HU212573B - Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts - Google Patents

Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts Download PDF

Info

Publication number
HU212573B
HU212573B HU9200411A HU9200411A HU212573B HU 212573 B HU212573 B HU 212573B HU 9200411 A HU9200411 A HU 9200411A HU 9200411 A HU9200411 A HU 9200411A HU 212573 B HU212573 B HU 212573B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
mmol
salt
Prior art date
Application number
HU9200411A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60715A (en
HU9200411D0 (en
Inventor
Zinka Brkic
Jure J Herak
Mice Kovacevic
Irena Lukic
Zorica Mandic
Mirjana Tomic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Pliva Handels Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works, Pliva Handels Gmbh filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of HU9200411D0 publication Critical patent/HU9200411D0/hu
Publication of HUT60715A publication Critical patent/HUT60715A/hu
Publication of HU212573B publication Critical patent/HU212573B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A jelen találmány új 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik előállítására vonatkozik, amelyek gyógyszerek előállításához használható intermedierek.
Számos monociklikus 4-oxo-azetidin-l-szulfonsav és ezek származéka ismeretes [Chemistry in Britain (1938) 302], növekszik a béta-laktám antibiotikum, az Aztreonam jelentősége [Drugs of the Future 8 (1983) 295],
Ismeretes néhány 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav is, amelyeket biciklikus molekulák transzformációjával nyernek [Angew. Chem. 95 (1983) 912].
A technika jelenlegi állása szerint nem ismeretesek azok a 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik, amelyek kinyerési eljárása a jelen találmányi bejelentés tárgya.
A jelen találmányi bejelentés tárgya eljárás az (I) általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik előállítására
SO20RJ \r* (1)
- ahol az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése:
R'/R2: hidrogén- vagy halogénatom,
R3: hidrogénatom vagy Na+- vagy +N(C4H9)4-ion R4 hidrogénatom vagy CH3-C=C-COO-CH2-C6H5I I ch3 csoport, amely azon alapul, hogy
a.) egy (Γ) általános képletű vegyületet
S020R3’
0')
- ahol R', R2, R4 jelentése a fenti,
R3’ jelentése C^ alkilcsoport hidrolizálunk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy
b.) egy (II) általános képletű vegyületet
c. ) egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti - levegőn diszproporcionálódni hagyunk, vagy
d. ) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
R4 jelentése benzil-0-CO-C=C-CH3-csoport,
I I ch3
R1, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal,
R4 = H jelentésű vegyületté alakítjuk, vagy
e. ) egy olyan (I’) általános képletű vegyületet, ahol R3’jelentése CH3-csoport és
R’/R2 = Br/Br,
R4 jelentése azonos a fentiekkel,
R3 = H,
R'/R2 = H/Br jelentéssel bíró (I) vegyületté alakítjuk, és bármely fenti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületben R3 jelentésén belül kívánt esetben savat sóvá, vagy egy sót másik sóvá alakítunk.
Része a találmánynak az olyan eljárás, amellyel olyan (I) általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik állíthatók elő
- ahol az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése
R'.H,
R2: ftálimido-, fenil-CH2-CO-NH-, fenil-oxi-CH2-CO-NH- vagy 5-CH3-3-(o-klór-fenil)-izoxazol-4-(karbonil-amino)-csoport,
R3: Na+-ion, hidrogénatom, N+(C4H9)4-ion,
R4: hidrogénatom, N+(C4H9)4_OSO2, (CH3)2-C=C35 cooch3, (CH3)2-C=CI
COO-CH2-C6H4-CH3 vagy (CH3)2-C=C40
COO-CH2-C6H4-NO2-csoport jelentésűek és amely eljárás során
a.) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R', R2, R4 jelentése azonos az 1. igénypontban leírtakkal,
X: Cj_4 alkilcsoport oxidálunk és in situ hidrolizálunk, vagy adott esetben az oxidációt követően hidrolizáljuk az oxidációban nyert terméket, vagy
k R- 50 A
/ soox /_/ R R \/ ^O2OX
(H)
N 55 0 t (III)
- ahol X jelentése hidrogénatom R1, R2 és R4 a fenti oxidálunk, vagy
- ahol X jelentése C^ alkilcsoport, R', R2, R4 jelentése a fenti 60 hidrolizálunk, vagy
HU 212 573 Β
c. ) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 = H, R4 = +N(C4H9)4OSO2-csoport jelentéssel bíró (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
d. ) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol /
R4: (CH3)2-C=C-CO2-CH2-C6H4-NO2 vagy (CH3)2-C=CCOO-CH3-c söpört,
R4 = hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületté alakítunk, majd az a.) - d.) eljárások bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savból sóvá alakítjuk, vagy egy sót más sóvá alakítunk.
Végül része a találmánynak azon eljárás, ahol olyan (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket állítunk elő, ahol R’/R3 = H/H, R2 = NH2 és R4: (CH3)2-C=C-C-COO-CH3-csoport jelentésű és a vegyület monohidrát és savaddíciós só, és az eljárás során egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R*/R3/R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése C6H5-OCH2-CO-NH-csoport, R2 = NH2-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A kiindulási, (II) általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetőek [Croat. Chem. Acta. 62 (1989) 521],
A jelen találmányi bejelentés szerinti 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavakat szokásos módszerekkel izoláljuk és szabad savakként vagy az R3 jelentésében Na* vagy N+(CuHg)4 sóformában vagy az 1 illetve 3-as helyzetben (ha R'/R2 = H/NH2) szervetlen vagy szerves savakkal kialakítható sóikként azonosítjuk.
Az új, (I) általános képletű anyagok felhasználhatók antimikrobiális aktivitású kompozíciókban vagy szinergikus aktivitást mutató komponensekként más antimikrobiális reagensekkel kombinálva is.
1. példa (2R,3R)-3-Ftálimido-]-[ 1 ’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-] ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
a.) A 3-ftálimido-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-r-enil]-4-oxo-azetidin-2’-szulfins av-metil-észterét (1230 mg; 2,33 mmól) etil-acetátban (30 ml) és vízben (12 ml) feloldunk, majd hozzáadunk 80 t%-os ecetsavat (0,3 ml), majd +5 ’C-on, 80 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 14 ml vizes KMnO4-oldatot (560 mg; 3,5 mmól).
