DE60008508T9

DE60008508T9 - Agglomerate durch kristallisation

Info

Publication number: DE60008508T9
Application number: DE60008508T
Authority: DE
Inventors: Johannes Booij; Ageeth LEFFERTS
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: Centrient Pharmaceuticals Netherlands BV
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 2000-04-03
Publication date: 2012-06-14
Also published as: SI1165049T2; ES2215628T3; CN1345231A; MXPA01009808A; DE60008508D1; EP1165049A2; EP1165049B2; SI1165049T1; US20110045082A1; TR200102771T2; US20060079496A1; US6979735B1; DE60008508T3; AU3817300A; CA2364342A1; EP1165049B1; CN1209099C; ES2215628T5; CA2364342C; ATE260096T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt Agglomerate von β-Lactam-Verbindungen in kristalliner Form und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
β-Lactam-Antibiotika stellen die wichtigste Gruppe von antibiotischen Verbindungen dar. Sie werden seit langem klinisch eingesetzt. In dieser Gruppe handelt es sich bei den prominentesten Vertretern um die Penicilline und Cephalosporine.
Derzeit werden die meisten β-Lactam-Antibiotika durch halbsynthetische Verfahren hergestellt. Diese β-Lactam-Antibiotika werden erhalten, indem man ein durch Fermentation erhaltenes β-Lactam-Produkt durch eine oder mehrere Reaktionen modifiziert.
Clavulansäure sowie Alkalimetallsalze und Ester davon stellen einen weiteren Typ von β-Lactam-Verbindungen dar, die von Penicillin und Cephalosporin abweichen. Diese Verbindungen wirken als β-Lactamase-Inhibitoren und sind dazu befähigt, die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen zu steigern. Clavulansäure wird daher in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt, um die Inaktivierung von β-Lactam-Antibiotika zu verhindern. Beispielsweise wird das antibakterielle Aktivitätsprofil von Amoxicillin durch Verwendung von Kaliumclavulanat als β-Lactamase-Inhibitor verstärkt. Ein Kombinationspräparat aus Amoxicillin-trihydrat mit Kaliumclavulanat (Augmentin^®) ist bekannt.
Es ist allgemein bekannt, dass antibiotische Verbindungen in Pulverform nicht für Zubereitungszwecke geeignet sind, da sich diese Pulver im Allgemeinen in Bezug auf die Fließfähigkeit ungünstig verhalten, was Schwierigkeiten bei der Herstellung der endgültigen Dosierungsformen, wie Tabletten, bereitet. Um eine konstante Qualität des Endprodukts zu gewährleisten, ist eine genaue Dosierung der verschiedenen Bestandteile erforderlich. Im Fall einer geringen Fließfähigkeit ist eine derartige genaue Dosierung nur schwer zu garantieren. Ferner zeigen die nadelförmigen Kristalle, wie die Kristalle von Kaliumclavulanat, häufig eine geringe Schüttdichte. Somit ist der Beitrag derartiger Kristalle zum Gesamtvolumen der endgültigen Dosierungsform relativ hoch.
Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, werden häufig Granulate der Verbindungen, z. B. von Kaliumclavulanat mit Exzipientien (Trägerstoffen) (wie mikrokristalliner Cellulose, z. B. Avicel^®, kieselgelartiges Syloid^® oder Aerosil^®), oder Granulate von Zusammensetzungen, z. B. von Kaliumclavulanat mit anderen Wirkstoffen, wie Amoxicillin-trihydrat, hergestellt, bevor die endgültige Zubereitung erzeugt wird. Zur Herstellung von derartigen Granulaten sind mehrere Verfahren bekannt. Beispielsweise kann im Fall einer Nassgranulation Kaliumclavulanat z. B. mit Amoxicillin und einem Bindemittel vermischt werden, wonach das Gemisch mit einem Lösungsmittel befeuchtet, granuliert und gebunden wird. Vor dem Tablettieren der Granulate mit Exzipientien können die Granulate gesiebt werden. Dieses Nassgranulationsverfahren ist wirtschaftlich unattraktiv, da Lösungsmittel verwendet werden, die zurückgewonnen und/oder einem Recycling zugeführt werden müssen. Diese Vorgehensweise ist arbeitsaufwändig, teuer und zeitraubend, was auf die große Anzahl von Verfahrensstufen, wie Mischen, Granulieren, Sieben, Trocknen und dergl., zurückzuführen ist. Außerdem ist im Fall von instabilen β-Lactam-Verbindungen, wie Kaliumclavulanat, eine Nassgranulation aufgrund der Verwendung eines Lösungsmittels und der hohen Temperaturen während der Trocknungsstufe des Verfahrens problematisch.
Ein weiteres Verfahren zum Granulieren von schlecht fließenden Pulvern besteht in einer Trockengranulation. Als ein Beispiel lässt sich das Stoßverfahren (”slugging process”) gemäß WO-91/16893 und WO-92/19227 erwähnen. Dabei werden Tabletten aus dem schlecht fließenden Material mit Exzipientien hergestellt und anschließend zur Herstellung von Granalien erneut gebrochen und gesiebt. Ein weiteres Beispiel für eine Trockengranulation ist das in WO-95/28927 beschriebene Verdichtungsverfahren. In dieser Patentanmeldung wird ein Verfahren erwähnt, bei dem verdichtete Granalien eines β-Lactam-Antibiotikums, z. B. Amoxicillin, und ein Gemisch aus einem aktiven β-Lactam-Antibiotikum und einem sekundären pharmazeutisch aktiven Mittel, z. B. Kaliumclavulanat, zusammen mit Exzipientien unter Anwendung von Walzenverdichtung hergestellt werden. Anschließend werden die durch Walzenverdichtung hergestellten Flocken gemahlen, wodurch man ein Granulat erhält, das mit Exzipientien vermischt und zu den endgültigen Tabletten verpresst werden kann. Ein Vorteil im Vergleich zur Nassgranulation besteht im Fehlen von Lösungsmitteln. Jedoch ist die Trockengranulation aufgrund einer großen Anzahl von Verfahrensstufen relativ zeitaufwändig. Ferner besteht im Fall von instabilen Produkten ein Qualitätsrisiko aufgrund der lokalen hohen Temperaturen, die im Verfahren, z. B. aufgrund von Abrieb, auftreten. Sofern das Material hygroskopisch ist, wie Kaliumclavulanat, besteht ein weiterer Nachteil in der Handhabung der getrockneten Kristalle vor und während des Granulationsverfahrens. Während dieser Handhabung kann das Produkt Wasser anziehen, was zu unerwünschten Abbaureaktionen führen kann. Ein weiterer Hauptnachteil von walzenverdichteten Produkten besteht im relativ hohen Feinanteil, der durch Siebtechniken entfernt werden soll, um die Fließfähigkeit derartiger Produkte zu verbessern.
Nachstehend sind weitere Schwierigkeiten aufgeführt, die bei der Trockengranulation auftreten können:

– während des Stoß- oder Walzenverdichtungsverfahrens wird eine große Menge an Staub erzeugt, wobei in einigen Fällen, z. B. bei Amoxicillin, dieser Staub an den gröberen Teilchen haftet und durch die derzeit eingesetzten Vibrationssiebe nicht abgetrennt werden kann;
– Staub kann die Fließeigenschaften von Agglomeraten beeinträchtigen; und
– Staub ist auch für in der Luft auftretende β-Lactam-Antibiotikateilchen verantwortlich, die zu allergischen Reaktionen führen können.

