BR112012002069B1 - processo para a fabricação de um granulado contendo ezetimibe microcristalino - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE GRANULAÇÃO E GRANULADOS ASSIM PREPARADOS. A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de granulado contendo ezetimibe microcristalino, em que a) o ezetimibe é dissolvido; b) o ezetimibe dissolvido é precipitado com água, a qual se necessário contém excipientes farmacêuticos, de preferência derivados de lauril- sulfato; e c) os granulados são formados a partir da suspensão obtida mediante a pulverização da suspensão sobre os excipientes farmacêuticos. Um outro aspecto da presente invenção é o granulado obtido pelo presente processo e a composição farmacêutica contendo tal granulado.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um processo em escala industrial para a fabricação do composto da Fórmula (I)
o grânulo contendo (3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3- hidroxipropil]-4-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona (ezetimibe) que contém o ingrediente ativo na forma microcristalina; um outro grânulo obtido pelo presente processo e a composição contendo o dito grânulo.
[002] Os granulados da presente invenção contêm o ingrediente ativo em uma forma física uniforme e são favoravelmente usados em composições farmacêuticas devido ao seu perfil vantajoso de liberação de substâncias ativas.
[003] O ezetimibe é um inibidor seletivo da absorção do colesterol, que é usado na terapia adjuvante de hipercolesterolemia primária (heterozigota familiar e não familiar) juntamente com o controle dietético em combinação com um inibidor da redução de HMG-CoA (estati- na), no caso quando a monoterapia de estatina isoladamente for insuficiente.
[004] Quanto às propriedades físico-químicas de ezetimibe, é um pó branco e cristalino, que é insolúvel em água e no suco digestivo, mas solúvel em solventes orgânicos. O ezetimibe é uma substância ativa do tipo Classe II de acordo com o Biopharmaceutics Classifican- tion System, em que a biodisponibilidade depende da taxa de dissolu- ção da substância ativa. Para exibir o efeito terapêutico, uma biodis- ponibilidade suficiente deve ser alcançada apesar da insolubilidade em água. Vários processos de intensificação da dissolução são conhecidos de modo a alcançar biodisponibilidade suficiente.
[005] O ezetimibe amorfo é adsorvido em um substrato poliméri- co ou é obtido no referido polímero como dispersão amorfa sólida de acordo com o pedido de patente Europeia EP 1799648.
[006] O pedido de patente internacional WO 2008/063766 descreve uma composição, a qual contém uma dispersão sólida de ezeti- mibe amorfo e pelo menos um polímero de aumento da taxa de dissolução. De acordo com um aspecto da presente invenção, o ezetimibe e o polímero de aumento da taxa de dissolução são dissolvidos juntos em um solvente comum ou uma mistura de solventes e depois disso a mistura é evaporada ou secada por pulverização. De acordo com outro aspecto desta invenção, o ezetimibe é disperso no polímero de aumento da taxa de dissolução fundido, e a mistura fundida é congelada por pulverização. De acordo com um outro aspecto desta invenção o ezetimibe e o polímero são dissolvidos em uma mistura de solvente, em que a solubilidade do polímero é menor no solvente menos volátil do que no outro solvente, portanto, o polímero se precipita antes da solução durante a evaporação ou secagem por pulverização.
[007] O pedido de patente europeia 1849459 descreve uma composição farmacêutica, onde o ezetimibe é cotriturado com pelo menos um excipiente hidrófilo, por exemplo, um sacarídeo, polissacarídeo, amido, amido pré-gelatinizado. Após a moagem o tamanho da partícula d(0,5) de ezetimibe está abaixo de 25 pm.
[008] De acordo com o pedido de patente internacional WO 2007/ 011349, a biodisponibilidade dos ingredientes ativos pouco solúveis em água, por exemplo, ezetimibe, é aumentada mediante o contato íntimo de dito ingrediente com um açúcar farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto dito contato íntimo é realizado mediante a dissolução do açúcar e granulação do ingrediente ativo com o açúcar dissolvido.
[009] O Pedido de Patente US 2007/0275052 descreve uma composição farmacêutica, em que o tamanho de partícula d(90) de ezetimibe está abaixo de 25 pm de modo a alcançar a solubilidade suficiente.
