CN1100092A - 砜的制备方法 - Google Patents

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Abstract

用Oxone在12.5％含水丙酮且用碳酸氢钠缓 冲至pH7.5-8.0的条件下可将某些硫化物转化成亚 砜或砜。

Description

人们知道，硫化物可用Oxone
Figure 931207584_IMG6
（过-硫酸钾）在水/酮共溶剂体系中转化成亚砜或砜，所述溶剂体系用碳酸氢盐缓冲至pH约7.5-8.0。
由特殊类的花生四烯酸代谢物所构成的肽白三烯（peptidic leukotrienes）LTC4、LTD4和LTE4已被证明在细胞和组织生物学方面起着重要的作用。尤其是，这些白三烯（C4、D4和E4）现被认为直接与多种直接的过敏性疾病有关，其中包括过敏性气顺。已发现肽白三烯受体拮抗剂-（R＊，S＊）-β-[（4-羧基苯基）磺酰基）-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸，随后将其选作治疗支气管气喘的候选药。该化合物及其制备方法公开在已出版的欧洲专利申请第90306438号上;在该制备方法中，首先制成硫化物，然后用间氯过苯甲酸处理制得砜。该反应图解见图Ⅰ。
对于新药物试验的合成工艺放大的尝试导致寻找将硫化物氧化成砜的新方法。尽管在该文献中报道了许多可用于这类氧化的化学试剂，但看来均不适于公斤量的该普通结构类型的化合物的合成。因此需要适合于放大、易于操作且对环境安全的氧化方法。
已研究了一些氧化方法，希望找到对这类化合物的最佳条件。已研究过以下方法：
尝试过在30%过氧化氢存在下使用钨酸钠二水合物，制得了亚砜和砜（3∶1）的混合物;长时加热（60℃）（文中的参考文献）产生的主要的不需要的杂质可用HPLC测得（25%（PAR））。另一方面，钼酸铵（Ⅵ）四水合物和30%过氧化氢[Amarel，M.J.J.Chem.Soc.（c）1969，2495]的反应被发现是相当不活泼的反应。在室温下96小时后该反应仍不完全，尚留有16%中间产物亚砜。该相同的反应在高温条件下未成功，发现需要的产物对该反应条件不稳定。
高硼酸钠在冰乙酸中（McKillop，A.;Tarbin，J.A.Tetrahedron Lett.1983，24（14），1505）被证明是合成少量砜的有效且实用的方法。但该药用物质的物理性质使得在冰乙酸中使用过硼酸钠变得不适宜公斤级转化。人们研究了反应条件的变更，希望获得可行且可靠的方法，但用甲酸（88%或96%）或50%含水甲醇（在酸催化剂存在下）替代乙酸并不能使硫化物完全转化成砜。
Oxone
Figure 931207584_IMG8
的50%含水甲醇液（Trost，B.M.;Curran D.P.Tetrahedron Lett.1990，31（26），3685]或Oxone 的50%含水丙酮液（Volkmann，R.A.;Kelbaugh，P.R.;Nason，D.M.;Jasys，V.J.J.Org.Chem.1992，57，4352]已被用于硫化物的氧化，但对所关心的砜的氧化不是个可行的方法。用相转移催化剂、温和加热（55℃）和过量的氧化剂可得到所需要的砜，分得的产率仅为65-70%且纯度不一致。使用四正丁铵过一硫酸钾（Trost，M.M.;Braslau，R.J.Or-g.Chem，1988，53，532）被认为不实用，这是由于产生该盐需要大量的固体。
在试图寻找能提供为常规手段所接受的盐形式的方法时，发现采用共溶剂的碳酸盐缓冲水性体系非常成功。结果是用碳酸盐来缓冲pH并用酮作共溶剂的基于过一硫酸钾的氧化体系。在该反应条件下未观察到差向异构化，而且也没有生成肉桂酸衍生物的磺酸部分的消除发生。
式（Ⅰ）砜的制备方法包括：
ⅰ.制备下式（A）酸的碱金属盐水溶液：
ⅱ.将所述溶液用碱金属碳酸氢盐缓冲至pH7-8.5，
ⅲ.加入酮共溶剂，加入量为水体积的10-15%，
ⅳ.加入1-1.5当量的Oxone
Figure 931207584_IMG11
，以及
ⅴ.使该反应在10-50℃的温度范围内进行30分钟至2小时;
所述式（Ⅰ）砜的结构如下：
Figure 931207584_IMG12
式中
虚线表示可以存在形成萘基的第二个芳环，
R1是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、取代的或未取代的苯基C4-C10烷基、未取代的或取代的苯基C3-C9烷氧基，所述苯基被取代时是被溴、氯、三氟甲基或C1-C4烷氧基取代，
R是-（CH2）nArA或ArA，其中n是0-6，Ar是苯基或取代的苯基，以及A是（CH2）nR2，其中n是0-6，
R2是-COOH或CO2X，其中X是碱金属阳离子，
Y是R2或-CH（R3）（CH2）mR2，以及
