BR112016007598B1

BR112016007598B1 - processo para preparar isoxaflutole

Info

Publication number: BR112016007598B1
Application number: BR112016007598-6A
Authority: BR
Inventors: Michael Grabarnick; Omer TZOR
Original assignee: Adama Agan Ltd
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-10-13
Publication date: 2020-07-28
Also published as: AU2014335687A1; BR112016007598A2; IL245110B; CN112079789A; ZA201602495B; AR098023A1; US20170081299A1; IL245110A0; CU20160050A7; BR122019015466B1; AU2014335687B2; WO2015056265A1; US9546142B2; US20160251323A1; US9868709B2; CN105849091A; CU24433B1

Abstract

resumo processo para preparar isoxaflutole um processo para preparar isoxaflutole, de fórmula (i) compreende: misturar (5-ciclopropil-4-isoxazolil)[2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil)fenil]-metanona de fórmula (ii) com ácido acético, anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte.

Description

Histórico da invenção

[001] Isoxaflutole, conhecido pelo nome quimico 5-ciclopropil-4-[2-metil-sulfonil-4-(triflúor-metil) benzoil] isoxazol, é representado pela seguinte fórmula estrutural I:

[002] Isoxaflutole é um inibidor de piruvato de p-hidroxi-fenila dioxigenase. Esta enzima converte piruvato de p-hidroxi-fenila em homogentisato, uma etapa-chave em biossintese de plastoquinona. A inibição desta enzima leva à inibição indireta de biossintese de carotenoide, originando a clorólise de novo crescimento.

[003] Isoxaflutole foi primeiramente relatada por B.M. Luscombe et al. (Proc. Br. Crop Prot. Conf.-Weeds, 1995, 1, 35) .

[004] Divulga-se a oxidação de (5-ciclopropil-4-iaoxazolil) [2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil)fenil]-metanona de fórmula (II) em isoxaflutole de fórmula (I) por reação com ácido cloro-perbenzóico tanto no pedido de patente U.S. n° 2005288516 como no pedido de patente U.S. n° 2003055292. Tal método de sintese tem desvantagens tanto em termos de rendimento como em termos de custo e, portanto, não é aplicável para produção em larga escala.

[005] A oxidação de derivados de isoxazóis substituidos com sulfenil fenila geralmente de acordo com a patente U.S. n° 5.747.424 é executada usando peróxido de hidrogênio, anidrido acético e ácido acético ou ácido cloro-perbenzóico em diclorometano. Entretanto, não se divulga nenhum exemplo especifico para produzir isoxaflutole.

[006] Seria muito desejável ter um processo melhorado para a produção de isoxaflutole que fosse apropriado para uso industrial, muito eficiente, de baixo custo, ambientalmente apropriado, e que provesse alto rendimento num curto tempo de reação, superando assim as deficiências da técnica anterior. A presente invenção provê tal processo.

Sumário da invenção

[007] A presente invenção processo provê um processo para preparar isoxaflutole de fórmula um compreendendo: misturar (5-ciclopropil-4-isoxazolil)[2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil) fenil]-metanona de fórmula (II) com ácido acético, anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte. Além disso, a presente invenção provê um processo para preparar isoxaflutole de fórmula (I) compreendendo: misturar (5-ciclopropil-4-isoxazolil) [2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil) fenil]-metanona de fórmula (II) com ácido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte.

Descrição detalhada da invenção Definições

[008] Antes de mostrar detalhadamente a presente invenção', pode ser útil prover definições de determinados termos que serão aqui usados. Salvo se definido ao contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que é normalmente entendido por um perito na técnica à qual esta invenção pertence.

[009] Quando aqui usado, o termo "mistura" ou "combinação" refere-se, mas não se limita a uma combinação em qualquer forma fisica, por exemplo, mistura, solução, liga ou similar.

