SK278953B6 - 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli, sp - Google Patents

4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli, sp Download PDF

Info

Publication number
SK278953B6
SK278953B6 SK422-92A SK42292A SK278953B6 SK 278953 B6 SK278953 B6 SK 278953B6 SK 42292 A SK42292 A SK 42292A SK 278953 B6 SK278953 B6 SK 278953B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrogen
oxo
azetidine
group
sulfonic acid
Prior art date
Application number
SK422-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Mi�E Kova�Evi�
Zorica Mandi
Mirjana Tomi
Zinka Brki
Jure Herak
Irena Luki
Original Assignee
Pliva Handels Gmbh
Pliva Farmaceutska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Handels Gmbh, Pliva Farmaceutska filed Critical Pliva Handels Gmbh
Publication of SK278953B6 publication Critical patent/SK278953B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález sa týka nových 4-oxo-azetidín-2-sulfónových kyselín a ich solí, spôsobov ich prípravy a ich použitia pri príprave liečiv alebo ako účinných zložiek v liečivách.
Doterajší stav techniky
Je známych mnoho monocyklických 4-oxo-azetidín-l-sulfónových kyselín a ich derivátov /Chemistry in Britain /1983/302/, obsahujúcich dôležité betalaktámové antibiotikum Aztreonam/Drugs of the Future 8/1983/295/.
Tiež sú známe 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny, získané premenou bicyklických molekúl /Angew. Chem. 95/1983/912/.
Podstata vynálezu
Podľa stavu techniky, ktorý' je prihlasovateľovi známy, nie sú doteraz známe 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli, spôsoby ich získania ako aj ich použitie, čo jc predmetom tohto vynálezu.
Jedným predmetom tohto vynálezu sú nové 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli všeobecného vzorca (I),
tu kde skupiny majú význam:
R1 znamená vodík, halogén, fenylacetamido skupinu,
R2 znamená vodík, halogén, fenylacetamido, fenoxyacetamido, ftalimido, 5-metyl-3-o-chlórfenyl-izoxazol-4-karboxamido skupinu,
R3 znamená vodík, alkalický kov, kov alkalických zemín, kvartému amóniovú skupinu,
R4 znamená vodík,
SOjO'ÁJBi^-n skupinu, /CH3/2C=C-COOCH3, /CH3/2C=C-COOCH2-fenylovú skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-NO2-p skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m skupinu.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy nových 4-oxo-azetidín-2-sulfónových kyselín a solí všeobecného vzorca (I), kde skupiny Rb R2, R3, R, majú uvedený význam, ktorý spočíva v tom, že 4-oxo-azetidín-2-sulfinové kyseliny a ich deriváty vzorca (II)
OD kde skupiny majú význam:
R, znamená vodík, halogén, fenylacetamido skupinu,
R2 znamená vodík, halogén, fenylacetamido, fenoxyacetamido, ftalimido, 5-metyl-3-o-chlórfenyl-izoxazol-4-karboxamido skupinu,
R3 znamená vodík, atóm alkalického kovu, atóm kovu alkalickej zeminy, alkyl, aralkyl alebo aryl skupinu,
R4 znamená vodík, /CH3/2C=C-COOCH2-fenylovú skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-NO2-p skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m skupinu, sa podrobia oxidácii s peroxidom vodíka, kyselinou peroctovou, kyselinou m-chlórperbenzoovou alebo manganistanom draselným, v kyslom alebo neutrálnom, vodnom alebo vodno-organickom prostredí pri teplote od 0 do 80 °C, a výhodne, získaný produkt uvedeného vzorca (II), kde R3 znamená alkyl, aralkyl alebo aryl skupinu, pričom skupiny Rb R2 a R4· majú uvedený význam, sa hydrolyzuje v kyslom alebo mierne alkalickom, vodnom alebo vodno-organickom prostredí, alebo v organickom prostredí s prídavkom anorganických solí alebo organických zásad, a výhodne, získaný produkt uvedeného vzorca (II), kde R3 znamená vodík, pričom skupiny R3 R2 a R4·, majú uvedený význam, sa podrobí disproporcionácii/oxidácii v kyslom alebo neutrálnom, vodnom alebo vodno-organickom prostredí vystavený na vzduchu dlhší čas pri izbovej teplote, a konečne, získané produkty sa výhodne prevedú na ich soli.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú ľahko dostupné /Croat. Chem. Acta, 62/1989/521.
4-Oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny podľa vynálezu sa izolujú bežnými metódami a identifikujú sa vo forme voľných kyselín alebo solí s anorganickými alebo organickými kyselinami. Sú použiteľné ako užitočné východiskové látky alebo medziprodukty pri príprave rôznych betalaktámových analógov, najmä Monobactamového alebo Carbapenemového radu, z ktorých viaceré sú chemoterapeutickými činidlami.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie nových 4-oxo-azetidín-2-sulfónových kyselín a ich solí všeobecného vzorca (I) ako medziproduktov pri syntéze betalaktámových antibiotík.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie nových zlúčenín všeobecného vzorca (1) v kompozíciách s antimikrobiálnym účinkom alebo ako zložiek umožňujúcich synergický účinok v kombinácii s inými antimikrobiálnymi činidlami.
Tento vynález objasňujú, ale v žiadnom prípade neobmedzujú, nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 /2R,3R/ 3-Ftalimido-l-/ľ-p-nitrobenzyloxykarbanyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina a/ Metylester 3-ftalimido-l-/ľ-p-nitrobenzyIoxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfínovej kyseliny /1 230 mg; 2,33 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /30 ml/ a vo vode /12 ml/, k tomu sa pridá 80 % kyselina octová /0,3 ml/ a pri +5 °C sa po kvapkách pridáva počas 80 minút 14 ml vodného roztoku manganistanu draselného /560 mg;
3,5 mmól. Po pridaní vody /30 ml/ sa pridá po kvapkách 30 % peroxid vodíka /asi 7 ml/ až do vymiznutia zafarbenia. Organická vrstva sa oddelí, a po pridaní roztoku hydrouhličitanu sodného /250 mg, 3 mmól/ vo vode sa mieša pri 50 °C. Potom sa odparuje vo vákuu až do tuhého zvyšku, o
ktorý sa rozpustí vo vode a eluuje na Dowexe 50. Eluát sa lyofilizuje. Získa sa 941 mg /76,3 %/ šupinkovitého zvyšku.
