BR112018007505B1

BR112018007505B1 - PROCESSO INDUSTRIAL PARA A PREPARAÇÃO DE SAL DE (E)-3-CARBOXIACRILATO DE (5S,10S)-10-BENZIL16-METIL-ll,14,18-TRIOXO-15,17,19-TRIOXA-2,7,8-TRITIA-12-AZA-HENICOSAN-5-AMÍNIO

Info

Publication number: BR112018007505B1
Application number: BR112018007505-1A
Authority: BR
Inventors: Hervé Poras; Loíc Lefebvre; Xinjun ZHAO; Luca Gamberoni; Sabrina De Rosa; Rosario VELARDI
Original assignee: Pharmaleads
Priority date: 2015-10-14
Filing date: 2016-10-14
Publication date: 2020-11-17
Also published as: CA3016962A1; JP6998864B2; KR20180095507A; JP2018531946A; DK3362433T3; JP2021193127A; AU2016336891A1; MX2018004631A; EP3362433B1; US10399936B2; TW201718479A; ZA201803105B; EP3362433A1; TWI712582B; AU2016336891B2; IL258663A; CN108430968B; ES2818185T3; US20180305308A1; BR112018007505A2

Abstract

A presente invenção se refere a um processo industrial para a preparação de sal de (E)-3-carboxiacrilato de (5S, 10S)-10-benzil-16-metil-ll,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-aza-henicosan-5-amínio da seguinte fórmula (I): em que Xé fumarato. Este processo compreende as seguintes etapas-chave sucessivas: uma resolução cinética, formação decomposto de dissulfureto, acoplamento peptídico e reação de troca aniônica para obter o produto desejado de fórmula (I).

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a um novo processo industrial para a preparação de (E)-3-carboxiacrilato de (5S,10S)-10-benzil- 16-metil-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-aza-henicosan- 5-amínio ao combinar a porção ácido 3-(acetiltio)-2-benzilpropanoico e -1-mercapto-4-(metiltio)butan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila e cloreto de 2-(1 -(etoxicarboniloxi)etoxi)-2-oxoetanamínio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] (E)-3-carboxiacrilato de (5S,10S)-10-benzil-16-metil- 11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa- 2,7,8-tri ti a-12-aza-henicosan-5-amínio, dito aqui como "Composto (I)" da seguinte fórmula:

(i)

[003] é um pró-fármaco do dissulfureto assimétrico, o qual é composto do inibidor seletivo de aminopeptidase neutra (em inglês, APN), ((S)-1-mercapto-4-(metiltio)butan-2-amínio), e do inibidor seletivo de neprilisina (em inglês, NEP), ácido ((S)-2-(2-benzil-3- mercaptopropanamido)acético).

[004] Foi provado que o composto (I) é um analgésico eficiente, conforme descrito por Poras et al. em J Med Chem, 2014, 57, 5748- 5763.

[005] O composto (I) e seu uso como analgésico foram descritos pela primeira vez no pedido de patente W02007/048787. O processo exemplificado no documento WO 2007/048787 permite a preparação do composto (I) em 4 etapas a partir de ácido 3-(acetiltio)-2- benzilpropanoico (A), 1-mercapto-4-(metiltio)butan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (B) e cloreto de 2-(1-(etoxicarboniloxi)etoxi)-2- oxoetanamínio (C). Especificações técnicas sintéticas, particularmente a decomposição enzimática, números de equivalentes, solventes e/ou técnicas de purificação envolvidas neste processo, não permitem que ele seja eficiente e facilmente convertido em escala industrial.

[006] Um objetivo permanente em síntese orgânica é criar processos de síntese que possam ser transpostos para condições industriais. Para atender aos requisitos de processos industriais, diferentes parâmetros da síntese devem ser otimizados. Primeiramente, os solventes devem ser o menos voláteis possível, para serem facilmente recuperáveis.

[007] As temperaturas envolvidas, de preferência, devem permanecer em uma faixa de fácil acesso e purificação fácil de prosseguir deve ser privilegiada. Finalmente, misturas de reações e produtos isolados são, de preferência, termicamente estáveis.