Granulate mit dem Wirkstoff werden in Gegenwart von Exzipientien nach den vorerwähnten Verfahren hergestellt. Es wäre vorteilhaft, über die Möglichkeit zur Herstellung von Granulaten aus dem reinen Wirkstoff zu verfügen. In diesem Fall ergibt sich eine größere Flexibilität des Herstellungsverfahrens und möglicherweise sind insgesamt weniger Exzipientien erforderlich. Ferner ergibt sich auch eine größere Flexibilität bei der Herstellung der endgültigen Dosierungsformen. Im Fall von hygroskopischen Substanzen, wie Kaliumclavulanat, ist es jedoch schwierig, eine Granulation unter Verwendung von einem der vorerwähnten Verfahren vorzunehmen, ohne dass Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose oder Siliciumdioxid, vorhanden sind, da von den letztgenannten Produkten bekannt ist, dass sie das hygroskopische Kaliumclavulanat schützen, indem sie Wasser daraus entziehen und somit die Wasseraktivität derartiger Zusammensetzungen auf einem niedrigen Niveau halten. Jedoch wird in WO-97/33564 ein Verfahren erwähnt, bei dem Granulate eines reinen Wirkstoffes ohne Anwesenheit von Exzipientien durch Extrusion hergestellt werden. Dabei wird eine Paste aus dem kristallinen Pulver unter Zusatz einer Flüssigkeit, in der das Pulver unlöslich oder nur wenig löslich ist, hergestellt. Die Paste wird sodann verknetet und in einem Doppelschneckenextruder extrudiert, wonach das Granulat getrocknet wird. Auch dieses Verfahren ist für instabile Produkte nicht geeignet, da sich im Extruder hohe lokale Temperaturen (bis zu 80°C) ergeben. Ferner soll dieses nasse Material bei erhöhten Temperaturen getrocknet werden.
Ein weiteres Verfahren zur Verbesserung der Fließfähigkeit von nadelförmigen Kristallen, insbesondere von Kaliumclavulanat, besteht in der Agglomeratbildung während der Kristallisation zu einer sogenannten Rosettenform, wie in EP-277 008 B1 ausgeführt wird. Dabei entwickelt sich eine Mehrzahl von strahlenförmigen Nadelkristallen, die von einem gemeinsamen Kristallisationskeimpunkt ausgehen. Die Rosetten zeigen im Vergleich zu den Nadeln eine erhöhte Fließfähigkeit. Ein großer Nachteil dieses Granulattyps besteht im Einschluss von Verunreinigungen, die zu einer verminderten chemischen Qualität des Produkts führen. Ferner bewirken die eingeschlossenen Verunreinigungen vermutlich eine Erhöhung der Abbaugeschwindigkeit der β-Lactam-Verbindung, was während der Lagerung sodann sogar zu einer noch schlechteren chemischen Qualität führen kann.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine wertvolle Form einer β-Lactam-Antibiotikumverbindung sowie ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Verbindung bereitzustellen, womit die meisten vorerwähnten Nachteile überwunden werden können.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass neuartige Agglomerate in kristalliner Form von β-Lactam-Antibiotika in einer flüssigen Phase durch ein Kristallisationsverfahren erzeugt werden können, wenn eine Lösung mindestens einer β-Lactam-Verbindung in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln unter Rühren mit einem oder mehreren Nichtlösungsmitteln (Antilösungsmitteln) vermischt werden. Vorzugsweise enthalten eine oder beide Lösungen Wasser.
Beschreibung der Zeichnung
Die Figur zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme von gemäß Beispiel 9 hergestellten Kaliumclavulanat-Agglomeraten.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Agglomerate in kristalliner Form bereit, die eine oder mehrere β-Lactam-Verbindungen aufweisen, wobei mindestens eine β-Lactam-Verbindung eine hohe Affinität zu Wasser zeigt, und die gegebenenfalls ein oder mehrere Exzipientien umfassen, mit der Maßgabe, dass die Agglomerate mittels eines Verfahrens erhältlich sind, bei dem Agglomerate mit einer kontrollierten durchschnittlichen Teilchengröße in einer Flüssigphase durch Anwenden von Rührvorrichtungen und einer Düsensprühvorrichtung hergestellt werden. Vorzugsweise umfassen diese Agglomerate Clavulansäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie Kaliumclavulanat. Ferner können Agglomerate, die Kaliumclavulanat umfassen, Amoxicillin als aktive β-Lactam-Antibiotikumverbindung enthalten. Der Ausdruck Agglomerat bezieht sich auf eine Clusterbildung der Kristalle einer Verbindung.
Bei den Exzipientien handelt es sich um mikrokristalline Cellulose, vorzugsweise Avicel^®, oder Siliciumdioxid (Kieselsäure), vorzugsweise Syloid^® oder Aerosil^®.
Diese Agglomerate können ferner in steriler Form vorliegen.
Die neuartigen Agglomerate weisen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 1 μm bis 1500 μm, vorzugsweise von etwa 500 μm bis 1500 μm, insbesondere von 800 μm bis 1200 μm oder von 1 μm bis 300 μm und vorzugsweise von 1 μm bis 200 μm auf.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Agglomerate im Wesentlichen frei von nicht-agglomerierten β-Lactam-Kristallen, wobei die nicht-agglomerierten Kristalle beispielsweise einen gewichtsprozentualen Anteil von 0–10% ausmachen.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung dieser Agglomerate bereitgestellt. Die Agglomerate werden in einem Medium in flüssiger Phase hergestellt, wobei das Verfahren das Zusammenmischen einer Lösung oder Suspension mindestens einer β-Lactam-Verbindung, die der in Agglomeratform herzustellenden β-Lactam-Verbindung entspricht, in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch unter Rühren mit einem oder mehreren Nichtlösungsmitteln umfasst, wobei mindestens einer der beiden Bestandteile Lösungsmittel und Colösungsmittel Wasser enthält. Das Gesamtgewichtsverhältnis der die β-Lactam-Verbindung enthaltenden Lösung zum Nichtlösungsmittel beträgt etwa 0,05 bis 10%. Beim Lösungsmittel handelt es sich beispielsweise um Wasser oder Ethanol und beim Nichtlösungsmittel um ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, einen Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat, einen Alkohol, wie 1-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und 2-Methyl-1-propanol, oder um ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Der pH-Wert der Lösung der β-Lactam-Verbindung kann auf einen neutralen Wert eingestellt werden. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Wasser oder Ethanol und beim Nichtlösungsmittel um Aceton oder Ethylacetat, wobei in mindestens einem der Bestandteile Lösungsmittel oder Nichtlösungsmittel ein gewisser Wasseranteil enthalten ist. Ferner ist es möglich, andere Bestandteile in einem der Ströme (Lösungsmittel, Nichtlösungsmittel oder Gemisch davon) in suspendierter oder gelöster Form zuzusetzen.
Bei der Herstellung der Agglomerate werden ein oder mehr Rührvorrichtungen verwendet, um die β-Lactam-Verbindung zu kristallisieren, agglomerieren und desagglomerieren oder um sie zu kristallisieren und agglomerieren oder um sie zu kristallisieren und desagglomerieren, wobei gegebenenfalls eine Klassierung und ein Vermischen mit Exzipientien und/oder einer weiteren β-Lactam-Verbindung durchgeführt werden. Die Vorgänge erfolgen in einem absatzweisen oder kontinuierlichen Betrieb in einem oder mehreren Reaktionsgefäßen oder in einer einzigen integrierten Stufe. Ferner wird der Vorgang unter Einsatz von Rührvorrichtungen in einem oder mehreren Gefäßen, von In-line-Mischern oder einer Kombination davon durchgeführt. Ferner ist es möglich, bei der Herstellung dieser Agglomerate einen Mischer von hoher Scherkraft zu verwenden. Ferner lassen sich Agglomerate mit verschiedenen Teilchengrößen unter Verwendung einer Düsensprühvorrichtung für die β-Lactam-Verbindung enthaltende Lösung herstellen.
Die Agglomerate von verschiedenen Teilchengrößen werden durch zusätzliche Verwendung einer Kombination und Permutation von verschiedenen Rührvorrichtungen und deren Drehzahl, des Typs und der Menge der verwendeten Lösungsmittel und der Art der Vermischung der Lösungsmittel reguliert.
Erfindungsgemäße Agglomerate von Kaliumclavulanat zeigen ein günstiges Maß an Stabilität und Hygroskopizität.