Rf 0,51 /EtoAc : Hac : H2O = 10 : 2 : 1/;
IČ /KBr/: 3 700-3 200 bm, 1790s, 1770s, 1725vs, 1520m, 1395s, 1350m, 1215m; 1040w/cm’'/ 'H NMR /DMSO-d6/ δ : 2,33/s,2CH3/; 4,81/d,C2H, J5, 4 Hz/; 4,97/s, SO2OH + HOH/; 5,44/d, C3H, J5, 4Hz/; 5,50/s,OCH2/; 7,81 a 8,35/2d,C6H4NO2/; 7,97/s,Pht/ /ppm/ b/ Metylester 3-ftalimido-l-/ľ-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-mety 1-prop-1 '-eny l/-4-oxo-azetidin-2-sulfónovej kyseliny /480 mg, 0,88 mmól/ sa rozpustí v metylénchloride /10 ml/ potom sa pridá trietylamin /200 mg, 1,98 mmól/ a mieša sa 4 hodiny pri +5 °C. Po odparení až do sucha sa zvyšok rozpustí vo vode a eluuje na Dowexe 50. Eluát sa lyofilimje a získa sa šupinkovitý produkt identický s produktom opísaným pri postupe ad a/.
Príklad 2 /2R,3R/ 3-Fenylacetamido-l-/ľ-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín 2- sulfónová kyselina a/ Metylester 3-fenylacetamido-l-/ľ-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 ’-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfínovej kyseliny /400 mg, 0,78 mmól/ sa rozpustí v metylénchloride /15 ml/ a v kyseline mravčej /1,3 ml/, potom sa pridá pri izbovej teplote 30 % peroxid vodíka /4,8 ml/. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 40 °C, potom sa pridá metylénchlorid /20 ml/ a voda /15 ml/. Organický extrakt sa oddelí, premyje vodou /1 x 15 ml/, suší /Na2SO4/, filtruje a odparuje vo vákuu až do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte /10 ml/ a po pridaní trietylamínu /100 mg, 1 mmól/ sa mieša 1,5 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa odparuje vo vákuu, zvyšok sa rozpúšťa vo vode /10 ml/, eluuje na Dowexe 50 a lyofilizuje. Zvyšok tvorí 213 mg /52,6 %/ surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu.
T.t.= 164-166 °C.
Rf= 0,58/CH2Cl2: CH3OH = 4:1/
IČ /KBr/ : 3700-3150 bm, 3360 s,1765 s, 1755 s, 1710 m,1680 m, 1660 m, 1520s, 1350 s, 1220 vs, 1040 s/cm’1/.
'H NMR /DMSO-d6/ S:2,04/s,CH3/; 2,18 /s, CH3/; 3,52/s,CH2CO/; 4,59/d,C,II, J5,4 Hz/; 5,33/s, O-CH2/; 5,37 /q,C3H, J 5,4 a 10,1 Hz/; 6,44 /bs,SO2OH/; 7,27/s,C6H5/; 7,67 a 8,23 /2d,C6H„-NO2,J8,6 Hz/ a 8,0/d,NHCO, J10,l Hz/; /ppm/.
b/ Metylester 3-fenylacetamido-l-/ľ-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxoazetidín-2-sulfónovej kyseliny /240 mg, 0,45 mmól/ sa rozpustí v metylénchloride /5 ml/; potom sa pridá trietylamin /68 mg, 0,67 mmól/ a reakčný roztok sa mieša jednu hodinu. Ďalej sa odparuje vo vákuu, zvyšok sa rozpúšťa vo vode /10 ml/, eluuje na Dowexe 50 a lyofilizuje. Zvyšok je totožný s produktom získaným podľa postupu ad a/.
Výťažok: 180 mg/77,8 %/.
Príklad 3
Sodná soľ /2R,3R/ 3-fenylacetamido-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny
Metylester 3 -fenylacetamido-1 -/1 '-p-nitrobenzy loxykarbonyl-2-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxoazetidín-2-sulflnovej kyseliny /3,00 g, 5,82 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /40 ml/, ochladí na teplotu 0 °C a po pridaní 80 % kyseliny octovej /40 ml/ a po pridávaní vodného roztoku manganistanu draselného /75 ml, 18,98 mmól/ po kvapkách počas miešania počas 40 minút sa udržuje miešanie počas ďalších 20 minút. Potom sa pridáva po kvapkách roztok 30 % peroxidu vodíka /2,5 ml/, čo sa prejaví vo vymiznuti manganistanového zafarbenia. Po pridaní etylacetátu /50 ml/ a chloridu sodného až do nasýtenia vodného roztoku sa tento mieša 30 minút pri izbovej teplote. Organický extrakt sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom /40 ml/. Organické extrakty sa zmiešajú, sušia /NajSOV, filtrujú a odparia vo vákuu až do sucha. Ku zvyšku sa pridá etylacetát, suspenzia sa mieša 2 hodiny pri +5 °C a kryštály sa odsajú.
Výťažok: 640 mg/35,9 %/.
T.t. =205 -207 °C.
Rf= 0,61 ln-BuOH : HAc : H2O - 4 : 1 : 1/.
IČ /KBr/: 3310 m, 3325 m, 1760 vs, 1640 s, 1525 s, 1260 s, 1205 s, 1070 s/cm’1/.
'H NMR /DMSO-d6/ δ : 3,59 /s, CH2CO/; 4,39 /d, C2H, J 5,0 Hz/; 5,40 /q, C3H, J 5,0 a 10,2 Hz/; 7,38/s, C6H5/; 7,93 d, NHCO,J 10,2 Hz/; 8,88/bs, N,H/ /ppm/.
Vypočítané: Na 7,51 %. Nájdené: Na 7,68 %.
Príklad 4
Tetrabutylamóniová soľ /2R,3R/ 3-fenylacetamido-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny
Sodná soľ 3-fenylacetamido-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /100 mg, 0,33 mmól/ a tetrabutylamónium hydrogénsíran /120 mg, 0,35 mmól/ sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu /10 ml/ a vody /10 ml/ a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote. Organický extrakt sa oddelí; vodná časť sa extrahuje s dichlórmetánom /2 x 10 ml/. Spojené organické extrakty sa sušia /Na2SO4/, filtrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok predstavuje 100 mg /57,6 %/ produktu.
Rf = 0,58 /CH2C12: CH3OH = 4:1/
IČ /KBr/: 3325 w, 2969 s, 2880 m, 1770 vs, 1680 s, 1520 m, 1225 s, 1200 s /cm’1/.
'H NMR /CDClj/ δ: 1,03-1,54 /28H, m/; 3,12-3,30 /8H, m/; 3,59 /s, CH2CO/; 4,58/d, C2H, J 5,3 Hz/; 5,63/q, C3H, J 5,3 a 10,5 Hz/; 7,30 /s, C6H5/; 7,76 /d, CONH, J 10,0 Hz/; 8,20 /d, N,H, J8,0 Hz/ /ppm/.