[008] Boas Práticas de Fabricação atuais (current Good Manufacturing Practices, c-GMP) foram definidas para a preparação de medicamentos para administração a seres humanos ou animais. As regulamentações da GMP exigem uma abordagem de qualidade para a fabricação, permitindo que as empresas minimizem ou eliminem casos de contaminação, confusões e erros. Até onde o Requerente saiba, nenhum processo aplicável industrialmente para sintetizar o composto (I) foi descrito até agora. Portanto, permanece uma necessidade de um processo para preparar o composto (I) que pode ser adaptado fácil e eficientemente à escala industrial, em particular um processo em que solventes tóxicos, tais como solventes clorados, decomposição enzi-mática e cromatografia em coluna não são usados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] A presente invenção se refere a um processo industrial para a preparação de sal de (E)-3-carboxiacrilato de (5S,10S)-10-benzil- 16-metil-11,14,18-trioxo-15,17,19-tri oxa-2,7,8-tritia-12-aza-henicosan- 5-amínio da seguinte fórmula (I):

CO,HHO2CBn H O

[0010] Este processo compreende as etapas sintéticas sucessivas a seguir realizadas em solventes polares ou apoiares, próticos ou apróticos orgânicos desgaseificados:

[0011] 1. Preparar o composto E da seguinte fórmula com um excesso enantiomérico maior do que 95%:

[0012] ao:

[0013] 1a) Reagir A da seguinte fórmula:

o o

[0014] com 0,5 - 0,6 equivalentes molares de quinina em solventes orgânicos polares e apróticos;

[0015] 1b) Cristalizar o sal de quinina resultante em uma temperatura que varia entre 10 <C e 20 *C, no mesmo solven te orgânico conforme aquele usado na etapa la, em que a cristalização é iniciada pela adição de poucos cristais do sal enantiomérico desejado para iniciar a cristalização;

[0016] 1c) Recristalizar o sal obtido após a etapa 1b na mesmafaixa de temperatura e mesmo solvente conforme aquele usado na etapa 1b;

[0017] 1d) Recuperar o composto E ao:

[0018] 1 d.1) Recuperar o composto (D) da seguinte fórmula:

[0019] 1d.2) Desproteger o tiolacetato em um solvente polar e pró-tico, tal como MeOH;

[0020] 1e) Recuperar a quinina;

[0021] 2. Preparar o composto F da seguinte fórmula:

s''I 0 I 0N S"S^^^OHH £ηθ

[0022] ao:

[0023] 2a) Reagir primeiro 1,1 equivalentes molares do dito composto E com 1 equivalente molar de cloreto de clorocarbonil sulfenila em um solvente polar e aprótico, então:

[0024] 2b) Reagir o intermediário obtido após a etapa 2a com 0,9equivalentes molares do composto B da seguinte fórmula:

[0025] em solução com um equivalente molar de Et3N no mesmo solvente conforme aquele usado na etapa 2a;

[0026] 3. Preparar o composto G da seguinte fórmula:

[0027] ao:

[0028] Reagir o dito composto com F com um aminoéster C da seguinte fórmula, em que Y" representa um ânion:

H3N'^YoY°YOEto 1 o

[0029] em um solvente polar;

[0030] 4. Então, recuperar o sal (I) da seguinte fórmula:

CO,HBn H O

[0031] ao:

[0032] 4a) Adicionar 5 equivalentes molares de ácido fórmico aodito composto G;

[0033] 4b) Trocar o formiato por um fumarato usando uma tecnologia de fluxo contínuo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0034] No presente, as abreviações a seguir significam:

[0035] - AcOEt: acetato de etila

[0036] - Bn: Benzila

[0037] - Boc: terc-butoxicarbonila

[0038] - DOM: diclorometano

[0039] - DME: dimetoxietano

[0040] - DMF: dimetil formamida

[0041] - ee: excesso enantiomérico

[0042] - EtOH: etanol

[0043] - HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio

[0044] - HPLC: Cromatografia de Líquido de Elevado Desempenho

[0045] - IPC: Controle Em Processo

[0046] - MeOH: metanol

[0047] - THF: tetra-hidrofurano

[0048] Um dos objetivos da presente invenção se refere a um método geral para a preparação de sal de (E)-3-carboxiacrilato de (5S, 10S)-10-benzil-16-metil-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritio- 12-aza-henicosan-5-amínio da seguinte fórmula (I):