Die mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipientien hergestellten erfindungsgemäßen Agglomerate eignen sich für pharmazeutische Zubereitungen.
Pharmazeutische Zubereitungen, die Amoxicillin, vorzugsweise Amoxicillin-trihydrat, und die erfindungsgemäßen kristallinen Agglomerate von Kaliumclavulanat sowie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche inerte Exzipientien umfassen, stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
Ferner lässt sich eine pharmazeutische Zubereitung, die kristalline Agglomerate von Amoxicillin-trihydrat und Kaliumclavulanat sowie ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche inerte Exzipientien umfassen, herstellen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Agglomerate eignen sich zur Herstellung von oralen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sirups oder Sachets in trockener Instantform oder in gebrauchsfertiger Form zur Verwendung in Mehrfach- oder Einzeldosierungsformen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die orale Dosierungsform, die Agglomerate oder Granulate von Amoxicillin mit oder ohne ein oder mehr Exzipientien umfassen, ferner einen β-Lactamase-Inhibitor, wie Kaliumclavulanat, vorzugsweise in der agglomerierten Form, enthalten. Diese Agglomerate können ferner in Dosier-Nipp-Vorrichtungen (”dose sipping”-Vorrichtungen) eingesetzt werden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt wirtschaftlich interessante Agglomerate in kristalliner Form einer β-Lactam-Verbindung bereit. Bei der β-Lactam-Verbindung handelt es sich beispielsweise um Clavulansäure, wobei aber auch Amoxicillin oder Ampicillin in Frage kommen. Die Verbindung kann in Salzform, z. B. in Form eines Amin- oder Alkalimetallsalzes, vorliegen. Vorzugsweise werden Agglomerate von Kaliumclavulanat hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Agglomerate weisen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 1 μm bis 1500 μm, vorzugsweise von etwa 500 μm bis 1500 μm und insbesondere von etwa 800 μm bis 1200 μm oder von 1 μm bis 300 μm und vorzugsweise von 1 μm bis 200 μm auf.
Ferner sind die Agglomerate vorzugsweise im Wesentlichen frei von nicht-agglomerierten β-Lactam-Kristallen, die beispielsweise eine Nadelform aufweisen. Unter dem Ausdruck ”im Wesentlichen frei von nicht-agglomerierten Kristallen” ist zu verstehen, dass die Agglomerate einen gewichtsprozentualen Anteil an Nichtagglomeraten von 0–10% aufweisen.
Ein Verfahren zur Herstellung der Agglomerate, worin eine oder mehrere β-Lactam-Verbindungen mit oder ohne Exzipientien verwendet werden, besteht in einem Kristallisationsverfahren zum Aufbau von Agglomeraten. Das Verfahren umfasst das Zusammenmischen einer Lösung oder Suspension von einer oder mehreren β-Lactam-Verbindungen, die den herzustellenden Agglomeraten entsprechen, in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch mit einem oder mehreren Nichtlösungsmitteln (Antilösungsmitteln) unter Rühren. Die Kombination von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel kann zur Entstehung einer Emulsion führen. Im Lösungsmittel oder Nichtlösungsmittel soll eine bestimmte Wassermenge vorliegen, z. B. eine Menge von 0,05 bis 10%. Anschließend werden die Agglomerate abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die auf diese Weise in hoher Ausbeute hergestellten Agglomerate behalten die festgelegten Qualitätskriterien und eignen sich in hohem Maße für eine Weiterverarbeitung. Für die vorliegende Anmeldung ist ein Nichtlösungsmittel (Antilösungsmittel) als eine Flüssigkeit definiert, in der sich die β-Lactam-Verbindung nicht oder nur schlecht löst.
Im einzelnen wird die β-Lactam-Verbindung, beispielsweise Kaliumclavulanat, in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch aus (teilweise) mischbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z. B. Ethanol, Methanol, 1-Propanol, 2-Butanol und 2-Methylpropanol, Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, oder einem Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat, gelöst oder suspendiert, wobei zumindest eine geringe Wassermenge vorhanden ist. Gelegentlich entsteht während des Agglomerationsvorgangs eine Emulsion. Gegebenenfalls wird der pH-Wert der Lösung auf einen etwa neutralen Wert, nämlich pH-Wert 5,0–7,5, eingestellt, indem man eine Säure, z. B. Essigsäure oder Ethylhexansäure, zugibt. Die Art der Auflösung ist dem Fachmann geläufig und hängt von der Stabilität der β-Lactam-Verbindung im Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch ab. Sofern Wasser als einziges Lösungsmittel für die Auflösung von Kaliumclavulanat verwendet wird, sollen die Verweilzeit und die Temperatur so gering wie möglich sein. Dabei kann sich eine Technik, wie das In-line-Mischen, z. B. ein statischer Mischer, als attraktiv erweisen. Wenn beispielsweise Aceton vorhanden ist, kann eine Verweilzeit von mehreren Stunden akzeptabel sein.
Die im Lösungsmittel vorhandene β-Lactam-Verbindung, z. B. Kaliumclavulanat, die in gelöster und/oder suspendierter Form vorliegt, wird mit einem Nichtlösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, einem Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat oder ein Gemisch davon, oder einem Alkohol, wie 1-Propanol, 2-Butanol und 2-Methylpropanol, die gegebenenfalls ein Lösungsmittel für die β-Lactam-Verbindung, wie Wasser oder einen Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol für Kaliumclavulanat, enthalten, in Kontakt gebracht. Das Gesamtgewichtsverhältnis der die β-Lactam-Verbindung enthaltenden Lösung zum Nichtlösungsmittel hängt von der Kombination der Lösungsmittel und vom angestrebten Agglomeratdurchmesser ab, liegt aber im Allgemeinen im Bereich von 0,05–10%. Ferner ist es möglich, dieses Verhältnis durch Zugabe von Lösungsmittel zur Kristallisationsvorrichtung vor oder während des Verfahrens einzustellen. Dieses Verhältnis beeinflusst den durchschnittlichen Durchmesser der Agglomerate: je höher das relative Volumen des Lösungsmittels ist, desto größere Agglomerate entstehen.
Es können mehrere Mischverfahren angewandt werden, die dem Fachmann geläufig sind. Beispielsweise können die Lösung der β-Lactam-Verbindung, z. B. eine Lösung von Kaliumclavulanat, und das Nichtlösungsmittel gleichzeitig in die Kristallisationsvorrichtung gegeben werden oder die Lösung der β-Lactam-Verbindung, z. B. eine Lösung von Kaliumclavulanat, kann zum Nichtlösungsmittel gegeben werden oder das Nichtlösungsmittel kann zur Lösung der β-Lactam-Verbindung, z. B. einer Lösung von Kaliumclavulanat, gegeben werden. Die Temperatur soll unter 50°C gehalten werden. Ferner kann die Verwendung von Impfkristallmaterial zur Förderung des Agglomerationsvorgangs von Vorteil sein.
Das Verfahren zum Kontaktieren der das Kaliumclavulanat enthaltenden Lösung mit dem Nichtlösungsmittel kann über eine spezielle Vorrichtung, z. B. Sprühdüsen oder Kapillaren, gesteuert werden. Dieser Kontakt kann in einem Gefäß, in einem Rohr (in-line) oder in einer Rückführschleife über dem Gefäß erfolgen. Ferner ist es möglich, zunächst Tröpfchen der Lösung mit einem bestimmten Durchmesser zu bilden, wonach die Tröpfchen mit dem Nichtlösungsmittel in Kontakt gebracht werden.
Parameter, wie die Anzahl der Düsen, der Durchmesser, der durch die Düsen gehende Strom und die Drehzahl des Mischers, können zur Steuerung der Teilchengröße und ihrer Dichte herangezogen werden. Auf diese Weise lassen sich verschiedene Qualitäten von Agglomeraten mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften herstellen.
