CN104800168A - 司替戊醇干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种司替戊醇干混悬剂及其制备方法。所述干混悬剂含有以下原辅料：司替戊醇25.0％～30.0％，稀释剂20.0％～25.0％，增溶剂10.0％～17.0％，崩解剂20.0％～25.0％，助悬剂8.0％～15.0％，矫味剂0.2％，遮光剂1.0％，着色剂0.10％，甜味剂0.4％，纯化水适量。本处方中特别使用了增溶剂，以促进主药的溶出；本发明还公开了上述司替戊醇干混悬剂的制备方法，其制备方法工艺简单，克服了采用粉末直接分装和粉末喷洒制粒工艺制备时的物料结团、结块及易产生低共熔现象的弊端，制备的干混悬剂口感好，稳定性好，在各溶出介质中均能较好的溶出。

Description

司替戊醇干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种司替戊醇干混悬剂及其制备方法。

背景技术

司替戊醇最早由法国百科达制药(Laboratoires BIOCODEX)研制和开发成功。2001年欧洲药品监督管理局(EMEA)授权司替戊醇作为孤儿药可用于治疗严重肌肉震颤性小儿癫痫。2007年4月获得EMEA批准在法国上市，后在欧洲多个国家上市销售。司替戊醇现有制剂商品名为有250mg和500mg两种规格。

对于干混悬剂的制备工艺，常用的有粉末直接分装和制粒分装两种工艺；制粒分装又分为湿法制粒工艺和粉末喷洒制粒工艺。采用粉末直接分装和粉末喷洒制粒工艺制备司替戊醇干混悬剂，获得的颗粒流动性欠佳，不利于随后的灌装；司替戊醇剂量较大，处方中若使用的水溶性成分较多，制备的干混悬剂颗粒均匀度较差，会造成重量差异，沉降体积比和再分散性也较差，且在制备过程中容易形成块状物。

司替戊醇原料的熔点为75℃，与其他辅料混合后，混合物的熔点低于75℃，在制备过程中易产生低共熔现象。在常规的湿法制粒过程中，搅拌桨的高速旋转势必会产生热量，在混合过程中，操作不当会使混合后的原辅料的会发生融化现象，造成较大浪费。

司替戊醇在水中溶解度极低，药物溶出度不佳会影响疗效。同时司替戊醇苦味较重，其用药对象为小儿，若制得的制剂的口感不佳，患者会产生严重的抵触心理，患者用药依从性不佳。

因此找到一种或几种辅料，采用一种简单易行的制备工艺，以克服采用粉末直接分装、粉末喷洒制粒、湿法制粒工艺的弊端，制备出的干混悬剂有较高的溶出度、同时有良好的口感，增加患者的用药顺应性。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种司替戊醇干混悬剂及其制备方法，以制备出溶出度高、疗效好、患者顺应性强的司替戊醇干混悬剂，同时克服了采用粉末直接分装和粉末喷洒制粒工艺制备时的颗粒流动性、均匀度较差，易产生低共熔现象的弊端，改善了干混悬剂的口感，提高了制剂的均匀度、稳定性和溶出度。

本发明提供一种司替戊醇干混悬剂，其特征在于，各成分按制剂总重量计：

优选的，本发明所述的司替戊醇干混悬剂，其特征在于，各成分按制剂总重量计：

本发明所述的司替戊醇干混悬剂，其规格为250mg或500mg。

本发明特别使用了增溶剂，以提高司替戊醇干混悬剂的溶出度，增溶剂选自聚维酮k30、泊洛沙姆、海藻酸钠中的一种或几种，优选聚维酮k30。

本发明所述的司替戊醇混悬剂中，稀释剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种，优选蔗糖。

崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、葡聚糖中的一种或几种，优选羧甲基纤维素钠。

本发明所述的司替戊醇干混悬剂中还含有甜味剂、遮光剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。

其中，甜味剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿斯巴甜中的一种或几种，优选阿斯巴甜；

遮光剂选自二氧化钛；

着色剂选自日落黄、柠檬黄、苋菜红、赤藓红，优选日落黄；

矫味剂选自桔子香精、草莓香精、柠檬香精、蓝莓香精、樱桃香精、桔子香精中的一种或几种，优选桔子香精；

润湿剂选自纯化水、乙醇，优选纯化水。

本发明的另一目的在于提供一种司替戊醇干混悬剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)预处理

将原辅料过40～80目筛，优选为60目筛，备用。

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，顶喷工艺制粒，进风温度50℃～70℃，出风温度40℃～60℃，雾化压力：0.35Mpa。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度50℃～70℃，出风温度40℃～60℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明涉及的司替戊醇干混悬剂颗粒分布均匀，稳定性好，溶出度好，生物利用度高，药物起效快。同时口感好，患者的顺应性好。

(2)本发明涉及的司替戊醇干混悬剂，制备工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

通过以下试验说明本发明选择流化床制粒工艺的有益效果。

在本发明中，比较粉末喷洒制粒工艺、湿法制粒工艺、流化床制粒工艺3种工艺制得颗粒的参数，考察对颗粒质量的影响。

(1)粉末喷洒制粒工艺：

①取原辅料分别过60目筛，备用； 

②按处方量称取原辅料，采用等量递加的方式混合均匀；

③将混合均匀后的物料摊平于托盘之上，样品厚度约2mm，分为三份，使用喷壶分别喷 洒纯化水、75％乙醇、无水乙醇使粉末表面全部润湿，鼓风干燥箱50℃干燥，干颗粒过30目筛整粒、分装。