(In situ a (II) oxidációja és R3 = -CH3 -» H.)
További vízadagolás után (30 ml), cseppenként 30 t%-os H2O2-ot (kb. 7 ml) adunk hozzá elszíntelenedésig.
A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázisba pedig, 50 ’C-on, kevertetés közben NaHCO3-oldatot adagolunk (250 mg, 3 mmól). Vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot vízben feloldjuk és Dowex 50-en eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk. 941 mg pelyhes csapadékot nyerünk.
Rf0,51 (Et-ac:Ecetsav:H2O= 10:2:1).
IR (KBr): 3700-3200 bm, 1790 s, 1770 s, 1725 vs,
1520 m, 1395 s, 1350 m, 1215 m, 1040 w (cm'1).
’H NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (s, 2 CH3), 4,81 (d, C2H,
J = 5,4 Hz), 4,97 (s, SO2OH+HOH), 5,44 (d, C3H, J = 5,4 Hz), 5,50 (s, OCH2), 7,81 és 8,35 (2d,
CHNO), 7,97 (s, Pht) (ppm).
b.) A 3-ftálimido-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsa v-metil-észterét (480 mg, 0,88 mmól), 10 ml metilénkloridban feloldjuk, ezután trietil-amint adunk hozzá (200 mg, 1,98 mmól) és 4 órán keresztül +5 ’C-on kevertetjük. Szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és Dowex 50-en eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, pelyhes terméket kapunk, a terméket az a.) eljárásnál leírtak szerint azonosítjuk.
(R3 = -CH3-* H)
2. példa (2R,3R)-3-(Fenil-acetamido)-I-[l ’-(p-nitro-benziloxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-l ’-enil]-4-oxo-azetídin-2-szulfonsav
a. ) A 3-(fenil-acetamido)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxikarbonil)-2’-metiI-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szul finsav-metil-észterét (400 mg, 0,78 mmól) metilén-kloridban (15 ml) és hangyasavban (1,3 ml) feloldunk, azután szobahőmérsékleten hozzáadunk 30 t%-os hidrogén-peroxidot (4,8 ml). A reakciókeveréket két órán át, 40 ’C-on kevertetjük, majd metilén-kloridot (20 ml) és vizet (15 ml) adunk hozzá. A szerves extraktumot elválasztjuk, vízzel (1x15 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4), szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban (10 ml) feloldjuk, trietilamint (100 mg, 1 mmól) adunk hozzá, s másfél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben (10 ml) feloldjuk, Dowex 50-en eluáljuk és liofilizáljuk. A maradék 213 mg (52,6%) nyerstermék, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk.
Op. = 164-166 ’C.
Rf = 0,58 (CH2C12:CH3OH = 4:1).
IR (KBr): 3700-3150 bm, 3360 s, 1765 s, 1755 s, 1710 m, 1680 m, 1520 s, 1350 s, 1220 vs, 1040 s (cm1).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,04 (s, CH3), 2,18 (s, CH3),
3,52 (s, CH2CO), 4,59 (d, C2H, 5,4 Hz), 5,33 (s,
OCH2), 5,37 (q, C3H, J = 5,4 és 10,1 Hz), 6,44 (bs,
SO2OH), 7,27 (s, C6H5),
In situ a (II) oxidációja és R2 = -CH3 ->H
7,67 és 8,23 (2d, C6H4-NO2, J = 8,6 Hz) és 8,0 (d,
NHCO, J = 10,1 Hz) (ppm).
b. ) A 3-(fenil-acetamido)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxikarbonil)-2-metil-prop-r-enil]-4-oxo-azetidin-2-szul fonsav-metil-észterét (240 mg, 0,45 mmól) metilénkloridban (5 ml) feloldjuk, trietil-amint (68 mg, 0,67 mmól) adunk hozzá és reakcióelegyét egy órán keresztül keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben (10 ml) feloldjuk, Dowex 50-en eluáljuk és liofilizáljuk. A kapott maradék azonos a fenti, a.) eljárás szerint nyert termékkel.
A kitermelés: 180 mg (77,8%).
(R3 = -CHj-’H)
HU 212 573 Β
3. példa (2R,3R)-3-(Fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav-nátrium-sója
A 3-(fenil-acetamido)-1 - [ 1 ’ -(p-nitro-benzil-oxikarbonil)-2-metil-prop-r-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsav-metil-észterét (3,00 g, 5,82 mmól) etil-acetátban (40 ml) feloldjuk, 0 ’C-ra lehűtjük, 80%-os ecetsavat (40 ml) adunk hozzá, majd vizes kálium-permanganát-oldatot (75 ml, 18,98 mmól) csepegtetünk hozzá 40 perc alatt, majd további 20 percen keresztül kevertetjük. Cseppenként hozzáadagoltunk 30%-os H2O2-ot (2,5 ml), ami a permanganát színének eltüntetését eredményezte. További etil-acetátot (50 ml) és nátrium-kloridot adunk hozzá a vizes oldat telítéséig, majd további 30 percig szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A szerves extraktumot elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal (40 ml) extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, megszárítjuk (Na2SO4), szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz további etil-acetátot adunk, a szuszpenziót 2 órán keresztül +5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd a kristályokat kiszűrjük.
A kitermelés 640 mg (35,9%).
Op. = 205-207 ’C.
Rf = 0,61 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1).
IR (KBr): 3310 m, 3325 m, 1760 vs, 1640 s, 1525 s,
1260 s, 1205 s, 1070 s (cm-').
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,59 (s, CH2CO), 4,39 (d,
C2H, J = 5,0 Hz), 5,40 (q, C3H, J = 5,0 és 10,2 Hz),
7,38 (s, C6H5), 7,93 (d, NHCO, J = 10,2 Hz), 8,88 (bs, N,H) (ppm).
Számított: Na 7,51 %.
Talált: Na 7,68%.
4. példa (2R,3R)-3-(Fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav-tetrabutil-ammónium-sója A 3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium-sóját (100 mg, 0,33 mmól) és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (120 mg, 0,35 mmól) diklórmetán (10 ml) és víz (10 ml) elegyében feloldjuk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szerves extraktumot elválasztjuk, a vizes részt metilén-kloriddal (2 x 10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk (Na2SO4), szüljük és vákuumban bepároljuk. A maradék: 100 mg (57,6%) termék.