Das Verfahren zum Rühren (Bewegen) wird durch die angestrebte Agglomerationsgröße der β-Lactam-Verbindung festgelegt. Im Fall von relativ großen Agglomeraten (Größenordnung von 1000 μm) soll eine mäßige Bewegung vorgenommen werden. Beispielsweise können ein üblicher Turbinenrührer oder ein Rührer mit winklig angestelltem Rührflügel verwendet werden. Dabei gelten die allgemeinen Maßstabsparameter für den Rührvorgang: das Verhältnis des Durchmessers der Rührflügel zum Durchmesser des Gefäßes soll 0,2–0,9 und vorzugsweise 0,2–0,5 betragen, und zwar je nach Typ des verwendeten Rührers. Die Drehzahl (und somit die Scherkraft), die Geschwindigkeit der Spitze, die Größe der Düsensprühvorrichtung und die Pulverzufuhr bestimmen die Agglomeratgröße und deren Dichte und können als Steuerparameter herangezogen werden. Sofern der angestrebte Agglomeratdurchmesser klein ist, z. B. 50–100 μm, können Hochgeschwindigkeitsrührer, z. B. Zahnscheibenmischer oder Rotor-Stator-Mischer, mit mehreren Stufen der Misch/Scher-Wirkung verwendet werden. Ferner ist es möglich, In-line-Mischer mit hoher Scherkraft zu verwenden, die den Vorteil von kurzen Verweilzeiten bieten. Gegebenenfalls kann eine Rückführschleife über einem derartigen In-line-System eingesetzt werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Kombination eines Mischers von mäßiger Scherkraft mit einem Mischer von hoher Scherkraft oder einer Mühle. Beispielsweise lassen sich Agglomerate mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 1000 μm während der Kristallisation unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft, der sich in der gleichen Kristallisationsvorrichtung (z. B. am Boden befestigt) oder als eine getrennte Anlage hinter der Kristallisationsvorrichtung befindet, desagglomerieren. Ferner kann zu dem gleichen Zweck beispielsweise eine Kolloidmühle im Anschluss an die Kristallisationsvorrichtung platziert werden. Außerdem kann die Technik der gleichzeitigen Kristallisation/Agglomeration mit einer Ultraschallkristallisation kombiniert werden. Diese Technik wird beispielsweise in Pharmaceutical Technology Europe, Bd. 9(9) (1997), S. 78, beschrieben. Auf diese Weise lassen sich unterschiedliche Qualitäten in Bezug auf Teilchengrößenverteilung, Dichte, Porosität und Fließfähigkeit auf einfache Weise erhalten.
Im Allgemeinen wird die Verweilzeit in der Kristallisationsvorrichtung und/oder in der Desagglomerationsvorrichtung durch den angestrebten durchschnittlichen Durchmesser der Agglomerate festgelegt. Für eine Fällung/Kristallisation sind keine langen Alterungszeiten erforderlich, da die Kristalle unmittelbar nach dem Kontakt mit dem Nichtlösungsmittel entstehen. Für eine Agglomeration und Desagglomeration ist jedoch eine bestimmte minimale und maximale Verweilzeit einzuhalten, und zwar in Abhängigkeit von Parametern, wie Mischzeit und Volumen des Gefäßes.
Eine der erfindungsgemäßen Ausführungsformen besteht darin, dass die Agglomerate Exzipientien enthalten, die vor, nach oder während der Fällung und/oder Agglomeration zugesetzt werden, z. B. Cellulose, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, die insbesondere eine Wasseraktivität bei 25°C von < 0,2 aufweist, wobei es sich vorzugsweise um Avicel^® PH112 handelt. Ferner kann amorphes Siliciumdioxid (Kieselsäure) (Syloid^®) oder kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^®) als Exzipiens verwendet werden. Es sind sämtliche Mischverfahren möglich: beispielsweise kann das Exzipiens vor, gleichzeitig oder nach der Zugabe der Lösung oder (teilweisen) Suspension der β-Lactam-Verbindung zur Kristallisationsvorrichtung zugegeben werden. Die Exzipientien können als trockene Bestandteile oder in suspendierter oder gelöster Form in einem Lösungsmittel zugesetzt werden, wobei es sich vorzugsweise um eines der Lösungsmittel (oder um ein Gemisch davon), die bereits im Agglomerationsvorgang verwendet worden sind, handelt. Ein zusätzlicher Vorteil der Zugabe von derartigen Exzipientien besteht in einem positiven Einfluss auf die Agglomeration, da sie als eine Art von Impfkristallmaterial wirken können.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Kristallisation und Agglomeration in Gegenwart eines weiteren aktiven β-Lactam-Bestandteils erfolgen kann, z. B. von Amoxicillin-trihydrat neben Kaliumclavulanat. Das Amoxicillin kann entweder als Lösung oder Suspension zugegeben werden und zur Cokristallisation führen, ähnlich wie die Agglomerate in Gegenwart von Exzipientien.
Die erfindungsgemäßen Agglomerate weisen nicht den Rosettentyp auf. Sie bestehen aus kleinen Kristallen, die miteinander in willkürlicher Ordnung angehäuft sind (vergl. die Figur). Je nach dem Bewegungsverfahren, dem Zugabeverfahren und der Wassermenge kann die Agglomeratgröße leicht zwischen etwa 1 und 1500 μm eingestellt werden, wobei sich auch relativ kleine Teilchen mit einer durchschnittlichen Größe von 100 μm oder relativ große Teilchen mit einer durchschnittlichen Größe von 1000 μm herstellen lassen. Beispielsweise im Vergleich zur Trockenkompaktierung ist der Feinanteil, der entweder verworfen oder zurückgeführt werden muss, gering. Die Agglomerate lassen sich leicht beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation abtrennen und anschließend unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie Taumeltrocknung, trocknen. Ferner ist es möglich, zusätzlich ein Klassierungsverfahren durchzuführen. Beispielsweise können Agglomerate der gewünschten Größe selektiv aus der Kristallisationsvorrichtung unter Anwendung der Schwerkraftwirkung und/oder eines Siebes entfernt werden. Feinanteile oder große Teilchen, die ebenfalls durch Sieben entfernt werden können, können zurückgeführt werden, indem sie in Suspension oder Lösung dem nächsten Ansatz zugesetzt werden.
Gegebenenfalls kann die pH-Einstellung zur Anpassung des pH-Werts des Endprodukts erreicht werden, indem man die Lösung oder das Nichtlösungsmittel mit einer Säure oder Base versetzt, bevor man die Ströme der Lösungsmittel, die die β-Lactam-Verbindung enthalten, und des Nichtlösungsmittels in Kontakt bringt. Ferner können Säuren oder Basen während des Fällungs-Kristallisations-Agglomerationsverfahrens oder auch nach diesem Verfahren zugesetzt werden.
Überraschenderweise ergibt das erfindungsgemäße Verfahren Agglomerate von hoher Schüttdichte, verbesserter Fließfähigkeit und geringerer Komprimierbarkeit, wobei diese Eigenschaften reguliert werden können. Beispielsweise können gebildete Kaliumclavulanat-Agglomerate eine Schüttdichte von etwa 0,20 bis 0,60, eine Rütteldichte von etwa 0,50 bis 0,90 g/ml und eine Komprimierbarkeit von etwa 10 bis 40% aufweisen.
Aufgrund der hervorragenden Fließfähigkeit der unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens hergestellten Agglomerate können sie beispielsweise zum direkten Pressen von Tabletten ohne Notwendigkeit einer weiteren Vorgranulation verwendet werden. Außerdem kann aufgrund der verminderten Oberfläche der Agglomerate ein durch chemische Reaktionen auf der Oberfläche (z. B. mit Wasser) verursachter Abbau vermindert werden. Ferner ist der Gehalt an Verunreinigungen in den Agglomeraten gleich groß oder sogar geringer als im Fall von herkömmlichen Kristallen vom Nadeltyp. Aufgrund der deutlichen Zunahme der Schüttdichte lassen sich erhebliche Vorteile beim Transport sowie beim Tablettierungsverfahren erzielen: das Endvolumen der Tabletten kann bei Verwendung von Agglomeraten im Vergleich zu Nadeln erheblich verringert werden.
Der Energieverbrauch des vorliegenden Verfahrens ist gering, da der Kristallisationsvorgang, der üblicherweise ein nachgeschalteter Vorgang bei Arzneimitteln ist, mit dem Agglomerationsverfahren kombiniert werden kann. Ferner ist es möglich, die üblichen Arbeitsschritte, die die Reinigung und Abtrennung durch Fällung oder Kristallisation, die Agglomeration und Desagglomeration, die Klassierung und das Vermischen beispielsweise mit Exzipientien umfassen, in einer Anlage zu kombinieren. Die Temperaturen können während des vollständigen Agglomerationsvorgangs unter 50°C gehalten werden. Es lassen sich Agglomerate, die frei von Exzipientien sind, herstellen. Ferner erfolgt vor der Granulation keine Handhabung von trockenen Feststoffen, was ein wichtiger Vorteil im Fall von hygroskopischen Materialien ist. Die für die Agglomeration erforderlichen Lösungsmittel lassen sich leicht zurückgewinnen, möglicherweise ohne Notwendigkeit einer Reinigung. Außerdem ist die Möglichkeit zur Herstellung von reinen Agglomeraten aus einem instabilen und hygroskopischen Produkt, wie Kaliumclavulanat, in hohem Maße attraktiv.