(I)

[0049] que compreende as seguintes etapas:

G

[0050] Etapa (1): Síntese de composto E por meio de decomposição cintética (A) com quinina para proporcionar ácido (S)-3-(acetiltio)- 2-benzilpropanoico (D), seguido por uma hidrólise alcalina da porção de acetila (D) para proporcionar ácido (S)-2-benzil-3- mercaptopropanoico (E) e recuperação de quinina;

[0051] Etapa (2): Síntese do dissulfureto assimétrico ácido (S)-2- benzil-3-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metiltio)butil)dissulfanil)propanoico (F), composto de (B) e (E) por meio de ativação com cloreto de clorossulfonila em um solvente polar aprótico;

[0052] Etapa (3): Síntese de 11-benzil-2,2-dimetil-6-(2-(metiltio)etil )-4,12-dioxo-3-oxa-8,9-ditia-5,13-diazapentadecano-15- oato de (6S,11S)-1-(etoxicarboniloxi)etila (G) por meio de acoplamento peptídico entre o composto (F) obtido após a etapa (2) e a cascata do éster de glicina (C);

[0053] Etapa (4): Recuperação do sal (I) por meio de desproteção do grupo de proteção Boc, seguido por uma reação de troca aniônica em fluxo contínuo.

[0054] Etapa (1)

[0055] A quinina recuperada na etapa 1e pode ser usada novamente na etapa 1a.

[0056] No documento W02007/048787, o ácido (S)-3-(acetiltio)-2- benzilpropanoico (D) foi obtido através de decomposição enzimática do composto racêmico com alfa-quimotripsina. A decomposição também pode ser realizada com tripsina. Embora isto tenha permitido a produção do composto (I) com boa pureza quiral, o processo foi difícil de realizar em instalações de escala industrial.

[0057] Na invenção, a etapa 1a envolve uma decomposição cinética do ácido 2-acetiltio-3-fenilpropiônico racêmico (A) comercialmente disponível usando um agente de decomposição química, de preferência realizada com quinina da seguinte fórmula:

[0058] em um solvente polar e aprótico.

[0059] Em uma modalidade preferida, a decomposição cinética érealizada em AcOEt.

[0060] Na etapa 1b, o sal de quinina resultante é cristalizado em uma temperatura que varia a partir de 10 “C a 20 X) no mesmo solvente orgânico conforme aquele usado na etapa 1a, em que a cristalização é iniciada ao adicionar poucos cristais do enantiômero desejado à quinina para iniciar a cristalização. Foi demonstrado que o uso de uma semente era importante para assegurar a robustez da cristalização inicial em uma temperatura que varia a partir de 10 XJ a 20 *0. Na presente descrição, "semente" significa poucos cristais do enantiômero desejado do composto (D) com quinina para iniciar a cristalização.

[0061] Vantajosamente, a cristalização na etapa 1b compreende as seguintes etapas sucessivas:

[0062] 1 b.1) Dissolução do sal de quinina na temperatura de solu-bilização, então:

[0063] 1 b.2) Resfriamento da mistura obtida na etapa 1 b.1 até quea temperatura varie entre 10 X e 20 X;

[0064] 1b.3) Isolamento do sal de quinina obtido após a etapa 1b.2por meio de filtração.

[0065] Em uma modalidade preferida, a cristalização na etapa 1b é realizada por meio de aquecimento de uma mistura de sal de quinina até dissolução completa do dito sal de quinina em suspensão em um solvente polar e aprótico. Na etapa 1b.1, o sal de quinina é, vantajo-samente, aquecido até dissolução completa. Em particular, na etapa 1b.1, a temperatura de solubilização varia a partir de 38 X a 50 XI.