Príklad 5
Tetrabutylamóniová soľ /2R,3R/ 3-fenylacetamido-4-oxoazetidín-1,2-disulfónovej kyseliny
Metylester /2R,3R/ 3-fenylacetamido-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /160 mg, 0,54 mmól/ sa pridá do zmesi komplexu pyridínu a oxidu sírového /85 mg, 0,54 mmól/ a trietylamínu /0,12 ml/ v metylénchloride/10 ml/. Reakčný roztok sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote v prúde dusíka a vleje sa do IM roztoku dihydrogénfosforečnanu draselného KH2PO4 /10 ml/. Vodná časť sa oddelí, premyje sa s metylénchloridom /10 ml/ a mieša sa s roztokom tetrabutylamónium hydrogénsíranu /180 mg, 0,54 mmól/ v metylénchloride /30 ml/ počas 2 hodín pri izbovej teplote. Organický extrakt sa oddelí, zatiaľ čo vodná vrstva sa premyje s metylénchloridom /2x10 ml/. Zmiešané organické extrakty sa sušia /Na2SO4/, filtrujú a odparia.
Zvyšok tvorí 140 mg produktu/30,6 %/.
Rf = 0, 56 /CH2C12: MeOH = 4:1/
IČ/CH2C12/ : 3400 w,2920 s, 2850 s, 1775 s, 1675 s, 1510 m, 1220 s, 885 s /cm'1/.
‘H NMR /CDClj/ 5: l,00-l,65/56H,m/; 3,13-3,23 /16H, m/; 3,56/s, CH2CO/; 4,54 /d, C2H, J 5,0/; 5,60 /q, C3H, J 5,0 a 10,3 Hz/; 7,27 /s,C6H5/; 7,73 /d, CONH, J 10,3 Hz/ /ppm/
Príklad 6
Tetrabutylamóniová soľ /2R,3R/ 3-fenyl-acetamido-4-oxoazetidín-2-sulfónovej kyseliny
Metylester /2R,3S/ 3-fenylacetamido-l-/ľ-p-nitrobenzyloxykarbony l-2'-metyl-prop-1 '-eny l/-4-oxo-azetidín-2-sulfínovej kyseliny /515 mg, 1 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /10 ml/, chladí sa pri teplote 0 °C, pridá sa roztok 80 % kyseliny octovej /6,8 ml/ a po kvapkách 4 % roztok manganistanu draselného /11,8 ml, 3 mmól/ za silného miešania počas 1 hodiny. Potom sa po kvapkách pridáva 30 % roztok peroxidu vodíka až do odfarbenia sa reakčného roztoku. Potom sa pridáva etylacetát /20 ml/ a chlorid sodný až do nasýtenia vodného roztoku a mieša sa ďalších 30 minút pri izbovej teplote. Organický extrakt sa oddelí, zatiaľ čo vodná vrstva sa ešte raz extrahuje s etylacetátom /20 ml/. Zmiešané organické extrakty sa sušia /Na2SO4/, filtrujú a odparia až do sucha. Po pridaní zmesi etylacetát-metanol sa získa suspenzia, ktorá sa sfiltruje a získa sa usadenina, ktorá sa rozpustí vo vode /10 ml/ a vedie cez Dowex 50. Získaný vodný roztok /20 ml/ sa mieša 2 hodiny s tetrabutylamónium hydrogénsíranom v dichlórmetáne /20 ml,170 mg, 0,5 mmól/. Organický extrakt sa oddelí, zatiaľ čo vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom /2x10 ml/. Spojené organické extrakty sa sušia /Na2SO4/, filtrujú a odparujú.
Výťažok: 94 mg/18 %/.
Rf = 0,51 /CH2C12 : MeOH= 4 : 1/.
IČ /KBr/: 3320 w, 2950 s, 2920 s. 1765 s, 1675 s, 1520 m, 1220 s, 1 190 s/cm’1/.
Príklad 7 /2R,3R/ 3-Fenoxyacetamido-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Metylester 3-fenoxyacetamido-l-/ľ-metyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfinovej kyseliny /4,1 g, 10 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /100 ml/ a 80 % kyseline octovej /40 ml/ a pri 0 °C sa po kvapkách pridáva 4 % vodný roztok manganistanu draselného /150 ml, 6 g, 38 mmól/ v priebehu 60 minút. Reakčná suspenzia sa mieša ďalších 60 minút pri 0 °C. Po pridaní vody /20 ml/, sa po kvapkách pridáva 30 % peroxid vodíka /5 ml/ až do vymiznutia sfarbenia. Organická vrstva sa oddelí, suší nad Na2SO4 a odparuje za zníženého tlaku na tuhý zvyšok. Získa sa 3,9 g tuhej látky, ku ktorej sa pridá metanol /30 ml/; po 60 minútovom miešaní sa tuhá látka oddelí filtráciou.
Výťažok: 0,96 g /32 %/.
T.t.: 225-230 °C /za rozkladu/.
Rf = 0,45 /n-BuOH : HAc : H2O = 4 : 1 : 1/.
IČ /KBr/: 3330-3315 m, 1750 vs, 1655 s, 1595 m, 1525 m, 1495 m, 1245-1195 s, 1060 s, 750 m/cm’1/.
‘H NMR /DMSO-d6/ δ: 4,31/d, C2H, J 4, 98 Hz/; 4,50/s, OCH2/; 5,35/q,C3H, J 4,98 Hz a 9,96 Hz/; 7,02-7,40 /m,C6H5O/; 8,58/d,NH-CO, J 9,96 Hz/ a 8,82 /s, NjH/ /ppm/
Príklad 8 /2R,3R/ 3-Fenoxyacetamido-l-/ ľ-metyloxykarbonyl-2'-metylprop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Po oddelení tuhej látky v postupe opísanom v príklade 7 sa matečný lúh odparí za zníženého tlaku na tuhý zvyšok. Po pridaní metanolu /5 ml/ a acetónu /30 ml/ sa zmes mieša počas 60 minút. Tuhá látka sa oddelí filtráciou, rozpustí vo vode /10 ml/ a vedie cez Dowex 50. Eluát sa zlyofilizuje.
Výťažok: 1,32 g/32 %/.
Rf = 0,70/n-BuOH : HAc : H2O = 4:1:1/.
IČ /KBr/: 3350 m, 1780 s, 1705 s, 1600 w, 1540 m, 1500 m, 1440 m, 1390 w, 1230 s, 1035 m /cm4/.