Die erfindungsgemäßen Agglomerate können für sämtliche Zubereitungen zur Herstellung von Kautabletten, Schlucktabletten, Dispersionstabletten, Brausetabletten oder normalen Tabletten sämtlicher Größen, Formen und Gewichte verwendet werden, sowie zur Füllung von Hartgelatinekapseln und zur Zubereitung von trockenen Sirups und zur Verabreichung von Arzneistoffen unter Zuhilfenahme einer Dosier-Nipp-Vorrichtung verwendet werden. Diese Agglomerate können beispielsweise auch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, z. B. einer Tablette aus Amoxicillin-trihydrat, die aus Agglomeraten von Amoxicillintrihydrat und Kaliumclavulanat hergestellt worden ist, verwendet werden. Zur Herstellung von sterilen Agglomeraten werden die Lösung der β-Lactam-Verbindungen, das Lösungsmittel und das Nichtlösungsmittel vor der Kristallisation/Agglomeration steril filtriert. Ferner bilden die sterilen Agglomerate, die im Wesentlichen frei von Nichtagglomeraten sind, einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben. Diese Beispiele sind nicht als eine Beschränkung der Erfindung anzusehen, sondern dienen lediglich der Erläuterung.
Beispiel 1
Herstellung von Agglomeraten aus Kaliumclavulanat (absatzweises Verfahren)
In einem 5 Liter fassenden Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass versehen war, wurden 4 Liter Aceton vorgelegt. Eine Lösung von Kaliumclavulanat (60 g) in einem Gemisch aus Wasser/Aceton (120 g, 1:1 Gew./Gew.) wurde bei 20°C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugegeben.
Das feste Material wurde abfiltriert und unter Vakuum bei 30°C 2 bis 3 Stunden getrocknet, wodurch man Agglomerate von Kaliumclavulanat mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 100–1000 μm und einer Ausbeute von 98% erhielt.
Beispiel 2
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat (halbkontinuierliches Verfahren)
In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass versehen war, wurden Aceton (1000 ml) und Wasser (10 ml) vorgelegt. Gleichzeitig wurde eine Lösung von Kaliumclavulanat (60 g) in einem Gemisch aus Wasser/Aceton (120 g, 1:1 Gew./Gew.) und Aceton (4000 ml) innerhalb von 1 Stunde unter Rühren zugegeben.
Während der Zugabe wurde der Inhalt des Gefäßes auf etwa 1800 ml gehalten, indem man periodisch Suspension über einen Auslass entnahm. Anschließend wurde das feste Material abfiltriert, mit trockenem Aceton gewaschen und 2 bis 3 Stunden unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt Kaliumclavulanat-Agglomerate mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 500–1500 μm.
Beispiel 3
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat unter Verwendung eines Turbinenrührers ohne Prallplatten im Reaktionsgefäß.
Aceton (300 ml) und Wasser (3 ml) wurden in einem Glaszylinder (Durchmesser 100 mm, Höhe 150 mm), der mit einem Turbinenrührer (Durchmesser 40 mm), zwei Tropftrichtern und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet war, vorgelegt. Unter Rühren (900 U/min) wurden gleichzeitig eine Lösung von Kaliumclavulanat (30 g) in einem Wasser/Aceton-Gemisch (60 g, 1:1 Gew./Gew.) und Aceton (2000 ml) zugegeben.
Während der Zugabe wurde der Inhalt des Gefäßes unter Entnahme eines Teils des Inhalts mit Hilfe eines Auslasses auf etwa 900 ml gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das feste Material abfiltriert, mit trockenem Aceton und unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Es wurden Agglomerate von Kaliumclavulanat mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 1000 μm in einer Ausbeute von 98% erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat unter Verwendung eines Turbinenrührers mit Prallplatten im Reaktionsgefäß
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei aber ein Gefäß mit vier Prallplatten mit einer Breite von 10 mm verwendet wurde. Es wurden Kaliumclavulanat-Agglomerate mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 500–1000 μm erhalten.
Beispiel 5
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers
Aceton (500 ml) und Wasser (5 ml) wurden in einen 1 Liter fassenden Vierhals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, einem Ultra-Turrax-Mischer (Typ T25 und Welle S25N-18G), zwei Tropftrichtern und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet war, vorgelegt.
Unter Mischen (8000 U/min) wurden gleichzeitig eine Lösung von Kaliumclavulanat (30 g) in einem Wasser/Aceton-Gemisch (60 g, 1:1 Gew./Gew.) und Aceton (2000 ml) innerhalb von 1 Stunde bei 15–20°C zugegeben. Während der Zugabe wurde der Inhalt des Gefäßes auf 700 bis 800 ml gehalten, indem man mit Hilfe eines Auslasses einen Teil des Inhalts entnahm. Nach Beendigung der Zugabe wurde das feste Material abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Es wurden Agglomerate von Kaliumclavulanat mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 50–250 μm erhalten.
Beispiel 6
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat unter Verwendung eines Silverson L4RT-Mischers
Der in Beispiel 5 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei aber ein Mischer vom Rotor-Stator-Typ von hoher Scherkraft (Silverson-Mixer mit Emulsionssieb, d. h. einem Sieb mit kugelförmigen Poren von etwa 1,5 mm) mit 3000 U/min verwendet wurde.
Es wurden Kaliumclavulanat-Agglomerate mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 10–200 μm erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat in Ethylacetat
Ethylacetat (400 ml) und Wasser (1 ml) wurden in einem Glaszylinder (Durchmesser 100 mm, Höhe 150 mm), der mit einem Turbinenrührer (Durchmesser 40 mm), zwei Tropftrichtern und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet war, vorgelegt. Unter Rühren (900 U/min) wurde gleichzeitig eine Lösung von Kaliumclavulanat (10 g) in Wasser (10 ml) und Ethylacetat (600 ml) zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde der Feststoff abfiltriert, mit trockenem Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt Agglomerate mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 500–1500 μm.
Beispiel 8
Vergleich von Agglomeraten und Nadeln von Kaliumclavulanat, gegebenenfalls im Gemisch mit Avicel PH112
Die Agglomerate aus Kaliumclavulanat wurden gemäß Beispiel 6 hergestellt, wobei aber ein Silverson-Mischer mit einem Zerkleinerungssieb für allgemeine Zwecke, d. h. einem Sieb mit quadratischen Löchern mit einem Durchmesser von etwa 2,5 mm) verwendet wurde. In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit dem Silverson-Mischer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass ausgerüstet war, wurden Aceton (1000 ml) und Wasser (10 ml) vorgelegt. Unter Mischen (3400 U/min) wurden gleichzeitig eine Lösung von Kaliumclavulanat (120 g) in einem Gemisch aus Wasser/Aceton (240 g, 1:1 Gew./Gew.) und Aceton (8000 ml) bei 15–20°C zugegeben. Während der Zugabe wurde der Inhalt des Gefäßes mit Hilfe eines Auslasses auf etwa 1800 ml gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 2 bis 3 Stunden unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt Agglomerate mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 40–200 μm.
Nadeln von Kaliumclavulanat wurden durch Suspendieren des Diclavulanatsalzes von Bis-(2-dimethylaminoethyl)-ether (100 g) in Aceton (3350 ml) und Wasser (50 ml) hergestellt. Unter Rühren wurde eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (1450 ml, 0,34 M) in Aceton bei 5–10°C zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch abfiltriert, mit trockenem Aceton gewaschen und 18 Stunden unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 81,2 g Kaliumclavulanat-Nadeln.