[0066] Após a etapa 1b.1, a mistura é, então, resfriada para uma temperatura que varia a partir de 10 X e 20 X. Va ntajosamente, na etapa 1b.2, o resfriamento é realizado em uma taxa de 3-10 X/h.

[0067] Uma vez atingida a temperatura, a mistura é, vantajosamente, mantida em temperatura durante um período de 10 a 30 horas, em particular 10-20 horas.

[0068] O sal de quinina cristalino enantiomérico enriquecido é obtido após uma filtração e depois levado para uma etapa de recristaliza- ção 1c. A etapa 1c compreende a recristalização do sal obtido após a etapa 1b na mesma faixa de temperatura e mesmo solvente conforme aquele usado na etapa 1b. Do ponto de vista industrial, na verdade, é mais eficiente e econômico usar o mesmo solvente.

[0069] Em uma modalidade preferida, a recristalização na etapa 1c compreende as seguintes etapas sucessivas:

[0070] 1c.1) Dissolver o sal de quinina na temperatura de solubili-

zação, depois;

[0071] 1c.2) Resfriar a mistura obtida na etapa 1c.1 para umatemperatura que varia a partir de 10 “C a 20 “C;

[0072] 1c.3) Isolar o sal de quinina obtido após a etapa 1c.2 pormeio de filtração;

[0073] 1c.4) As etapas 1c.1 a 1c.3 são opcionalmente repetidas.

[0074] Em particular, na etapa 1c.1, a mistura é aquecida até dissolução completa do dito sal de quinina. Vantajosamente, na etapa 1c.1, a temperatura de solubilização varia a partir de 45 ‘C a 65 X).

[0075] Em uma modalidade ilustrativa, a decomposição cinética com quinina proporciona um excesso enantiomérico de 90% após uma única cristalização, e um excesso enantiomérico de 95,5% pode ser obtido após recristalização do sal de quinina. A proporção molar de agente de decomposição química para composto racêmico (A) tem de ser de 0,5-0,6/1, em particular 0,55/1.

[0076] Todos estes parâmetros chave permitiram obter o composto (D) de uma maneira consistente com pureza quiral acima de 95%, uma pureza acima de 98% e um rendimento molar médio de 38% partindo do composto racêmico (A), comparado com um rendimento de 27% partindo do composto racêmico (A) no caso de decomposição enzimática (documento W02007/048787).

[0077] Em particular, as etapas (1a) a (1c) compreendem, tipicamente, as seguintes etapas sucessivas:

[0078] - Adicionar quinina a uma solução de ácido rac-3-(acetiltio)-2-benzilpropanoico em AcOEt;

[0079] - Dissolver completamente por meio de aquecimento emuma temperatura que varia a partir de 38 X a 50 X ;

[0080] - Resfriar para uma temperatura a partir de 5 L e depoisadição da semente, então:

[0081] - Resfriar em 5 horas (taxa de 3-10 X) para uma temperatura que varia a partir de 10 X e 20 X e depois m anter a mistura de reação na mesma faixa de temperatura durante 16 horas;

[0082] - Isolar o sal de ácido (S)-3-(acetiltio)-2-benzilpropanoicopor meio de filtração;

[0083] - Suspender o dito sal em AcOEt;

[0084] - Dissolver completamente por meio de aquecimento atéque a temperatura de solubilização (faixa a partir de 45 X a 60 X) do dito sal seja atingida;

[0085] - Resfriar em 9 horas para uma temperatura que varia apartir de 10 X a 20 X;

[0086] - Isolar o sal de ácido (S)-3-(acetiltio)-2-benzilpropanoicopor meio de filtração.

[0087] A recuperação do composto E compreende as seguintes etapas sucessivas:

[0088] 1 d.1) Recuperar o composto (D) da seguinte fórmula:

[0089] 1d.2) Desproteger o tiolacetato em um solvente polar e pró-tico, tal como MeOH.