‘H NMR /DMSO-d6/ δ : 2,1 l/s,CII3/; 2,28/s,CH3/; 3,82/s,OCH3/, 4,67/s,OCH2/; 4,7/d,C2H, J 5,6Hz/; 5,37/s,SO2OH + HOH/; 5,57/q, C3H, J 5,6 Hz a 8,8 Hz/; 7,02 - 7,52/m, CJljO/ a 8,83/d, NH, J 8,8 Hz/ /ppm/
Príklad 9
Tetrabutylamóniová soľ /2R,3R/ 3-fenoxyacetamido-4-oxoazetidín-2-sulfónovej kyseliny /2R,3R/ 3-Fenoxyacetamido-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina /0,3 g, l.mmól/ sa rozpusti vo vode /10 ml/, a potom sa pridá tetrabutylamónium hydrogénsíran /0,34 g, 1 mmól/ a metylénchlorid /10 ml/. Zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Organická vrstva sa oddelí, premýva vodou /10 ml/ a odparí za zníženého tlaku.
Výťažok. 0,39 g/72 %/.
Rf = 0,80 /CH2CI2: MeOH = 4:1/.
IČ/parafinový olej/: 3350-3110 m, 3000-2850 s, 1680 s, 1600 w, 1530 m, 1495 s, 1460 m, 1380 m, 1225 vs, 1 185 s, 1060 s, 1010 m /cm-1/.
Analýza: C27H47N2O6S /541,736/:
Vypočítané: C 59,84; H 8,74; N 7,76; S 5,92 / %/ Nájdené: C 59,81; H 9,98; N 7,81; S 5,06 / %/ 'H NMR /DMS0-d6/ 5:l,00-l,84/m, 28H/; 3,20-3,5/m, 8H/; 4,46 /d, C2H, J 5,3 Hz/; 4,62 /s, OCH2/; 5,47/q, C3H, J 5,3 Hz a 10,25 Hz /; 7,02-7,53/m, C6H5O/; 8,7/d, NHCO, J 10,25 Hz/; a 8,95/s,N,H/ /ppm/.
Príklad 10 /2R,3R/ 3-/3'-o-chlórfenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-karboxamid/-1 -/1 '-m-metyl-benzy l-oxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 -enyl/-4-oxo-azetidin-2-sulfónová kyselina a/ Metylester 3-/3'-o-chlórfenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-karboxamido/-l-/ľ-m-metyl-benzyl-oxykarbonyl-2'-metylprop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidin-2-sulflnovej kyseliny /703 mg, 1,2 mmól/ sa rozpustí v trichlórmetáne /chloroforme / /8 ml/ a potom sa pridáva za miešania k roztoku m-chlórperbenzoovej kyseliny /414 mg, 2,4 mmól/ v chloroforme /5 ml/. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín a spracováva s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného /10 ml/ a vodou. Organická vrstva sa odparí za zníženého tlaku na penivú hmotu. Po chromatografii na silikagélovej kolóne s použitím rozpúšťadiel metylénchlorid-metanol sa izoluje 438 mg /65,4 %/ príslušnej sulfónovej kyseliny;
Rf = 0.42 /CH2C12: MeOH = 4:1/;
T.t. = 178-182 °C.
IČ /KBr/: 3700-3150 bs, 1780 a, 1600 s, 1610 m, 1530 m, 1400 w,1295 w,1220 vs, 1040 m, 770 m/cm'1/.
'H NMR /CDCI3/ δ: 1,62 a 1,82 /2s,/CH3/2./; 2,04 /s,CH3-izoxazol/; 2,31/s,CH3-Ph/; 2;71/s, b SO3H/; 4,40 /d; J 6 Hz,C2H/; 4,48 /s,CH2/; 4,89/dd; J 6 a 8 Hz, C3H/; 6,04 /d, J 8Hz,NF/; 6; 18-6,31 /m, Ph/, 6,40-6,62 /m, Ph-izoxazol/.
b/ Pripraví sa roztok metylesteru 3-/3'-o-chlórfenyl-5'-mctyl-izoxazol-4'-karboxamido/-l -/1 '-m-metyl-benzyl-oxykarbonyl-2'-mety lprop-1 ’-eny l/-4-oxo-azetidín-2-sulfmovej kyseliny /1,85 g, 3 mmól/ v kyseline octovej /26 ml/, pridá sa peroxid vodíka /6;6 ml, 60 mmól/ a mieša sa pri izbovej teplote počas 15 hodín. Reakčná zmes sa vleje do studenej vody /100 ml/ a získaný roztok sa neutralizuje /pH asi 5/ pridaním tuhého hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa metylénchloridom /2 x 100 ml/. Organické extrakty sa spoja a odparia za zníženého tlaku na penivú hmotu. Po chromatografii na silikagélovej kolóne pomocou zmesi rozpúšťadiel metylénchlorid-metanol, sa izoluje 1,160 g /77,5 %/ zlúčeniny, ktorá je identická s produktom získaným postupom ad a/.
c/ Metylester /3'-o-chlórfenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-karboxamido/-1 -/1 '-m-metyl-benzy loxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľenyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfinovej kyseliny /1,030 g, 1,8 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /10 ml/ a potom sa pridá kyselina octová /1,2 ml/. Za miešania sa k roztoku po kvapkách pridáva vodný roztok 4 % KMnO4 pri teplote + 10 °C, až kým sa neobjaví ružové zafarbenie. Roztok sa odfarbí pridaním peroxidu vodíka a vrstvy sa oddelia. Po premytí s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou sa organická časť odparí za zníženého tlaku na hustú, temer bezfarebnú kvapalinu. Po rozdelení zložiek na silikagélovej kolóne pomocou rozpúšťadlo vej zmesi metylénchlorid-metanol, sa izoluje 180 mg /21 %/ látky, ktorá je totožná s látkou získanou podľa postupu ad a/.
Sodná soľ 2R-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny
Príklad 11
Metylester 2R-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /2,585 g, 7; 32 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /40 ml/, potom sa pridá voda /40 ml/ a za varu sa mieša počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa ešte raz extrahuje s etylacetátom /30 ml/. Vodná časť sa prevrství etylacetátom /30 ml/ a pH sa upraví na hodnotu
7,5 tuhým hydrogénuhličitanom sodným. K reakčnej zmesi sa pridáva chlorid sodný až do nasýtenia. Vrstvy' sa oddelia a vodná vrstva sa ešte raz extrahuje etylacetátom /2 x 20 ml/. Zmiešané etylacetátová vrstvy sa premývajú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného /20 ml/, sušia bezvodým síranom sodným a odparujú až do sucha. Zvyšná polokryštalická hmota sa suspenduje v éteri /30 ml/; vytvorené kryštály sa odsajú a premývajú éterom. Získa sa 2,200 g hygroskopického produktu.
Rf = 0,62 /n-butanol: kys. octová : voda = 4:1:1/. T.t. :220-225 °C.
