HU211844A9 - 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use - Google Patents
4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU211844A9 HU211844A9 HU95P/P00655P HU9500655P HU211844A9 HU 211844 A9 HU211844 A9 HU 211844A9 HU 9500655 P HU9500655 P HU 9500655P HU 211844 A9 HU211844 A9 HU 211844A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- cooch
- formula
- mmol
- sulfonic acid
- Prior art date
Links
- SXTPCWDEYAMPTR-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CC(=O)N1 SXTPCWDEYAMPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OZFANALXKZFARG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl OZFANALXKZFARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 5
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- -1 phenylacetamido Chemical group 0.000 abstract description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 abstract 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SKFSFIDBKDWSJN-MWLCHTKSSA-N (2r,3r)-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 SKFSFIDBKDWSJN-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- PGOVCEKQTUBQGL-MWLCHTKSSA-N (2r,3r)-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PGOVCEKQTUBQGL-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- PGOVCEKQTUBQGL-GXSJLCMTSA-N (2R,3S)-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidine-2-sulfonic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N[C@@H]1[C@H](NC1=O)S(=O)(=O)O PGOVCEKQTUBQGL-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOVCEKQTUBQGL-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1NC(=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PGOVCEKQTUBQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVMXXIWHMWJOG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC=1C(=C(C=CC1)C1=NOC(=C1C(=O)N(N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)NC(COC2=CC=CC=C2)=O)C)Cl Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC=1C(=C(C=CC1)C1=NOC(=C1C(=O)N(N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)NC(COC2=CC=CC=C2)=O)C)Cl QWVMXXIWHMWJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- QGTSBTZLEXAYPO-FOKYBFFNSA-M [Na+].C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N[C@H]1[C@H](NC1=O)S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N[C@H]1[C@H](NC1=O)S(=O)(=O)[O-] QGTSBTZLEXAYPO-FOKYBFFNSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MROAQUNKLFXYQN-UHFFFAOYSA-N methanamine;sulfuric acid Chemical compound NC.OS(O)(=O)=O MROAQUNKLFXYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
Jelen találmányi bejelentés új 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavakra és sóikra, ezek előállítási eljárásaira vonatkozik, valamint alkalmazásukra gyógyszerek gyártásánál vagy mint gyógyszerkészítmények aktív hatóanyagai.
Jelentős béta-laktám antibiotikumot, az Aztreonamot [Drugs of the Future 8 (1983) 295] alkotó számos monociklikus 4-oxo-azetidin-l-szulfonsav és sója ismeretes [Chemistry in Britain (1983) 295].
Ismeretes néhány 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav is, amelyeket biciklikus molekulák transzformációjával nyernek [Angew. Chem. 95 (1983) 912].
A bejelentő ismerete szerint, a technika jelenlegi állása szerint nem ismeretesek azok a 4-oxo-azetidin2-szulfonsavak és sóik, amelyek kinyerési eljárásai és felhasználása a jelen találmányi bejelentés tárgya.
Jelen találmányi bejelentés egyik tárgya az új, (I)általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik _ R1
R\j xSO„-OR3 f \ (I) ahol a gyökök jelentése:
R1 hidrogén, halogén, fenil-acetamido;
R- hidrogén, halogén, fenil-acetamido, fenoxi-acetamido, ftálimido, 5-metil-3-o-klórfenil-izoxazol-4karboxamido,
R3 hidrogén, alkálifém-, alkáliföldfém-, kvatemerammónium-csoport;
R4 hidrogén, SO2O_+NBu4-n.
(CH,)2C=C-COOCH,.
(CH,bC=C-COOCH2-Ph, (CH3)2C=C-COOCH}-C6H4-NO2-p.
(CH3)2C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m.
További tárgya a jelen találmányi bejelentésnek az eljárás az új, I általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik előállítására, ahol a gyökök az előbb említeti jelentésűek, és amit úgy hajtunk végre, hogy:
pl
R\! xSO-OR3’ —I (Π) a (Il)általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavakat és származékaikat, ahol a gyökök jelentése:
R1 hidrogén, halogén, fenil-acetamido;
R2 hidrogén, halogén, fenil-acetamido, fenoxi-acetamido. ftálimido, 5-metil-3-o-klórfenil-izoxazol-4karboxamido;
R3 hidrogén, alkálifém-atom vagy alkáli földfématom, alkil, aralkil vagy aril;
R4 hidrogén, (CH3)2C=C-COOCH3, (CH,)2C=C-COÖCH,-Ph, (CHj)iC=C-COOCH-,-C6H4-NOi-p.
(CH3)->C=C-COOCH2-C6H4-CH3-m, savas vagy neutrális, vizes vagy vizes-szerves közegben hidrogén-peroxiddal, perecetsavval, m-klórperbenzoesavval vagy kálium-permanganáttal 080 °C-on oxidáljuk, és adott esetben a kinyert (Il)általános képletű terméket - ahol R3 helyen alkil-, aralkilvagy aril-csoport áll, míg R1, R2 és R4 gyökök jelentése a fent megadott - savas vagy enyhén alkalikus, vizes vagy vizes-szerves közegben, vagy szerves közegben, szervetlen sók vagy szerves bázisok hozzáadása mellett hidrolizáljuk, és adott esetben a kinyert (Π) általános képletű teréket, - ahol R3 hidrogén, míg az R1, R2 és R4 gyökök jelentése a korábban megadott savas vagy semleges, vizes vagy vizes-szerves közegben, atmoszferikus nyomású levegőn, szobahőmérsékleten diszproporcionálódni/oxidálódni hagyjuk, és végül a kapott terméket adott esetben sóikká alakítjuk.
A kiindulási, (Il)általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetőek [Croat. Chem. Acta. 62 (1989) 521.]
A jelen találmányi bejelentés szerinti 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavakat szokásos módszerekkel izoláljuk és szabad savakként vagy szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóikként azonosítjuk.
További tárgya a jelen találmányi bejelentésnek az új, (I)általános képletű vegyületek felhasználása hasznos kiindulási anyagként vagy intermedierként különböző béta-laktám analógok, különösen a Monobactam vagy Carbapenem sorozat előállításánál, amelyek közül jó néhány kemoterápiás szer.
További tárgya a jelen találmányi bejelentésnek az új, (I)általános képletű anyagok felhasználása antimikrobiális aktivitású kompozíciókban, vagy szinergikus aktivitást kimutató komponensekként más anlimikrobiális szerekkel kombinálva.