R3是氢、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羟基。
在式（Ⅰ）和式（A）中可以有或者苯基或者萘基基团，萘基用虚线及中心的圆来表示;式（Ⅰ）和式（A）的这部分可能不存在，即为苯基，或者可能存在，则为萘基。本发明包括这两组化合物。
式（A）硫化物可以在文献、特别是在专利文献中发现。式中R是链烷酸的化合物公开在美国专利第4820719和4874792号上。式中R是5元杂环基团的式（A）化合物被公开在美国专利第5135938号上。式中R是6元芳基或杂芳基基团的硫化物公开在欧洲专利申请第90306438.4号上。式中虚线表示萘基的化合物可以见欧洲专利申请91908637.1。此处所列的全部文献作为参考文献并入本文。
在本发明中最重要的化合物是式中R是4-羧基苯基基团的化合物。这些硫化物的制备方法被公开在欧洲专利申请91908637.1中。这里最重要的氧化是将硫化物（R＊，S＊）-β-[（4-羧基苯基）硫代）-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸转化成其相应的砜：（R＊，S＊）-β-[（4-羧基苯基）磺酰基）-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸。这两个化合物均被公开在欧洲专利申请91908637.1。在该申请中，该砜通过用约2当量间氯过苯甲酸处理该硫化物来制备。
在本方法中，首先制备碱金属盐形式的硫化物的水溶液，这可以通过下述方法来完成：简单地将现有的碱金属盐溶于水中，或者将游离酸溶于碱金属碱如碱金属氢氧化物的溶液中。若将游离酸溶于碱，则应使用至少2当量的碱。最好是分子中每个酸性功能基使用至少1当量的碱，优选过量的碱，以使所有的酸性基团完全离子化。作为阳离子，优选的离子是钠离子。氢氧化钠是优选的碱金属氢氧化物。
然后加入缓冲剂调节pH。优选碳酸氢根离子，特别是具与该硫化物盐相同的阳离子的碳酸氢盐。本发明优选碳酸氢钠。碳酸氢盐按足以能将该溶液缓冲至pH约7.0-8.5、最好是7.5-8.0的量来加。
然后加可与水混溶的酮形式的共溶剂，加入量为10-15%。可以使用简单酮如二甲基酮或二乙基酮。优选的酮是丙酮。优选的用量为约12.5%。这些数字均以体积/体积为基准计。
然后加入Oxone 。该氧化剂可从几个厂家例如美国Aldrich化学公司购得。加入过量的Oxone ，过量最好大1.1-1.5当量范围内。虽然用量可以超过1.5当量，但该加入量可能几乎达不到以费用低廉的方式将硫化物转化成砜的目的。Oxone
Figure 931207584_IMG15
的最佳用量被认为是约1.35当量。
该改进方法的特征之一是反应进行时不需要高温。反应可以在室温或在室温附近的温度下进行。无论如何，有效的范围为约10-50℃。尽管可以采用超过50℃的温度，但这样做并没有明显的益处，假定反应于室温进行1-2小时并以非常高的产率完成。
在上述各步中，一些混合或搅拌形式可以被用作本发明方法的组成部分。
反应完成情况可用一些手段如层析法监测。待反应完成后，可以通过加入还原剂如亚硫酸氢钠来终止反应。并将砜以盐的形式回收。或者，将反应终止后，可使溶液变成酸性，使游离酸生成;然后可用任何所需的手段来回收它。
以下实施例用于举例说明本发明，它对本发明无任何限制，发明人要求保护的范围参见权利要求书。
实施例1
（R＊，S＊）-β[（4-羧基苯基）磺酰基-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸的制备
将1.67g氢氧化钠和30ml去离子水加至带有磁性搅拌棒的500ml圆底烧瓶中。在剧烈搅拌下将9.5g（R＊，S＊）-β-[（4-羧基苯基）硫代）-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸加至该碱性溶液中。将该混悬液于室温剧烈搅拌20分钟，形成浅黄色溶液。向其中加入12.50g碳酸氢钠和10ml丙酮。然后用5分钟快速加入Oxone
Figure 931207584_IMG16
溶液（15.00g）在40ml 4×10-4M EDTA中）。将得到的混悬液于室温剧烈搅拌1/2小时。取样并用HPLC分析。用亚硫酸氢钠（9.20g在18ml去离子水中）终止，并搅拌15分钟。向该溶液中加200ml乙酸乙酯并用35ml 6NHCl水溶液酸化至pH2。将有机层合并用2×75ml去离子水、1×75ml盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器浓缩。将该粘稠的油状物置真空泵（0.5托）上48小时并加热至60℃，得9.44克（94.07%）标题产物。
可用该相同的方法将任何式（A）硫化物氧化成式（Ⅰ）砜。