IČ/KBr/y:1765 vs,1710 s,1390 s, 1225 vs, 1045 s/cm’1/;
'H NMR /DMSO-d6/ δ : 1,97 a 2,13/2s,C/CH3/2/; 2,83/dd, β C,H, J = 14,7 Hz a J=2,5 Hz/; 3,00/dd, a CrH, J=14,7 Hz a J=5,3 Hz/; 3,30-3,70/b, H2O/; 4,37/dd, C2-H, J=2,5 Hz a J=5,3 Hz/; 5,15 a 5,21/2d, CH2Ph, J=12,6 Hz/; 7,337,40 /m,C6H5/.
Príklad 12
Metylester 2R-l-/l'-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /2,500 g, 7,08 mmól/ a voda, /40 ml/ sa intenzívne miešajú pri teplote varu až do vytvorenia číreho roztoku /asi 30 minút/. Po pridaní etylacetátu k číremu vodnému roztoku sa tento spracuje ako je opísané v príklade 11. Výťažok: 2,000 g produktu.
Príklad 13
Zmes etylesteru 2R-l-/l'-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /367 mg, 1 mmól/ a vody /10 ml/ sa intenzívne mieša pri teplote varu až do vytvorenia číreho roztoku. Po pridaní etylacetátu k ochladenému roztoku sa tento spracuje ako je opísané v príklade 11. Výťažok: 210 mg produktu.
Príklad 14
T erc-butylester 2R-1 -/1 ’-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /395 mg, 1 mmól/ sa mieša s vodou /10 ml/ a spracuje, ako je uvedené v príklade 11. Výťažok: 180 mg produktu.
Príklad 15
Metylester 2R-1 -/1 '-benzyloxykarbonyl-2'-mety 1-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /1, 450 .g, 4,1 mmól/ sa ponechá na vzduchu pri izbovej teplote. Produkt sa rozpustí v zmesi etylacetátu /20 ml/ a vody /20 ml/ a spracuje, ako je uvedené v príklade 11. Výťažok: 640 mg produktu.
Príklad 16
2R-1 -/1 '-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4
-oxo-azetidín-2-sulflnová kyselina /3,085 g, 9,55 mmól/ sa rozpustí v etylacetáte /20 ml/, potom sa pridá 85 % mchlór-perbenzoová kyselina /2,464 g, 12,2 mmól/ a mieša sa 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa predtým pripravený roztok siričitanu sodného /1,203 g, 9,55 mmól/, rozpustený vo vode /20 ml/, pridáva po kvapkách v priebehu 15 minút do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút. Jednotlivé vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa ešte raz extrahuje s etylacetátom /20 ml/. Spojené etylacetátové extrakty sa premývajú vodou /20 ml/. Po pridaní etylacetátu /30 ml/ k spojeným vodným dielom sa upraví pH na hodnotu 7,5 tuhým hydrogénuhličitanom sodným a ďalej sa postupuje, ako je opísané v príklade 11. Výťažok: 2,300 g produktu.
Príklad 17
Roztok 2R-1 -/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfínovej kyseliny /2,180 g, 6,75 mmól/ v benzéne /20 ml/ sa zahrieva pri teplote varu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparuje na suchý zvyšok na vodnej vákuovej odparke. Suchý zvyšok sa rozpustí vo vode /20 ml/ a v etylacetáte /20 ml/. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa spracuje, ako je opísané v príklade 16. Výťažok: 512 mg produktu.
2R-1 -/1 '-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Príklad 18
Sodná soľ 2R-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /1,080 g, 3 mmól/ sa rozpustí vo vode /5 ml/ a vedie cez Dowex 50WX8. Kyslá frakcia sa lyofilizuje, pričom zostane olejový zvyšok. Výťažok: 980 mg:
Rf = 0,62 /n-BuOH : HAc : H2O = 4 : 1 : 1/.
IČ/film/γ: 3450 s, 1760 vs, 1715 s, 1395 w, 1220 vs, 1040 s /cm'1/ 'H NMR /DMSO-d6/ δ :2,08 a 2,25/2s,C/CH3/2/; 2,91/dd, PC3-H, J=14,7 Hz a J=2,3 Hz/; 3,14/dd, aCj-H, J=14,7 Hz a J=5,0 Hz/; 4,50/dd, C2-H, J=2,3 Hz a J=5,0 Hz/; 5,10/bs, SO2OH a H2O/; 5,15 a 5,21/2d, CH2Ph, J=12,6 Hz/; 7,49/m, C6H5/ /ppm/.
Príklad 19
Metylester 2R-1 -/1 ’-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidin-2-sulfónovej kyseliny /0,200 g, 0,566 mmól/ sa suspenduje vo vode /5 ml/ a intenzívne mieša pri teplote varu až do vytvorenia číreho roztoku. Číry vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom /2x5 ml/. Vodná časť sa odparuje na vodnej vákuovej odparke s prídavkom absolútneho etanolu. Výťažok: 193 mg produktu.
2R-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Príklad 20
Sodná soľ 2R-l-/ľ-benryloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /1,500 g, 4,15 mmól/ sa rozpustí vo vode /30 ml/; ochladí sa na 0 °C a pri tejto teplote sa po kvapkách začne pridávať vodný roztok manganistanu draselného až do stabilizácie fialového sfarbenia. Kyslosť reakčnej zmesi sa udržuje počas pridávania, pomocou kyseliny octovej, v rozsahu hodnôt pH 5-6. Zrazenina oxidu manganičitého sa odsaje a premyje vodou. Číry bezfarebný vodný roztok sa odparí do sucha vo vákuu s prídavkom absolútneho alkoholu. Ešte raz sa pridá absolútny alkohol /30 ml/. Oddelená zrazenina sa odsaje a premyje s absolútnym alkoholom. Zvyšok sa rozpustí vo vode /20 ml/ a vedie cez kolónu naplnenú Dowexom 50WX8 a zlyofilizuje sa. Lyofilizovaný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte /20 ml/. Etylacetát sa dekantuje, zatiaľ čo zvyšná kryštalická hmota sa premýva s etylacetátom /2x10 ml/. Zvyšné kryštály sa sušia na vodnej vákuovej odparke. Získa sa 480 mg bieleho, vysoko hygroskopického produktu. Rf= 0,45/n-butanol : kyselina octová : voda = 4:1 : 1/.
'H MMR /DMSO-d6/ δ :2,82/dd, β C3-H, J=14, 5 Hz a J=1,9 Hz/; 3,07/dd, aC3-H, J= 14,5 Hz a J=50 Hz/; 3,37/bs, SO2OH a H2O/; 4,20/dd,C2-H; J=l,9 Hz a J=5,0 Hz/; 8,37/s,NH/ /ppm/.