Rf = 0,58 (CH2C12:CH3OH = 4:1).
IR (KBr): 3325 w, 2960 s, 2880 m, 1770 vs, 1680 s,
1520m, 1225 s, 1200 s (cm'1).
*H NMR(CDC13) δ: 1,03-1,54 (28H, m), 3,12-3,30 (8H, m), 3,59 (s, CH2CO), 4,58 (d, C2H, J = 5,3
Hz), 5,63 (q, C3H, J = 5,3 és 10,5), 7,30 (s, C6H5),
7,76 (d, CONH, J = 10,0 Hz), 8,20 (d, N,H, J = 8,0
Hz) (ppm).
5. példa
A (2R,3R)-3-(Fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin-l,2diszulfonsav-tetrabutil-ammónium-sója A (2R,3R)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav-metil-észterét (160 mg, 0,54 mmól) adjuk piridin-kéntrioxid komplex (85 mg, 0,54 mmól) és trietil-amin (0,12 ml) metilén-kloridos (10 ml) elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, nitrogénáramban, majd hozzáadunk 1 mólos KH2PO4-oldatot (10 ml). A vizes fázist elválasztjuk, metilén-kloriddal (10 ml) mossuk és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát (180 mg, 0,54 mmól) metilén-kloridos (30 ml) oldatával 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A szerves extraktumot elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal (2 x 10 ml) mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk (Na2SO4), szűrjük és bepároljuk.
A maradék: 140 mg termék (30,6%).
Rf = 0,56 (CH2Cl2:MeOH = 4:1).
IR (CH2C12): 3400 w, 2920 s, 2850 s, 1775 s, 1675 s,
1510 m, 1220 s, 885 s (cm'1).
Ή NMR (CDC13) δ: 1,00-1,65 (56H, m), 3,13-3,23 (16H, m), 3,56 (s, CH2CO), 4,54 (d, C2H, J = 5,0),
5,60 (q, C3H, J = 5,0 és 10,3 Hz), 7,27 (s, CgHj),
7,73 (d, CONH, J = 10,3 Hz) (ppm).
6. példa (2R,3S)-3-(Fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-tetrabutil-ammónium-sója (2R,3S)-3-(Fenil-acetamido)-l-[l-(p-nitro-benziloxi-karbonil)-2-metil-prop-1-enil]-4-oxo-azetidin-2-s zulfinsav-metil-észterét (515 mg, 1 mmól) etil-acetátban (10 ml) feloldjuk. 0 ’C-ra lehűtjük 80%-os ecetsavoldatot (6,8 ml) adunk hozzá, majd cseppenkén 4%-os kálium-permanganát-odatot (11,8 ml, 3 mmól) 1 óra alatt, élénk kevertetés közben. Majd csepegtetve, 30%os H202-oldatot adunk hozzá, a reakcióelegy elszíntelenedéséig. Ezután etil-acetátot (20 ml) és NaCl-ot adunk hozzá, a vizes oldat telítéséig, és további 30 percen keresztül folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten. A szerves extraktumot elválasztjuk, míg a vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal (20 ml). Az egyesített szerves extraktumot elválasztjuk, míg a vizes fázist még egyszer extraháljuk (Na2SO4), szűrjük és szárazra pároljuk. További etil-acetát/metanol hozzáadásával szuszpenziót nyerünk, amelyet szűrünk, a kapott csapadékot vízben (10 ml) feloldjuk és Dowex 50-en eluáljuk. A kapott vizes oldatot (20 ml) diklór-metános (20 ml) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal (170 mg, 0,5 mmól) 2 órán keresztül kevertetjük. A szerves extraktumot elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal (2 x 10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat megszárítjuk (Na2SO4), szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 94 mg (18%).
Rf = 0,51 (CH2Cl2:MeOH = 4:1).
IR (KBr): 3320 w, 2950 s, 1765 s, 1675 s, 1520 m,
1220 s, 1190 s (cm-1).
7. példa (2R,3R)-3-(Fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav
3-(Fenoxi-acetamido)-l-[r-(metil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsav-metilészterét (4,1 g, 10 mmól) etil-acetátban (100 ml) és 80%4
HU 212 573 Β os ecetsavban (40 ml) feloldjuk és 0 C-on, cseppenként 4%-os KMnO4 vizes oldatot (150 ml, 6 g, 38 mmól) adunk hozzá, majd cseppenként 30%-os H202-ot (5 ml), amíg a szín eltűnik. A szerves fázist elválasztjuk, Na2SO4 felett megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,9 g szilárd anyagot nyerünk, amelyhez metanolt (30 ml) adunk, 60 perc kevertetés után a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk.
Kitermelés: 0,96 g (32%).
Op.: 225-230 ’C (bomlik).
Rf = 0,45 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1).
IR (KBr): 3330-3315 m, 1750 vs, 1655 s, 1595 m,
1525 m, 1495 m, 1245-1195 s, 1060 s, 750 m (cm-1).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 4,31 (d, C2H, J = 4,98 Hz),
4,50 (s, OCH2), 5,35 (q, C3H, J = 4,98 Hz és 9,96
Hz), 7,02-7,40 (m, C6H5O), 8,58 (d, NH-CO, J =
9,96 Hz) és 8,82 (s, N]H) (ppm).
8. példa (2R,3R)-3-(Fenoxi-acetamido)-I-[l ’-(metil-oxikarbonil)-2 ’-metil-prOp-l ’-enil]-4-oxo-azetidin-2szulfonsav
A 7. példában leírt eljárás szerint a szilárd anyag izolálásakor nyert anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. További metanol (5 ml) és aceton (30 ml) hozzáadásával 30 percen keresztül kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízben (10 ml) feloldjuk és Dowex 50-en átengedjük. Az eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 1,32 g (32%).
Rf = 0,70 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1).
IR (KBr): 3350 m, 1780 s, 1705 s, 1600 w, 1540 m,
1500 m, 1440 m, 1390 w, 1230 s, 1035 m (cm-’).