[0010] O pedido de patente internacional WO 2008/101723 descreve uma composição farmacêutica, a qual contém ezetimibe amorfo disperso de maneira uniforme em um polímero hidrófilo.
[0011] O pedido de patente internacional WO 2009/077573 refere- se a uma suspensão compreendendo micropartículas de ezetimibe tendo pequeno tamanho de partícula e elevada área superficial específica em que ditas micropartículas de ezetimibe são preparadas sem um processo de micronização. A suspensão é obtida pela dissolução de ezetimibe em um solvente, precipitação de ezetimibe por um antis- solvente, recuperação do precipitado obtido, secagem de dito precipitado, depois a recolocação em suspensão do precipitado seco em um solvente e homogeneização da suspensão obtida.
[0012] Os processos de acordo com o estado da técnica aumentam a biodisponibilidade de ezetimibe usando amorfização ou microni- zação.Ditos processos envolvem várias desvantagens e dificuldades.
[0013] A forma amorfa devido à alta energia livre é inclinada por um lado para se transformar em forma cristalina que resulta na não reprodutibilidade e deterioração da taxa de dissolução e biodisponibili- dade, por outro lado a estabilidade química da forma amorfa é inferior. Portanto, a fim de manter a forma amorfa os excipientes especiais e processamento são geralmente necessários.
[0014] A micronização, que é frequentemente usada para aumen- tar a taxa de dissolução do ezetimibe, aumenta a energia livre do ingrediente ativo de forma significativa, o que resulta na deterioração da estabilidade química, causa o polvilhamento, perda significativa do produto e é, portanto, uma carga ambiental. Além disso, a carga eletrostática se acumula no ingrediente ativo micronizado e devido à repulsão eletrostática entre as partículas, um produto com baixa densidade de massa é obtido, que é menos adequado para outro processamento.
[0015] A taxa de dissolução e a biodisponibilidade adequadas para a fabricação de composições farmacêuticas podem ser alcançadas com o ezetimibe cristalino sem um processo de micronização. Assim, o aumento da energia livre, deterioração da estabilidade química, acúmulo de carga eletrostática em partículas e ocorrência de danos à saúde ambiental e industrial podem ser evitados. Tal processo é descrito no pedido de patente internacional WO 2009/077573, que elimina as desvantagens acima mencionadas, mas este processo complicado de múltiplas etapas não é adequado para fabricação em escala industrial da suspensão contendo ezetimibe microcristalino sem o uso de um processo de micronização. Além disso, na suspensão, o tamanho de partícula de ezetimibe varia em amplas faixas quando se utiliza o processo descrito WO 2009/077573, e a distribuição do tamanho de partícula pode ser considerada extremamente heterogênica.
[0016] A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de granulado contendo ezetimibe microcristalino, em que: a)o ezetimibe é dissolvido; b)o ezetimibe dissolvido é precipitado com água, que opci-onalmente pode conter excipientes farmacêuticos, de preferência derivados de lauril-sulfato, e c)os grânulos são formados a partir da suspensão obtida mediante a pulverização da suspensão nos excipientes farmacêuticos.
[0017] Um outro aspecto da presente invenção é um processo para a fabricação da suspensão contendo ezetimibe microcristalino, em que a)o ezetimibe é dissolvido; b)o ezetimibe dissolvido é precipitado com água, que opci-onalmente pode conter excipientes farmacêuticos, de preferência derivados de lauril-sulfato.
[0018] O objetivo da presente invenção é fornecer um processo em escala industrial, rápido e simples, que aumente a taxa de dissolução desfavorável conhecida e a biodisponibilidade do ezetimibe cristalino e que seja desprovido das desvantagens acima descritas dos processos de amorfização e micronização.
[0019] O objetivo da presente invenção é obtido pelo processo da presente invenção.
[0020] A presente invenção refere-se a um processo rápido de três etapas, que é adequado para a fabricação em escala industrial; fornece uma faixa de tamanho de partícula limitada, distribuição homogênea e resulta na taxa de dissolução requerida e biodisponibilidade de ezetimibe sem o uso de processos de micronização ou amorfização.