Príklad 21
Metylester 2R-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /1,65g, 10 mmól/ sa suspenduje vo vode /10 ml/ a zahrieva za varu, až do vytvorenia číreho vodného roztoku. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom /2x10 ml/ a lyofilizuje. Zvyšná hmota sa spracuje ako je opísané v príklade 20. Výťažok: 120 mg produktu.
Sodná soľ 2R-3,3-dibróm-l-/l'-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny
Príklad 22
Po pridaní 85 % kyseliny m-chlórperbenzoovej /1,31 g,
6,5 mmól/ k roztoku 2R-3,3-dibróm-l-/l'-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfínovej kyseliny /3,128 g, 6,5 mmól/ v chloroforme /30 ml/ sa reakčná zmes mieša 20 minút pri -10 °C. V miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu pri izbovej teplote. Po pridaní IM roztoku dvojsiričitanu sodného /30 ml, 30 mmól/ k reakčnej zmesi, vrstvy sa oddelia a chloroform sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa suspenduje vo vode /4,0 ml/ a zrazenina sa odsaje. K filtrátu sa pridá etylacetát /30 ml/ a pH sa upraví na hodnotu 7,5 až 8 tuhým hydrouhličitanom sodným. Po pridaní chloridu sodného až do nasýtenia sa vrstvy oddelia, zatiaľ čo vodná časť sa ešte raz extrahuje etylacetátom /2 x 20 ml/. Spojené etylacetátové vrstvy sa dôkladne vytrepú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia s bezvodým síranom sodným a odparia až do sucha. Získa sa 1,379 g hygroskopického produktu.
Rf= 0,70/etylacetát: metanol = 3:1/.
IČ /film/ γ: 3500 bs, 1795 vs, 1710 s, 1635 m, 1390 w, 1370 w, 1220 vs, 1050 s /cm1/.
'H NMR /CDC13/ δ: 1,99 a 2,ll/2s, C/CH3/2/; 5,20/s, CH2Ph/; 5,27/s,C2-H/ a 7,31/s,C6H5/ /ppm/.
Tetrabutylamóniová soľ 2R-3,3-dibróm-l-/ľ-benzyloxy-karbonyl-2'-mety 1-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny
Príklad 23
Sodná soľ 2R-3,3-dibróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-mety 1-prop-1 '-eny l/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /0,259 g, 0,5 mmól/ sa rozpustí vo vode /10 ml/, potom sa pridá tetrabutylamónium hydrogénsíran /0,169 g; 0,5 mmól/ rozpustený v metylénchloride /10 ml/ a mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote. Metylénchloridová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje s novou dávkou metylénchloridu /2x15 ml/. Spojené organické vrstvy sa sušia s bezvodým síranom sodným a odparia do sucha. Získa sa 0,281 g olejového produktu.
Rf = 0,70 /etylacetát: metanol = 3 : 1/.
IČ/film/ γ :3600-3330 b, 1790 vs, 1730 s, 1615 m, 1465 s, 1370 vs, 1225 vs, 1050 s/cm'1/.
'H NMR /CDClj/ δ: 0,85-1,60/m, 28 H/; 2,10 a 2,19/2s, C/CH3/2/; 3, 12-3, 18 /m, 8 H/; 5,01 /dd, CH2Ph/; 5,25/s, C2-H/ a 7,29-7,31/m, C6H5/ /ppm/.
2R-3,3-dibróm-1 -/1 '-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Príklad 24
Sodná soľ 2R-3,3-dibróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /0,519g, 1 mmól/ sa rozpustí vo vode /10 ml/ a vedie cez kolónu Dowex 50WX8. Po lyofilizácii získaných kyslých frakcií sa získa 0,376 g bieleho vysoko hygroskopického prášku.
Rf = 0,70 /etylacetát: metanol = 3:1/.
IČ/film/ γ :3600-3300 b, 1797 vs, 1735 s, 1710 s, 1395 s, 1370 s, 1220 vs, 1050 s/cm’1/.
’H NMR /DMSO-d6/ δ : 2,09 a 2,30/2 s, C/CH3/2 /; 3,80/ s, SO2OH a H2O/; 4,98/ s, C2-H/; 5,29/dd, CH2Ph/ a 7,50/m,C6H5//ppm/.
Príklad 25
Metylester 2R-3,3-dibróm-l-/l '-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /0,511 g, 1 mmól/ sa rozpustí v metylénchloride /10 ml/, pridá sa trietylamín /0,28 ml, 2 mmól/ a mieša sa 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa rozpustí vo vode /10 ml/ a vedie cez Dowex 50WX8, zatiaľ čo kyslé eluáty sa lyofilizujú. Výťažok: 0,346 g produktu.
Príklad 26
Metylester 2R-3,3-dibróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2’-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /0,511 g; 1 mmól/ sa rozpustí v zmesi vody /25 ml/ a etylacetátu /25 ml/ a mieša sa pri teplote varu 4 hodiny. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje s etylacetátom /3 x 25 ml/, suší s bezvodým síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 0,474 g speneného produktu. Surový produkt sa vedie cez silikagélovú kolónu 60 F s rozpúšťadlovým systémom etylacetát - metanol /3 : 1/. Zvyšok sa po odparení rozpustí vo vode /10 ml/ a vedie cez Dowex 50WX8, pričom kyslá frakcia sa lyofilizuje. Získa sa 0,195 g produktu.
2R-3,3-dibróm-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Príklad 27
Sodná soľ 2R-3,3-dibróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 ’-eny l/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /0,519 g, 1 mmól/ sa rozpustí vo vode /5 ml/, ochladí na 0 až 5 °C, potom sa pridáva po kvapkách vodný roztok /4 %/ manganistanu draselného až kým sa stabilizuje fialové sfarbenie. Roztok sa filtruje cez infuzóriovú hlinku a získaný filtrát sa vedie cez Dowex 50WX8. Kyslé frakcie sa lyofilizujú. Získa sa 0,231 g hygroskopického produktu.
Rf = 0,45 /etylacetát: metanol = 3:1/.
IČ /film/ γ : 3600-3300 b, 1775 vs, 1725 s, 1220 s /cm’1/;
‘H NMR /DMSO-d6/ δ :5,27/s, C2-H/ a 9,66/s, NH/ /ppm/.