[010] Os termos "um" e "uma" quando aqui usados incluem o singular e o plural, salvo de declarado especificamente ao contrário. Portanto, os termos "um", "uma", "pelo menos um" e "pelo menos uma" podem ser aqui usados de modo a permitir troca e/ou substituição, neste pedido de patente.

[011] Do começo ao fim deste pedido de patente, as descrições de várias incorporações usam o termo "compreendendo"; entretanto, uma pessoa habilitada na técnica entenderá que em alguns casos específicos, uma incorporação pode ser descrita alternativamente suando a linguagem "consistindo essencialmente de" ou "consistindo de".

[012] Para fins de melhor compreensão dos presentes ensinamentos e sem limitar de modo algum a abrangência dos ensinamentos, salvo se indicado ao contrário, todos os números expressando quantidades, porcentagens ou proporções, e outros valores numéricos usados no relatório descritivo e nas reivindicações, serão entendidos como estando modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Consequentemente, salvo se indicado ao contrário, os parâmetros numéricos mostrados no relatório descritivo seguinte e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas procuradas a serem obtidas. No minimo, cada parâmetro numérico deve ser, no minimo, construído à luz do número de algarismos significativos relatados e aplicando regras de arredondamento usuais. A respeito disso, o uso aqui do termo "cerca de" inclui especificamente ± 10% dos valores indicados na faixa. Além disso, os pontos extremos de todas as faixas relativos ao mesmo componente ou propriedade aqui incluindo os pontos extremos são independentemente combináveis e incluem todos os pontos intermediários e faixas.

[013] O composto "(lia)" refere-se ao intermediário de reação descrito abaixo:

Processo para preparar isoxaflutole

[014] A presente invenção provê um processo para preparer isoxaflutole de fórmula (I):

sendo que o processo compreende: misturar o composto de fórmula (II)

com ácido acético, anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte.

[015] Em outra incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar isoxaflutole de fórmula (I)

sendo que o processo compreende: misturar o composto de fórmula (II)

com ácido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte.

[016] Em outra incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar isoxaflutole de fórmula (I) compreendendo: misturar (5-ciclopropil-4-isoxazolil) [2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil)fenil]-metanona de fórmula (II) com ácido acético, anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte; resfriar rapidamente a mistura reagente; isolar o composto de fórmula (I); e, opcionalmente, purificar o composto de fórmula (I) obtido.

[017] O presente processo é vantajoso pelo fato de que ele evita a necessidade de usar reagentes oxidantes perigosos e caros. Além disso, o processo é muito eficiente, provendo um curto tempo de reação. O presente processo evita também a necessidade de usar um solvente tal como diclorometano que não é particularmente desejável para implementação industrial devido aos perigos associados com tal solvente.

[018] Em particular, o uso de peróxido de hidrogênio nos presentes processos reduz o custo de produção, simplifica o trabalho e minimiza quaisquer problemas de descarte de efluentes. Além disso, o presente processo atinge altos rendimentos quando comparado aos métodos conhecidos na técnica anterior.

[019] Vantajosamente, a adição de um catalisador de ácido forte torna possivel reduzir consideravelmente os tempos de reação mantendo ainda um alto grau de seletividade de oxidação do composto de fórmula (II).

[020] Vantajosamente, o uso de ácido acético, peróxido de hidrogênio e, opcionalmente, anidrido acético na presença de um ácido forte não requer o uso de quaisquer solventes orgânicos adicionais para a reação, simplificando todo o processo e tornando-o economicamente vantajoso.

[021] Numa incorporação, o ácido forte é selecionado do grupo consistindo de ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cloridrico, ácido nitrico ou uma combinação dos mesmos. Outros ácidos fortes tipicamente usados em reações de oxidação podem ainda ser úteis nos processos incorporados.

[022] Numa incorporação especifica o ácido forte é o ácido sulfúrico.

[023] Numa incorporação dos presentes processos, a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:1 a cerca de 1:100. Em outra incorporação, a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:50. Em outra incorporação ainda, a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10. Numa incorporação especifica, a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:3,5.