[0090] Em uma modalidade preferida, a etapa 1d.1 compreendeainda as seguintes etapas sucessivas:

[0091] 1d.1.1) Suspender o sal de quinina obtido na etapa 1c.3 ou1c.4 em água acidificada até que o pH varie a partir de 1 a 3, em particular com uma mistura de HCI/água, então:

[0092] 1 d.1.2) Extrair o composto (D) da seguinte fórmula:

[0093] em um solvente aprótico e polar, em particular com AcOEt, então:

[0094] 1 d.1.3) Concentrar a vácuo para obter um óleo.

[0095] Vantajosamente, a etapa 1d.2 compreende as seguintes etapas sucessivas:

[0096] 1d.2.1) Hidrólise alcalina em um solvente polar e prótico,então:

[0097] 1d.2.2) Tratamento ácido, então:

[0098] 1d.2.3) Extração do composto (E) com um solvente orgânico, em particular com AcOEt.

[0099] De preferência, a hidrólise na etapa 1d.2.1 é realizada com uma solução aquosa a 0,5M de NaOH em um solvente polar e prótico, em particular metanol. Em uma modalidade preferida, a reação é realizada em uma temperatura que varia a partir de 15 O a 28 O durante 20-40 min, em particular 20 min.

[00100] Vantajosamente, o tratamento ácido na etapa 1d.2.2 é realizado da seguinte forma:

[00101] - A mistura de reação é acidificada até que o pH estejaabaixo de 7, em particular com uma mistura de HCI a 6 N em água, então:

[00102] - Adicionar pó de zinco (0,15-0,20 g, em particular 0,18 gpara 1 g de Composto (D)) e, então:

[00103] - Agitar a mistura em uma temperatura que varia a partir de2 1C e 8 *0, em particular 5 “C, até que todo o sub produto de dissulfu- reto tenha sido convertido ao produto de tiol.

[00104] Uma vez que tanto o acetato de etila como a água não interferem na etapa subsequente, a solução final não é seca e o produto (E) é mantido dissolvido em uma concentração de 40% de seu volume inicial para se obter um produto fácil de manipular.

[00105] Conforme esperado, o dito produto (E) é sensível ao ar em virtude da formação do subproduto dissulfureto. Assim, todos os líquidos usados foram desgaseificados sob uma atmosfera de gás inerte. O composto (E), se armazenado adequadamente, é estável durante pelo menos 3 dias em temperatura ambiente. Em virtude da dificuldade de obter e armazenar um padrão analítico do produto, a análise quantitativa da solução concentrada é realizada por meio de RMN, enquanto que a pureza é verificada por HPLC.

[00106] Finalmente, a recuperação de quinina é executada na etapa 1e.

[00107] Em uma modalidade preferida, a etapa 1e compreende as seguintes etapas sucessivas:

[00108] 1e.1) Combinar as fases aquosas obtidas na etapa 1d.2.1 ena etapa 1d.2.2, então:

[00109] 1e.2) Adicionar solução aquosa de NaOH a 20% em peso àágua para ajustar o pH para 12, então:

[00110] 1e.3) Extrair a mistura resultante obtida na etapa 1e.2 comAcOEt, então:

[00111] 1e.4) Concentrar sob vácuo a camada orgânica resultanteobtida na etapa 1e.3, então:

[00112] 1e.5) Adicionar éter de petróleo em uma temperatura quevaria a partir de 10 <0 a 20 13, então:

[00113] 1e.6) Filtrar o sólido resultante obtido ao final da etapa 1e.5e recuperar a quinina.

[00114] A possibilidade de reutilizar a quinina é uma vantagem adicional do processo da invenção, levando a um processo mais econômico.

[00115] Em uma modalidade ilustrativa, a etapa 1 é realizada partindo de 195 kg de ácido 2-acetiltio-3-fenilpropiônico racêmico (A), o composto (D) pode ser obtido com um rendimento de 68% usando quinina como agente de decomposição. Foram obtidos 154,6 kg de sal de quinina de ácido S-2-acetiltio-3-fenilpropiônico (pureza quiral de 97,5%). A reciclagem potencial da base quinina foi demonstrada em escala laboratorial (rendimento de 80%).Etapa (2)

[00116] No pedido W02007/048787, (E) foi reagido com (B) o qual foi ativado com cloreto de clorossulfonila em MeOH/THF para proporcionar ácido (S)-2-benzil-3-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino))-4- (metiltio)butil)dissulfanil)propanoico (F).