Sodná soľ 2R,3S-3-bróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny
Príklad 28
2R,3 S-3-bróm-l-/ ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfinová kyselina /0,201 g, 0,5 mmól/ sa rozpustí v chloroforme /5 ml/, ochladí na -10 °C a potom sa pridá 85 % kyselina m-chlórperbenzoová /0,1 g, 0,5 mmól/, mieša sa 20 minút a potom navyše 1 hodinu pri izbovej teplote. Po pridaní IM roztoku dvojsiričitanu sodného /3 ml, 3 mmól/ do reakcie sa vrstvy oddelia a chloroformová vrstva sa odparí do sucha. Ku zvyšku po odparení sa pridá voda /1,5 ml/, zrazenina sa odsaje, pričom k vodnej časti sa pridá etylacetát, /5 ml/ a hodnota pH sa upraví na 7,5-8 pomocou tuhého hydrogénuhličitanu sodného. Vodná časť sa nasýti chloridom sodným a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa ešte raz extrahuje etylacetátom /3x5 ml/. Spojené etylacetátové extrakty sa premývajú nasýteným roztokom chloridu sodného a odparia sa do sucha. Získa sa 0,07 g bieleho, napeneného produktu.
Rf = 0,68 /etylacetát: metanol = 3:1/.
'H NMR /DMSO-d6/ δ: 2,10 a 2,30 /2s,C/CH3/2/; 4,62 /d, C2-H, J=l,8 Hz/; 4,93 /d,C3-H, J=l,8 Hz/; 5,31/s,CH2Ph/ a 7,20/m,C6H5/ /ppm/.
2R,3S-3-bróm- l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina.
Príklad 29
Sodná soľ 2R,3S-3-bróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny /50 mg/ sa rozpustí vo vode /5 ml/ a vedie cez kolónu naplnenú Dowexom 50W X 8. Kyslé frakcie sa lyofilizujú. Získa sa 38 mg hygroskopickej látky.
Rf = 0,68 /etylacetát: metanol = 3:1/.
IČ /film/ γ: 3600-3300 b, 1790 vs, 1730 s, 1705 s, 1630 w, 1395 m, 1370 s, 1330 s, 1220 vs, 1035 s /cnť1/.
'H NMR /DMSO-d6/ δ :1,96 a 2,17 /2s, C/CH3/2/; 4,50/d, C2-H, J=l,2 Hz/; 4,84/d, C3-H, J=1,2 Hz/; 5,18/s, CH2Ph/ a 7,36/s, C6H5/ /ppm/.
Príklad 30
K roztoku metylesteru 2R-3,3-dibróm-l-/ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1'-enyl/-4-oxo-azetidm-2-sulfónovej kyseliny /0,1 g, 0,2 mmól/ v izopropanole /5 ml/ sa pridá dusičnan strieborný /0,135 g, 0,8 mmól/ a mieša sa za varu pod prúdom dusíka. Po 1 hodine sa roztok prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a filtrát sa odparí do sucha. K odparku sa pridá metylénchlorid /5 ml/ a získaná zrazenina sa odsaje, pričom filtrát sa ešte raz odparí do sucha. Získaný odparok sa vedie cez kolónu Dowex 50WX8 a kyslá frakcia sa lyofilizuje. Surový produkt sa vedie cez silikagélovú kolónu s rozpúšťadlovým systémom etylacetát - metanol /3 : 1/. Odoberie sa frakcia s Rf hodnotou 0,68.
2R.3 R-3-bróm-l -/1 ’-benzy loxykarbonyl-2'-mety 1-prop-1 '-enyl/-4-oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina
Príklad 31
Po ďalšej elúcii surového produktu z príkladu 30 pomocou rozpúšťadlového systému etylacetát-metanol /3 : 1/ sa izoluje látka s Rf hodnotou 0,63.
IČ/film/γ : 3600-3300 b, 1790 vs, 1730 s, 1705 s, 1630 w, 1395 m, 1370 s, 1300 s, 1220 vs, 1035 s, 700 m /cm’1/ 'H NMR/DMSO-d6/ δ: 1,98 a 2,14 /2s, C/CH3/2 /; 4,64 /d, C2-H, J=5.3 Hz/; 5,18/s, CH2Ph/; 5,34/d, C3-H, J=5,3 Hz/ a 7,36 /s, C6H5/ /ppm/.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli všeobecného vzorca (I),
    R /Oz-OR, kde skupiny majú nasledovný význam:
    R1 znamená vodík, halogén, fenylacetamido skupinu,
    R2 znamená vodík, halogén, fenylacetamido, fenoxyacetamido, ftalimido, 5-metyl-3-o-chlórfenyl-izoxazol-4-karboxamido skupinu,
    R3 znamená vodík, alkalický kov, kov alkalických zemín, kvartému amóniovú skupinu,
    R4 znamená vodík, SO2O'*NBu-n skupinu, /CH3/2C=C-COOCH3 skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-fenylovú skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-NO2-p skupinu, /CH3/2OC-COOCH2-C6H4-CH3-m skupinu.
  2. 2. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina podľa nároku 1, kde Ri znamená vodík, R2 znamená ftalimido skupinu, R3 znamená vodík a ÍL, znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-NO2-p skupinu.
  3. 3. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina podľa nároku 1, kde Rj znamená vodík, R2 znamená fenylacetamido skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4NO2-p skupinu.
  4. 4. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny podľa nároku 1, kde R] znamená vodík, R2 znamená fenylacetamido skupinu, R3 znamená sodík, R, znamená vodík.
  5. 5. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny podľa nároku 1, kde R! znamená vodík, R2 znamená fenylacetamido skupinu, R3 znamená tetrabutylamóniovú skupinu, R4 znamená vodík.
  6. 6. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny podľa nároku 1, kde R, znamená vodík, R2 znamená fenylacetamido skupinu, R3 znamená tetrabutylamóniovú skupinu a R4 znamená SO2O-+NBu4-n skupinu.
  7. 7. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina podľa nároku 1, kde R, znamená vodík, R2 znamená fenoxyacetamido skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená vodík.
  8. 8. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina podľa nároku I, kde Ri znamená vodík, R2 znamená fenoxyacetamido, R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH3 skupinu.
  9. 9. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny podľa nároku 1, kde R, znamená vodík, R2 znamená fenoxyacetamido skupinu, R3 znamená tetrabutylamóniovú skupinu a R4 znamená vodík.
  10. 10. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina podľa nároku 1, kde Rj znamená vodík, R2 znamená 5-metyl-3-o-chlórfenyl-izoxazol-4-karboxamido skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m skupinu.
  11. 11. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny podľa nároku 1, kde R] znamená fenylacetamido skupinu, R2 znamená vodík, R3 znamená tetrabutylamóniovú skupinu a R| znamená vodík.
  12. 12. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Rb R2, R3 a R4 skupina znamená vodík.
  13. 13. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Rb R2 a R4 znamená vodík a R3 znamená sodík.
  14. 14. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Rb R2 a R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  15. 15. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R| a R2 znamená vodík, R3 znamená sodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  16. 16. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R| a R2 znamená vodík, R3 znamená tetrabutylamóniovú skupinu a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  17. 17. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Rb R2 a R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH3 skupinu.