[024] Em outra incorporação específica, a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:2,2. Em ainda outra incorporação específica, a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:1,1.

[025] Numa incorporação dos presentes processos, a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:1 a cerca de 1:100. Em outra incorporação, a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:1 a cerca de 1:50. Em outra incorporação ainda, a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10. Numa incorporação específica, a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:3,5. Em outra incorporação específica, a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) é de cerca de 1:2,2.

[026] Noutra incorporação dos presentes processos, a razão molar entre o peróxido de hidrogênio e o composto de fórmula (II) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:1. Em outra incorporação ainda, a razão molar entre o peróxido de hidrogênio e o composto de fórmula (II) é de cerca de 6:1 a cerca de 1:1. Numa incorporação específica, a razão molar entre o peróxido de hidrogênio e o composto de fórmula (II) é de cerca de 5,5:1.

[027] Numa incorporação adicional dos presentes processos, a razão molar entre o anidrido acético e o composto de fórmula (II) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:1. Em outra incorporação ainda, a razão molar entre o anidrido acético e o composto de fórmula (II) é de cerca de 5:1 a cerca de 1:1. Numa incorporação específica, a razão molar entre o anidrido acético e o composto de fórmula (II) é de cerca de 3:1.

[028] Numa incorporação opcional adicional dos presentes processos, a reação pode ser executada num solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de monocloro-benzeno, policloro-benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, acetato de butila, acetonitrila, N-metil-pirrolidona (NMP) e dimetil-acetamida (N,N-DMA), acetona, metanol, etanol e uma combinação dos mesmos. Noutra incorporação ainda, executa-se a reação sem usar um solvente orgânico.

[029] Numa incorporação, executa-se a oxidação numa temperatura de cerca de 25°C a cerca de 100°C, mais preferivelmente de cerca de 55°C a cerca de 65°C.

[030] Em outra incorporação, adiciona-se gradualmente o peróxido de hidrogênio na mistura de reação ao longo do tempo. Numa incorporação específica, adiciona-se gota a gota o peróxido de hidrogênio na mistura reagente do (5-ciclopropil-4-isoxazolil) [2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil)fenil]-metanona de fórmula (II) com ácido acético, anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte durante um período de cerca de 1 hora.

[031] Numa outra incorporação ainda, adiciona-se gota a gota o peróxido de hidrogênio na mistura reagente do (5-ciclopropil-4-isoxazolil)[2-(metil-tio)-4-(triflúor-metil)fenil]-metanona de fórmula (II) com ácido acético, anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte durante um período de cerca de 0,5 hora.

[032] A respeito disso, o peróxido de hidrogênio usado nos presentes processos pode estar na forma de soluções aquosas. Por exemplo, as soluções comerciais usuais podem ser usadas, com uma concentração variando de 30 a 70% em peso. Numa incorporação especifica, usa-se o peróxido de hidrogênio numa concentração de 30% em peso.

[033] A respeito disso, quaisquer quantidades em excesso do peróxido presente podem ser decompostas resfriando rapidamente a mistura reagente com um agente de resfriamento rápido selecionado do grupo consistindo de metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio e tiossulfato de sódio. Preferivelmente, o agente de resfriamento rápido é uma solução de sulfito de sódio.

[034] O progresso da reação pode ser monitorado usando qualquer método apropriado, que pode incluir, por exemplo, métodos cromatográficos tais como, por exemplo, cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia de camada fina (TLC) e similares.

[035] Em outra incorporação ainda, o composto de fórmula (I) pode ser isolado da mistura reagente por quaisquer métodos convencionais conhecidos na técnica. Tais métodos de isolamento podem ser selecionados, sem limitação, do grupo consistindo de concentração, extração, precipitação, resfriamento, filtração, cristalização, centrifugação, e uma combinação dos mesmos, seguida por secagem.

[036] Já em outra incorporação, o composto de fórmula (I) pode ser opcionalmente purificado por quaisquer métodos convencionais bem conhecidos na técnica. Tais métodos de purificação podem ser selecionados, sem limitação, do grupo consistindo de precipitação, cristalização, formação de pasta semifluida, lavagem num solvente apropriado, filtração através de uma coluna de leito compactado, dissolução num solvente apropriado, re-precipitação por adição de um segundo solvente no qual o composto é insolúvel, e uma combinação dos mesmos.

[037] Os exemplos seguintes ilustram a prática da presente invenção em algumas de suas incorporações, mas não devem ser construídos como limitando a abrangência da presente invenção. Outras incorporações tornar-se-ão óbvias para aquele habilitado na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e dos exemplos. Pretende-se que o relatório descritivo seja considerado apenas como exemplar sem limitar a abrangência e o espirito da presente invenção.

Exemplo 1 Método analítico

[038] Executou-se análise por HPLC de acordo com o método e condições seguintes: Coluna: XDB C18 de Agilent (4,6 x 150 mm, 5,0 |lm) Temperatura: 25°C Fase móvel:

Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Comprimento de onda: 254 nm Detalhes do instrumento de HPLC:

Exemplo I

[039] Descreve-se um procedimento experimental típico como se segue: adicionou-se o composto de fórmula II (42 g, 128 mmol) em ácido acético (80 g) e depois se adicionou anidrido acético (38 g, 370 mmol) e ácido sulfúrico (3,7 g, 37,7 mmol, 0,59 eq.). Aqueceu-se a mistura a 55-60°C, depois se adicionou gota a gota uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio (80 g de peróxido de hidrogênio a 30%) durante 1 hora, mantendo ao mesmo tempo a temperatura de reação na faixa de 55-60°C. Agitou-se a mistura reagente a 55-60°C por 3-4 horas. Depois, resfriou-se a mistura reagente até 40°C e ela foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se água (60 g), a agitação continuou por 30 min, e o precipitado foi filtrado. Adicionou-se etanol (60 g) e se aqueceu a mistura em refluxo por 1,5 h e depois se resfriou até 0°C por 0,5 h. O precipitado foi filtrado e secado a vácuo a 45-50°C. Obteve-se isoxaflutole num rendimento de 65,9%. A reação também foi executada na ausência de ácido sulfúrico (aqui referido como "branco"). As soluções foram analisadas por HPLC e a porcentagem do isoxaflutole e do sulfóxido intermediário lia foram monitorados durante o tempo de reação (Tabela I). Tabela I

% representa a porcentagem de área de HPLC.

Exemplo II

[040] Misturou-se uma solução de ácido acético (90 g) e do composto de fórmula (II) (27,3 g, 83,5 mmol) com 38 g de anidrido acético (371 mmol) e 3,7 g de ácido sulfúrico (37,7 mmol, 0,9 eq.). Aqueceu-se a solução a 55-60°C. Adicionou-se gota a gota solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% (441 mmol) durante 0,5 h a 6-70°C. Agitou-se a mistura reagente a 65-70°C por 1,5 h, depois adicionou-se, gota a gota, 150 g de água durante 0,5 h a 65-70°C e se agitou a mistura a 65-70°C por 0,5 h, depois resfriou-se até temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado, lavado com 150 g de água e secado a vácuo a 50°C. Obtiveram-se 24,15 g de produto bruto como um pó cor de marfim. A solução reagente foi analisada por HPLC.

[041] O mesmo procedimento descrito no Exemplo II foi executado sem um ácido forte (aqui referido como "branco") e com H2SO4 (0,9 eq. e 0,09 eq.), ácido p-toluenossulf ônico (0,9 eq.), ácido metanossulf ônico (0,9 eq.) ou ácido benzenossulfônico (0,9 eq.). Os resultados estão resumidos na Tabela II. Tabela II

Os valores na tabela representam a porcentagem (%) de área de HPLC.

Exemplo III

[042] Adicionaram-se 3,7 g de ácido sulfúrico (36,4 mmol) em 120 g de solução de ácido acético contendo um composto de fórmula II (23,6 g, 72,1 mmol) e a mistura reagente foi aquecida a 70°C. Adicionou-se, gota a gota, 30,0 g de solução de peróxido de hidrogênio (35%) durante 2,5 h na faixa de temperatura de 65-75°C. A mistura foi agitada a 70°C por 2 h, e depois resfriada até temperatura ambiente. Os resultados estão resumidos na Tabela III. Tabela III

Os valores na tabela representam a porcentagem de área de HPLC.

[043] Como se pode observar dos resultados das Tabelas I, II e III, a reação é muito mais rápida quando se adiciona H2SO4, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico quando se compara a reação sem um ácido forte (a amostra aqui referida como "branco"). Após 0,5 h de reação a porcentagem do isoxaflutole produto quando se adiciona um ácido forte tal como ácido sulfúrico (0,9 eq.) é muito maior (87,86%) quando comparada com a do exemplo em branco (50,49%). Além disso, a porcentagem do intermediário lia é menor após 0,5 h quando se usa os ácidos fortes comparados com a do exemplo em "branco".

[044] Os resultados mostram maior eficiência da reação quando se adiciona ácido forte.

[045] Embora a presente invenção tenha sido mostrada e descrita com referência a incorporações preferidas da mesma, aqueles habilitados na técnica compreenderão que muitas alternativas, modificações e variações podem ser feitas na mesma sem se afastar do espirito e abrangência da mesma. Consequentemente, pretende-se abranger todas as tais alternativas, modificações e variações que caiam dentro do espirito e da abrangência ampla das reivindicações anexas.

[046] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo aqui se incorporam totalmente por referência neste relatório descritivo, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser aqui incorporado por referência.

Claims

1. Processo para preparar isoxaflutole, de fórmula (I):

caracterizado pelo fato de compreender: misturar o compost de fórmula (II):

com ácido anidrido acético e peróxido de hidrogênio na presença de um ácido forte.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda resfriar rapidamente a mistura reagente; isolar o composto de fórmula (I); e, opcionalmente, purificar o composto de fórmula (I) obtido.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o peróxido de hidrogênio e o composto de fórmula (II) ser de 10:1 a 1:1.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o peróxido de hidrogênio e o composto de fórmula (II) ser de 5,5:1.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser executado num solvente orgânico selecionado de monocloro-benzeno, policloro-benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, acetato de butila, acetonitrila, N-metil-pirrolidona (NMP) e dimetil-acetamida (N,N-DMA), acetona, metanol, etanol ou uma combinação dos mesmos.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o dito ácido forte ser selecionado de ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido nitrico ou uma combinação dos mesmos.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o ácido forte e o composto de fórmula (II) ser de 1:1 a 1:100.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o dito ácido forte ser ácido sulfúrico.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) ser de 1:1 a 1:100.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) ser de 1:3,5.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto de fórmula (II) ser de 1:2,2.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser executado numa temperatura variando de 25°C a 100°C.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o referido ácido forte ser selecionado de ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido clorídrico, ácido nitrico ou uma combinação dos mesmos.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o ácido forte e o composto da fórmula (II) é de 1:1 a 1:100.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o ácido forte ser ácido sulfúrico.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o ácido sulfúrico e o composto da fórmula (II) ser de 1:2,2.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de a razão molar entre o peróxido de hidrogênio e o composto da fórmula (II) ser de 10:1 a 1:1.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser realizado em um solvente orgânico selecionado a partir do monoclorobenzeno, policlorobenzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, acetato de butila, acetonitrila, N-metilpirrolidona (NMP) e dimetilacetamida (N,N-DMA), acetona, metanol, etanol, ou uma combinação dos mesmos.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser realizado em uma temperatura variando de 25°C a 100°C.