Ein Vergleich der physikalischen Eigenschaften von Kaliumclavulanat in agglomerierter Form und in Nadelform, gegebenenfalls im Gemisch mit Avicel PH112 in einem Verhältnis von 70:30% (Gew./Gew.), ergibt sich aus Tabelle 1. Tabelle 1 Vergleich der physikalischen Eigenschaften von Kaliumclavulanat in agglomerierter Form und in Nadelform, gegebenenfalls im Gemisch mit Avicel PH112

Material	Lockere Schüttdichte	Rütteldichte	Komprimierbarkeit	Teilchengrößenverteilung
Agglomerate von Kaliumclavulanat	0,49 g/ml	0,68 g/ml	28%	zwischen 1 und 200 μm
Nadeln von Kaliumclavulanat	0,18 g/ml	0,36 g/ml	50%	zwischen 5 und 75 μm
Agglomerate von Kaliumclavulanat im Gemisch mit Avicel PH112	0,43 g/ml	0,61 g/ml	29%	nicht bestimmt
Nadeln von Kaliumclavulanat im Gemisch mit Avicel PH112	0,20 g/ml	0,40 g/ml	50%	nicht bestimmt

Beispiel 9
Herstellung von Agglomeraten von Kaliumclavulanat in Aceton/Wasser mit einer Drehzahl des Rührers von 3000 U/min
Eine Lösung von Kaliumclavulanat wurde durch Lösen von etwa 5 kg Kaliumclavulanat in 10 Liter wässrigem Aceton (Aceton:Wasser = 50:50 Gew./Gew.) hergestellt. Diese Lösung wurde auf 5°C gehalten und durch eine 0,9 mm-Düse in eine Kristallisationsvorrichtung, die mit einem Mischer von hoher Scherkraft ausgerüstet war und 50 Liter Aceton enthielt, gepumpt. Gleichzeitig wurde Aceton in die Kristallisationsvorrichtung in einem Volumenverhältnis im Vergleich zu der Lösung von etwa 21 zugegeben. Während des Verfahrens betrug die Drehzahl des Rührers 3000 U/min und die Temperatur etwa 15°C. Die agglomerierte Suspension wurde kontinuierlich aus der Kristallisationsvorrichtung entnommen, zentrifugiert, mit trockenem Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Auf diese Weise wurden Agglomerate gemäß der Darstellung in der Figur mit einer lockeren Schüttdichte von 0,22 g/ml, einer Rütteldichte von 0,30 g/ml und einer Komprimierbarkeit von 27% hergestellt. Die Teilchengrößenverteilung ist in Tabelle 2 aufgeführt. Die Figur zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme des Kaliumclavulanats. Tabelle 2 Teilchengrößenverteilung (Vol.-%)