(2)湿法制粒工艺：

①取原辅料过60目筛，备用； 

②按处方量称取过筛后原辅料，混合均匀；

③将混合均匀后的物料置于湿法制粒机中，开启搅拌，混合均匀，分为三份；

④加将纯化水、75％乙醇、无水乙醇分别加入上述三份混合后的物料中制粒；

⑤将湿颗粒过30目筛进行整粒；

⑥将整粒后的湿颗粒干燥，干燥后的颗粒经整粒后分装。

(3)流化床制粒工艺：

①将原辅料过60目筛后，备用；

②称取处方量的已过筛的原辅料，置于流化床内，开启顶喷制粒工艺，用纯化水最为润湿剂，进行制粒；

③制粒完成后用底喷工艺进行干燥。

结果见表1。

表1 不同制粒工艺对制得颗粒质量的影响

采用粉末喷洒制粒制备司替戊醇干混悬剂，获得的颗粒流动性欠佳，不利于随后的灌装，在制备过程中易形成块状物；采用湿法制粒工艺制备干混悬剂，用纯化水、75％乙醇为润滑剂时制备的样品中仍有结块，无水乙醇能解决上述问题，但在加入无水乙醇制粒的过程中，搅拌时间短，物料不能形成颗粒，时间长产生的热量容易使混合物产生融化现象，并且用无水乙醇做为润湿剂，在实际生产中，也存在着较大的安全隐患。采用流化床制粒，获得的颗粒流动性好，且无结块现象，颗粒均匀度好，比粉末喷洒制粒和湿法制粒具有显著效果。

通过以下试验说明本发明增溶剂对干混悬剂质量和溶出度的有益效果。

比较聚维酮K30、泊洛沙姆、海藻酸钠3种增溶剂及不加增容剂对干混悬剂质量和溶出度的影响，考察新制得干混悬剂的颗粒性状、休止角、流动性、结块、溶出度，结果见表2；并考察了于40℃，75％的湿度下放置6个月的干混悬剂的溶出度和含量，结果见表3。

表2 增溶剂对新制得干混悬剂质量和溶出度的影响

表3 增溶剂对加速6个月干混悬剂溶出度和含量的影响

由试验结果可见，处方中含有增溶剂的样品在水介质中15min的溶出度大于85％，不含增溶剂的样品在水介质中60min的溶出度仍低于85％；加速6个月试验中，有增溶剂的样品溶出度优于不加增溶剂的样品，可见处方中使用增溶剂可显著提高司替戊醇干混悬剂的溶出度。采用聚维酮K30为增溶剂制备的样品溶出度和流动性最好，因此说明聚维酮K30最优。

具体实施方式：

以下结合数据来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

处方组成： 

制备工艺： 

(1)预处理

将原辅料过60目筛，备用。 

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，采用顶喷工艺制粒。进风温度55℃，出风温度45℃～50℃。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度55℃，出风温度45℃～50℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。

实施例2

处方组成： 

制备工艺： 

(1)预处理

将原辅料过60目筛，备用。 

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，采用顶喷工艺制粒。进风温度60℃，出风温度50℃～55℃。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度60℃，出风温度50℃～55℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。

实施例3

处方组成： 

制备工艺： 

(1)预处理

将原辅料过80目筛，备用。 

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，采用顶喷工艺制粒。进风温度60℃，出风温度55℃～65℃。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度60℃，出风温度55℃～65℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。

实施例4

处方组成： 

制备工艺： 

(1)预处理

将原辅料过40目筛，备用。 

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，采用顶喷工艺制粒。进风温度50℃，出风温度40℃～45℃。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度50℃，出风温度40℃～45℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。

对比例1

处方组成： 

制备工艺： 

(1)预处理

将原辅料过40目筛，备用。 

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，采用顶喷工艺制粒。进风温度50℃，出风温度40℃～45℃。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度50℃，出风温度40℃～45℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。

实施例和对比例稳定性对比，结果见表4

表4 稳定性实验结果

Claims (9)

1.一种司替戊醇干混悬剂，其特征在于，各成分按制剂总重量计：

2.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其特征在于，优选的各成分按制剂总重量计：

3.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其规格为250mg或500mg。

4.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其特征在于，增溶剂选自聚维酮k30、泊洛沙姆、海藻酸钠中的一种或几种，优选聚维酮k30。

5.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其特征在于，该干混悬剂中的稀释剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种，优选蔗糖。

6.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其特征在于，该干混悬剂中的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠。

7.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其特征在于，该干混悬剂中的助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、葡聚糖中的一种或几种，优选羧甲基纤维素钠。

8.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，还含有甜味剂、遮光剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。

其中，该干混悬剂中的甜味剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿斯巴甜中的一种或几种，优选阿斯巴甜。

该干混悬剂中的遮光剂选自二氧化钛。

该干混悬剂中的着色剂选自日落黄、柠檬黄、苋菜红、赤藓红，优选日落黄。

该干混悬剂中的矫味剂选自桔子香精、草莓香精、柠檬香精、蓝莓香精、樱桃香精、桔子香精中的一种或几种，优选桔子香精。

该干混悬剂中的润湿剂选自纯化水、乙醇，优选纯化水。

9.根据权利要求1所述的司替戊醇干混悬剂，其制备方法如下：

(1)预处理

将原辅料过40～80目筛，优选为60目筛，备用。

(2)制粒

称取处方量的原辅料置于流化床内，顶喷工艺制粒，进风温度50℃～70℃，出风温度40℃～60℃，雾化压力：0.35Mpa。

(3)干燥

采用底喷工艺对颗粒进行干燥。进风温度50℃～70℃，出风温度40℃～60℃。

(4)分装

进行含量测定后，计算装量后分装。