*H NMR (DMSO-d6) δ: 2,11 (s, CH3), 2,28 (s, CH3),
3,82 (s, -OCH3), 4,67 (s, OCH2), 4,7 (d, C2H, J =
5,6 Hz), 5,37 (s, SO2OH+HOH), 5,57 (q, C3H, J =
5,6 Hz és 8,3 Hz), 7,02-7,52 (m, C6H5O) és 8,83 (d,
NH, J = 8,8 Hz) (ppm).
9. példa (2R,3R)-3-(Fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav-terabutil-ammónium-sója (2R,3R)-3-(Fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav (0,3 g, 1 mmól) vízben (10 ml) feloldunk, majd tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (0,34 g, 1 mmól) és metilén-kloridot (10 ml) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel (10 ml) mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Kitermelés: 0,39 g (72%).
Rf = 0,80 (CH2Cl2:MeOH = 4:1).
IR (paraffinolaj): 3350-3110 m, 3000-2850 s, 1680 s,
1600 w, 1530 m, 1495 s, 1460 m, 1380 m, 1225 vs,
1185 s, 1060 s, 1010 m (cm'1).
Analízis: C27H47N2O6S (541,736):
számított: C 59,84; H 8,74; N7,76; S 5,92, talált: C 59,81; H9.98; N7.81; S5,06.
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 1,00-1,84 (m, 8H), 3,20-3,5 (m, 8H), 4,46 (d, C2H, J = 5,3 Hz), 4,62 (d, NHCO,
J = 10,25 Hz), és 8,95 (s, N,H) (ppm).
10. példa (2R,3R)-3-(3’-o-Klór-fenil-5 -metil-izoxazol-4’karboxamido)-l-[ 1-(m-metil-benzil-oxi-karbonil)2 -metil-prop-] ”-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
a. ) 3-(3’-o-Klór-fenil-5 -metil-izoxazol-4’-karboxamido)-l-[l”-(m-metil-benzil-oxi-karbonil)-2”-metil -prop-1 ”-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metiI-észterét (703 mg, 1,2 mmól) CHCl3-ban (8 ml) feloldunk, majd az oldathoz kevertetés közben m-klór-perbenzoesav (414 mg, 2,4 mmól) CHC13-os (5 ml) oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül kevertetjük, és telített NaHCO3 vizes oldattal (10 ml) és vízzel kezeljük. A szerves fázist csökkentett nyomáson habos szilárd anyaggá pároljuk. Szilikagél oszlopon metilén-klorid/metanol oldószerek segítségével kromatográfiával izolálunk: 438 mg (65,4%) megfelelő szulfonsavat, melynek
Rf = 0,42 (CH2Cl2:MeOH = 4:1) értéke volt.
Op. = 178-182 ’C.
IR (KBr): 3700-3150 bs, 1780 s, 1600 s, 1610 m, 1530 m, 1400w, 1295 w, 1220 vs, 1040 m, 770 m (cm-1).
>H NMR (CDC13) δ: 1,62 és 1,82 [2s, (CH3)2], [(II) oxidációja és Rj = -CH3~*H]
2,04 (s, CH3-izoxazol), 2,31 (s, CH3-Ph), 2,71 (s, b
SO3H), 4,40 (d, J = 6 Hz, C2H), 4,48 (s, CH2), 4,89 (dd, J = 6 és 8 Hz, C3H), 6,04 (d, J = 8 Hz, NH),
6,18-6,31 (m, Ph), 6,40-6,62 (m, Ph-izoxazol).
b. ) 3-(3’-o-klór-fenil-5-’metil-izoxazol-4’karboxamido)-1 - [ 1 ’ ’ -(m-metil-benzil-oxi-kabonil)-2 ”-metil-prop-l”-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsavmetil-észter (1,85 g, 3 mmól) oldatot készítünk ecetsavban (26 ml), majd H2O2-ot (6,6 ml, 60 mmól) adunk hozzá és szobahőmérsékleten 15 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet hideg vízbe (100 ml) öntjük és a kapott oldatot szilárd NaHCO3 hozzáadásával neutralizáljuk (pH 5 körül), és metilén-kloriddal (2 x 100 ml) extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, csökkentett nyomáson habos szilárd anyaggá pároljuk. Szilikagél oszlopon metilén-klorid-metanol oldószereleggyel kromatografálva 1,160 g (77,5%) fenti a.) eljárás szerint nyerhető termékkel azonos vegyületet izolálunk.
c.) 3-(3’-o-klór-fenil-5-’metil-izoxazol-4’-karboxamido)-l-[l”-(m-metil-benzil-oxi-kabonil)-2”-metilprop-l”-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsav-metil-észtert (1,030 g, 1,8 mmól) etil-acetátban (10 ml) feloldunk és ecetsavat (1,2 ml) adunk hozzá. Kevertetés közben az oldathoz cseppenként hozzáadagolunk 4%os KMnO4 vizes oldatot 10 ’C-on, ameddig a rózsaszínű szín észlelhetővé válik. Az oldatot H2O2 hozzáadásával elszíntelenítjük, és a fázisokat elválasztjuk. Telített NaHCO3 oldattal és vízzel való mosás után a szerves részt csökkentett nyomáson sűrű, közel színtelen folyadékká pároljuk be. A komponenseknek szilikagél oszlopon, metilén-klorid-metanol oldószerelegy segítségével történt elválasztása után, a fenti a.) eljárás szerintivel azonos 180 mg (21%) anyagot izolálunk.
HU 212 573 Β
11-17. példák
2R-l-{ 1 ’-(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-pmp-l ’enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátrium-sója (11-17. példák termékjellemzőit all. példánál adjuk meg.)
11. példa
2R-1 -[ 1 ’ -(Benzil-oxi-karbonil)-2’ -metil-prop-1 ’ enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metil-észterét (2,585 g, 7,32 mmól) etil-acetátban (40 ml) feloldunk, majd vizet (40 ml) adunk hozzá és 5 órán keresztül kevertetjük, forralva. A reakcióelegyet lehűtjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal (30 ml) még egyszer extraháljuk. A vizes fázishoz újabb etil-acetátot (30 ml) adunk és a pH-t NaHCO3-tal 7,5-re állítjuk. A reakcióelegyhez nátrium-kloridot adunk telítésig. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer extraháljuk etilacetáttal (2 x 10 ml). Az egyesített etil-acetátos fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal (20 ml) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott, részben kristályos tömeget éterben (30 ml) szuszpendáljuk, a képződött kristályokat kiszűrjük és éterrel mossuk. 2,200 g higroszkópos terméket nyerünk. Rf = 0,62 (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1).