< 75 μm 75–150 μm 150–250 μm 250–500 μm 500–710 μm > 710 μm

46,3 43,3 8 1 0,2 0,1
Beispiel 10
Einfluss der Drehzahl während der Agglomeration auf die physikalischen Eigenschaften der Agglomerate

Eine Lösung von Kaliumclavulanat wurde durch Lösen von etwa 10 kg Kaliumclavulanat in 20 Liter wässrigem Aceton (Aceton:Wasser = 50:50 Gew./Gew.) hergestellt. Diese Lösung wurde auf 5°C gehalten und durch eine 2,5 mm-Düse in eine Kristallisationsvorrichtung, die mit einem Mischer von hoher Scherkraft ausgerüstet war und 40 Liter Aceton enthielt, gepumpt. Gleichzeitig wurde Aceton in die Kristallisationsvorrichtung mit einem Volumenverhältnis zur Lösung von etwa 22 gegeben. Während des Verfahrens wurde die Drehzahl des Rührers von 1000 U/min auf 2000 U/min erhöht. Die Temperatur betrug etwa 15°C. Die Suspension wurde kontinuierlich unter Verwendung einer Pumpe der Kristallisationsvorrichtung entnommen. Die beiden hergestellten agglomerierten Suspensionen wurden zentrifugiert, mit trockenem Aceton gewaschen und bei 30°C unter Vakuum getrocknet. Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Physikalische Eigenschaften: Teilchengrößenverteilung (Vol.-%)

	Lockere Schüttdichte (g/ml)	Rütteldichte (g/ml)	Komprimierbarkeit (%)	< 75 μm	75–150 μm	150–250 μm	250–500 μm	500–710 μm	> 710 μm
1000 U/min	0,39	0,44	11	5,1	6,5	20,7	60,8	6,1	0,2
2000 U/min	0,42	0,47	11	1,8	2,4	9,5	57,3	27	1,5

Beispiel 11
Einfluss der Strömung bei der Zugabe in die Kristallisationsvorrichtung auf die physikalischen Eigenschaften der Agglomerate

Zwei Versuche wurden durchgeführt, wobei sämtliche Parameter konstant gehalten wurden, mit Ausnahme der Ströme der Lösung und des Acetons in die Kristallisationsvorrichtung. Bei beiden Versuchen wurde eine Lösung von Kaliumclavulanat durch Lösen von etwa 5 kg Kaliumclavulanat in 10 Liter wässrigem Aceton (Aceton:Wasser = 50:50 Gew./Gew.) hergestellt. Diese Lösung wurde auf 5°C gehalten und durch eine 0,9 mm-Düse in eine Kristallisationsvorrichtung, die mit einem Mischer von hoher Scherkraft ausgerüstet war und 30 Liter Aceton enthielt, gepumpt. Gleichzeitig wurde Aceton in die Kristallisationsvorrichtung mit einem Volumenverhältnis zur Lösung von etwa 21 zugegeben. Während des Verfahrens betrugen die Drehzahl des Rührers 3000 U/min und die Temperatur etwa 15°C. Beim ersten Versuch betrug die Strömungsmenge der Lösung 15 Liter/Stunde und die Strömungsmenge des Acetons 312 Liter/Stunde. Beim zweiten Versuch wurden die Strömungsmengen um den Faktor 2 verringert. Die Suspension wurde kontinuierlich unter Verwendung einer Pumpe der Kristallisationsvorrichtung entnommen. Die beiden hergestellten agglomerierten Suspensionen wurden zentrifugiert, mit trockenem Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4 Physikalische Eigenschaften: Teilchengrößenverteilung (Vol.-%)

	Lockere Schüttdichte (g/ml)	Rütteldichte (g/ml)	Komprimierbarkeit (%)	< 75 μm	75–150 μm	150–250 μm	250–500 μm	500–710 μm	> 710 μm
große Strömungsmenge	0,27	0,36	25	48,7	41,2	9,3	0,3	0	0
kleine Strömungsmenge	0,35	0,44	20	48,8	50,4	1,1	0,6	0,4	0

Beispiel 12
Einfluss des Düsendurchmessers, durch die die Kaliumclavulanatlösung gepumpt wird, auf die physikalischen Eigenschaften der Agglomerate