[0021] A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de granulado contendo ezetimibe microcristalino, em que: a)o ezetimibe é dissolvido; b)o ezetimibe dissolvido é precipitado com a água, que op-cionalmente pode conter excipientes farmacêuticos, de preferência derivados de lauril-sulfato, e c)os granulados são formados a partir da suspensão obtida mediante a pulverização da suspensão sobre os excipientes farmacêuticos.
[0022] No caso da presente invenção não há necessidade de recuperar, secar e colocar novamente em suspensão o ezetimibe. A suspensão obtida pela mistura do ezetimibe contendo solvente e os excipientes contendo água pode ser diretamente transformada em granulados contendo ezetimibe microcristalino.
[0023] Foi surpreendentemente observado que ao dissolver o eze- timibe em um solvente que é adequado para dissolver o ezetimibe em alta concentração, depois precipitar o ezetimibe sob condições apropriadas com água contendo excipientes apropriadamente selecionados e subsequentemente a pulverização da suspensão obtida diretamente nos excipientes, os granulados contendo ezetimibe microcristalino são obtidos.
[0024] O granulado assim obtido fornece liberação de ingrediente ativo na taxa requerida per se ou na forma de uma formulação farmacêutica adequada, por exemplo, comprimido, cápsula. De acordo com a presente invenção, não existe nenhuma necessidade de recuperar o ezetimibe da suspensão, secar e colocar novamente em suspensão ao contrário do processo descrito na WO 2009/077573. Durante a recuperação e secagem, os agregados são muitas vezes formados, por meio dos quais o ingrediente ativo microcristalino forma agregados maiores, reduzindo assim a taxa de dissolução do ingrediente ativo e a capacidade de reprodução do ingrediente ativo liberado.
[0025] O termo "ezetimibe microcristalino" refere-se ao ezetimibe cristalino com um tamanho de partícula menor do que 75 pm, de preferência menor do que 50 pm, e mais preferivelmente menor do que 25 pm.
[0026] A estabilidade do granulado contendo ezetimibe microcris- talino é muito boa e o grau de impurezas não aumenta consideravelmente mesmo durante o armazenamento semestral. A Tabela 1 mostra os resultados de estabilidade semestral. Tabela 1: Resultados de estabilidade (comprimido de 10 mg de ezeti- mibe)
[0027] Foi surpreendentemente observado que a água per se pode ser usada no processo da presente invenção. Nos exemplos 1 e 2 da WO 2009/077573 a água neutra é utilizada para a precipitação e a impureza na partícula de ezetimibe é muito alta para satisfazer os requisitos farmacêuticos, e não cumpre os critérios para o uso em composições farmacêuticas (ver a WO 2009/077573, Tabela 1). A alta taxa acima mencionada da hidrólise não ocorre pelo processo da presente invenção.
[0028] Foi surpreendentemente observado que o teor de impurezas do ezetimibe microcristalino, obtido pelo presente processo de três etapas usando água neutra, está muito abaixo do limite permitido e não aumenta consideravelmente mesmo durante o armazenamento longo (Tabela 1).
[0029] Os solventes que são adequados para a dissolução de eze- timibe em alta concentração são preferivelmente álcoois alifáticos C14, de preferência 2-propanol, etanol, isopropanol, metanol; cetonas C1-4, de preferência acetona, ou DMSO. Os solventes com ponto de ebulição baixo podem ser facilmente evaporados e são particularmen- te adequados, de preferência etanol e isopropanol.
[0030] Os excipientes solúveis em água são ingredientes de solubilidade crescente, formulação melhorada e aumento da estabilidade conhecidos pela pessoa versada.
[0031] Os ingredientes de aumento da solubilidade são os seguintes, sem limitar o escopo da presente invenção:
[0032] Como ingredientes tensoativos, por exemplo, o que segue pode ser usado: lauril-sulfato de sódio, lauril-sulfato de trietanolamina, laureado de sódio, cetil-sulfato de sódio, dioctil-sulfo-succinato de sódio, polissorbatos; polímeros hidrófilos solúveis em água, tais como polivinil-pirrolidona, hidróxi-propil-metilcelulose, hidróxi-propil-celulose, álcool polivinílico; sacarídeos, tais como sacarose, lactose, manitol, dextrose, sorbitol; polissacarídeos, tais como alginato, tragacanto, dextrina, maltodextri- na, poliglicóis, tais como polietileno-glicóis, propileno glicol.
[0033] Os seguintes ingredientes de melhora da formulação podem ser usados, sem limitar o escopo da presente invenção: aglutinantes hidrófilos, tais como PVP, HPMC, HPC, HMC, PVA, goma xan- tana de gelatina, amido gelatinizado, amido pré-gelatinizado, CMC-Na.
[0034] No caso quando a formulação farmacêutica contiver ingredientes ativos suscetíveis à decomposição, tais como ingredientes ativos sensíveis a oxidação, além de ezetimibe, os ingredientes de aumento da estabilidade podem ser como se segue, sem a limitação do escopo da presente invenção: controladores de pH, antioxidantes, tais como sulfito de sódio, ácido ascórbico, butil-hidroxianisol, butil- hidroxitoluol, quelantes, tais como ácido cítrico, EDTA.
[0035] Foi surpreendentemente observado que a mistura rápida da solução de ezetimib e excipientes contendo água resulta em uma suspensão contendo ezetimibe microcristalino que não é suscetível à formação de agregados. Por outro lado o processo descrito na WO 2009/077573 que resulta em partículas de tamanho semelhante leva várias horas e a suspensão obtida é suscetível a formar agregados, portanto, outras etapas são necessárias.
[0036] De acordo com o presente processo, as duas soluções são misturadas rápida e uniformemente pela intensa mistura mecânica.A mistura leva de 5 a 300 segundos, preferivelmente de 15 a 120 segundos, mais preferivelmente de 30 a 60 segundos. Se necessário, a agitação é mantida durante o outro processamento da suspensão e observou-se que a filtragem da suspensão pode ser vantajosa antes de outro processamento, a fim de remover os nódulos.
[0037] Foi surpreendentemente observado que mediante a 1.dissolução de ezetimibe em um solvente, de preferência etanol ou isopropanol; 2.precipitação de ezetimibe dissolvido com a água per se; 3.rapidamente e de maneira uniforme mistura da solução contendo ezetimibe com os excipientes contendo água as partículas de ezetimibe microcristalino com distribuição de tamanho de partícula e faixa de tamanho de partícula favoráveis (ver na figura 5) são obtidas em comparação com aquelas do processo descritos na WO 2009/077573 (ver as figuras 5, 5a, 7 e 8 da WO 2009/077573). Além disso, a suspensão obtida pelo processo da presente invenção não contém aglomerados e o nível de impureza do ezetimibe é adequado para uso nas composições farmacêuticas em contraste com as partículas de ezetimibe descritas na WO 2009/077573.
[0038] A faixa de tamanho de partícula da suspensão não excede a 5 pm em d(50) e 17 pm em d(90). A medição foi realizada em um Malvern Mastersizer 2000, após a homogeneização ultrassônica. De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a fabricação de uma suspensão contendo ezetimibe microcristalino, em que a)o ezetimibe é dissolvido; b)o ezetimibe dissolvido é precipitado com água, que opci-onalmente pode conter excipientes farmacêuticos, de preferência derivados de lauril-sulfato.
[0039] No processo da presente invenção, as etapas de pulverização da suspensão obtida em excipientes farmacêuticos sólidos ou suas misturas e evaporação do solvente possui significado fundamental.
[0040] A suspensão pode ser pulverizada sobre o leito fluido, em que os excipientes farmacêuticos estão flutuando. Nesta modalidade, a pulverização é realizada preferivelmente em um granulador de fluidi- ficação, em que os solventes pulverizados são evaporados pelo fluxo de ar quente introduzido na contracorrente em uma taxa proporcional com a taxa de entrada. Os grânulos são secados.
[0041] A suspensão pode ser pulverizada utilizando um moinho de jato de fluido, em que os excipientes farmacêuticos são mantidos em movimento intenso.Neste caso, a pulverização é realizada em um processador de vácuo equipado com secagem a vácuo e opcionalmente instalações de secagem de micro-ondas, em que os solventes introduzidos pela pulverização são vaporizados por uma energia proporcional à taxa de fluxo de entrada de pulverização, que é seguido pela secagem final dos grânulos.
[0042] Mediante a pulverização da suspensão os cristais de ezeti- mibe se aderem na superfície dos excipientes flutuados e intensamente agitados e os excipientes dissolvidos se precipitam, enquanto a massa é umedecida e granulada. A pulverização é acompanhada pela secagem, em que a capacidade de secagem é ideal para manter a umidade apropriada do leito. Após o término da pulverização, os solventes residuais são removidos mediante a manutenção da secagem. O granulado seco assim obtido pode ser granulado novamente através do uso de uma peneira com o tamanho de abertura apropriado ou uma placa perfurada.
[0043] Os excipientes farmacêuticos, em que a suspensão é pulverizada e subsequentemente evaporada como descrito acima, são ingredientes que aumentam a solubilidade e a taxa de liberação de ezetimibe no suco digestivo (1), e por outro lado melhoram o processamento adicional do granulado obtido e secado (2). (1)Os excipientes que aumentam a solubilidade e a taxa de liberação nos fluidos digestivos de ezetimibe são excipientes hidrófilos solúveis ou insolúveis, que são conhecidos da pessoa versada na técnica, tal como as cargas hidrófilas e desintegrantes. Estes excipientes, sem limitar o escopo da presente invenção, podem ser os seguintes: sacarídeos, tais como sacarose, lactose, manitol; polissacarídeos, tais como alginato, tragacanto, amido, derivados de amido; celulose e derivados de celulose, tais como celulose micro- cristalina, celulose cristalina, hidróxi propil celulose de baixa substituição, celulose de carbóxi-metila reticulada e sais de sódio ou potássio destas; outros desintegrantes e super desintegrantes, tais como crospovidona, silicatos. (2)Os agentes de melhora de outro processamento, são selecionados de excipientes com características físico-químicas vantajosas nas etapas de processamento que seguem a granulação.
[0044] De acordo com um outro aspecto da presente invenção são fornecidos granulados obtidos pelo presente processo.
[0045] Em outro aspecto da presente invenção, são fornecidas formulações farmacêuticas que contêm grânulos de ezetimibe, obtidos pelo presente processo e, se necessário, um ou mais outros ingredientes ativos em quantidade terapeuticamente eficaz, e, se necessário, um ou mais excipientes farmacêuticos.
[0046] Um método de processamento adicional para os granulados de ezetimibe obtidos pode ser compressão em comprimido, encapsulamento, ou homogeneização com uma ou mais misturas de pó ou granulados que opcionalmente contêm um ou mais de outros ingredientes ativos e, depois disso, compressão em comprimidos, encapsulamento ou acabamento direto, por exemplo, em sachês.
[0047] Um outro método de processamento para o granulado de ezetimibe obtido pode ser compressão em comprimidos com uma ou mais misturas de pó ou granulados contendo outros ingredientes ativos de uma tal maneira que os granulados de diferentes estão presentes em diferentes camadas do comprimido, assim os comprimidos laminados ou assim chamados "intercalados" são obtidos.
[0048] Estes métodos de formulação requerem o uso de vários excipientes farmacêuticos e métodos de tecnologia farmacêutica conhecidos.
[0049] Os excipientes conhecidos para a prensagem em um ou mais comprimidos em camadas podem ser vários excipientes, tais como cargas, desintegrantes, aglutinantes, agentes tensoativos, lubrificantes, agentes antiaderentes, deslizantes, cores, estabilizantes, por exemplo, controladores de pH, antioxidantes, quelantes, etc.
[0050] Os excipientes conhecidos para o encapsulamento podem ser cargas, desintegrantes, agentes tensoativos, lubrificantes, agentes antiadesivos, estabilizantes, por exemplo, controladores de pH, antio- xidantes, quelantes, etc.
[0051] Os excipientes conhecidos para o acondicionamento direto da mistura em pó de granulado de ezetimibe e, se necessário, uma ou mais misturas em pó contendo ingrediente ativo ou granulados (por exemplo, sachê), podem ser agentes tensoativos, agentes de melhora do sabor, por exemplo, estabilizantes, por exemplo, controladores do pH, antioxidantes, quelantes, etc.
[0052] Estes excipientes são homogeneizados em uma ou mais etapas com o granulado de ezetimibe assim obtido e, se necessário, com um ou mais ingredientes ativos contendo misturas de pó ou granulados.
[0053] O granulado de ezetimibe compreendendo a composição pode conter outros ingredientes ativos, por exemplo, inibidores da redução de HMG-CoA, de preferência as estatinas, por exemplo, lovas- tatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavasta- tina, rosuvastatina.
[0054] A invenção é ainda elucidada por meio de exemplos que seguem sem limitar o escopo de proteção com os exemplos. Exemplos Exemplo 1 Preparação de granulados e comprimidos contendo ezetimibe Composição de 20 000 peças de comprimido
Fase externa
[0055] Preparação: Ezetimibe é dissolvido em 96 % m/m, 30 a 40 °C etanol, povidona e laurilsulfato de sódio são dissolvidos em água. As duas soluções são misturadas dentro de 30 a 60 segundos sob agitação mecânica intensiva e, se necessário, a suspensão precipitada é filtrada em uma peneira com 0,4 a 0,6 mm de tamanho de abertura. A suspensão é continuamente agitada até outro processamento.
[0056] Celulose microcristalina, d-manitol e croscarmelose sódica são adicionados em um granulador de fluido tipo Glatt GPCG 3.1 e preaquecidos mediante a introdução de ar a 75 °C com taxa de fluxo volumétrica adequada durante 5 minutos e depois disso homogeneizados.
[0057] A suspensão livre de nódulos é pulverizada sobre os exci- pientes farmacêuticos que são lançados no granulador de fluido enquanto a dispersão é agitada continuamente com um agitador de laboratório.
[0058] Capacidade de alimentação: 30 a 50 g por minuto, pressão de pulverização: 250 kPa (2,5 bar).
[0059] Os grânulos obtidos são secados com ar de entrada de 75 a 85 °C com taxa de fluxo volumétrica adequada. Os grânulos secos são granulados novamente em uma placa perfurada com tamanho de abertura de 0,63 mm. Os grânulos são agitados com AcDiSol em agitador de barril (a homogeneização leva 5 minutos) e subsequentemente com estearato de magnésio (a homogeneização leva 2 minutos).
[0060] O homogeneizado obtido é comprimido com máquina de pressão de comprimido plano com 7 mm de diâmetro com os compri- midos pesando 110 mg.
[0061] O teste dos produtos das diferentes fases forneceu os seguintes resultados: -O tamanho da partícula do ezetimibe cristalino precipitado na suspensão está abaixo de 10 pm, tipicamente de 3 a 6 pm medido por microscópio ótico calibrado (figura 1). -De acordo com a espectroscopia Raman e espectros de difração de raios X o ezetimibe cristalino no comprimido é substancialmente livre da forma amorfa (figura 2a, 2b).
[0062] O perfil de dissolução medido com o método de pá US pode ser visto na figura 6. Exemplo 2Granulados e comprimidos contendo ezetimibeComposição de 20000 peças de comprimido:
Fase externa
[0063] Preparação: Ezetimibe é dissolvido em 96 % m/m, etanol, hidróxi-propil-metil-celulose e laurilsulfato de sódio são dissolvidos em água. As duas soluções são misturadas dentro de 30 a 60 segundos sob agitação mecânica intensiva e, se necessário, a suspensão precipitada é filtrada em uma peneira com 0,4 a 0,6 mm de tamanho de abertura. A suspensão é continuamente agitada até outro processamento.
[0064] Celulose microcristalina, manitol e croscarmelose sódica são adicionados em um processador de vácuo tipo Zachetta P10 e homogeneizados durante 5 minutos com um agitador ver de 50 rpm.
[0065] A suspensão livre de nódulos continuamente agitada mantida sob vácuo é pulverizada sobre uma mistura em pó.
[0066] Capacidade de alimentação: 200 ml por minuto, vácuo: 50 mbar, revoluções do agitador: 100 rpm, revoluções do moedor: 700 rpm, temperatura do invólucro de 75 a 85°C.
[0067] O granulado obtido é secado em um processador a vácuo ou secador de fluidificação. O granulado seco é granulado novamente em uma placa perfurada tendo um tamanho de abertura de 0,63 mm. O granulado é agitado com AcDiSol em um agitador de barril (a homogeneização leva 5 minutos) e subsequentemente com estearato de magnésio (a homogeneização leva 2 minutos).
[0068] O homogeneizado obtido é comprimido com máquina de pressão de comprimido plano com 7 mm de diâmetro para comprimidos com 110 mg de peso.
[0069] O teste dos produtos das diferentes fases forneceu os seguintes resultados: -o tamanho da partícula do ezetimibe cristalino precipitado na suspensão está abaixo de 10 pm, varia tipicamente de 3 a 6 pm medido por microscópio ótico calibrado (figura 3). -De acordo com a espectroscopia Raman e espectros de difração de raio X o ezetimibe cristalino no comprimido é substancial- mente livre da forma amorfa (figura 4a, 4b).
[0070] Combinação contendo ezetimibe e sinvastatina (comprimido de 10 mg e 20 mg)Preparação:Composição de granulado contendo ezetimibe
[0071] O granulado contendo ezetimibe é preparado de acordo com o Exemplo 1.
[0072] Composição de granulado contendo sinvastatina:
sinvastatina contendo 0,02 % debutil-hidróxi-anisol, ácido cítrico, ácdo ascórbico, celulose microcristalina, lactose, crospovidona, amido e estearato de magnésio é homogeneizada e comprimida em placas por compactador Fitzpatric usando de 2000 a 10000 kPa (20 a 100 bar) de pressão e granulada por um fragmentador Fiztmill (barril com tamanho de abertura de 1,5 mm, lâmina no modo de avanço, 1500 rpm).
[0073] Os granulados contendo ezetimibe e sinvastatina, AcDiSol (9 mg por comprimido), estearato de magnésio (2 mg por comprimido) são agitados em um barril de agitação e comprimidos em comprimidos de 310 mg com ferramentas lenticulares com 10 mm de diâmetro. Os núcleos de comprimido são revestidos com uma suspensão de revestimento com base em hidróxi-propil-metil-celulose ou polivinil-álcool até que um ganho de peso de 10 mg seja obtido.
[0074] O teste dos produtos das diferentes fases forneceu os seguintes resultados: -O tamanho das partículas do ezetimib cristalino precipitado na suspensão está abaixo de 10 pm, tipicamente de 3 a 6 pm medido por microscópio ótico calibrado (figura 1). -De acordo com a espectroscopia Raman e espectros de difração de raios X o ezetimibe cristalino no comprimido é substancialmente livre da forma amorfa (figura 2a, 2b).
Claims (5)
1.Processo para a fabricação de um granulado contendo ezetimibe microcristalino, caracterizado pelo fato de que: (a)o ezetimibe é dissolvido; (b)o ezetimibe dissolvido é precipitado com água, que op-cionalmente pode conter excipientes farmacêuticos, de preferência derivados de lauril-sulfato, e (c)os grânulos são formados a partir da suspensão assim obtida mediante a pulverização da suspensão na superfície dos exci- pientes farmacêuticos, sendo que o ezetimibe dissolvido é precipitado pela mistura rápida e uniforme da solução contendo ezetimib e os excipientes farmacêuticos contendo antissolvente; sendo que a mistura é realizada durante 5 a 300 segundos, e sendo que opcionalmente a composição farmacêutica é preparada contendo os granulados obtidos na etapa (c), e um ou mais de outros ingredientes ativos em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um ou mais excipientes farmacêuticos.
2.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura é realizada durante 15 a 120 segundos.
3.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura é realizada durante 30 a 60 segundos.
4.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente que é adequado para a dissolução de ezetimibe em alta concentração é um álcool alifá- tico C1-4, de preferência 2-propanol, etanol, isopropanol, metanol, mais preferivelmente etanol, isopropanol, uma cetona C1-4, de preferência acetona; ou DMSO.
5.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o outro ingrediente ativo é um inibidor de HMG-CoA, mais preferivelmente sinvastatina, atorvasta- tina, rosuvastatina.
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