Op.: 220-225 ’C.
IR (KBr) v: 1765 vs, 1710 s, 1390 s, 1225 vs, 1045 s (cm*1).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 1,97 és 2,13 [2s, CXCH^J, 2,83 (dd, βΟ3-Η, J = 14,7Hz és J = 2,5 Hz), 3,00 (dd, aC3-H, J = 14,7 és J = 5,3 Hz), 3,30-3,70 (b, H2O), 4,37 (dd, C2-H, J = 2,5 Hz és J = 5,3 Hz), 5,15 és 5,21 (2d, CH2Ph, J = 12,6 Hz), 7,33-7,40 (m, C6H5).
72. példa
2R-1 - [ 1 ’ -(Benzil-oxi-karbonil )-2 ’ -metil-prop-1 ’ enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metil-észterét (2,500 g, 7,08 mmól) és vizet (40 ml) élénken kevertetünk, forrás hőmérsékleten, tiszta oldat keletkezéséig (kb. 30 perc). A tiszta vizes oldathoz etil-acetátot adunk és a
11. példában leírtak szerint járunk el.
Kitermelés: 2,000 g termék, mely azonos a 11. példánál leírttal.
13. példa
2R-1 - [ 1 ’ -(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-1 ’ enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-etil-észter (3,67 mg, 1 mmól) és víz (10 ml) keverékét erőteljesen kevertetünk forrás hőmérsékleten, tiszta oldat kialakulásáig. A lehűtött oldathoz etil-acetátot adunk és a 11. példában leírtak szerint tovább feldolgozzuk.
Kitermelés: 210 mg termék, mely azonos a 11. példában leírttal.
14. példa
2R-1-[1’-(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-terc-butil-észterét vízzel (10 ml) kevertetünk, és tovább feldolgozzuk, amint azt a 11. példában leírtuk.
Kitermelés: 180 mg termék, mely azonos a 11. példában leírttal.
15. példa
2R-1 - [ 1 ’ -(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-1 ’ enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metil-észterét (1,450 g, 4,1 mmól) atmoszférikus levegővel hagyjuk érintkezni, szobahőmérsékleten. A terméket etil-acetát (20 ml) és víz (20 ml) elegyében feloldjuk és a 11. példában leírtak szerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 640 mg termék, mely azonos a 11. példában leírttal.
16. példa
2R-1-[ 1 ’-(Benzü-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 ’-enil]4-oxo-azetidin-2-szulfmsavat (3,085 g, 9,55 mmól) etilacetátban (20 ml) feloldunk, majd 85% m-klór-perbenzoesav (2,464 g, 12,2 mmól) vizes (20 ml) oldatát adjuk cseppenként, 15 perc alatt a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal (20 ml) még egyszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel (20 ml) mossuk. Az egyesített vizes fázisokhoz további etil-acetátot (30 ml) adunk, a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,5-re állítjuk, majd all. példa szerint tovább feldolgozzuk.
Kitermelés: 2,300 g termék, mely azonos a 11. példában leírttal.
17. példa
2R-l-[l’-(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsav (2,180 g, 6,75 mmól) benzolos (20 ml) oldatát 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyús vákuumban szárazra pároljuk. A száraz maradékot víz (20 ml) és etil-acetát (20 ml) elegyében feloldjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist tovább feldolgozzuk a 16. példa szerint. A 3(R-SOOH) —> 2 (RSO2OH) + R-SH sémával jellemezhető diszproporcionálódási reakció zajlik le.
Kitermelés: 512 mg termék, mely azonos a 11. példában leírttal.
18-19. példák
2R-l-[ 1 ’(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-1 'enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
18. példa
2R-1 - [ 1 ’ -(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 ’eniI]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátrium-sóját (1,080 g, 3 mmól) vízben (5 ml) feloldjuk és Dowex 50W X
8-on átengedjük. A savas frakciót liofilizáljuk, olajos kristály a maradék.
Kitermelés: 980 mg.
Rf = 0,62 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1).
IR (film) v: 3450 s, 1760 vs, 1715 s, 1395 w, 1220 vs,
1040 s (cm-1);
Ή NMR (DMSO-dg) δ: 2,08 és 2,25 [2s, C(CH3)2],
2,91 (dd, pC3-H, J = 14,7 Hz és J = 2,3 Hz), 3,14 (dd, aC3-H, J = 14,7 Hz és J = 5,0 Hz), 4,50 (dd,
Cj-H, J = 2,3 Hz és J = 5,0 Hz), 5,10 (bs, SO2OH és H2O), 5,15 és 5,21 (2d, CH2Ph, J = 12,6 Hz), 7,49 (m, C6H5) (ppm).
HU 212 573 Β
19. példa
2R-1-[1 ’-(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l ’-enil]4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metil-észterét (0,2000 g, 0,566 mmól) vízben (5 ml) szuszpendálunk és forrás hőmérsékleten erőteljesen kevertetjük, amíg az oldat kitisztul. A tiszta vizes oldatot metilén-kloriddal (2x5 ml) extraháljuk. A vizes részt vízsugárszivattyús vákuumban abszolút etanol hozzáadásával bepároljuk.
Kitermelés: 193 mg (a 18. példa szerinti) tennék.
20-21. példák
2R-4-Oxo-azetidin-2-szulfonsav
20. példa
2R-1 -[ 1 ’-(benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-renil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátrium-sóját (1,5000 g, 4,15 mmól) vízben (30 ml) feloldjuk. 0 ’C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten cseppenként elkezdünk vizes kálium-permanganát-oldatot hozzáadagolni a permanganát ibolya színének stabilizálódásáig. A reakcióelegy savasságát az adagolás idején ecetsavval pH 5-6 közötti értéken tartottuk. A mangándioxid csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A tiszta, színtelen vizes oldatot vákuumban bepároljuk, abszolút etanolt (30 ml) adunk hozzá. Az elválasztott csapadékot leszívatjuk és abszolút etanollal mossuk. A maradékot vízben (20 ml) feloldjuk és Dowex 50W X 8-cal töltött kolonnán átengedjük és liofilizáljuk. A liofilizált maradékot etil-acetátban (20 ml) feloldjuk. A liofilizált maradékot etil-acetátban (20 ml) szuszpendáljuk. Az etil-acetátot dekantáljuk, míg a maradék kristálytömeget etil-acetáttal (2 x 10 ml) mossuk. A kapott kristályokat vízsugárszivattyús vákuumban megszárítjuk. 480 mg fehér, erősen higroszkópos terméket kapunk.