A jelen találmányi bejelentést illusztrálják, de semmilyen tekintetben nem korlátozzák az alábbi példák.
1. példa (2R. 3R) 3-ftálimido-]-(I '-p-nitrobenziíoxikarbonil-2 ’-metil-prop-1 ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
a) A 3-ftálimido-1-(r-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2’metil-prop-1 ’-enii)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil észterét (1230 mg, 2,33 mmol) etilacetátban (30 ml) és vízben (12 ml) feloldottuk, majd hozzáadtunk 80 t%-os ecetsavat (0,3 ml), majd +5 °C-on, 80 perc alatt, cseppenként hozzáadtunk 14 ml vizes KMnO4 oldatot (560 mg, 3,5 mmol). További vízadagolás után (30 ml), cseppenként 30 t%-os H2O2-t (kb. 7 ml) adtunk hozzá, elszíntelenedésig. A szerves fázist elválasztottuk, a vizesbe pedig, 50 °C-on, kevertetés közben NaHCO3-0ldatot adagoltunk (250 mg, 3 mmol). Vákuumban szárazra pároltuk, majd a maradékot vízben feloldottuk és Dowex 50-en eluáltuk. Az eluátumot liofilizáltuk. 941 mg pelyhes csapadékot nyertünk. Rf = 0,51 (Et-ac: Ecetsav: H2O = 10:2:1)
IR (KBr): 3700-3200 bm, 1790 s, 1770 s, 1725 vs,
1520 m, 1395 s, 1350 m, 1215 m, 1040 w (cm-') ’H NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (s, 2CH3); 4,81 (d, C2H, J
5,4 Hz); 4,97 (s, SO2OH+HOH); 5,44 (d, C3H, J
HU 211 844 A9
5,4 Hz); 5,50 (s, OCH2); 7,81 és 8,35 (2d,
C6H4NO2); 7,97 (s, Pht) (ppm)
b) A 3-ftálimido-l-(l’-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2’metil-prop-1 ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metilészterét (480 mg, 0,88 mmol) metilénkloridban (10 ml) feloldottuk, azután trietilamint adtunk hozzá (200 mg, 1,98 mmol), és 4 órán keresztül, +5 °C-on kevertettük. Szárazra pároltuk, a maradékot vízben feloldottuk és Dowex 50-en eluáltuk. Az eluátumot liofilizáltuk, pelyhes terméket kaptunk, a terméket az a) eljárásnál leírtak szerint azonosítottuk.
2. példa (2R, 3R) 3-fenil-acetamido-]-(] '-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2 -metil-prOp-J ’-enil)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav
a) A 3-fenil-acetamido-1-(1’-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-4-oxo-azetidin-2szulfonsav metil-észterét (400 mg, 0,78 mmol) metilénkloridban (15 ml) és hangyasavban (1,3 ml) feloldottuk, azután szobahőmérsékleten hozzáadtunk 30 t%-os hidrogén-peroxidot (4,8 ml). A reakciókeveréket két órán át, 40 °C-on kevertettük, majd metilénkloridot (20 ml) és vizet (15 ml) adtunk hozzá. A szerves extraktumot elválasztottuk, vízzel (1x15 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4), szűrtük és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetátban (10 ml) feloldottuk, trietil-amint (100 mg, 1 mmol) adtunk hozzá, s másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Vákuumban bepároltuk, a maradékot vízben (10 ml) feloldottuk, Dowex 50-en eluáltuk és liofilizáltuk. A maradék 213 mg (52,6%) nyerstermék volt, amelyet etil-acetátból kristályosítottunk. O.p. = 164-166 °C
Rf = 0,58 (CH2C12:CH3OH = 4:1)
IR (KBr): 3700-3150 bm, 3360 s, 1765 s, 1755s,
1710 m. 1680 m. 1520 s, 1350 s, 1220 vs, 1040 s (cm*1) ’H NMR (DMSO-d6) δ: 2,04 (s, CH3); 2,18 (s, CH3;
3,52 (s. CH2CO); 4.59 (d. C2H, J 5,4 Hz); 5,33 (s,
O-CH2); 5,37 (q, C3H, J 5,4 és 10,1 Hz); 6,44 (bs,
SO2OH); 7,27 (s, C6H5); 7,67 és 8,23 (2d, C6H4NO2, J 8,6 Hz) és 8,0 (d, NHCO, J 10,1 Hz); (ppm).
b) A 3-fenil-acetamido-1-0’-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2-metil-prop-1 ’ -enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil észterét (240 mg, 0,45 mmol) metilén-kloridban (5 ml) feloldottuk, trietilamint (68 mg, 0,67 mmol) adtunk hozzá és a reakcióelegyet egy órán keresztül kevertettük. Vákuumban bepároltuk, a maradékot vízben (10 ml) feloldottuk, Dowex 50-en eluáltuk és liofilizáltuk. A kapott maradék azonos volt a fenti, a) eljárás szerint nyert termékkel. A kitermelés: 180 mg (77,8%).
3. példa (2R, 3R) 3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sója
A 3-fenil-acetamido-1-(l’-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2-metil-prop-1 ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (3,00 g, 5,82 mmol) etil-acetátban (40 ml) feloldottuk, 0 °C-ra lehűtöttük, 80%-os ecetsavat (40 ml) adtunk hozzá, majd vizes kálium-permanganát oldatot (75 ml, 18,98 mmol) csepegtettünk hozzá, kevertetés közben 40 perc alatt, majd további 20 percen keresztül kevertetve tartottuk. Cseppenként hozzáadagoltunk 30%-os H2O2-t (2,5 ml), ami a permanganát színének eltűnését eredményezte. További etilacetátot (50 ml) és nátrium-kloridot adtunk hozzá, a vizes oldat telítéséig, majd további 30 percig, szobahőmérsékleten folytattuk a kevertetést. A szerves extraktumot elválasztottuk, a vizes fázist etilacetáttal (40 ml) extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, megszárítottuk (Na2SO4), szűrtük és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékhoz további etil-acetátot adtunk, a szuszpenziót 2 órán keresztül +5 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kristályokat kiszűrtük. A kitermelés: 640 mg (35,9%).
O.p. = 205-207 °C
Rf = 0,61 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1)
IR (KBr): 3310 m, 3325 m, 1760 vs, 1640 s, 1525 s, 1260 s, 1205 s, 1070 s (cm*1)
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,59 (s, CH2CO); 4.39 (d, C2H, J 5,0 Hz); 5,40 (q, C3H, J 5,0 és 10,2 Hz);
7,38 (s, C6H5); 7,93 (d, NHCO, J 10,2 Hz); 8,88 (bs, N]H) (ppm)
Számított: Na 7,51%
Talált: Na 7,68%
4. példa (2R, 3R) 3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav tetrabutil-ammónium sója A 3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidin-2-szuIfonsav nátrium sóját (100 mg, 0,33 mmol) és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (120 mg, 0,35 mmol) diklór-metán (10 ml) és víz (10 ml) elegyében feloldottunk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk. A szerves extraktumot elválasztottuk; a vizes részt metilén-kloriddal (2x10 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítottuk, (Na2SO4), szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradék: 100 mg (57,6%) termék.
Rf = 0,58 (CH2C12:CH3OH = 4:1)
IR (KBr): 3325 w, 2960 s, 2880 m, 1770 vs, 1680 s, 1520 m, 1225 s, 1200 s (cm*1) 'NMR (CDClj) δ: 1,03-1,54 (28H, m); 3,12-3,30 (8H, m); 3,59 (s, CH2CO); 4,58 (d, C2H, J 5,3 Hz); 5,63 (q, C3H, J 5,3 és 10,5 Hz); 7,30 (s, C6H5); 7,76 (d, CONH, J 10,0 Hz); 8,20 (d, N,H, J 8,0 Hz) (ppm)
5. példa
A (2R, 3R) 3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidin-],2diszulfonsav tetrabutil-ammónium sója A (2R, 3R) 3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidin-2szulfonsav metil-észterét (160 mg, 0,54 mmol) adtuk piridin-kéntrioxid komplex (85 mg, 0,54 mmol) és trietilamin (0,12 ml) metilén-kloridos (10 ml) elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertettük, szobahőmérsékleten, nitrogénáramban, majd hozzáadtuk 1 molos KH2PO4-oldathoz (10 ml). A vizes fázist elválasztottuk, metilén-kloriddal (10 ml) mostuk és tetrabu3
HU 211 844 A9 til-ammónium-hidrogén-szulfát (180 mg, 0,54 mmol) metilén-kloridos (30 ml) oldatával 2 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A szerves extraktumot elválasztottuk, míg a vizes fázist metilén-kloriddal (2x10 ml) mostuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítottuk (Na2SO4), szűrtük és bepároltuk. A maradék 140 mg termék (30,6%).
Rf = 0,56 (CH2Cl2:MeOH = 4:1 IR (Ch2Cl2): 3400 w, 2920 s, 2850 s, 1775 s, 1675s,
1510 m, 1220 s, 885 s (cm'1) 'NMR (CDCl,) δ: 1,00-1,65 (56H, m); 3,13-3,23 (16H, m); 3,56 (s, CH2CO); 4,54 (d, C2H, J 5,0);
5,60 (q, C,H, J 5,0 és 10,3 Hz); 7,27 (s, C6H5); 7,73 (d, CONH, J 10,3 Hz) (ppm)
6. példa (2R, 3S) 3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav tetrabutil-ammónium sója (2R, 3S) 3-fenil-acetamido-l-(l’-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-1 ’-enil)-4-oxo-azetidin-szulfonsav metil-észterét (515 mg, 1 mmol) etil-acetátban (10 ml) feloldottuk, 0 °C-ra lehűtöttük, 80%-os ecetsav-oldatot (6,8 ml) adtunk hozzá, majd cseppenként 4%-os kálium-permanganát-oldatot (11,8 ml, 3 mmol), 1 óra alatt, élénk kevertetés közben. Majd csepegtetve, 30%-os H202-oldatot adtunk hozzá, a reakcióelegy elszíntelenedéséig. Ezután etil-acetátot (20 ml) és NaClot adtunk hozzá, a vizes oldat telítéséig, és további 30 percen keresztül folytattuk a kevertetést, szobahőmérsékleten. A szerves extraktumot elválasztottuk, míg a vizes fázist még egyszer extraháltuk etil-acetáttal (20 ml). Az egyesített szerves extraktumokat megszárítottuk (Na2SO4), szűrtük és szárazra pároltuk. További etil-acetát-metanol hozzáadásával szuszpenziót nyertünk, amelyet szűrtünk, a kapott csapadékot vízben (10 ml) feloldottuk és Dowex 50-en eluáltuk. A kapott vizes oldatot (20 ml) diklór-metános (20 ml) tetrabutilammónium-hidrogén-szulfáttal (170 mg, 0,5 mmol) 2 órán keresztül kevertettük. A szerves extraktumot elválasztottuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal (2x10 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat megszárítottuk (Na2SO4), szűrtük és bepároltuk. Kitermelés: 94 mg (18%).
Rf = 0,51 (CH2Cl2:MeOH = 4:1)
IR (KBr): 3320 w, 2950 s, 2920 s, 1765 s, 1675 s.
1520m, 1220s, 1190 s (cm'1)
7. példa (2R, 3R) 3-fenoxi-acetamido-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
3-fenoxi-acetamido-l-(T-metil-oxikarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-4-oxo-azetidin-2-szu!fonsav metil-észterét (4,1 g 10 mmol) etil-acetátban (100 ml) és 80%-os ecetsavban (40 ml) feloldottuk, és 0 °C-on cseppenként 4%-os KMnO4 vizes oldatot (150 ml, 6 g 38 mmol) adtunk hozzá, 60 perc alatt. A reakcióelegyet további 60 percen át kevertettük, 0 °C-on. Vizet (20 ml) adtunk hozzá, majd cseppenként 30%-os H2O2-ot (5 ml), amíg a szín eltűnt, A szerves fázist elválasztottuk, Na2SO4 felett megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
3,9 g szilárd anyagot nyertünk, amelyhez metanolt (30 ml) adtunk, 60 perc kevertetés után a szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk. Kitermelés: 0,96 g (32%) O.p.: 225-230 °C (bomlik)
Rf = 0,45 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1)
IR (KBr): 3330-3315 m, 1750 vs, 1655 s, 1595 m, 1525 m, 1495 m, 1245-1195 s, 1060 s, 750 m (cm'1)
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 4,31 (d, C2H, J 4,98 Hz); 4,50 (s, OCH2); 5,35 (q, C3H, J 4,98 Hz és 9,96 Hz); 7,02-7,40 (m, C6H5O); 8,58 (d, NH-CO, J 9,96 Hz) és 8,82 (s, N,H) (ppm)
8. példa (2R, 3R) 3-fenoxi-acetamido-]-(1 ’-metil-oxikarbonil2’-metil-prop-] ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav A 7. példában leírt eljárás szerinti, a szilárd anyag izolálásakor nyert anyalugot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. További metanol (5 ml) és aceton (30 ml) hozzáadásával 30 percen keresztül kevertettük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízben (10 ml) feloldottuk és Dowex 50-en átengedtük. Az eluátumot liofilizáltuk. Kitermelés: 1,32 g (32%)
Rf = 0,70 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1)
IR (KBr): 3350 m, 1780 s, 1705 s, 1600 w, 1540 m, 1500 m, 1440m, 1390w, 1230 s, 1035 m (cm'1)
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,11 (s, CH3); 2,28 (s, CH,);
3,82 (s, -OCH,); 4,67 (s, OCH2j; 4,7 (d, C2H, J
5,6 Hz); 5,37 (s, SO2OH+HOH); 5,57 (q, C,H, J
5,6 Hz és 8,8 Hz); 7,02-7,52 (m, C6H5O) és 8,83 (d, NH, J 8,8 Hz) (ppm)
9. példa (2R, 3R) 3-fenoxi-acetamido-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-telrabulil-ammónium sója (2R, 3R) 3-fenoxi-acetamido-4-oxo-azetidin-2szulfonsavat (0,3 g 1 mmol) vízben (10 ml) feloldottunk, majd tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (0,34 g, 1 mmol) és metilén-kloridot (10 ml) adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten, 3 órán keresztül kevertettük. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel (10 ml) mostuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Kitermelés: 0,39 g (72%)
Rf = 0,80 (CH2Cl2:MeOH = 4:1)
IR (paraffin olaj): 3350-3110 m, 3000-2850 s, 1680 s, 1600w, 1530 m, 1495 s, 1460 m, 1380 m, 1225 vs, 1185 s, 1060 s, 1010 m (cm'1)
Analízis: C27H47N2O6S(541,736):
Számított: C 59,84; H 8,74; N 7,76; S 5,92 Talált: C 59,81; H, 9,98; N 7,81; S 5,06
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 1,00-1,84 (m, 28H); 3,20-3,5 (m, 8H); 4.46 (d, C2H J 5,3 Hz); 4,62 (s, OCH2);
5,47 (q, C3H, J 5,3 Hz és 10.25 Hz); 7,02-7,53 (m, C6H5O); 8,7 (d, NHCO, J 10,25 Hz); és 8,95 (s, NjH) (ppm)
J0. példa (2R. 3R) 3-(3’-o-klórfenil-5'-meti!-izoxazol-4’-karboxamido)- i-(] ’-m-metil-benzil-oxikarbonil-2'metil-prop-1 '-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
a) 3-(3’-o-klórfenil-5’-metil-izoxazol-4’-karbox4
HU 211 844 A9 amido)-1-(1’-m-metil-benzil-oxikarbonil-2’-metil-pr op-l’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (703 mg, 1,2 mmol) CHCl3-ban (8 ml) feloldottuk, majd az oldathoz kevertetés közben m-klórperbenzoesav (414 mg, 2,4 mmol) CHCl3-os (5 ml) oldatát adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül kevertettük, és telített NaHCO3 vizes oldattal (10 ml) és vízzel kezeltük. A szerves fázist csökkentett nyomáson habos szilárd anyaggá pároltuk. Szilikagél oszlopon metilén-klorid-metanol oldószerek segítségével kromatográfiával izoláltuk: 438 mg (65,4%) megfelelő szulfonsavat, melynek
Rf = 0,42 (CH2Cl2:MeOH = 4:1) értéke volt;
O.p. = 178-182 °C.
IR (KBr): 3700-3150 bs, 1780 s, 1600 s, 1610 m,
1530 m, 1400 w, 1295 w, 1220 vs, 1040 m, 770 m (cm-1)
Ή NMR CDClj) 6: 1,62 és 1,82 (2s, (CH3)2); 2,04 (s,
CH3-izoxazol); 2,31 (s, CH3-Ph); 2,71 (s, b SO3H);
4,40 (d, J 6 Hz, C2H); 4,48 (s, CH2); 4,89 (dd, J6 és
Hz, C3H); 6,04 (d, J 8 Hz, NH); 6,18-6,31 (m,
Ph), 6,40-6,62 (m, Ph-izoxazol)
b) 3-(3’-o-klórfenil-5’-metil-izoxazol-4’-karboxamido)-1 -(1 ’-m-metil-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop1 -enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil észter (1,85 g. 3 mmol) oldatot készítettünk ecetsavban (26 ml), majd H2O2-ot (6,6 ml, 60 mmol) adtunk hozzá és szobahőmérsékleten 15 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet hideg vízbe (100 ml) öntöttük, és a kapott oldatot szilárd NaHCO3 hozzáadásával neutralizáltuk (pH 5 körül), és metilén-kloriddal (2x10 ml) extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük és csökkentett nyomáson habos szilárd anyaggá pároltuk. Szilikagél oszlopon, metilén-klorid-metanol oldószereleggyel kromatografálva 1,160 g (77,5%), a fenti a) eljárás szerint nyerhető termékkel azonos vegyületet izoláltunk.
c) (3'-o-klórfenil-5’-metil-izoxazol-4’-karboxamido)-l-(l ’-m-metil-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-1'-enil )-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észtert (1,030 g. 1.8 mmol) etil-acetátban (10 ml) feloldottunk és ecetsavat (1,2 ml) adtunk hozzá. Kevertetés közben az oldathoz cseppenként hozzáadagoltunk 4%-os KMnO4 vizes oldatot, 10 °C-on, ameddig a rózsaszínű szín észlelhetóvé vált. Az oldatot H2O2 hozzáadásával elszíntelenítettük, és a fázisokat elválasztottuk. Telített NaHCO3-oldattal és vízzel való mosás után a szerves részt csökkentett nyomáson, sűrű, közel színtelen folyadékká pároltuk be. A komponenseknek szilikagél oszlopon, metilén-klorid-metanol oldószerelegy segítségével történt elválasztása után, a fenti a) eljárás szerintivel azonos 180 mg (21%) anyagot izoláltunk.
2R-l-(I '-benzil-oxikarbonil-2'-metil-prop-I ’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sója (11.-17. példák)
II. példa
2R-l-(r-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-l’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (2,585 g,
7,32 mmol) etil-acetátban (40 ml) feloldottuk, majd vizet (40 ml) adtunk hozzá és 5 órán keresztül kevertettük, forralva. A reakcióelegyet lehűtöttük és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal (30 ml) még egyszer extraháltuk. A vizes fázishoz újabb etil-acetátot (30 ml) adtunk és a pH-t nátriumhidrogén-karbonáttal 7,5-re állítottuk. A reakcióelegyhez nátrium-kloridot adtunk, telítésig. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist még egyszer extraháltuk etil-acetáttal (2x10 ml). Az egyesített etilacetátos fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal (20 ml) mostuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk, és szárazra pároltuk. A kapott, részben kristályos tömeget éterben (30 ml) felszuszpendáltuk, a képződött kristályokat kiszűrtük és éterrel mostuk. 2,200 g higroszkópos terméket nyertünk.
Rf = 0,62 (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1)
O.p.: 220-225 °C
IR (KBr) γ: 1765 vs, 1710 s, 1390 s, 1225 vs, 1045 s (cm-1) ’H NMR (DMSO-d6) δ: 1,97 és 2,13 (2s, C(CH3)2);
2,83 (dd, β C3-H, J = 14,7 Hz és J = 2,5 Hz); 3,00 (dd, a C3H, J = 14,7 Hz és J = 5,3 Hz); 3,30-3,70 (b, H2O); 4,37 (dd, C2-H, J = 2,5 Hz és J = 5,3 Hz);
5,15 és 5,21 (2d, CH2Ph, J = 12,6 Hz); 7,33-7,40 (m, C6H5).
12. példa
2R-1 -(r-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-1 -’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (2,500 g, 7,08 mmol) és vizet (40 ml) élénken kevertettük, forráshőmérsékleten, tiszta oldat keletkezéséig (kb. 30 perc). A tiszta vizes oldathoz etil-acetátot adtunk és a 11. példában leírtak szerint jártunk el. Kitermelés: 2,000 g termék.
13. példa
2R-1 -(r-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-1 ’-enil)
-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav etil észter (367 mg, 1 mmol) és víz (10 ml) keverékét erőteljesen kevertettük forráshőmérsékleten, tiszta oldat kialakulásáig. A lehűtött oldathoz etil-acetátot adtunk és a 11. példában leírtak szerint tovább feldolgoztuk. Kitermelés: 210 mg termék.
14. példa
2R-l-(r-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-l’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsav terc-butil-észterét vízzel (10 ml) kevertettünk, és tovább feldolgoztuk, amint azt a 11. példában leírtuk. Kitermelés: 180 mg termék.
15. példa
2R-1 -(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’ -metil-prop-1 ’-enil/
-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (1,45 g,
4,1 mmol) atmoszferikus levegővel hagytuk érintkezni, szobahőmérsékleten. A terméket etil-acetát (20 ml) és víz (20 ml) elegyében feloldottuk és a 11. példában leírtak szerint feldolgoztuk. Kitermelés: 640 mg termék.
HU 211 844 A9
16. példa
2R-1 -(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-1 ’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsavat (3,085 g, 9,55 mmol) etilacetátban (20 ml) feloldottunk, majd hozzáadtunk 85% m-klór-perbenzoesavat (2,464 g, 12,2 mmol), és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük. Azután előzetesen elkészített nátrium-szulfit (1,203 g, 9,55 mmol) vizes (20 ml) oldatát adtuk cseppenként, 15 perc alatt a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertettük. A fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal (20 ml) még egyszer extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel (20 ml) mostuk. Az egyesített vizes fázisokhoz további etil-acetátot (30 ml) adtunk, a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,5-re állítottuk, majd all. példa szerint tovább feldolgoztuk. Kitermelés: 2,300 g termék.
17. példa
2R-1-(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-l ’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsav (2,180 g, 6,75 mmol) benzolos (20 ml) oldatát 2 órán keresztül forraltuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyús vákuumban szárazra pároltuk. A száraz maradékot víz (20 ml) és etil-acetát (20 ml) elegyében feloldottuk. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist tovább feldolgoztuk a 16. példa szerint. Kitermelés: 512 mg termék.
2R-1-11 ’-benzil-oxikarbonil-2 ’-metil-prop-l ’-enil)4-oxo-azetidin-2-szulfonsav <18.-19. példák)
18. példa
2R-1 -(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-1 ’-enil) -4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sóját (1,080 g, 3 mmol) vízben (5 ml) feloldottuk és Dowex 50W x
8-on átengedtük. A savas frakciót liofilizáltuk, olajszerű termék a maradék. Kitermelés: 980 mg.
Rf=0.62 (n-BuOH:HAc:H2O=4:1:1)
IR (film) γ: 3450 s. 1760 vs, 1715 s, 1395 w, 1220 vs,
1040 s (cm-1);
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,08 és 2,25 (2s, C(CH,)2);
2.91 (dd, β Cj-H, J=14.7 Hz és J=2,3 Hz); 3,14 (dd. a Cj-H, J=14,7 Hz és J=5,0 Hz); 4,50 (dd, C2-H, J=2,3 Hz és J=5,0 Hz); 5,10 (bs, SO2OH és H2O);
5,15 és 5,21 (2d, CH2Ph, J=12,6 Hz); 7,49 (m, C6H5) (PPm.)
19. példa
2R-1 -(] ’-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-l ’-enil) -4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil észterét (0,2000 g 0,566 mmol) vízben (5 ml) felszuszpendáltuk és forrás hőmérsékleten erőteljesen kevertettük, amíg az oldat kitisztult. A tiszta vizes oldatot metilén-kloriddal (2x5 ml) extraháltuk. A vizes résztvizsugárszivattyús vákuumban abszolút etanol hozzáadásával bepároltuk. Kitermelés: 193 mg termék.
2R-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav (20-21. példák)
20. példa
2R-1 -(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’-metil-prop-1 ’-enil)4- oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sóját (1,5000 g,
4,15 mmol) vízben (30 ml) feloldottuk, 0 °C-ra lehűtöttük és ezen a hőmérsékleten cseppenként elkezdtünk vizes kálium-permanganát-oldatot hozzáadagolni, a permanganát ibolyaszínének stabilizálódásáig. A reakcióelegy savasságát az adagolás idején ecetsavval pH
5- 6 közötti értéken tartottuk. A mangán-dioxid-csapadékot leszívattuk és vízzel mostuk. A tiszta, színtelen vizes oldatot vákuumban, abszolút etanol hozzáadásával, szárazra pároltuk. Még egyszer abszolút etanolt (30 ml) adtunk hozzá. Az elválasztott csapadékot leszívattuk és abszolút etanollal mostuk. A maradékot vízben (20 ml) feloldottuk és Dowex 50W x 8-al töltött kolonnán átengedtük, és liofilizáltuk. A liofilizált maradékot etil-acetátban (20 ml) felszuszpendáltuk. Az etil-acetátot dekantáltuk, míg a maradék kristálytömeget etil-acetáttal (2x10 ml) mostuk. A kapott kristályokat vízsugárszivattyús vákuumban megszárítottuk. 480 mg fehér, erősen higroszkópos terméket kaptunk.
Rf=0,45 (n-butanol:ecetsav:víz=4:1:1) ’H NMR (DMSO-d6) δ: 2,82 (dd, β C3-H, J= 14 Hz és
J=l,9 Hz); 3,07 (dd, a C3-H, J=14,5 Hz és
J=50 Hz); 3,37 (bs, SO2OH és H2O); 4,20 (dd,
C2-H, J= 1.9 Hz és J=5,0 Hz); 8,37 (s, NH) (ppm.)
21. példa
2R-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (1,650 g, 10 mmol) vízben (10 ml) felszuszpendáltuk. forrásponton melegítettük tiszta vizes oldat keletkezéséig. A vizes oldatot etil-acetáttal (2x10 ml) extraháltuk és liofilizáltuk. A kapott tömegei tovább feldolgoztuk, amint leírtuk a 20. példában. Kitermelés: 120 mg termék.
22. példa
2R-3,3-dibróm-l-( 1 ’-benzil-oxikarbonil-2 ’-metilprop-l ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sója
85% m-klór perbenzoesavat (1,31 g, 6,5 mmol) adtunk 2R-3,3-dibróm-l-(l ’-benziol-oxikarbonil-2’-metil-prop-I’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav (3,128 g,
6,5 mmol) kloroformos (30 ml) oldatához. 20 percen keresztül kevertettük -10 °C-on. További egy órán keresztül állandóan kevertettük, szobahőmérsékleten. Hozzáadtunk 1 M nátrium-biszulfit oldatot (30 ml, 30 mmol) a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztottuk és a kloroformot elpárologtatásával szárazra pároltuk. A kapott maradékot vízben (4,0 ml) felszuszpendáltuk és a csapadékot leszívattuk. A vizes szűrlethez etil-acetátot (30 ml) adtunk és a pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,5-8-ra állítottuk be. Telítésig nátrium-kloridot adagoltunk, a fázisokat elválasztottuk, a vizes részt még egyszer extraháltuk etil-acetáttal (2x20 ml). Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával alaposan összeráztuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítottuk és szárazra pároltuk. 1.379 g higroszkópos terméket kaptunk. Rf=0,70 (etil-acetát: metanol=3:l)
IR (film) γ: 3500 bs, 1795 vs, 1710 s, 1635 m, 1390w,
1370 w, 1220 vs, 1050 s (cm-');
HU 211 844 A9
Ή NMR (CDCl,) δ: 1,99 és 2,11 (2s, C(CH3)2); 5,20 (s, CH2Ph); 5,27 (s, C2-H) és 7,31 (s, C6H5)ppm.
23. példa
2R-3,3-dibróm-l-( 1 '-benzil-oxikarbonil-2 ’-metilprop-1 '-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav tetrabutil-ammónium sója
2R-3,3-dibróm-l-(l’-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-l’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sóját (0,259 g, 0,5 mmol) vízben (10 ml) feloldottuk, hozzáadtunk metilén-kloridban (10 ml) feloldott tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (0,169 g, 0,5 mmol), és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A metilén-kloridos fázist elkülönítettük és a vizes fázist új adag metilén-kloriddal (2x15 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítottuk és szárazra pároltuk. 0,281 g olajos terméket nyertünk.
Rf=0.70 (etil-acetát: metanol=3:l)
IR (film) γ: 3600-3300 b, 1790 vs, 1730 s, 1615 m,
1465 s, 1370 vs, 1225 vs, 1050 sfcnr1);
Ή NMR (CDCl,): δ: 0,85-1,60 (m, 28H); 2,10 és 2,19 (2s, C(CHj)2); 3,12-3,18 (m, 8H); 5,01 (dd,
CH2Ph; 5,25 (s. C2-H) és 7,29-7,31 (m, C6H5)ppm.
2R-3,3-dibróm-l-(] ’-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-J -enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav (24.-26. példák)
24. példa
2R-3,3-dibróm-1 -(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-l’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sóját (0,519 g. 1 mmol) vízben (10 ml) feloldottuk és Dowex 50W x 8 kolonnán átengedtük. A kapott savas frakciók liofilizálásakor 0,376 g fehér, erősen higroszkópos port kaptunk.
Rf=0,70 (etil-acetát:metanol=3:l)
IR (film) γ: 3600-3300 b, 1797 vs, 1735 s, 1710 s,
1395 s. 1370 s, 1220 vs, 1050 s(cnr');
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 és 2.30 (2s, C(CH3)2);
3.80 (s. SO2OH és H2O); 4,98 (s, C2-H); 5,29 (dd,
CH2Ph) és 7,50 (m, C6H5)ppm.
25. példa
2R-3,3-dibróm-1 -(1 ’ -benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-1 ’ -enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (0,511 g, 1 mmol) metilén-kloridban (10 ml) feloldottuk, trietilamint (0,28 ml, 2 mmol) adtunk hozzá, és 4 órán keresztül kevertettük, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot vízben (10 ml) feloldottuk és Dowex 50W x 8-on átengedtük, a savas eluátumot liofilizáltűk. A kitermelés: 0,346 g termék.
26. példa
2R-3,3-dibróm-l-(l’-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-l’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterét (0,511 g, 1 mmol) víz (25 ml) és etil-acetát (25 ml) elegyében feloldottuk, és forráshőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal (3x25 ml) extraháltuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítottuk és szárazra pároltuk. 0,474 g habos terméket nyertünk. A nyersterméket szilikagél 60 F kolonnán etil-acetát:metanol (3:1) oldószerrendszerrel átengedtük. A bepárolt maradékot vízben (10 ml) feloldottuk és Dowex 50W x 8-on áteresztettük, a savas frakciót liofilizáltuk. 0,195 g terméket nyertünk.
27. példa
2R-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
2R-3,3-dibróm-1 -(1 ’-benzil-oxikarbonil-2’ -metilprop-l’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sóját (0,519 g, 1 mmol) vízben (5 ml) feloldottuk, lehűtöttük 0-5 °C-ra, majd cseppenként hozzáadagoltunk vizes kálium-permanganát-oldatot (4%), amíg a rózsaszín szín stabilizálódott. Az oldatot diatómaföldön átszűrtük és a kapott szűrletet Dowex 50W x 8-on áteresztettük. A savas frakciókat liofilizáltuk. 0,231 g higroszkópos terméket nyertünk.
Rf=0,45 (etil-acetát:metanol=3:l)
IR (film) γ 3600-3300 b, 1775 vs. 1725 s, 1220 s(cm-'); Ή NMR (DMSO-d6) δ: 5,27 (s, C2-H) és 9,66 (s,
NH)ppm.
28. példa
2R,3S-3-bróm-l-( 1 ’-benzil-oxikarbonil-2 ’-metilprop-1 ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sója
2R,3S-3-bróm-l-(l ’-benzil-oxikarbonil-2’-metil -prop- l'-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsavat (0,201 g, 0,5 mmol) kloroformban (5 ml) feloldottuk, -10 °C-ra lehűtöttük, hozzáadtunk 85% m-klórbenzoesavat (0,1 g, 05 mmol), 20 percen keresztül kevertettük, majd további 1 órán keresztül, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 1M nátrium-biszulfit-oldatot adtunk (3 ml, 3 mmol), a fázisokat elválasztottuk és a kloroformos fázist szárazra pároltuk. A bepárolt maradékhoz vizet (1,5 ml) adtunk, a csapadékot kiszűrtük, a vizes részhez etil-acetátot (5 ml) adtunk, és a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,5-8-ra állítottuk. A vizes részt nátrium-kloriddal telítettük és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist még egyszer extraháltuk etil-acetáttal (3x5 ml). Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-klorid telített oldatával mostuk és szárazra pároltuk. 0,07 g fehér, habos terméket nyertünk.
Rf=0,68 (etil-acetát:metanol=3:l) *H NMR (DMSO-d6) δ: 2,10 és 2,30 (2s, C(CH3)2);
4,62 (d, Ch2-H, J=l,8 Hz); 4,93 (d, C3-H,
J=1,8 Hz); 5,31 (s, CH2Ph) és 7,20 (m, C6H5)ppm.
2R,3S-3-bróm-l-( 1 '-benzil-oxikarbonil-2 ’-metil)pmp-]’-enil-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav (29-30. példák)
29. példa
2R,3S-3-bróm-l-(l’-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-l’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav nátrium sóját (50 mg) vízben (5 ml) feloldottuk, és Dowex 50W x 8 kolonnán átengedtük. A savas frakciót liofilizáltuk. 38 mg higroszkópikus anyagot nyertünk. Rf=0,68(etil-acetát:metanol=3:1)
HU 211 844 A9
IR (film) γ. 3600-3300 b, 1790 vs, 1730 s, 1705 s,
1630 w, 1395 m, 1370 s, 1330 s, 1220 vs,
1035 s(cm_l);
Ή NMR (DMSO-dö) δ: 1,96 és 2,17 (2s, C(CH3)2);
4,50 (d, C2-H. J=1,2 Hz); 4,84 (d, C3-H, J=1,2 Hz);
5,18 (s, CH2Ph) és 7,36 (s, C6H5)ppm.
30. példa
2R-3,3-bróm-l-(l’-benzil-oxikarbonil-2’-metilprop-1 ’-enil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav metil-észterének (0,1 g, 0,2 mmol) izo-propanolos (5 ml) oldatához AgNO3-ot (0,135 g, 0,8 mmol) adtunk, és forralás közben, nitrogénáramban kevertettük. 1 óra elteltével az oldatot diatómaföldön átszűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk. A bepárolt maradékhoz metilén-kloridot (5 ml) adtunk és a kapott csapadékot kiszűrtük, míg a szűrletet még egyszer szárazra pároltuk. A kapott maradékot Dowex 50W x 8 oszlopon átengedtük és a savas frakciót liofilizáltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon engedtük át etil-acetát:metanol (3:1) olódszerrendszerrel. A 0,68 Rf értékű frakciót gyűjtöttük.
31. példa
2R,3R-3-bróm-l-(l ’-benziíoxikarbonil-2 ’-metilprop-1 ’-emil)-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav
30. példa szerinti nyersterméket tovább eluáltuk etil-acetát:metanol (3:1) oldószerrendszerrel, 0,63 Rf értékű anyagot izoláltunk.
IR (film) γ: 3600-3300 b, 1790 vs. 1730 x. 1705 s.
1630 w. 1395 m, 1370 s, 1300 s, 1220 vs. 1035 s,
700 mícm'1);
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 1,98 és 2,14 (2s, C(CH3)2);
4,64 (d, C2-H, J=5,3 Hz); 5,18 (s, CH2Ph); 5,34 (d,
C3-H, J=5,3 Hz) és 7,36 (s, C6H5)ppm.
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I)általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavak és sóik r\I /SO-OR3 f—f (I) ahol a gyökök jelentése:R1 hidrogén, halogén, fenil-acetamido;R2 hidrogén, halogén, fenil-acetamido, fenoxi-acetamido, ftálimido, 5-metil-3-o-klórfenil-izoxazol-4karboxamido;R3 hidrogén, alkálifém, alkáli földfém, tetrabutil-ammónium csoport;R4 hidrogén, SO^O^NBu^,,;(CH3)2C=C-COOCH3, (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5, (CH3)7C=C-COOCH2-C6H4-NO3.p, (CH3)iC=C-COOCH2-C6H4-CH3.m.
- 2. Valamely 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése ftálimido,R3 jelentése hidrogén ésR4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H4-NO2.p.
- 3. Valamely 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenil-acetamido,R3 jelentése hidrogén ésR4 jelentése (cH3)2C=C-COOCH2-C6H4-NO2.p.
- 4. Valamely 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenil-acetamido,R3 jelentése nátrium ésR4 jelentése hidrogén.
- 5. Egy 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenil-acetamido,R3 jelentése tetrabutil-ammónium ésR4 jelentése hidrogén.
- 6. Egy 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenil-acetamido,R3 jelentése tetrabutil-ammónium, ésR4 jelentése SOiO^NBu^,,.
- 7. Egy 1. igénypont szerintí anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenoxi-acetamido,R3 jelentése hidrogén, ésR4 jelentése hidrogén.
- 8. Egy 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenoxi-acetamido,R3 jelentése hidrogén, ésR4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH3.
- 9. Egy 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése fenoxi-acetamido.R3 jelentése tetrabutil-ammónium, ésR4 jelentése hidrogén.
- 10. Egy 1. igénypont szerinti anyag, ahol R1 jelentése hidrogén,R2 jelentése 5-metil-3-o-klórfenil-izoxazol-4-karboxamido,R3 jelentése hidrogén, ésR4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H4-CH3.m.
- 11. Egy 1. igénypont szerinti anyag, ahol R! jelentése fenil-acetamido,R2 jelentése hidrogén,R3 jelentése tetrabutil-ammónium, ésR4 jelentése hidrogén.
- 12. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű anyag, ahol R1, R2, R3 és R4 mindegyike hidrogén.
- 13. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű anyag, ahol R1, R2 és R3 mindegyike hidrogén, és R4 jelentése nátrium.
- 14. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1, R2 és R3 mindegyike hidrogén, R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5.
- 15. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletűHU 211 844 A9 anyag, ahol R1 és R2 mindegyike hidrogén, R3 jelentése nátrium, és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2c6h5.
- 16. Egy 1. igénypont szerinti (l)általános képletű anyag, ahol R1 és R2 mindegyike hidrogén, R3 jelentése tetrabutil-ammónium, és R4 jelentése (CH3)2C=CCOOCH2-C6H5.
- 17. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1, R2 és R3 mindegyike hidrogén, és r4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH3.
- 18. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 és R2 mindegyike bróm, R3 és R4 mindegyike hidrogén.
- 19. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 és R2 mindegyike bróm, R3 jelentése hidrogén, és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2C6H5.
- 20. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 és R2 mindegyike bróm, R3 jelentése tetrabutil-ammónium, és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5.
- 21. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 és R2 mindegyike bróm, R3 jelentése nátrium, és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5.
- 22. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 jelentése hidorgén, R2 jelentése bróm, R3 jelentése hidrogén, és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5.
- 23. Egy 1, igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 jelentése bróm, R2 és R3 mindegyike hidrogén, és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5.
- 24. Egy 1. igénypont szerinti (I)általános képletű anyag, ahol R1 jelentése bróm, R2 jelentése hidrogén, R3 jelentése nátrium és R4 jelentése (CH3)2C=C-COOCH2-C6H5.
- 25. Gyógyászati készímény azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület antibakteriálisan hatékony mennyiséget és hordozóanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU25091 | 1991-02-12 | ||
| YU139091 | 1991-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211844A9 true HU211844A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27130727
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200411A HU212573B (en) | 1991-02-12 | 1992-02-11 | Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts |
| HU95P/P00655P HU211844A9 (en) | 1991-02-12 | 1995-06-30 | 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200411A HU212573B (en) | 1991-02-12 | 1992-02-11 | Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250525A (hu) |
| EP (1) | EP0499232A3 (hu) |
| CZ (1) | CZ283847B6 (hu) |
| HU (2) | HU212573B (hu) |
| RU (1) | RU2043988C1 (hu) |
| SK (1) | SK278953B6 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4230053A1 (de) * | 1992-09-08 | 1994-03-10 | Pliva Handels Gmbh | 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| US5604222A (en) | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| HRP970146A2 (en) * | 1997-03-13 | 1998-10-31 | Mice Kovacevic | Epoxi-azetidines, preparation and use |
| TR200102771T2 (tr) * | 1999-04-01 | 2002-04-22 | Dsm N. V. | Kristalleştirme ile elde edilen aglomeralar |
| EP1183262A4 (en) | 2000-02-16 | 2003-04-09 | Cooper Consulting Inc | INTERMEDIATES FOR AND SYNTHESIS OF 3-METHYLENE CEPHAMS |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2509726B1 (hu) * | 1981-07-16 | 1984-04-27 | Squibb & Sons Inc | |
| US4515719A (en) * | 1983-07-22 | 1985-05-07 | Eli Lilly And Company | Azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones |
-
1992
- 1992-02-11 RU SU925011105A patent/RU2043988C1/ru active
- 1992-02-11 US US07/833,856 patent/US5250525A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-11 HU HU9200411A patent/HU212573B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 CZ CS92422A patent/CZ283847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 EP EP19920102335 patent/EP0499232A3/en not_active Withdrawn
- 1992-02-12 SK SK422-92A patent/SK278953B6/sk unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00655P patent/HU211844A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0499232A3 (en) | 1992-12-02 |
| CZ283847B6 (cs) | 1998-06-17 |
| EP0499232A2 (en) | 1992-08-19 |
| SK278953B6 (sk) | 1998-05-06 |
| RU2043988C1 (ru) | 1995-09-20 |
| HUT60715A (en) | 1992-10-28 |
| US5250525A (en) | 1993-10-05 |
| CS42292A3 (en) | 1992-09-16 |
| HU212573B (en) | 1996-08-29 |
| HU9200411D0 (en) | 1992-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6376484B1 (en) | Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative as an active ingredient | |
| BRPI0315188B1 (pt) | composto e composição farmacêutica | |
| FR2476089A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ene, procede et composes intermediaires pour leur production, composition pharmaceutique les contenant et leur application a la lutte contre des infections bacteriennes | |
| CZ251792A3 (en) | 1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| JPS58192890A (ja) | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物 | |
| JPH0820597A (ja) | トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物 | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| SK31596A3 (en) | Polar substituted hydrocarbons | |
| CS243499B2 (en) | Method of new beta-lactams production | |
| EP0096296A2 (de) | 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate | |
| EP0137440A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PT99427A (pt) | Processo para a preparacao heteroaroilicos de beta lactamas monociclicas com actividade antibiotica | |
| HU211844A9 (en) | 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use | |
| FR2496106A1 (fr) | Derives d'acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation | |
| CA1251443A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique | |
| JP3001111B2 (ja) | β―ラクタム誘導体 | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| JPS6118784A (ja) | ペネム誘導体およびその製法 | |
| JPS61176563A (ja) | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 | |
| HU200179B (en) | Process for producing 7-square brackets open/meta-substituted/-phenylglycine-amido square brackets closed-1-carba-1-dethiacefems | |
| JPS6228154B2 (hu) | ||
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| KR100388108B1 (ko) | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 | |
| SK29295A3 (en) | 4-oxo-azetidine-2-sulphonic acid amides and their salts, process for their production and their use |