[00117] Na presente invenção, a preparação do composto F da seguinte fórmula compreende as seguintes etapas sucessivas:

[00118] 2a) Primeiro, reagir 1,1 equivalente molar do dito compostoE com 1 equivalente molar de cloreto de clorocarbonil-sulfenila em um solvente polar e aprótico desgaseificado, então:

[00119] 2b) Reagir o intermediário obtido após a etapa 2a com 0,9equivalentes molares do composto B da seguinte fórmula:

[00120] em solução com um equivalente molar de Et3N no mesmo solvente desgaseificado conforme aquele usado na etapa 2a.

[00121] Em particular, na etapa 2a, o solvente polar e aprótico é AcOEt.

[00122] Em uma modalidade preferida, cloreto de clorocarbonil- sulfenila útil na etapa 2a é ativado em THF, em particular na concentração de 0,2 M-0,4 M, de preferência em uma concentração de 0,33 M, antes de sua adição, na etapa 2a, a uma solução de composto (E) a 0,1 M-0,2 M, de preferência a 0,15 M em um solvente polar e aprótico, de preferência o dito solvente é AcOEt.

[00123] Antes da dita adição, a mistura de reação de cloreto de clo- rocarbonil-sulfenila é esfriada para uma temperatura que varia a partir de -2 ID a 5 ID, de preferência 0 ‘C, sob uma atmos fera inerte durante 10-20 min, em particular 15 min. Vantajosamente, a mistura de cloreto de clorocarbonil-sulfenila ativado é adicionada de uma só vez e, então, a solução resultante é retornada para uma temperatura que varia a partir de 15 O a 25 O, de preferência 22 ‘C, e é ainda agitada durante 20-40 min, de preferência, 30 min.

[00124] Em uma modalidade preferida, na etapa 2b, a mistura resultante obtida após a etapa 2a é adicionada gota a gota a uma solução do composto B na concentração de 0,6M-1,0M, de preferência a 0,9M, com 1 equivalente molar de Et3N ao cloreto de clorocarbonil- sulfenila, em um solvente polar e aprótico, em particular THF. A solução resultante é, então, agitada durante 1 a 2 h, de preferência 1 h, em uma temperatura que varia a partir de 15 'C a 25 T) , de preferência 22 <C.

[00125] A quantidade específica de equivalentes molares do composto (B) na etapa 2b permite evitar a impureza de seu dissulfureto simétrico. Isto é importante porque a dita impureza é muito difícil de remover do produto desejado.

[00126] Ao final da etapa 2 b, o solvente é, vantajosamente, evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto resultante é captado em AcOEt.

[00127] Vantajosamente, após a etapa 2b, as seguintes etapas su-cessivas são executadas:

[00128] 2b.1) Adicionar água que compreende 10% em peso deácido cítrico à mistura de reação obtida após a etapa 2b até um pH < 7 e, então:

[00129] 2b.2) Extrair composto F com AcOEt.

[00130] Na modalidade preferida, após a etapa 2b.2, o composto (F) é precipitado em hexano e AcOEt e o dito composto (F) pode ser recristalizado em uma mistura de hexano/AcOEt, em uma proporção volumétrica de 5,5/1-7,571, de preferência uma proporção volumétrica de 6,5/1.

[00131] Todos os solventes foram desgaseificados sob uma atmosfera inerte para evitar a oxidação do sulfureto.

[00132] Na presente invenção, a síntese do composto B útil para a síntese do composto F é alterada em relação ao pedido WO e o processo compreende as seguintes etapas sintéticas:

(X. Formação de éster ativado então, agente redutorβ Cloreto de mesilaX- CH3COS K+Ô. Recuperação de B

[00133] O composto (B) foi obtido com um rendimento molar de60% por meio de um processo em 5 etapas a partir de Boc-L- Metionina comercialmente disponível (origem sintética), conforme descrito no pedido de patente W02007/048787.