Rf = 0,45 (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,82 (dd, C3-H, J = 1,9 Hz),
3,07 (dd, aC3-H, J = 14,5 Hz és J = 50 Hz), 3,37 bs, (SO2OH és H2O), 4,20 (dd, C2-H, J = 1,9 Hz és J =
5,0 Hz), 8,37 (s, NH) (ppm).
21. példa
A 2R-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metil-észtert (1,650 g, 10 mmól) vízben (10 ml) szuszpendáljuk, forrpont alatt melegítjük tiszta vizes oldat keletkezéséig. A vizes oldatot etil-acetáttal (2x10 ml) extraháljuk és liofilizáljuk. A kapott tömeget tovább feldolgozzuk, amint azt leírtuk a 20. példában.
Kitermelés: 120 mg a 20. példa szerinti minőségű termék.
22. példa
2R-3,3-Dibróm-l-[l ’-(benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-pmp-r-enilJ-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav 85% m-klór-perbenzoesavat (1,31 g, 6,5 mmól) adunk 2% 3,3-dibróm-l-[r-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsav (3,128 g, 6,5 mmól) kloroformos (30 ml) oldatához. 20 percen keresztül kevertetjük -10 ’C-on. További egy órán keresztül állandóan kevertetjük szobahőmérsékleten.
Hozzáadunk 1 M nátrium-biszulfit-oldatot (30 ml, 30 mmól) a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztjuk és a kloroformot elpárologtatjuk kiszáradásig. A kapott maradékot vízben (4,0 ml) szuszpendáljuk és a csapadékot leszívatjuk. A vizes szűrlethez etil-acetátot (30 ml) adunk és a pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal
7,5-8-ra állítjuk be. Telítésig nátrium-klorid adagolásával a fázisok elválnak, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal (2 x 20 ml). Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával alaposan összerázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. 1,379 g higroszkópos terméket kapunk.
Rf = 0,70 (etil-acetát:metanol = 3:1).
IR (film) v: 3500 bs, 1795 vs, 1710 s, 1635 m, 1390 w,
1220 vs, 1050 s (cm-1).
’H NMR (CDC13) δ: 1,99 és 2,11 [2s, CÍCH^J, 5,20 (s, CH2Ph), 5,27 (s, C2-H) és 7,31 (s, CeHj) ppm.
23. példa
2R-3,3-Dibrám-l-(l ’-Benzil-oxi-karbonil-2 ’-metílprop-l ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-tetrabutil-ammónium-sója
A 2R-3,3-dibróm-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátriumsóját (0,259 g, 0,5 mmól) vízben (10 ml) feloldjuk, hozzáadunk metilén-kloridban (10 ml) feloldott tetrabutilammónium-hidrogén-szulfátot (0,169 g, 0,5 mmól), és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A metilén-kloriddal (2 x 15 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,281 g olajos terméket nyerünk.
Rf=0,70 (etil-acetát:metanol = 3:1).
IR (film) v: 3600-3330 b, 1790 vs, 1730 s, 1615 m,
1465 s, 1370 vs, 1225 vs, 1050 s (cm-1).
’H NMR (CDClj) δ: 0,85-1,60 (m, 28H), 2,10 és 2,19 [2s, C(CH3)2], 3,12-3,18 (m, 8H), 5,01 (dd, CH2Ph),
5,25 (s, Cr-H) és 7,29-7,31 (m, C6H5) ppm.
24-26. példák
2R-3,3-Dibróm-l-[l ’-(benzil-oxi-karbanil)-2 ’-metil-prop-r-enil}-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
24. példa
A 2R-3,3-dibróm-l-[l-(benzil-oxi-karbonil)-2-metil-prop-1 -enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátriumsóját (0,519 g, 1 mmól) vízben (10 ml) feloldjuk és Dowex 50W X 8 kolonnán átengedjük. A kapott savas frakciók liofilizálásakor 0,376 g fehér, erősen higroszkópos port kapunk.
Rf = 0,70 (etil-acetát:metanol = 3:1).
IR (film) v: 3600-3300 b, 1797 vs, 1735 s, 1710 s,
1395 s, 1370 s, 1220 vs, 1050 s (cm-1).
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 és 2,30 [2s, C(CH3)2],
3,80 (s, SO2OH és H2O), 4,98 (s, C2-H), 5,29 (dd,
CH2Ph) és 7,50 (m, C6H5) ppm.
25. példa
A 2R-3,3-dibróm-l-[r-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metil7
HU 212 573 Β észterét (0,511 g, 1 mmól) metilén-kloridban (10 ml) feloldjuk, trietil-amint (0,28 ml, 2 mmól) adunk hozzá és 4 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben (10 ml) feloldjuk és Dowex 50W X 8-on átengedjük, a savas eluátumot liofilizáljuk.
A kitermelés: 0,346 g termék (24. példa szerinti azonosítókkal).
26. példa
A 2R-3,3-dibróm-l-[r-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metilészterét (0,511 g, 1 mmól) víz (25 ml) és etil-acetát (25 ml) elegyében feloldjuk, és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal (3 x 25 ml) extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,474 g habos terméket nyerünk. A nyersterméket szilikagél 60 F kolonnán etil-acetát:metanol (3:1) oldószer-rendszerrel átengedjük. A bepárolt maradékot vízben (10 ml) feloldjuk és Dowex 50W X 8-on áteresztjük, a savas frakciót liofilizáljuk. 0,195 g terméket nyerünk a 24. példa szerinti jellemzőkkel.