Es wurden zwei Versuche durchgeführt, bei denen sämtliche Parameter konstant gehalten wurden, mit Ausnahme des Durchmessers der Düse, durch die die Kaliumclavulanat-Lösung der Kristallisationsvorrichtung zugesetzt wurde. In beiden Versuchen wurde eine Lösung von Kaliumclavulanat durch Lösen von etwa 5 kg Kaliumclavulanat in 10 Liter wässrigem Aceton (Aceton:Wasser = 50:50 Gew./Gew.) hergestellt. Diese Lösung wurde auf 5°C gehalten und durch eine 0,9 mm-Düse oder eine 1,2 mm-Düse in eine Kristallisationsvorrichtung, die mit einem Mischer von hoher Scherkraft ausgerüstet war und 50 Liter Aceton enthielt, gepumpt. Gleichzeitig wurde Aceton in die Kristallisationsvorrichtung mit einem Volumenverhältnis zur Lösung von etwa 21 zugegeben. Während des Verfahrens betrug die Drehzahl des Rührers 3000 U/min und die Temperatur etwa 15°C. Die Suspension wurde kontinuierlich aus der Kristallisationsvorrichtung unter Verwendung einer Pumpe entnommen. Die beiden hergestellten agglomerierten Suspensionen wurden zentrifugiert, mit trockenem Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5 Physikalische Eigenschaften: Teilchengrößenverteilung (Vol.-%)

Düsendurchmesser	Lockere Schüttdichte (g/ml)	Rütteldichte (g/ml)	Komprimierbarkeit (%)	< 75 μm	75–150 μm	150–250 μm	250–500 μm	500–710 μm	> 710 μm
0,9 mm	0,22	0,3	0,27	46,3	43,3	8	1	0,2	0,1
1,2 mm	0,36	0,44	0,18	15,9	50,6	31,3	1,9	0	0,3

Claims

Agglomerate in kristalliner Form mit einem Gehalt an einer oder mehreren beta-Lactamverbindungen, wobei wenigstens eine beta-Lactamverbindung eine hohe Wasseraffinität aufweist, und gegebenenfalls mit einem Gehalt an einem oder mehreren Trägerstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass die Agglomerate eine Kompressibilität zwischen etwa 10 und 40% aufweisen, mit der Maßgabe, dass die rosettenartige kristalline Form von Kaliumclavulanat ausgeschlossen ist, und mit der Maßgabe, dass die Agglomerate mittels eines Verfahrens erhältlich sind, bei dem Agglomerate mit einer kontrollierten durchschnittlichen Teilchengröße in einer Flüssigphase durch Anwenden von Rührvorrichtungen und einer Düsensprühvorrichtung hergestellt werden.
Agglomerate nach Anspruch 1, wobei die Agglomerate im wesentlichen frei von nichtagglomerierten beta-Lactamkristallen sind.
Agglomerate nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens eine beta-Lactamverbindung Clavulansäure ist.
Agglomerate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die beta-Lactamverbindung Kaliumclavulanat ist.
Agglomerate nach Anspruch 4, bestehend nur aus Kaliumclavulanat.
Agglomerate nach Anspruch 4, die ferner Amoxicillin enthalten.
Agglomerate nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6, wobei die Trägerstoffe mikrokristalline Cellulose, vorzugsweise Avicel^®, oder Siliciumdioxid, vorzugsweise Syloid^® oder Aerosil^®, sind.
Agglomerate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Agglomerate eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen etwa 1 μm und 1500 μm, vorzugsweise zwischen etwa 500 μm und 1500 μm, insbesondere zwischen 800 μm und 1200 μm, besonders bevorzugt zwischen 1 μm und 300 μm, ganz besonders bevorzugt zwischen 1 μm und 200 μm, aufweisen.
Agglomerate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in steriler Form.
Verfahren zum Herstellen von kristallisierten Agglomeraten mit einem Gehalt an einer oder mehrer beta-Lactamverbindungen, wobei wenigstens eine beta-Lactamverbindung eine hohe Wasseraffinität aufweist, und wobei Agglomerate mit einer kontrollierten durchschnittlichen Teilchengröße in einer Flüssigphase durch Anwenden von Rührvorrichtungen und einer Düsensprühvorrichtung hergestellt werden.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Flüssigphase eine Lösung oder eine Suspension von mindestens einer entsprechenden beta-Lactamverbindung in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch, zusammen mit einem oder mehreren Antilösungsmitteln, enthält.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Gewichtsverhältnis der die beta-Lactamverbindung enthaltenden Lösung zu dem Antilösungsmittel etwa 0,05 bis 10 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, Alkohol, Keton und Ester oder einem Gemisch hiervon ausgewählt ist, wobei Wasser vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Antilösungsmittel ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, oder ein Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat, oder ein Alkohol, wie 1-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und 2-Methyl-1-propanol, oder ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, gegebenenfalls mit einem Gehalt an Wasser, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10–14, wobei eine oder mehrere Rührvorrichtungen benutzt werden, um die beta-Lactamverbindung zu kristallisieren, zu agglomerieren und/oder zu deagglomerieren, sowie gegebenenfalls ein Klassieren und Mischen mit Trägerstoffen und/oder mit einer anderen beta-Lactamverbindung in einer diskontinuierlichen oder kontinuierlichen Verfahrensweise in einer oder mehreren Einheiten stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Verfahren durch Anwenden von Rührvorrichtungen in einem oder mehreren Behältern, Leitungsmischern oder einer Kombination hiervon durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei ein Mischer mit hoher Scherkraft als Rührvorrichtung eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17, gekennzeichnet durch die Herstellung von Agglomeraten mit verschiedenen Teilchengrößen unter zusätzlichem Benutzen einer Kombination und Vertauschung verschiedener Rührvorrichtungen und ihrer Geschwindigkeiten, der Art und der Menge der eingesetzten Lösungsmittel sowie der Art des Einmischens eines oder mehrerer Lösungsmittel und Antilösungsmittel.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18, gekennzeichnet durch Auflösen eines oder mehrerer entsprechender beta-Lactame in einem Lösungsmittel, Einstellen des pH-Werts auf etwa den Neutralpunkt und Mischen mit dem Antilösungsmittel.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend die Agglomerate eines der Ansprüche 1 bis 9 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Amoxicillin, vorzugsweise Amoxicillintrihydrat, und die kristallinen Agglomerate von Kaliumclavulanat gemäß der Definition im Anspruch 5 sowie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare inerte Trägerstoffe.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein Gemisch aus Amoxicillintrihydrat und kristallinen Agglomeraten von Kaliumclavulanat sowie einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare inerte Trägerstoffe gemäß der Definition im Anspruch 4.
Pharmazeutische Dosisform, enthaltend eine pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 21 bis 23.