  18. 18. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku l, kde R] a R2 znamená bróm, R3 a R4 znamená vodík.
  19. 19. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 a R2 znamená bróm, R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  20. 20. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R] a R2 znamená bróm, R3 znamená tetrabutylamóniovú skupinu a R) znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  21. 21. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R, a R2 znamená bróm, R3 znamená sodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  22. 22. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R! znamená vodík, R2 znamená bróm, R3 znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  23. 23. 4-Oxo-azetidín-2-sulfónová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Ri znamená bróm, R2 a R, znamená vodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  24. 24. Soľ 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Ri znamená bróm, R2 znamená vodík, R3 znamená sodík a R4 znamená /CH3/2C=C-COOCH2-C6H5 skupinu.
  25. 25. Spôsob prípravy 4-oxo-azetidín-2-sulfónových kyselín a ich solí všeobecného vzorca (I)
  26. 26. Použitie 4-oxo-azetidín-2-sulfónových kyselín a ich solí všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako medziproduktov pri syntéze beta-laktámových antibiotík.
  27. 27. Použitie 4-oxo-azetidín-2-sulfónových kyselín a ich solí všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu antimikrobiálnych prípravkov alebo na synergické kombinácie s inými antimikrobiálnymi činidlami.
    Koniec dokumentu podľa nároku 1, kde skupiny majú nasledovný význam: Ri znamená vodík, halogén, fenylacetamido skupinu,
    R2 znamená vodík, halogén, fenylacetamido, fenoxyacetamido, ftalimido, 5-metyl-3-o-chlórfenyl-izoxazol-4-karboxamido skupinu,
    Rj znamená vodík, alkalický kov, kov alkalických zemín, kvartému amóniovú skupinu,
    R, znamená vodík, SO2O' NBu4-n skupinu, /CH3/2C=C-COOCH3 skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-fenylovú skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-NO2-p skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa 4-oxo-azetidín-2-sulfínové kyseliny a ich deriváty všeobecného vzorca (II), (u) kde skupiny majú nasledovný význam:
    R, znamená vodík, halogén, fenylacetamido skupinu,
    R2 znamená vodík, halogén, fenylacetamido, fenoxyacetamido, ftalimido, 5-metyl-3-o-chlórfenyl-izoxazol-4-karboxamido skupinu,
    R3· znamená vodík, alkalický kov, kov alkalickej zeminy, alkyl, aralkyl alebo aryl,
    R4· znamená vodík, /CH3/2C=C-COOCH3 skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-fenylovú skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-N02-p skupinu, /CH3/2C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m skupinu, podrobia oxidácii s peroxidom vodíka, kyselinou peroctovou, kyselinou m-chlórperbenzoovou alebo manganistanom draselným, v kyslom alebo neutrálnom, vodnom alebo vodno-organickom prostredí, pri teplote od 0 do 80 °C, a výhodne sa získaný produkt uvedeného všeobecného vzorca (II), kde R3·, znamená alkylovú, aralkylovú alebo arylovú skupinu, zatiaľ čo Rb R2 a R4· majú uvedený význam, hydrolyzuje v kyslom alebo mierne alkalickom, vodnom alebo vodno-organickom prostredí, alebo v organickom prostredí s prídavkom anorganických solí alebo organických zásad, a výhodne sa získaný produkt uvedeného všeobecného vzorca (II), kde R3 znamená vodík, zatiaľ čo Rb R2 a R,· majú uvedený význam, podrobí disproporcionácii/oxidácii v kyslom alebo neutrálnom, vodnom alebo vodno-organickom prostredí pôsobením vzduchu počas dlhší čas pri izbovej teplote, a napokon sa získané zlúčeniny výhodne prevedú na ich soli.
SK422-92A 1991-02-12 1992-02-12 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli, sp SK278953B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU25091 1991-02-12
YU139091 1991-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278953B6 true SK278953B6 (sk) 1998-05-06

Family

ID=27130727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK422-92A SK278953B6 (sk) 1991-02-12 1992-02-12 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli, sp

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5250525A (sk)
EP (1) EP0499232A3 (sk)
CZ (1) CZ283847B6 (sk)
HU (2) HU212573B (sk)
RU (1) RU2043988C1 (sk)
SK (1) SK278953B6 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4230053A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-10 Pliva Handels Gmbh 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5604222A (en) 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use
ES2215628T5 (es) * 1999-04-01 2011-11-28 Dsm Ip Assets B.V. Aglomerados obtenidos por cristalización.
US6683176B2 (en) 2000-02-16 2004-01-27 Robin D. G. Cooper Intermediates for and synthesis of 3-methylene cephams

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
US4515719A (en) * 1983-07-22 1985-05-07 Eli Lilly And Company Azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0499232A2 (en) 1992-08-19
HUT60715A (en) 1992-10-28
US5250525A (en) 1993-10-05
HU212573B (en) 1996-08-29
RU2043988C1 (ru) 1995-09-20
HU9200411D0 (en) 1992-04-28
CS42292A3 (en) 1992-09-16
HU211844A9 (en) 1995-12-28
CZ283847B6 (cs) 1998-06-17
EP0499232A3 (en) 1992-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH627160A5 (en) Process for preparing halogenated azetidinone or thiazolinoazetidinone derivatives
EP0002765B1 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung
SK278953B6 (sk) 4-oxo-azetidín-2-sulfónové kyseliny a ich soli, sp
US4024152A (en) 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones
CH636100A5 (de) Dihydrotriazinylthiooxacephalosporine.
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU647067B2 (en) Beta-lactam derivatives
WO1991009037A1 (en) Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound
SU1380612A3 (ru) Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты
EP0117872B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
FI71562B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerade penicillansyra derivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat
EP0049499B1 (de) Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
US4183850A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams
HU190903B (en) Process for preparing (3s)-3-square brackets open (/2-amino-4-thiazolyl/-oxo-acetyl)-amino square brackets closed-4-alkyl-2-oxo-1-azetidine-sulfonic acid-derivatives
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
EP0005785A1 (de) Cephemderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
JPH11255767A (ja) アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法
DE1545794C3 (de) Cephalosporinderivate
EP0796857A1 (en) 4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo analogons of beta-lactams, processes for their preparation and the use thereof
HRP920486A2 (en) 4-oxo-azetidine of -2- sulfonic acids and salts, the method for the preparation and use thereof
HU211955A9 (en) 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0.]octan-3,8-dioxo-béta-lactam analogues, process for preparing them and use thereof
SI9700028A (en) Novel derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, their preparation processes and their use
SK29295A3 (en) 4-oxo-azetidine-2-sulphonic acid amides and their salts, process for their production and their use