27. példa
2R-3,3-Dibróm-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
A 2R-3,3-dibróm-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop- l’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátrium-sóját (0,519 g, 1 mmól) vízben (5 ml) feloldjuk, lehűtjük 05 ’C-ra, majd cseppenként hozzáadagolunk vizes káliumpermanganát oldatot (4%), amíg a rózsaszín szín stabilizálódik. Az oldatot diatómaföldön átszűrjük és a kapott szűrletet Dowex 50W X 8-on áteresztjük. A savas frakciót liofilizáljuk. 0,231 g higroszkópos terméket nyerünk.
Rf = 0,45 (etil-acetát:metanol = 3:1).
IR (film) v: 3600-3300 b, 1775 vs, 1725 s, 1220 s (cm'1). Ή NMR (DMSO-de) δ: 5,27 (s, C2-H) és 9,66 (s, NH) ppm.
28. példa (2R,3S)-3-Bróm-]-[l ’-(benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-r-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátrium-sója
A (2R,3S)-3-bróm-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-eniI]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsavat (0,201 g, 0,5 mmól) kloroformban (5 ml) feloldunk, -10 ’C-ra lehűtjük, hozzáadunk 85% m-klór-benzoesavat (0,1 g, 0,5 mmól), 20 percen keresztül kevertetjük, majd további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 1 M nátrium-biszulfit-oldatot adunk (3 ml, 3 mmól), a fázisokat elválasztjuk és a kloroformos fázist szárazra pároljuk. A bepárolt maradékhoz vizet (1,5 ml) adunk, a csapadékot kiszűrjük, a vizes részhez etil-acetátot (5 ml) adunk és a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,5-8-ra állítjuk be. A vizes részt nátrium-kloriddal telítjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist még egyszer extraháljuk etilacetáttal (3x5 ml). Az egysített etil-acetátos extraktumokat nátrium-klorid telített oldatával mossuk és szárazra pároljuk. 0,07 g fehér, habos terméket nyerünk.
Rf= 0,68 (etil-acetát:metanol = 3:1).
’H NMR (DMSO-d6) δ: 2,10 és 2,30 [2s, C(CH3)2],
4,62 (d, C2-H, J = 1,8 Hz), 4,93 (d, C3-H, J = 1,8
Hz), 5,31 (s, CH2Ph) és 7,20 (m, C6H5) ppm.
29-30. példa (2R,3S)-3-Bróm-l-[l ’-(benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-]’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
29. példa (2R,3S)-3-bróm-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’-me til-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-nátriumsóját (50 mg) vízben (50 ml) feloldjuk, és Dowex 50W X 8 kolonnán átengedjük. A savas frakciót liofilizáljuk. 38 mg higroszkópikus anyagot nyerünk.
Rf = 0,68 (etil-acetát:metanol = 3:1).
IR (film) v: 3600-3300 b, 1790 vs, 1730 s, 1705 s,
1630 w, 1395 m, 1370 s, 1330 s, 1220 vs, 1035 s (cm-1).
Ή NMR (DMSO-dé) δ: 1,96 és 2,17 [2s, C(CH3)2],
4,50 (d, C2H, J = 1,2 Hz), 4,84 (d, C3-H, J = 1,2
Hz), 5,18 (s, CH2Ph) és 7,36 (s, C6H5) ppm.
30. példa
A 2R-3,3-dibróm-1-[ 1 ’-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-metilészterének (0,1 g, 0,2 mmól) izopropanolos (5 ml) oldatához AgNO3-ot (0,135 g, 0,8 mmól) adunk, és forralás közben, nitrogénáramban kevertetjük. 1 óra elteltével az oldatot diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárolt maradékhoz metilénkloridot (5 ml) adunk és a kapott csapadékot kiszűtjük, a szűrletet még egyszer szárazra pároljuk. A kapott maradékot Dowex 50W X 8 oszlopon átengedjük és a savas frakciót liofilizáljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon engedjük át etil-acetát:metanol (3:1) oldószer-rendszerrel. A 0,68 Rf értékű frakciót gyűjtjük.
31. példa (2R,3R)-3-Bróm-l-[l ’-(benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-l’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav A 30. példa szerinti nyersterméket tovább eluáljuk etil-acetát:metanol (3:1) oldószer-rendszerrel. 0,63 Rf értékű anyagot izolálunk.
IR (film) v: 3600-3300 b, 1790 vs, 1730 s, 1705 s,
1630 w, 1395 m, 1370 s, 1300 s, 1220 vs, 1035 s,
700 m (cm-1).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 1,98 és 2,14 [2s, C(CH3)2],
4,64 (d, Cj-H, J = 5,3 Hz), 5,18 (s, CH2Ph), 5,34 (d,
C3-H, J = 5,3 Hz) és 7,36 (s, C6H5) ppm.
32. példa (2R,3R)-3-Amino-l-[r-(metil-oxi-karbonil)-2'-metil-pmp-l’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-monohidrát előállítása
0,38 g (0,9 mmól) (2R,3R)-3-(fenoxi-acetamido)-l[r-(metil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-4-oxoazetidin-2-szulfonsavat (a 8. példa szerint előállítva) 10 ml metanolban feloldunk és szobahőmérsékleten 14 órán keresztül kevertetjük. A metanolt csökkentett nyo8
HU 212 573 Β máson elpárologtatva nyers terméket kapunk, aceton hozzáadásával, 30 perc kevertetéssel 0,13 g (52,0%) fehér kristályokat kapunk. Op.: 235-236 ’C.