Claims (6)

1、下式(Ⅰ)砜的制备方法：
Figure 931207584_IMG2
式中
虚线表示形成萘基的第二个芳环，
R1是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、取代的或未取代的苯基C4-C10烷基、未取代的或取代的苯基C3-C9烷氧基，所述苯基被取代时是被溴、氯、三氟甲基或C1-C4烷氧基取代，
R是-(CH2)nA、-(CH2)nArA，其中n是0-6，Ar是苯基或取代的苯基，以及A是-(CH2)nR2，其中n是1-6，
R2是-COOH或CO2X，其中X是碱金属阳离子，
Y是R2或-CH(R3)(CH2)mR2，以及
R3是氢、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羟基；
所述改进方法包括：
ⅰ制备下式A酸的碱金属盐水溶液：
ⅱ将所述溶液用碱金属碳酸氢盐缓冲至pH7-8.5，
ⅲ加入酮共溶剂，加入量为水体积的10-15%，
ⅳ加入1-1.5当量的Oxone ，以及
ⅴ使该反应在10-50℃的温度范围内进行30分钟至2小时。
2、权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物是NaOH。
3、权利要求1的方法，其中碱金属碳酸氢盐是碳酸氢钠且pH范围为7.5-8.0。
4、权利要求2的方法，其中酮是丙酮。
5、权利要求4的方法，其中式（Ⅰ）硫化物具苯基基团且R是4-羧基苯基。
6、权利要求5的将硫化物（R＊，S＊）-β-[（4-羧基苯基）硫代）-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸氧化成砜（R＊，S＊）-β-[（4-羧基苯基）磺酰基）-α-甲氧基-2-（8-苯基辛基）苯丙酸的方法，它包括：
ⅰ.将该硫化物溶于含2.1当量NaOH的水中，
ⅱ.加过量的碳酸氢钠，
ⅲ.按足以能制成12.5%丙酮/水溶液（体积/体积）的量加丙酮，
ⅳ.加1.35当量Oxone
Figure 931207584_IMG5
，以及
ⅴ.将所述混合物于室温搅拌1小时。
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