EA011559B1

EA011559B1 - Способ получения быстрорастворимого порошка имидаприла

Info

Publication number: EA011559B1
Application number: EA200701903A
Authority: EA
Inventors: Маринетта Моро; Себастьян Греллети
Original assignee: Са Ветоквинол
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-03-07
Publication date: 2009-04-28
Also published as: AU2006221875A1; US20080167358A1; FR2882655A1; CA2600178A1; EP1855668A1; FR2882655B1; JP2008531745A; EA200701903A1; WO2006095085A1; IL185695A0

Abstract

Изобретение относится к новому способу приготовления быстрорастворимого порошка имидаприла, пригодного, в частности, для растворения и получения раствора в целях его перорального введения.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения быстрорастворимого порошка имидаприла, пригодного, в частности, для растворения и получения раствора, предназначенного для перорального введения.

Пероральные лекарственные формы, в основном, представляют собой твердые лекарственные формы (порошки, таблетки и капсулы) или жидкие лекарственные формы (растворы и суспензии). Жидкие лекарственные формы применяют, например, в том случае, когда активное вещество сохраняет стабильность в растворе или суспензии.

При наличии нестабильных молекул, в частности молекул, характеризующихся нестабильностью в водной среде, например, такого лекарственного средства, как, например, имидаприл, один из способов заключается в получении порошка для растворения в среде, например в водной среде, до его введения.

Таким образом, скорость растворения порошка в среде должна быть максимально высокой, что позволило бы ускорить приготовление раствора пользователем. Такая скорость растворения зависит от температуры среды, в которой предстоит растворить порошок, а также от размера частиц и кристаллического состояния порошка.

Указанная проблема является исключительно важной, так как она относится к имидаприлу, который, как известно, является исключительно нестабильным соединением в водном растворе.

С целью решения указанной проблемы изобретатели настоящего изобретения разработали новый способ, характеризующийся высокой скоростью, и который может быть легко внедрен для обеспечения серийного производства, и который позволяет получить быстрорастворимый порошок имидаприл.

Порошок, полученный в соответствии с настоящим способом, содержит имидаприл в определенном кристаллическом состоянии, обеспечивающем быстрое растворение и получение жидкого раствора, предназначенного, в частности, для перорального введения.

Разработаны многочисленные способы, обеспечивающие приготовление быстрорастворимых порошков. В настоящее время наиболее известные используемые способы включают способы совместного осаждения, атомизации, микронизации и сушку вымораживанием.

В статье 6.Р. Ракшей I. Άηΐοηίηί и 8. МайеШ (С’11агас1епха1юп апб бк§о1и1юп 5Шб1С5 оГ РЕС 4000/ГепоПЬга1е §ο1ίά бкрегаюп, 8.Т.Р. РНАКМА 8С1ЕЫСЕ8 6 (3) 188/199 1996) описывается способ получения твердой дисперсии путем расплавления. Физическую смесь, состоящую из фенофибрата и полиэтиленгликоля 4000, нагревали до растворения компонентов. Далее расплавленную смесь охлаждали до ее затвердевания и полученный в результате этого продукт измельчали и просеивали. Несмотря на очевидность указанного способа, он является трудноосуществимым в промышленном масштабе ввиду того, что полученные блоки твердого вещества характеризуются вязкостью.

В статье М. МопедЫш, А. Сагсапо, С. 2шдопе, В. Рей^иШ (81иФс5 ш бккоШйоп спйапсетеп1 оГ а!епо1о1, Рай I, 1п(етпа1юпа1 1оитпа1 оГ Рйаттасеийск 175 (1998) 177/183) описывается способ приготовления твердых дисперсий, полученных путем использования растворителей. В частности, в данной статье описывается способ приготовления твердой дисперсии на основе активного вещества и поливинилпирролидона с использованием органического растворителя. В соответствии с указанным способом растворитель выпаривают в вакууме при повышенной температуре. Тем не менее, при использовании данного способа для реализации технологического процесса требуется большой объем органических растворителей, что является основным недостатком при его внедрении в промышленном масштабе.

Микронизация активного вещества или совместная микронизация с водорастворимым наполнителем представляют собой способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, предназначенные для повышения скорости растворения вещества. Тем не менее, микронизированный продукт в виде порошка является трудоемким при обращении и транспортировке. В этом случае необходимо выполнять дополнительные технологические операции, такие как гранулирование и сушка, с целью получения соответствующего порошка.

В европейском патенте ЕР 0973506 (поданном от имени СгоФег Ьеоп, На11 М1сйае1, Втуапк Поид1а8, Сгееп Ктсйатб и Кеагпеу Ра1йск и опубликованном в 1997 году) описывается способ сушки вымораживанием, обеспечивающим получение твердой галеновой формы, характеризующейся быстрым растворением.

Указанный способ основан на дозировании компонентов в приемлемых контейнерах раствора или суспензии, включающей активное вещество, с последующей сушкой вымораживанием. Тем не менее, производственные издержки, хрупкость полученного продукта, и в частности его ломкость, а также необходимость использования контейнеров являются существенными недостатками на пути реализации такого способа в промышленном масштабе.

В статье О/беиш и Огби (Эгид Оеуе1ортеп1 апб 1пбийпа1 Рйаттасу, 24 (1), 19/25, (1998)) описывается способ измельчения в порошок, обеспечивающий повышение растворимости соединения фуросемида, путем хелатирования. Водно-спиртовой раствор добавляли к смеси фурозенола и β-цикло декстрина до получения однородного кремообразного продукта. Затем полученную смесь измельчали с помощью ступки и пестика и высушивали в вакууме. Тем не менее, для получения галеновой формы необходимо, чтобы полученная в результате этого способа сложная смесь прошла ряд дополнительных технологических операций.

Несмотря на полученные удовлетворительные результаты, все известные способы приготовления

- 1 011559 быстрорастворимых порошков имеют многочисленные недостатки, такие как высокая стоимость производства, техническая сложность этапов реализации способа, и в частности большое количество технологических операций, необходимых для получения пригодной для введения лекарственной формы. Учитывая вышеизложенное, одна из проблем, решение которой является целью настоящего изобретения, заключается в разработке простого и быстрого способа, обеспечивающего получение быстрорастворимого порошка имидаприла, и в устранении недостатков способов известного уровня техники.

Изобретатели разработали способ, преимуществами которого являются экономичность, простота и быстрота и который обеспечивает использование известного и широко распространенного в фармацевтической промышленности оборудования. Кроме того, указанный способ обеспечивает получение порошка имидаприла, который может быть непосредственно упакован и который обладает высокой стабильностью при хранении.

Таким образом, изобретатели продемонстрировали, что существует возможность получения имидаприла в определенном физическом состоянии и, что более важно, в новом кристаллическом состоянии независимо от используемого начального физического состояния имидаприла путем распыления раствора имидаприла на наполнитель в грануляторе, например в грануляторе с псевдоожиженном слое, и путем сушки полученного порошка имидаприла.

Такое кристаллическое состояние отличается от кристаллического состояния имидаприла внешней морфологией кристалла, в частности его характером поверхности;

более низкой температурой плавления (-29°С).

Такое новое кристаллическое состояние позволяет получить порошок, имеющий высокую скорость растворения, по меньшей мере, сравнимую, нельзя сказать повышенную, по отношению к скоростям растворения, описанным в предшествующем уровне техники в отношении известных лекарственных форм имидаприла (см. пример 4 ниже).

Таким образом, первой целью настоящего изобретения является создание способа приготовления быстрорастворимого порошка имидаприла, включающего, по меньшей мере, этапы распыления раствора имидаприла по меньшей мере на один наполнитель в грануляторе, предпочтительно с псевдоожиженным слоем, образуемым воздухом, или в грануляторе с псевдоожиженным слоем, образуемым инертным газом, и сушки порошка, полученного в результате этого процесса.

В соответствии с предпочтительным примером осуществления настоящего изобретения порошок, полученный после процесса сушки, имеет соотношение имидаприл-водорастворимый наполнитель в пределах от 1/2 до 1/20, предпочтительно от 1/8 до 1/10 по весу по отношению к общему весу порошка.

В частности, изобретение относится к способу приготовления порошка имидаприла, включающему следующие этапы:

a) приготовление раствора имидаприла;

b) нагревание указанного раствора имидаприла;

c) смешивание и нагревание по меньшей мере одного наполнителя в грануляторе, предпочтительно с псевдоожиженным слоем, образуемым воздухом, или в грануляторе с псевдоожиженным слоем, образуемым инертным газом;

б) распыление в грануляторе раствора имидаприла по этапу Ь) на указанный наполнитель по этапу с);

е) высушивание порошка, полученного на предыдущем этапе.

В соответствии с настоящим изобретением имидаприл может иметь любую форму, совместимую с использованием в грануляторе с псевдоожиженным слоем, образуемым воздухом, или в грануляторе с псевдоожиженным слоем, образуемым инертным газом, в частности форму раствора.

Указанный раствор может быть любого типа, совместимого с процессом распыления в грануляторе с псевдоожиженным слоем, образуемым воздухом, или в грануляторе с псевдоожиженным слоем, образуемым инертным газом, например раствор может быть спиртовым, водно-спиртовым или водным.

Преимущество раствора имидаприла заключается в том, что он является водным раствором.

В соответствии с конкретным примером осуществления настоящего изобретения в том случае, когда раствор имидаприла является водным раствором, имидаприл может содержаться в водном растворе при уровне концентрации в пределах от 1 до 16%, предпочтительно от 10 до 13% по весу по отношению к общему весу раствора.

В соответствии с дополнительным конкретным примером осуществления настоящего изобретения водный раствор имидаприла может быть нагрет до температуры в пределах от 30 до 70 °С, предпочтительно от 55 до 60°С.

В соответствии с настоящим изобретением и его примером осуществления преимущество заключается в том, что наполнитель может быть нагрет до температуры в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 50 до 60°С.

Преимущество заключается в том, что гранулятор может представлять собой устройство, в котором осуществляются гранулирование и сушка.

Такие устройства реализуются на рынке под торговыми марками С1ай® (производство компании 61ай Адеп в Германии и Ока^ага §е1баки8Йо Со. в Японии), Аегошайс® (производство компании Аегошайс

- 2 011559

АО в Швейцарии и Еир 1пбиз1пез Со. В Японии), Са1ш1е® (производство компании Са1ш1е Епдтеегтд Со., в Великобритании), Ого^шах® (производство компании Еир Ро^ба1 Со., в Японии) и Е1о^еоа1ег® (производство компании Егеипб 1пби8йте8 Со. В Японии).

В соответствии с конкретным примером осуществления настоящего изобретения раствор имидаприла может распыляться со скоростью, зависящей от используемого оборудования и спецификаций фирмы-производителя.

Преимущество заключается в том, что температура потока воздуха или инертного газа на входе может находиться в пределах от 35 до 90°С, предпочтительно от 60 до 80°С.

В соответствии со способом по настоящему изобретению сушка полученного порошка может производиться с помощью любого способа предшествующего уровня техники. Преимущество заключается в том, что процесс сушки может осуществляться в том же самом устройстве, в котором производится гранулирование.

В соответствии с настоящим конкретным примером осуществления изобретения сушка порошка может выполняться при температуре в диапазоне от 50 до 90°С, предпочтительно от 70 до 80°С.

В соответствии с конкретным примером осуществления настоящего изобретения способ также может включать дополнительный этап, заключающийся во фракционировании порошка, полученного после сушки.

В соответствии с настоящим конкретным примером осуществления настоящего изобретения фракционирование порошка может производиться в любом известном устройстве, в частности, например, с использованием вибрационного устройства, снабженного сеткой, реализуемого на рынке под торговой маркой Егххека®.

Независимо от примера осуществления настоящего изобретения наполнитель может быть выбран из всех наполнителей, предназначенных для фармацевтического применения.

Наполнитель предпочтительно является инертным наполнителем.

Для применения в водных растворах наполнитель предпочтительно является водорастворимым наполнителем, более предпочтительно инертным водорастворимым наполнителем, который может быть выбран из декстрина, декстрозы или моногидратированной глюкозы, эритритола, фруктозы, лактитола, лактозы, мальтитола, мальтозы, мальтодекстрина, маннитола, повидона, полиоксиэтиленгликолей, сахарозы, сорбитола и ксилитола или их смесей.

Предпочтительно наполнитель может быть выбран из лактозы, мальтодекстрина, маннитола и повидона или их смесей.

В соответствии с другим примером осуществления настоящего изобретения существует возможность использования по меньшей мере одного дополнительного наполнителя, который может быть выбран из консервантов, антиоксидантов, противомикробных средств, корригентов синтетического и естественного происхождения, рН модификаторов и разбавителей, что является преимуществом.

В соответствии с данным конкретным примером осуществления настоящего изобретения дополнительный наполнитель можно смешать с раствором имидаприла, с водорастворимым наполнителем или с порошком, полученным в соответствии с настоящим способом.

Преимущество заключается в том, что смесь дополнительного наполнителя и имидаприла может быть приготовлена до процесса распыления или при проведении процесса распыления.

Способ по настоящему изобретению позволяет получать порошок, обеспечивающий растворение от 75 до 300 мг активного вещества, содержащегося в порошке, в 30 мл воды при комнатной температуре в течение времени менее по меньшей мере 2 мин, предпочтительно менее 1 мин.

Другой целью настоящего изобретения является создание порошка имидаприла, который может быть получен с использованием способа в соответствии с настоящим изобретением.

Порошок, полученный по способу в соответствии с настоящим изобретением, может быть непосредственно использован либо после этапа сушки, либо после этапа фракционирования, в частности, для упаковки, например, в пузырьки и ампулы, в частности, изготовленные из стекла, тюбики или пакетики в форме гелей или таблеток.

Другие преимущества и характеристики настоящего изобретения очевидны из следующих ниже описания примеров и прилагаемых рисунков, на которых фиг. 1 - снимок, сделанный с помощью электронного микроскопа (50-кратное увеличение) неочищенного имидаприла, т.е. до применения способа в соответствии с настоящим изобретением;

фиг. 2 - снимок, сделанный с помощью электронного микроскопа (50-кратное увеличение) порошка имидаприла, полученного после применения способа в соответствии с настоящим изобретением (пример 1).

Пример 1. Получение порошка на основе имидаприла, лактозы и мальтодекстрина.

Порошок на основе имидаприла, лактозы и мальтодекстрина, имеющий следующие окончательные соотношения по весу:

Имидаприл

Лактоза

Мальтодекстрин

10,3%

77,3%

12,4% приготовлен в соответствии с нижеприведенным протоколом.

- 3 011559

Исходный водный раствор, содержащий 13% имидаприла по весу, нагревали до 60°С.

Лактозу (Рйагша1О8е ОС1,11) и мальтодекстрин (Ьуса1аЪ Ώ3Η) загружали и перемешивали в устройстве ишС1аи с псевдоожиженным слоем, снабженном распылительными соплами верхнего распыления. Затем смесь наполнителей нагревали до 60°С.

Исходный раствор имидаприла далее распыляли в грануляторе при температуре 60°С со скоростью 9 г/мин.

Температура воздуха на входе в гранулятор составляла 70°С.

Температуру в камере с псевдоожиженным слоем поддерживали выше 30°С в течение всего этапа сушки.

Сушку порошка после этапа распыления проводили в грануляторе при температуре воздуха на входе 70°С.

Далее этап сушки продолжали до тех пор, пока не получали порошок, имеющий потери при сушке менее 2%.

Характеристики порошка на основе имидаприла, лактозы и мальтодекстрина, полученного в примере 1, приведены в табл. 1 ниже.

Таблица 1

Характеристики	Результаты
Внешний вид	Однородный порошок белого цвета
Потери при сушке	1,7%
Кажущаяся плотность	0,43 г/мл
Плотность после прессования	0,46 г/мл
Прессуемость	8 мл
Текучесть	14 сек
Время растворенияпорошка имидаприла в; количестве 75 мг, полученного в соответствии с процессом в примере 1, в 30 мл воды при комнатной температуре	30 сек

На фиг. 1 показано новое кристаллическое состояние имидаприла, полученного с использованием настоящего способа.

Такое кристаллическое состояние позволяет достичь быстрого растворения порошка имидаприла, т.е. общее время растворения порошка имидаприла в количестве 75 мг в 30 мл воды при комнатной температуре (25°С) составляет 30 с.

Результаты термического анализа показали способность изменения состояния порошка имидаприла по отношению к начальному состоянию имидаприла. Как показано на фиг. 2, фактически, разница в температуре плавления исходного имидаприла и порошка составляет +29°С.

Пример 2. Получение порошка на основе имидаприла, лактозы и повидона.

Порошок на основе имидаприла, лактозы (Рйагша1О8е ОСЬ 11) и повидона (КоШбоп 30), имеющий следующие окончательные соотношения по весу:

Имидаприл 10,3%

Лактоза 79,7%

Повидон 10,0% приготовлен в соответствии с протоколом примера 1.

Характеристики данного порошка на основе имидаприла, лактозы и повидона приведены в табл. 2 ниже. Таблица 2

Характеристики	Результаты
Внешний вид	Однородный порошок белого цвета
Потери при сушке	1,3%
Кажущаяся плотность	0,53 г/мл
Плотность после прессования	0,58 г/мл
Прессуемость	4 мл
Текучесть	9 сек
Время растворенияпорошка имидаприла в количестве 75 мг, полученного в соответствии с процессом в примере 2, в 30 мл воды при комнатной температуре	15 сек

Наблюдается новое кристаллическое состояние имидаприла, полученного в соответствии с настоящим способом, которое соответствует кристаллическому состоянию, достигнутому в примере 1.

Пример 3. Получение порошка на основе имидаприла и маннитола.

Порошок на основе имидаприла и маннитола, имеющий следующие окончательные соотношения по весу:

- 4 011559

Имидаприл 10,3%

Маннитол 87,9% приготавливали с соответствии с протоколом примера 1.

Характеристики данного порошка на основе имидаприла и маннитола приведены ниже в табл. 3.

Таблица 3

' Характеристики	Результаты
Внешний вид	Однородный порошок белого цвета
Потери при сушке	0,3%
Кажущаяся плотность	0,58 г/мл
Плотность после прессования	0,71 г/мл
Прессуемость	12 мл
Текучесть	12 сек
Время растворенияпорошка имидаприла в количестве 75 мг, полученного в соответствии с процессом в примере 3, в 30 мл воды при комнатной температуре	30 сек

Пример 4. Сравнение скоростей растворения активного вещества (имидаприла), содержащегося в различных галеновых формах.

С целью сравнения порошка, полученного по способу в соответствии с настоящим изобретением, с порошками, полученными по способам, известным специалистам в данной области техники, было приготовлено четыре лекарственных формы с использованием нижеуказанных композиций и процессов.

Способ № 1. Совместное осаждение.

Состав.

Компоненты	Соотношение (%)
Имидаприл	9,7
Маннитол	90,3
Всего	100,0

Способ приготовления.

1. Приготовление водного раствора имидаприла и маннитола.

2. Выпаривание воды под вакуумом.

3. Сбор полученного осадка.

Способ № 2. Атомизация.

Состав.

Компоненты	Соотношение (%)
Имидаприл	30,0
Мальтодекстрин	70,0
Всего	100,0

Способ приготовления.

1. Растворение имидаприла в водно-спиртовой смеси, нагретой до 50°С.

2. Растворение мальтодекстрина в воде при 50°С.

3. Смешивание обоих растворов при 50°С.

4. Атомизация раствора.

5. Сбор продукта после процесса атомизации.

Способ № 3. Микронизация.

Микронизация имидаприла была проведена с использованием воздушно-струйного микронизатора.

Гранулометрические характеристики приведены ниже, при этом под эквивалентным объемным диаметром понимается диаметр сферы, имеющей объем, аналогичный объему частицы. В действительности, ввиду изменения форм частиц, они ассимилируются в сферы фиксированного объема для сравнения.

В таблице ниже приведены значения среднего объемного диаметра в микрометрах, а также распределение по размерам в образце порошка.

Таким образом, значение среднего объемного диаметра по отношению к общему объему образца составляет 4,85 мкм, т.е. образца, в котором 10% частиц имеют диаметр 1,23 мкм, 25% частиц имеют диаметр более 2,14 мкм, 50% частиц имеют диаметр менее 3,75 мкм, 75% частиц имеют диаметр менее

- 5 011559

6,10 мкм и 90% частиц имеют диаметр менее 9,25 мкм.

Средний эквивалентный объемный диаметр 4,85 мкм
Объемный диаметр < 1,23 мкм	Объемный диаметр < 2,14 мкм	Объемный диаметр < 3,75 мкм	Объемный диаметр < 6,10 мкм	Объемный диаметр < 9,25 мкм
10%	25%	50%	75%	90%

Способ № 4. Сушка вымораживанием.

Состав.