Rf = 0,25 CH2Cl2-MeOH (4:1) elegyben. A termék a monociklikus béta-laktámok új prekurzora.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4-oxo-azetidin-2szulfonsavak és sóik előállítására l
    J-N (I) 0 XR6
    - ahol az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése:
    R'/R2: hidrogén- vagy halogénatom,
    R3: hidrogénatom vagy Na+- vagy +N(C4H9)4-ion,
    R4: hidrogénatom vagy CH3-C=C-COO-CH2-C6H5I I ch3 csoport -, azzal jellemezve, hogy
    a.) egy (Γ) általános képletű vegyületet
    R * S020R3’
    - ahol R1, R2, R4 jelentése a fenti,
    R3’jelentése Ο1-4 alkilcsoport hidrolizálunk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy
    b. ) R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására egy (Π) általános képletű vegyületet t
    V RR' / SOOX
    X/ /
    I (Π)
    N
    X 0 R4
    - ahol X jelentése hidrogénatom, R’, R2 és R4 jelentése a fenti oxidálunk, vagy
    c. ) R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet
    - amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti - levegőn diszproporcionálódni hagyunk, vagy
    d. ) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
    R4 jelentése benzil-0-CO-C=C-CH3-csoport,
    I I ch3
    R’, R2 és R3 jelentése azonos a tárgyi körben megadottakkal, R4 hidrogénatom, jelentésű vegyületté alakítjuk, vagy
    e.) egy olyan (I’) általános képletű vegyületet, ahol R3’ jelentése CH3-csoport és
    R'/R2 jelentése Br/Br, R4 jelentése azonos a tárgyi körben megadottal, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R’/R2 jelentése hidrogénatom/brómatom, és bármely fenti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületben R3 jelentésén belül kívánt esetben savat sóvá, vagy egy sót másik sóvá alakítunk.
    Elsőbbsége: 1991.08. 12.
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű 4-oxo-azetidin-2szulfonsavak és sóik előállítására - ahol az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése:
    R1 jelentése hidrogénatom
    R2 jelentése ftálimido-, fenil-CH2-CO-NH-, feniloxi-CH2-CO-NH- vagy 5-CH3-3-(o-klór-fenil)izoxazol-4-(karbonil-amino)-csoport,
    R3 jelentése Na+-ion, hidrogénatom vagy N+(C4H9)4-ion, R4 jelentése hidrogénatom, N+(C4H9)4OSO2-, (CH3)2-C=CI cooch3, (CH3)2-C=CI
    COO-CH2-C6H4-CH3 vagy (CH3)2-C=CCOO-CH2-C6H4-N02-csoport -, azzal jellemezve, hogy
    a. ) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R‘,
    R2, R4 jelentése azonos az 1. igénypontban leírtakkal, X jelentése C1-4 alkilcsoport oxidálunk és in situ hidrolizálunk, vagy adott esetben az oxidációt követően hidrolizáljuk az oxidációban nyert terméket, vagy
    b. ) egy (III) általános képletű vegyületet
    - ahol X jelentése C,^ alkilcsoport, R1, R2, R4 jelentése a fenti hidrolizálunk, vagy
    c. ) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R4 jelentése +N(C4H9)4OS02-csoport vagy
    d. ) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése (CH3)2-C=CI
    CO2-CH2-C6H4-NO2 vagy
    HU 212 573 Β (CH3)2-C=CI
    COO-CH3 csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R4 jelentése hidrogénatom, majd az a.) - d.) eljárások bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savból sóvá alakítjuk, vagy egy sót más sóvá alakítunk.
    Elsőbbsége: 1991. 02. 12.
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó R*/R3 jelentése H/H, R2 jelentése NH2-csoport, és /
    R4 jelentése (CH3)2-C=C-COO-CH3 szubsztituens jelentésű vegyület és monohidrátjának és/vagy savaddíciós só5 inak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R*/R3/R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése C6H5-OCH2-CO-NHcsoport, R2 = NH2-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben sót képezünk.
HU9200411A 1991-02-12 1992-02-11 Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts HU212573B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU25091 1991-02-12
YU139091 1991-08-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200411D0 HU9200411D0 (en) 1992-04-28
HUT60715A HUT60715A (en) 1992-10-28
HU212573B true HU212573B (en) 1996-08-29

Family

ID=27130727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200411A HU212573B (en) 1991-02-12 1992-02-11 Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts
HU95P/P00655P HU211844A9 (en) 1991-02-12 1995-06-30 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00655P HU211844A9 (en) 1991-02-12 1995-06-30 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5250525A (hu)
EP (1) EP0499232A3 (hu)
CZ (1) CZ283847B6 (hu)
HU (2) HU212573B (hu)
RU (1) RU2043988C1 (hu)
SK (1) SK278953B6 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4230053A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-10 Pliva Handels Gmbh 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5604222A (en) 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use
AU3817300A (en) * 1999-04-01 2000-08-01 Dsm N.V. Agglomerates by crystallisation
US6683176B2 (en) 2000-02-16 2004-01-27 Robin D. G. Cooper Intermediates for and synthesis of 3-methylene cephams

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2509726B1 (hu) * 1981-07-16 1984-04-27 Squibb & Sons Inc
US4515719A (en) * 1983-07-22 1985-05-07 Eli Lilly And Company Azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0499232A3 (en) 1992-12-02
EP0499232A2 (en) 1992-08-19
HUT60715A (en) 1992-10-28
HU211844A9 (en) 1995-12-28
SK278953B6 (sk) 1998-05-06
CZ283847B6 (cs) 1998-06-17
CS42292A3 (en) 1992-09-16
RU2043988C1 (ru) 1995-09-20
HU9200411D0 (en) 1992-04-28
US5250525A (en) 1993-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4066641A (en) Method for cyclization to give cephem ring
NL8602446A (nl) 2-oxo-1-(gesubstitueerd sulfonyl)aminocarbonylazetidinen.
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
CS243499B2 (en) Method of new beta-lactams production
EP0081674A1 (de) Zwischenprodukte, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
HU212573B (en) Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts
Sheehan et al. Synthesis of 6-hydroxypenicillanates and 7-hydroxycephalosporanates
FR2496106A1 (fr) Derives d'acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation
JP2936052B2 (ja) セファロスポリンの塩の精製
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
EP0044238A1 (fr) Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPS6023363A (ja) Ｎ−（置換メチル）−アゼチジン−２−オン類
EP0088252B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
JP2661810B2 (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
ES2432024T3 (es) Intermedios para la preparación de derivados de taxano
JPH11255767A (ja) アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法
DE2539676C3 (de) 3-Cyanopenamverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2615621A1 (de) Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren
SK29295A3 (en) 4-oxo-azetidine-2-sulphonic acid amides and their salts, process for their production and their use
HU201073B (en) Process for producing cristalline intermediates for antibiotics
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
KR970004048B1 (ko) 비대칭형 3-메톡시메틸 세팔로스포린 유도체의 디아스테레오머의 분리방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee