ES2215628T5

ES2215628T5 - Aglomerados obtenidos por cristalización.

Info

Publication number: ES2215628T5
Application number: ES00917035T
Authority: ES
Inventors: Johannes Booij; Ageeth Geertruida Lefferts
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 2000-04-03
Publication date: 2011-11-28
Anticipated expiration: 2020-04-03
Also published as: ES2215628T3; US6979735B1; WO2000041478A2; EP1165049B2; EP1165049A2; TR200102771T2; US20110045082A1; EP1165049B1; DE60008508T3; DE60008508D1; CN1209099C; CA2364342A1; US20060079496A1; DE60008508T2; SI1165049T1; WO2000041478A3; SI1165049T2; DE60008508T9; MXPA01009808A; CN1345231A

Abstract

Aglomerados en forma cristalina que comprenden uno o más compuestos -lactama, en los que al menos un compuesto -lactama tiene una afinidad acuosa alta, y que opcionalmente contienen uno o más excipientes, caracterizados porque los aglomerados tienen una compresibilidad de entre 10-40% aproximadamente y con la condición de que se excluye la forma cristalina en roseta del clavulanato de potasio.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un aglomerado de compuestos de -lactama en forma cristalina y un proceso para preparar los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los antibióticos -lactama constituyen el grupo más importante de compuestos antibióticos, con una largo historial de uso clínico. Entre este grupo, algunos de los antibióticos más prominentes son las penicilinas y las cefalosporinas.

Actualmente, la mayoría de los antibióticos -lactama usados se preparan por métodos semi-sintéticos. Estos antibióticos -lactamas se obtienen modificando un producto -lactama obtenido por fermentación mediante una o más reducciones.

El ácido clavulánico y sus sales de metales alcalinos y ésteres, otro tipo de compuesto -lactama diferente de la penicilina y cefalosporina, actúan como inhibidores de las -lactamasas, siendo capaces de incrementar la efectividad de las penicilinas y cefalosporinas. El ácido clavulánico se ha utilizado por ello en composiciones farmacéuticas para prevenir la inactivación de los antibióticos -lactama. Por ejemplo, el perfil de actividad antibacteriana de la amoxicilina se ve incrementado por el uso de clavulanato potásico como inhibidor -lactamasa. Es bien conocida una preparación combinada de trihidrato de amoxicilina con clavulanato de potasio (Augmentine®).

Es sabido que, en general, los compuestos antibióticos en su forma de polvo no son adecuados para obtener formulaciones, ya que generalmente estos polvos se comportan de forma inadecuada hasta que se trata su fluidez, lo cual causa problemas en el manejo de formas de las dosificaciones finales, como tabletas. La dosificación exacta de los varios ingredientes es necesaria para asegurar que la calidad del producto final sea invariable. En caso de fluidez escasa, tal exactitud en las dosis es difícil de garantizar. Igualmente, los cristales en forma de aguja, como los de clavulanato de potasio, a menudo muestran una densidad aparente baja. Así, la contribución de tales cristales al volumen total de la forma dosificada final es relativamente alta.

Para superar estos problemas, antes de producir la formulación final a menudo se elaboran gránulos de los compuestos, por ejemplo clavulanato de potasio con excipientes (tales como celulosa microcristalina como Avicel® o sílice como Syloid® o Aerosil®) o gránulos de composición, por ejemplo clavulanato de potasio con otros ingredientes activos como trihidrato de amoxicilina. Se conocen varios procesos para formar tales gránulos. Por ejemplo, en procesos de granulación húmeda, el clavulanato de potasio se puede mezclar con, por ejemplo, amoxicilina y un agente enlazante, después de lo cual la mezcla se humedece con un disolvente, se granula y se enlaza. Antes de formar tabletas con estos gránulos con excipientes, los granulados pueden ser tamizados. Este proceso de granulación en húmedo es económicamente poco atractivo, ya que se usan disolventes que deben ser recuperados y/o reciclados. Este proceso constituye una labor intensa, costosa y lleva mucho tiempo debido al gran número de pasos que lleva el procesamiento, tales como el mezclado, la granulación, tamizado, secado, etc. Incluso, en caso de compuestos de lactama inestables tales como el clavulanato de potasio, la granulación húmeda es problemática debido a la necesidad de un disolvente y a la alta temperatura necesaria en la etapa de secado.

Otro método para obtener granulados de polvos de bajo flujo es la granulación seca. Como un ejemplo se puede mencionar el proceso de machacado descrito en las solicitudes de patente internacional WO 9116893 y WO 9219227. En ellas, se elaboran las tabletas de material de bajo flujo con excipientes y, a continuación, se rompen nuevamente y se tamizan para producir gránulos. Otro ejemplo de granulación en seco es el proceso de compactación tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 9528927. En esta solicitud, se menciona un proceso en el que los gránulos compactados de un antibiótico -lactama, por ejemplo amoxicilina, y una mezcla de un antibiótico lactama activo y un agente secundario farmacéuticamente activo, por ejemplo clavulanato de potasio con excipientes, se elaboran usando un rodillo de compactación. Posteriormente, los pedacitos compactados por el rodillo son molidos, lo que conduce a gránulos, que a su vez se pueden mezclar con excipientes para, al presionar, conducir a las tabletas finales. Una ventaja de este método en comparación con la granulación húmeda es la ausencia de disolventes. Sin embargo, la granulación seca implica un tiempo relativamente alto, debido al gran número de pasos del proceso. También, en el caso de productos inestables, existe un riesgo de afectar a la calidad debido a las temperaturas localmente altas que implica el proceso, por ejemplo debido a la abrasión. En caso de que el material sea higroscópico, como ocurre con el clavulanato de potasio, otra desventaja radica en el manejo de los cristales secos antes y durante el proceso de granulación. Durante el manejo, el producto puede atraer agua, conduciendo a reacciones de degradación no deseadas. Igualmente, una gran desventaja de los productos compactados con rodillos es la cantidad relativamente grande de polvo fino que debe ser eliminado usando técnicas de tamizado para mejorar la fluidez de tales productos.

Además, las dificultades que uno puede encontrar usando la granulación en seco son:

-se produce una gran cantidad de polvo durante el proceso de golpeado o de compactación a rodillo y, en

algunos casos, como ocurre con la amoxicilina, este polvo se pega a las partículas más gruesas y no se

puede separar con los tamices de vibración empleados actualmente,

-el polvo puede deteriorar las propiedades de flujo de los aglomerados,

-el polvo es también el responsable de transportar partículas de antibiótico de -lactama por el aire, las cuales pueden causar reacciones alérgicas.

Los gránulos de ingrediente activo junto con excipientes se elaboran mediante los procesos mencionados anteriormente. Sería ventajoso tener la posibilidad de elaborar gránulos de ingrediente activo puro. En tal caso, el proceso de producción puede ser más flexible y posiblemente sean necesarios menos excipientes en total. Igualmente, la elaboración de las formas de dosificación finales será más flexible. En caso de sustancias higroscópicas, tales como clavulanato de potasio, sin embargo, será difícil su granulación mediante uno de los procesos anteriores sin la presencia de excipientes como celulosa microcristalina o sílice, de éste último es sabido que protege el clavulanato de potasio higroscópico eliminando el agua libre de éste y, así, mantiene baja la actividad frente al agua de tales composiciones. Sin embargo, en la solicitud de patente internacional WO 9733564, se menciona un método en el cual los gránulos de un ingrediente activo puro, sin excipientes, se elaboran por extrusión. En dicha solicitud se elabora una pasta con el polvo cristalino agregando un líquido, en el que el polvo es insoluble o ligeramente soluble. La pasta es recogida y sometida a extrusión en un extrusor de doble tornillo, después de lo cual los gránulos se secan. Este proceso nuevamente no es adecuado para los productos inestables, ya que la temperatura en el extrusor es localmente alta (hasta 80ºC). Igualmente, este material húmedo debe secarse a temperaturas elevadas.

Otro método para mejorar la fluidez de los cristales en forma de aguja, especialmente en el caso de clavulanato de potasio, es aglomerarlos durante la cristalización en la llamada forma roseta, tal como se describe en la patente europea EP 277008 B1. En este caso, un conjunto de cristales en aguja radian a partir de un punto de nucleación común. Las rosetas muestran una mayor fluidez en comparación con las agujas. Sin embargo, una gran desventaja de estos tipos de gránulos es la inclusión de impurezas, que generan un producto de menor calidad química. Igualmente, las impurezas incluidas probablemente incrementan el coeficiente de degradación del compuesto lactama, lo que conlleva una calidad aún inferior debida al almacenamiento.

El objeto de la invención es proporcionar una forma útil de un compuesto antibiótico -lactama y un proceso para preparar tal compuesto, que supera la mayoría de las desventajas mencionadas anteriormente.

De manera sorprendente, se ha encontrado que los nuevos aglomerados en forma cristalina de los antibióticos -lactama en fase líquida se producen mediante un proceso de cristalización, en el que una solución de al menos un compuesto -lactama en un disolvente, o en una mezcla de disolventes, se mezcla agitando junto con uno o más antidisolventes. Preferiblemente, una o ambas soluciones contienen agua.

DESCRIPCION DE LA FIGURA

Figura 1: Fotografía realizada con un microscopio electrónico que muestra aglomerados de clavulanato de potasio preparados de conformidad con el Ejemplo 9.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invención proporciona aglomerados cristalinos de uno o más compuestos -lactama que contienen al menos un compuesto -lactama de alta afinidad por el agua, y opcionalmente contienen uno o más excipientes, con la condición de que los aglomerados se obtienen mediante un proceso según el cual se producen aglomerados con un tamaño de partícula controlado en fase líquida por la utilización de dispositivos de agitación y un pulverizador de boquilla. Preferiblemente, dichos aglomerados comprenden ácido clavulánico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como clavulanato de potasio. Además, los aglomerados que comprenden clavulanato de potasio pueden contener amoxicilina como compuesto activo antibiótico -lactama. El término aglomerado se refiere a un clúster de los cristales de un compuesto.

Los excipientes son celulosa microcristalina, preferiblemente Avicel®, o sílice, preferiblemente Syloid® o Aerosil®.

Los citados aglomerados pueden también estar en forma estéril.

Los nuevos aglomerados poseen un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 1 m y 1500 m, preferentemente entre 500 m y 1500 m, especialmente entre 800 m y 1200 m o entre 1 m y 300 m, especialmente entre 1 m y 200 m.

Sin embargo, los aglomerados de la presente invención están esencialmente libres de cristales de -lactama no aglomerados, por ejemplo de cristales no aglomerados que tienen un porcentaje en peso entre 0-10%.

Además, se proporciona un proceso para preparar tales aglomerados. Los aglomerados se producen en un medio en fase líquida, tal proceso implica la mezcla conjunta, y con agitación, de una solución o suspensión de al menos un compuesto -lactama, correspondiente al compuesto -lactama a preparar en forma de aglomerado, en un disolvente o en una mezcla de disolventes, con uno o más anti-disolventes, donde al menos uno o ambos disolventes y co-disolventes contienen agua. La proporción, en peso total, entre la solución que contiene el compuesto -lactama y al anti-disolvente es de aproximadamente 0.05% a 10%. El disolvente es, por ejemplo, agua o etanol y el anti-disolvente una cetona, como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o un éster, como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo o un alcohol, como 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol o mezcla de éstos. El pH de la solución del compuesto -lactama puede ajustarse a neutralidad. Preferiblemente, el disolvente es agua o etanol y el anti-disolvente es acetona o acetato de etilo con algo de agua presente en al menos el disolvente o en el anti-disolvente. También es posible agregar otros ingredientes en uno de ellos (disolvente, anti-disolvente o mezcla de los mismos), ya sea en suspensión o en disolución.

Durante la preparación de los aglomerados, se emplean uno o más dispositivos de agitación para cristalizar, aglomerar y desaglomerar, o para cristalizar y aglomerar, o para cristalizar y desaglomerar el compuesto de -lactama y, opcionalmente, se emplean uno o más recipientes de reacción para la clasificación y el molido con excipientes y/u otro compuesto de -lactama en un proceso por etapas o continuo o en un único paso integrado. Además, la operación se realiza empleando dispositivos de agitación en uno o más de los recipientes, mezcladores en línea o una combinación de ambos. Igualmente es posible utilizar un mezclador de alta cizalla durante la preparación de estos aglomerados. Asimismo, los aglomerados con diversos tamaños de partícula se pueden preparar usando un atomizador de boquilla con la solución que contiene -lactama.

Los aglomerados con varios tamaños de partícula son regulados además, mediante una combinación y permutación de diferentes dispositivos de agitación y sus velocidades, y el tipo y cantidad de los disolventes empleados así como la forma de mezclar de tales disolventes.

Los aglomerados de clavulanato de potasio de la presente invención muestran un buen nivel de estabilidad e higroscopicidad.

Los aglomerados preparados de conformidad con la presente invención, con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables, son adecuados para formulaciones farmacéuticas.

Las formulaciones farmacéuticas que comprenden amoxicilina, preferiblemente trihidrato de amoxicilina, y los aglomerados cristalinos de clavulanato de potasio de la presente invención, y opcionalmente uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, constituyen otro aspecto de la presente invención.

También se puede elaborar una formulación farmacéutica que comprende aglomerados cristalinos de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.

Los aglomerados, preparados de conformidad con la presente invención, son adecuados para elaborar formas de dosificación oral, tales como tabletas, cápsulas, jarabes o sobre, bien en seco o ya listos para emplearse en una dosificación única o múltiple. De conformidad con otra modalidad de la invención, la forma de dosificación oral, que comprende aglomerados o gránulos de amoxicilina con o sin uno o más excipientes, puede también contener un inhibidor -lactamasa tal como clavulanato de potasio, preferiblemente en su forma aglomerada. Dichos aglomerados pueden también ser usados en dispositivos Dose Sipping (dispositivo para sorber dosis).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invención proporciona aglomerados en forma cristalina de un compuesto -lactama interesantes desde el punto de vista económico. Los compuestos -lactama son, por ejemplo, ácido clavulánico, pero también puede pensarse en amoxicilina o ampicilina. El compuesto puede estar en forma de sal, tal como en forma amina o como sal de metal alcalino. Preferiblemente, se emplean los aglomerados de clavulanato de potasio.

Los aglomerados de la presente invención tienen un tamaño promedio de partícula de entre aproximadamente 1 m y 1500 m, preferiblemente de entre 500 m y 1500 m aproximadamente, especialmente de entre 800 m y 1200 m, o entre 1 m y 300 m, particularmente entre 1 m y 200 m.

Además, dichos aglomerados están preferiblemente libres en esencia de cristales -lactama no aglomerados, como por ejemplo en forma de aguja. Por libres en esencia de cristales no aglomerados se entiende que los aglomerados tienen un porcentaje en peso entre 0-10% de no aglomerados.

Un proceso para la preparación de los aglomerados, en el que se emplean uno o más compuestos -lactama con o sin excipientes, consiste en un procedimiento de cristalización para construir los aglomerados. Este proceso comprende la mezcla con agitación de una solución o suspensión de uno o más compuestos -lactama, correspondientes a los aglomerados obtener, en un disolvente o en una mezcla de disolventes con uno o más antidisolventes. La combinación disolvente y anti-disolvente puede conducir a una emulsión. El disolvente o el antidisolvente deberá contener una determinada cantidad de agua, por ejemplo del 0,05% hasta el 10%. Posteriormente, los aglomerados se filtran, lavan y secan. Los aglomerados, que se generan dando un alto rendimiento, mantienen el criterio de calidad expuesto y son altamente adecuados para su procesamiento posterior. En el contexto de la presente solicitud, un anti-disolvente se define como un líquido en el cual el compuesto -lactama no se disuelve o se disuelve tan solo en escasa proporción.

Más en detalle, el compuesto -lactama, por ejemplo clavulanato de potasio, se disuelve o se suspende en un disolvente apropiado o en una mezcla de disolventes (parcialmente) miscibles, por ejemplo agua, alcoholes, como etanol, metanol, 1-propanol, 2-butanol, 2-metilpropanol, cetonas como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, o ésteres, como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, con una pequeña cantidad, al menos, de agua. Algunas veces se forma una emulsión durante el proceso de aglomeración. Opcionalmente, el pH de la solución se ajusta alrededor de la neutralidad, específicamente a pH 5,0-7,5, por adición de un ácido, por ejemplo, ácido acético o ácido etilhexanoico. La forma más adecuada de disolución se determinará por los expertos en la técnica y dependerá de la estabilidad del compuesto -lactama en el disolvente o en la mezcla de disolventes. En caso de que el agua sea el único disolvente en la disolución de clavulanato de potasio, el tiempo de permanencia y la temperatura deberán ser tan bajos como sea posible y una técnica tal como el mezclado en línea, por ejemplo en un mezclador estático, puede ser adecuada. Si por ejemplo se emplea acetona, un tiempo de permanencia de varias horas puede ser aceptable.

El compuesto -lactama, por ejemplo clavulanato de potasio, presente en el disolvente, bien disuelto o en suspensión o de ambas formas, se pone en contacto con un anti-disolvente, tal como una cetona, por ejemplo acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o como un éster, por ejemplo acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo o mezcla de los mismos, o como un alcohol, por ejemplo 1-propanol, 2-butanol, 2-metilpropanol que opcionalmente contiene un disolvente para el compuesto -lactama, tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, para el clavulanato de potasio. La relación total en peso de la solución que contiene el compuesto -lactama con el antidisolvente depende de la combinación de disolventes y del diámetro del aglomerado deseado, pero generalmente oscila entre un 0,05-10%. También es posible ajustar esta relación agregando algún disolvente a la forma cristalizada antes o durante el proceso. Esta relación influirá en el diámetro promedio de los aglomerados: a mayor volumen relativo de disolvente, más grande será el aglomerado.

Se pueden aplicar varios métodos de mezclado que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la solución del compuesto -lactama, tal como una solución de clavulanato de potasio y el anti-disolvente, se puede agregar a la vez al cristalizador, o bien la solución del compuesto -lactama, por ejemplo una solución de clavulanato de potasio, se puede agregar al anti-disolvente o bien el anti-disolvente puede añadirse a la solución del compuesto -lactama, tal como una solución de clavulanato de potasio. La temperatura deberá mantenerse por debajo de 50ºC. Emplear materiales de siembra también puede ser ventajoso para incrementar la aglomeración.

El método que consiste en poner en contacto la solución con clavulanato de potasio y el anti-disolvente se puede controlar vía un equipamiento específico, como un atomizador de boquilla o capilar. Este contacto puede tener lugar en un recipiente o en línea o en un bucle de reciclaje sobre el recipiente. Igualmente, es posible formar primero gotitas de solución de un cierto diámetro y después poner en contacto tales gotitas con el anti-disolvente.

Parámetros tales como la cantidad de boquillas, su diámetro, el flujo a través de las boquillas y la velocidad de rotación del mezclador pueden utilizarse para controlar el tamaño promedio de partícula y la densidad. De esta manera se pueden conseguir varios grados de aglomeración, con diferentes propiedades físicas.

El método de agitación se determina por el tamaño del aglomerado del compuesto -lactama que se desea. En caso de aglomerados relativamente grandes (del orden de magnitud de 1000 m), la agitación deberá ser moderada. Se puede emplear para ello un agitador de turbina común o un agitador de cuchilla en ángulo. En este caso, los parámetros de escala general para la agitación implican: diámetro de las cuchillas frente a diámetro del recipiente, que será entre 0,2-0,9, preferiblemente entre 0,2-0,5, dependiendo del tipo de agitador usado. La velocidad rotacional (y su corte), velocidad de punta, el tamaño de la boquilla atomizadora y la entrada de energía determinan el tamaño del aglomerado y la densidad y se pueden usar como parámetros de control. En caso de que el diámetro de aglomerado deseado sea menor, por ejemplo 50-100 m, se pueden usar agitadores de alta velocidad, tales como discos dentados o mezcladores estator/rotor con múltiples acciones de corte/mezclado. Igualmente es posible utilizar mezcladores de alta cizalla en línea, que permiten tiempos de permanencia cortos. Si es necesario se puede añadir un bucle de reciclaje sobre tal sistema en línea. Otra posibilidad es combinar un mezclador de corte moderado con otro de corte alto o con un molino. Por ejemplo, los aglomerados con un diámetro del orden de magnitud de 1000 m se pueden desaglomerar durante la cristalización con un mezclador de corte alto, bien situado en el mismo cristalizador (montado en la parte inferior) o bien como una unidad separada después del cristalizador. También se puede montar después del cristalizador un molino coloidal para el mismo propósito, por ejemplo. La técnica de cristalización / aglomeración simultáneas puede incluso combinarse mediante cristalización ultrasónica. Esta técnica se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Technology Europe, 9(9), 78 (1997). De esta manera se pueden lograr fácilmente diferentes grados que interesan a la distribución de tamaño de partícula, a la densidad, la porosidad y la fluidez.

De manera general, el tiempo de permanencia en el cristalizador y/o desaglomerador viene determinado por el diámetro promedio deseado de los aglomerados. Cuando se trata de precipitación / cristalización, no son necesarios tiempos de envejecimiento prolongados puesto que los cristales se forman inmediatamente después del contacto con el anti-disolvente. En el caso de aglomeración y desaglomeración, sin embargo, serán válidos tiempos de permanencia mínimos y máximos, dependiendo de parámetros tales como el tiempo de mezclado y el volumen del recipiente.

Una de las realizaciones de la invención consiste en incluir los excipientes en los aglomerados, añadiéndolos al mismo antes, después o durante la precipitación y/o aglomeración, excipientes tales como celulosa, preferiblemente celulosa microcristalina, preferentemente con una actividad en agua <0,2 a 25ºC, especialmente Avicel® PH112. También se pueden usar como excipientes sílice amorfo (Syloid®) o dióxido de silicio coloidal (Aerosil®). Todos los métodos de mezclado son posibles: por ejemplo, el excipiente se puede agregar antes, simultáneamente o después de la adición de la solución del compuesto -lactama o (parcialmente) suspensión al cristalizador. Los excipientes se pueden agregar como materia seca, suspendida o disuelta en un disolvente, preferiblemente uno de los disolventes (o mezcla de los mismos) que esté siendo empleado en el proceso de aglomeración. Una ventaja extra de la adición de tales excipientes es la influencia positiva que tienen en la formación del aglomerado, ya que pueden actuar como algún tipo de material de siembra.

Otra realización de la presente invención es aquella en la que la cristalización y aglomeración pueden ocurrir en presencia de otro ingrediente -lactama activo, por ejemplo trihidrato de amoxicilina además de clavulanato de potasio. La amoxicilina puede ser agregada bien como una solución o como una suspensión que conduce a la cristalización, de forma similar a la aglomeración en presencia de excipientes.

Los aglomerados de la presente invención no son del tipo roseta: consisten en pequeños clústeres de cristales unidos de forma aleatoria (véase la Figura). Dependiendo del método de agitación, del método de adición y de la cantidad de agua, el tamaño del aglomerado puede ajustarse fácilmente a entre 1 y 1500 m aproximadamente y también se pueden preparar partículas relativamente pequeñas, con un tamaño promedio de 100 m, o partículas relativamente grandes, con un tamaño promedio de 1000 m. Comparado con, por ejemplo, la compactación seca, la cantidad de polvo, que o bien debe descargarse o bien debe ser reciclado, es pequeña. Los aglomerados pueden ser separados fácilmente por ejemplo mediante filtración o centrifugación y posteriormente se secan empleando los métodos convencionales, como en un desecador. También es posible incluir un proceso de clasificación. Por ejemplo, los aglomerados del tamaño deseado pueden ser recogidos selectivamente del cristalizador usando la gravedad y/o un tamiz. Las partículas residuales pequeñas o grandes, que se pueden eliminar igualmente mediante tamizado, se pueden reciclar, ya sea por adición en suspensión o por disolución a la siguiente etapa.

Si es necesario, el ajuste del pH para adaptarlo al del producto final se puede realizar por adición de un ácido o de una base a la solución o al anti-disolvente antes de poner en contacto los flujos de disolvente, que contienen el compuesto -lactama y el anti-disolvente. También se puede agregar el ácido o la base durante el proceso de precipitación / cristalización / aglomeración o incluso después del proceso.

De manera sorprendente, el procedimiento de la presente invención conduce a aglomerados con una alta densidad aparente, una fluidez mejorada y menor compresibilidad, la cual se puede regular. Por ejemplo, los aglomerados de clavulanato de potasio producidos pueden tener una densidad aparente sin compactar de entre aproximadamente 0,20 y 0,60 y un densidad específica aparente de entre 0,50 y 0,90 g/ml aproximadamente y una compresibilidad de entre aproximadamente un 10 y un 40%.

Debido a la excelente fluidez de los aglomerados preparados mediante el método anterior, éstos pueden ser empleados para, por ejemplo, su compresión directa en tabletas sin necesidad de pre-granulación adicional. Además, debido a la menor superficie de los aglomerados, la degradación causada por posibles reacciones químicas en su superficie (por ejemplo, con agua) puede reducirse. El nivel de impurezas de los aglomerados es igual o aún menor que en el caso de cristales en aguja convencionales. El incremento significativo de la densidad aparente implica grandes ventajas tanto en el transporte como también en el proceso de obtención de las tabletas: el volumen de la tableta final disminuye significativamente cuando se usan aglomerados en comparación con el obtenido con cristales en agujas.

La energía consumida en el presente proceso es baja, ya que el proceso de cristalización comúnmente presente en los procedimientos farmacéuticos, se puede combinar con el proceso de aglomeración. Igualmente es posible combinar las operaciones usuales de purificación y separación por precipitación o cristalización, aglomeración y desaglomeración, clasificación y combinado con excipientes, por ejemplo, en una única unidad. Las temperaturas se pueden mantener por debajo de 50ºC durante todo el proceso de aglomeración, se pueden producir aglomerados libres de excipientes, y no es necesario manipular los sólidos secos antes de la granulación, lo cual es una gran ventaja en el caso de materiales higroscópicos. Los disolventes necesarios para la aglomeración pueden reciclarse fácilmente, posiblemente sin necesidad de purificación. Además la posibilidad de elaborar aglomerados puros de un producto inestable e higroscópico, tal como clavulanato de potasio, es sumamente atractiva.

Los aglomerados de la presente invención pueden emplearse en todas las formulaciones para elaborar tabletas masticables, ingeribles, dispersas, efervescentes o normales de todos los tamaños, formas y pesos, también para llenar cápsulas de gelatina dura y para formular jarabes secos y para la administración del fármaco con ayuda de un dispositivo Dose Sipping (dispositivo para sorber dosis). Estos aglomerados pueden también emplearse, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas, tales como tabletas de trihidrato de amoxicilina, producida a partir de aglomerados de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio. Para la preparación de aglomerados estériles, la solución de los compuestos -lactama, disolvente y anti-disolvente se filtran en medio estéril antes de su cristalización / aglomeración. Los aglomerados estériles libres en esencia de no-aglomerados constituyen otro aspecto de la presente invención.

A continuación se describe la invención en referencia a los siguientes Ejemplos, ejemplos que no limitan la invención y se describen únicamente para ilustrar la misma.

Ejemplo 1: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio (proceso en lotes)

En un matraz de 5 litros equipado con un agitador mecánico, con termómetro y tubo de entrada de nitrógeno, se colocan 4 litros de acetona. Se añade, en un lapso de 30 minutos a 20ºC y agitando, una solución de clavulanato de potasio (60 g) en una mezcla de agua/acetona (120 g, 1:1 p/p).

El material sólido se filtró y se secó al vacío a 30ºC durante 2-3 horas, lo que condujo a aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 100-1000 m y con un rendimiento del 98%.

Ejemplo 2: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio (proceso semi-continuo)

En un matraz de 2 litros equipado con agitador mecánico, termómetro y tubo de entrada de nitrógeno se introdujeron acetona (1000 ml) y agua (10 ml). Simultáneamente se agregó, agitando, una solución de clavulanato de potasio (60 g) en una mezcla de agua/acetona (120 g, 1:1 p/p) y acetona (4000 ml) en aproximadamente una hora.

Durante la adición, el contenido del matraz se mantuvo a aproximadamente 1800 ml mediante la separación cada cierto tiempo de la suspensión a través de un tubo de salida. A continuación, el material sólido se filtró, se lavó con acetona seca y se secó a vacío a 30ºC durante 2-3 horas, lo que condujo a aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 500-1500 m.

Ejemplo 3: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio usando un agitador de turbina sin deflector en el recipiente de reacción

En un cilindro de vidrio (100 mm de diámetro, 150 mm de altura) equipado con un agitador de turbina (40 mm de diámetro), dos embudos de goteo y un tubo de entrada de nitrógeno se introdujo acetona (300 ml) y agua (3 ml). Agitando (900 rpm) se añadió simultáneamente una solución de clavulanato de potasio (30 g) en una mezcla de agua/acetona (60 g, 1:1 p/p) y acetona (2000 ml).

Durante la adición, los contenidos del recipiente se mantuvieron a aproximadamente 900 ml mediante eliminación por un tubo de salida de una parte de los contenidos. Después de completar las adiciones, el material sólido se filtró, se lavó con acetona seca y se secó a vacío a 30ºC. Los aglomerados de clavulanato de potasio, con un diámetro de partícula promedio de 1000 m, se obtuvieron con un rendimiento del 98%.

Ejemplo 4: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio usando un agitador de turbina con deflector en el recipiente de reacción

El experimento se repitió tal como se describe en el Ejemplo 3, pero usando un recipiente con cuatro deflectores con una amplitud de 10 mm. Se obtuvieron aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio entre 500-1000 m.

Ejemplo 5: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio con un mezclador Ultra-Turrax

Se introdujo acetona (500 ml) y agua (5 ml) en un matraz de bola de 4 bocas de un litro equipado con termómetro, mezclador Ultra-Turrax (tipo T25 y eje S25N-18G), dos embudos de goteo y un tubo de entrada de nitrógeno.

Simultáneamente se agregó, mezclando (8000 rev/min), una solución de clavulanato de potasio (30 g) en una mezcla de agua/acetona (60 g, 1:1 p/p) y acetona durante una hora y a 15-20ºC. Durante la adición, los contenidos del recipiente se mantuvieron entre 700 y 800 ml mediante la eliminación de una parte del contenido con la ayuda de un tubo de salida.

Después de completar las adiciones, el material sólido se filtró, se lavó con acetona y se secó a vacío a 30ºC. Se obtuvieron aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio de entre 50-250 m.

Ejemplo 6: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio con un mezclador Silverson L4RT

El experimento se repitió tal como se describe en el ejemplo 5, pero usando un mezclador de corte alto de tipo rotor-estator (mezclador Silverson con tamiz de emulsión, es decir un tamiz con poros esféricos de aproximadamente 1,5 mm) a 3000 rev/min.

Se obtuvieron aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio de entre 10-200 m.

Ejemplo 7: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio en acetato de etilo

En un cilindro de vidrio (100 mm de diámetro, 150 mm de altura) equipado con un agitador de turbina (40 mm de diámetro), dos embudos de goteo y un tubo de entrada de nitrógeno se introdujo acetato de etilo (400 ml) y agua (1 ml). Se agregó, agitando (900 rpm) y al mismo tiempo, una solución de clavulanato de potasio (10 g) en agua (10 ml) y

5 acetato de etilo (600 ml).

Después de completar las adiciones, el sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo seco y se secó a vacío a 30ºC, lo que condujo a aglomerados con un diámetro promedio en el rango de 500-1500 m.

Ejemplo 8: Comparación entre aglomerados y agujas de clavulanato de potasio, mezclados opcionalmente con Avicel PH112

10 Los aglomerados de clavulanato de potasio se prepararon tal como se describe en el Ejemplo 6, pero usando un mezclador Silverson con tamiz desintegrador; es decir, con aberturas cuadradas de un diámetro de aproximadamente 2,5 mm. En un matraz de 2 litros equipado con un mezclador Silverson, termómetro y un tubo de entrada para nitrógeno, se introdujo acetona (1000 ml) y agua (10 ml). Se agregaron, mezclando (3400 rev/min) simultáneamente, una solución de clavulanato de potasio (120 g) en una mezcla agua/acetona (240 g, 1:1 p/p) y acetona (8000 ml), a 15-20ºC. Durante

15 la adición, los contenidos del recipiente se mantuvieron a aproximadamente 1800 ml mediante un tubo de salida. Después de completar las adiciones, el sólido se filtró, se lavó con acetona seca y se secó a vacío a 30°C durante 2-3 horas, lo que condujo a aglomerados con un diámetro promedio en el rango de 40-200 m.

Las agujas de clavulanato de potasio se prepararon mediante la suspensión de la sal de diclavulanato de bis(2dimetilaminoetil) éter (100 g) en acetona (3350 ml) y agua (50 ml). Se agregó, agitando, una solución de 2

20 etilhexanoato de potasio (1450 ml, 0,34 M) en acetona a 5-10ºC. Después de 1 hora de agitación, la mezcla se filtró, se lavó con acetona seca y se secó a vacío durante 18 horas a temperatura ambiente, lo que condujo a 81,2 g de agujas de clavulanato de potasio.

En la Tabla 1 se comparan las propiedades físicas del clavulanato de potasio en aglomerados y en agujas, mezcladas opcionalmente con Avicel PH112 en una relación de 70:30 % p/p.

25 Tabla 1

Comparativa de las propiedades físicas del clavulanato de potasio en aglomerados y en aguja, mezcladas opcionalmente con Avicel PH112

Material: Densidad aparente sin compactar Densidad aparente específica Compresibilidad Distribución tamaño de partícula

Aglomerados clavulanato de potasio: 0,49 g/ml 0,68 g/ml 28% Entre 1 y 200 m

Agujas de clavulanato de potasio: 0,18 g/ml 0,36 g/ml 50% Entre 5 y 75 m

Aglomerados clavulanato de potasio con Avicel PH112: 0,43 g/ml 0,61 g/ml 29% No determinada

Agujas de clavulanato de potasio con Avicel PH112: 0,20 g/ml 0,40 g/ml 50% No determinada

Ejemplo 9: Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio en acetona/agua a una velocidad de agitación de 3000 RPM

Se elaboró una solución de clavulanato de potasio disolviendo alrededor de 5 kg de clavulanato de potasio en

5 10 l de acetona acuosa (acetona:agua = 50:50 p/p). Esta solución, que se mantuvo a 5ºC, se bombeó a través de una boquilla de 0.9 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contenía 50 l de acetona. Simultáneamente, se agregó acetona al cristalizador con una relación en volumen, en comparación con la solución, de alrededor de 21. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador fue de 3000 RPM y la temperatura de alrededor 15ºC. La suspensión de aglomerados se fue recogiendo continuamente del cristalizador, se centrifugó, se lavó

10 con acetona seca y se secó a vacío a 30ºC. De esta forma, los aglomerados, tal como se muestran en la Figura, se produjeron con una densidad aparente sin compactar de 0,22 g/ml, una densidad aparente específica de 0,30 g/ml y una compresibilidad de 27%. La distribución del tamaño de partícula se muestra en la Tabla 2 y en la Figura aparece una fotografía del clavulanato de potasio realizada por un microscopio electrónico.

Tabla 2

15 Distribución del tamaño de partícula [% volumen]

< 75 m: 75-150 m 150-250 m 250-500 m 500-710 m >710 m

46,3: 43,3 8 1 0,2 0,1

Ejemplo 10: Influencia de la velocidad de agitación durante la aglomeración en las propiedades físicas de los aglomerados

Se preparó una solución de clavulanato de potasio disolviendo alrededor de 10 kg de clavulanato de potasio en 20 l de acetona acuosa (acetona:agua = 50:50 p/p). Esta solución, mantenida a 5ºC, se bombeó a través de una boquilla 20 de 2,5 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contenía 40 l de acetona. Simultáneamente, se agregó acetona al cristalizador, con una relación en volumen, en comparación con la solución, de alrededor de 22. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador se incrementó de 1000 RPM a 2000 RPM y la temperatura era de unos 15ºC. La suspensión se fue retirando continuamente del cristalizador mediante una bomba. Las dos suspensiones aglomeradas generadas se centrifugaron, se lavaron con acetona seca y se secaron a vacío a 30ºC. Sus

25 propiedades físicas se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Propiedades físicas: distribución del tamaño de partícula

[% volumen]

Densidad aparente sin compac. [g/ml]: Densidad aparente específica [g/ml] Capacidad compres. [%] <75 m 75-150 m 150 250 m 250 500 m 500 710 m >710 m

1000 RPM: 0,39 0,44 11 5,1 6,5 20,7 60,8 6,1 0,2

2000 RPM: 0,42 0,47 11 1,8 2,4 9,5 57,3 27 1,5

Ejemplo 11: Influencia del flujo sobre la adición al cristalizador en las propiedades físicas de los 30 aglomerados

Se realizaron dos experimentos en los cuales todos los parámetros se mantuvieron constantes, excepto los flujos de entrada de la solución y de acetona al cristalizador. En ambos experimentos, se preparó una solución de clavulanato de potasio disolviendo alrededor de 5 kg de clavulanato de potasio en 10 l de acetona acuosa (acetona:agua = 50:50 p/p). Esta solución, mantenida a 5ºC, se bombeó a través de una boquilla de 0,9 mm a un

35 cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contenía 30 l de acetona. Simultáneamente, se agregó acetona al cristalizador, con una relación en volumen en comparación con la solución de alrededor de 21. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador fue de 3000 y la temperatura fue de alrededor de 15ºC. En el primer experimento, el flujo de la solución fue de 15 l/h y el flujo de acetona fue de 312 l/h. En el segundo experimento, los flujos decrecieron en un factor 2. Se fue retirando continuamente la suspensión del cristalizador mediante una bomba.

40 Las dos suspensiones aglomeradas obtenidas se centrifugaron, se lavaron con acetona seca y se secaron a vacío a 30ºC. Sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Propiedades físicas: Distribución del tamaño de partícula [% volumen]

Densidad aparente sin comp. [g/ml]: Densidad específica aparente [g/ml] Capacidad compresión [%] <75 m 75 -150 m 150 -250 m 250 -500 m 500 -710 m >710 m

Flujo Alto: 0,27 0,36 25 48,7 41,2 9,3 0,3 0 0

Flujo bajo: 0,35 0,44 20 48,8 50,4 1,1 0,6 0,4 0

Ejemplo 12: Influencia del diámetro de la boquilla a través de la cual se bombea la solución de clavulanato de potasio en las propiedades físicas de los aglomerados

5

Se realizaron dos experimentos en los que todos los parámetros se mantuvieron constantes, excepto el diámetro de la boquilla a través de la cual se agregó la solución de clavulanato de potasio al cristalizador. En ambos 10 experimentos, se preparó una solución de clavulanato de potasio disolviendo alrededor de 5 kg de clavulanato de potasio en 10 l de acetona acuosa (acetona:agua = 50:50 p/p). Esta solución, mantenida a 5ºC, se bombeó a través de bien una boquilla de 0,9 mm o de 1,2 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contenía 50 l de acetona. Simultáneamente, se agregó acetona al cristalizador, con una relación de volumen, en comparación con la solución, de alrededor de 21. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador fue de 3000 y la temperatura de

15 alrededor de15ºC. Continuamente la suspensión se fue retirando del cristalizador mediante una bomba. Las dos suspensiones aglomeradas obtenidas se centrifugaron, se lavaron con acetona seca y se secaron a vacío a 30ºC. Sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5

Propiedades físicas: distribución del tamaño de las partículas [% volumen]

Diámetro de boquilla: Densidad aparente sin comp. [g/ml] Densidad aparente específica [g/ml] Capacidad compresión [%] <75 m 75 150 m - 150-250 m 250 -500 m 500 710 m - >710 m

0,9 mm: 0,22 0,3 0,27 46,3 43,3 8 1 0,2 0,1

1,2 mm: 0,36 0,44 0,18 15,9 50,6 31,3 1,9 0 0,3

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Aglomerados en forma cristalina que comprenden uno o más compuestos -lactama donde al menos un compuesto -lactama tiene una alta afinidad por el agua y que opcionalmente contienen uno o más excipientes, caracterizados porque los aglomerados tienen una compresibilidad de entre 10-40% aproximadamente y con la condición de que los aglomerados se obtienen mediante un proceso donde se producen aglomerados de tamaño medio de partícula controlado en fase líquida por la aplicación de dispositivos de agitación y un pulverizador de boquilla.
2.

Aglomerados según la reivindicación 1, caracterizados porque los aglomerados están sustancialmente libres de cristales -lactama no aglomerados.
3.

Aglomerados según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque al menos un compuesto -lactama es ácido clavulánico.
4.

Aglomerados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el compuesto -lactama es clavulanato de potasio.
5.

Aglomerados según la reivindicación 4, que consisten únicamente en clavulanato de potasio.
6.

Aglomerados según la reivindicación 4, que contienen además amoxicilina.
7.

Aglomerados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6, caracterizados porque los excipientes son celulosa microcristalina, preferentemente Avicel®, o sílice, preferentemente Syloid® o Aerosil®.
8.

Aglomerados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque los aglomerados tienen un tamaño de partícula medio de entre aproximadamente 1 m y 1500 m, preferiblemente de entre aproximadamente 500 m y 1500 m, con especial preferencia de entre 800 m y 1200 m, o preferentemente de entre 1 m y 300 m, en especial entre 1 m y 200 m.
9.

Aglomerados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se encuentran en forma estéril.
10.

Proceso para la preparación de aglomerados cristalizados que comprenden uno o más compuestos β-lactama, donde al menos un compuesto β-lactama tiene una alta afinidad por el agua, donde los aglomerados de tamaño medio de partícula controlado se producen en fase líquida mediante la aplicación de dispositivos de agitación y un pulverizador de boquilla.
11.

Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque la fase líquida comprende una solución o una suspensión de al menos un compuesto -lactama correspondiente en un disolvente o en una mezcla de disolventes junto con uno o más anti-disolventes.
12.

Proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque la relación entre el peso de la solución que contiene el compuesto -lactama y el anti-disolvente es de aproximadamente el 0,05 al 10% en peso.
13.

Proceso según las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque el disolvente se selecciona de entre el grupo consistente en agua, alcohol, cetonas y ésteres o una mezcla de los mismos, donde el agua está presente.
14.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque el anti-disolvente es una cetona tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, o un éster tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, o un alcohol tal como 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil1-propanol o una mezcla de estos disolventes, opcionalmente conteniendo agua.
15.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque se emplean uno o más dispositivos de agitación para cristalizar, aglomerar y/o desaglomerar el compuesto -lactama y opcionalmente para la clasificación y mezcla con excipientes y/o con otros compuestos -lactama bien por lotes o en un proceso continuo, en una o más unidades.
16.

Proceso según la reivindicación 15, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo mediante la aplicación de dispositivos de agitación en uno o más recipientes, con mezcladores en línea o una combinación de los mismos.
17.

Proceso según las reivindicaciones 15 o 16, caracterizado porque se emplea un mezclador alta cizalla como dispositivo de agitación.
18.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado por la preparación de aglomerados de tamaños de partícula diversos mediante el uso de una combinación y permutación de diferentes dispositivos agitadores y sus velocidades, del tipo y la cantidad de disolventes empleados y de la forma de mezclado de uno o más disolventes y anti-disolventes.
19.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, caracterizado porque se disuelven una o más lactamas correspondientes en un disolvente ajustando el pH a aproximadamente neutralidad y mezclando con el anti-disolvente.
20. Formulación farmacéutica que comprende los aglomerados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 5 uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
21.

Formulación farmacéutica que comprende amoxicilina, preferiblemente trihidrato de amoxicilina, y los aglomerados cristalinos de clavulanato de potasio tal como se definen en la reivindicación 5, y opcionalmente uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.
22.

Formulación farmacéutica que comprende una mezcla de trihidrato de amoxicilina y aglomerados cristalinos de

10 clavulanato de potasio y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables tal como se definió en la reivindicación 4.
23. Forma de dosificación farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23.