Компоненты	Соотношение (%)
Имидаприл	9,32
, Маннитол	86,96
Бензоат натрия	3,72
Всего	100,0

Способ приготовления.

1. Растворение бензоата натрия в воде при 30°С.

2. Растворение имидаприла.

3. Растворение маннитола.

4. Фильтрование полученного раствора.

5. Заливка в приемлемые контейнеры.

6. Сушка вымораживанием.

Протокол для сравнения лекарственных форм.

Каждую лекарственную форму в количестве, соответствующем 75 мг имидаприла, добавляли к 30 мл воды, перемешиваемой при комнатной температуре. Регистрировали время явного растворения.

Результаты.

Данные, приведенные в таблице ниже, позволяют провести сравнение времени растворения 75 мг имидаприла в воде при комнатной температуре для различных лекарственных форм.

Лекарственная форма	Стандартный имидаприл	1	2	3	4	В соответствии с изобретением
Время (с)	420	60	35	26	20	30

Полученные результаты показывают, что способ в соответствии с настоящим изобретением позволяет получить продукт, скорость растворения активного вещества которого значительно повышена по отношению к скорости активного вещества в форме исходного материала (стандартный имидаприл). Кроме того, указанная скорость растворения, по меньшей мере, сравнима со скоростью растворения лекарственных форм, известных специалистам в данной области техники, или даже выше по сравнению с ними.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения быстрорастворимого порошка имидаприла, отличающийся тем, что он включает этапы распыления раствора имидаприла по меньшей мере на один наполнитель в грануляторе.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в полученном после процесса сушки порошке соотношение имидаприл-наполнитель находится в пределах от 1/2 до 1/20, предпочтительно от 1/8 до 1/10 по весу по отношению к общему весу порошка.
3. Способ по любому из пп.1 или 2, включающий следующие этапы:

a) приготовление раствора имидаприла;

b) нагревание указанного раствора имидаприла;

c) смешивание и нагревание по меньшей мере одного наполнителя в грануляторе;

б) распыление в грануляторе раствора имидаприла в соответствии с этапом Ь) на указанный наполнитель в соответствии с этапом с);

е) высушивание порошка, полученного на предыдущем этапе.
4. Способ по любому из пп.1 или 3, отличающийся тем, что раствор имидаприла является спиртовым, водно-спиртовым или водным раствором, предпочтительно водным раствором.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что имидаприл содержится в водном растворе при уровне концентрации в пределах от 1 до 16%, предпочтительно от 10 до 13% по весу по отношению к общему весу раствора.
6. Способ по любому из пп.4 или 5, отличающийся тем, что раствор имидаприла нагревают до тем- 6 011559 пературы в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 55 до 60°С.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что наполнитель нагревают до температуры в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 50 до 60°С.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что температура потока воздуха или инертного газа на входе находится в пределах от 35 до 90°С, предпочтительно от 60 до 80°С.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что высушивание порошка достигается при температуре в пределах от 50 до 90°С, предпочтительно от 70 до 80°С.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап фракционирования порошка, полученного после сушки.
11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что наполнитель является инертным наполнителем.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что наполнитель является водорастворимым наполнителем.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что наполнитель выбирают из декстрина, декстрозы или моногидратированной глюкозы, эритритола, фруктозы, лактитола, лактозы, мальтитола, мальтозы, мальтодекстрина, маннитола, повидона, полиоксиэтиленгликолей, сахарозы, сорбитола и ксилитола, предпочтительно выбирают из лактозы, мальтодекстрина, маннитола и повидона.
14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что дополнительно используют по меньшей мере один дополнительный наполнитель, выбранный из консервантов и антиоксидантов, противомикробных средств, корригентов синтетического и естественного происхождения, рН модификаторов и раз- бавителей.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что дополнительный наполнитель смешивают с раствором имидаприла, водорастворимым наполнителем или порошком, полученным с использованием данного способа.
16. Способ по п.14 и 15, отличающийся тем, что смесь дополнительного наполнителя и имидаприла приготавливают до процесса распыления или при проведении процесса распыления.
17. Порошок имидаприла, который получают с использованием способа, описанного в любом из пп.1-16.
18. Применение порошка имидаприла, описанного в п.17, в препарате в виде пузырьков, ампул, в частности, изготовленных из стекла, тюбиков, пакетиков, капсул или таблеток.