[00134] Na primeira etapa α, a porção ácido carboxílico da Boc-L- metionina reage com cloroformiato de /-butila na presença de N- metilmorfolina em DME de acordo com o procedimento em J. Med. Chem. 35, 1992, 2473. O éster ativado resultante não é isolado e, consequentemente, reage com um agente redutor seletivo de ésteres. Em particular, o reagente redutor é, por exemplo, NaBH4.

[00135] Na etapa β, o Boc-amino álcool obtido após a etapa α é, então, protegido pelo grupo de proteção de hidroxila, em particular um grupo mesila, usando o cloreto de mesila correspondente.

[00136] Na etapa %, uma substituição nucleofílica do grupo de proteção de hidroxila é, então, realizada na presença de tioacetato de potássio.

[00137] Finalmente, na etapa δ, o composto (B) é recuperado após uma reação de tipo saponificação. Vantajosamente, a saponificação é realizada usando uma solução de NaOH a 1M em MeOH.

[00138] Em uma modalidade preferida, na etapa δ, o volume de metanol usado para a hidrólise foi reduzido em 30% comparado com a quantidade usada no processo do documento W02007/048787.

[00139] Os equivalentes molares de NaOH, na etapa δ foram, van-tajosamente, reduzidos de 3 para 2; e esta alteração permite a redução da quantidade de ácido necessária para neutralização, com um ganho global na produtividade do processo.

[00140] Descobriu-se, em uma modalidade preferida da etapa δ, que uma adição rápida da base reduz a quantidade de dissulfureto formado, contanto que a temperatura permaneça abaixo de 10 “C, vantajosamente em uma faixa de 0 1C a 10 13.

[00141] Em particular, após a adição de base e após agitação du-rante 1-2 h da mistura básica resultante, a temperatura da reação, na etapa δ, também foi aumentada de 18 cC-25 10 para 28 13-35 10, desta maneira, o tempo de reação foi reduzido para 0,5 h em relação a 2 h do procedimento inicial descrito no documento W02007/048787.

[00142] Neste caso, o processamento foi vantajosamente alterado: a concentração de metanol é mantida em um pH de cerca de 7, uma vez que foi observado que o grupo de proteção Boc é lábil sob condições básicas e ácidas. Além disso, de modo a reduzir o tempo global do processo, vantajosamente, apenas uma extração em solvente orgânico é realizada e nenhuma lavagem aquosa da fase orgânica é feita comparado com o procedimento inicial no documento W02007/048787.

[00143] Em particular, a solução final não é concentrada em um resíduo oleoso, mas para uma concentração molar de cerca de 35% (conforme determinado por meio de RMN quantitativa), uma vez que o solvente da etapa subsequente foi alterado.

[00144] Este processo foi ampliado para uma escala de 50 kg. Conforme esperado, o tiol livre é altamente sensível ao oxigênio, dando origem ao dissulfureto correspondente. De modo a evitar a formação do dito subproduto de dissulfureto, todos os solventes e reagentes foram desgaseificados com vários ciclos de vácuo/gás inerte.Etapa (3):

3a. Solubilização em solvente aprótico polar3b. HBTU, DIPEA3c. Composto CG

[00145] Na presente invenção, o composto G da seguinte fórmula:

[00146] é sintetizado em um solvente polar ao reagir o dito composto F com o aminoéster C da seguinte fórmula, em que Y‘ é um ânion:

[00147] Em uma modalidade preferida, a etapa 3 compreende as seguintes etapas sucessivas:

[00148] 3a) Solubilizar o composto F em um solvente polar e aprótico, então:

[00149] 3b) Adicionar, à mistura de reação obtida após a etapa 3a,1,2 equivalentes molares de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N,N,N',N'-tetrametilurônio e di-isopropiletilamina;

[00150] 3c) Adicionar, à mistura de reação obtida após a etapa 3b,1,3 equivalentes molares de aminoéster C.

[00151] Na etapa 3a, o composto (F) é, vantajosamente, colocado em um solvente orgânico em uma concentração de 0,05M-0,3M, de preferência 0,1 M. Em uma modalidade preferida, o composto (F) é so- lubilizado em DMF.

[00152] Em uma modalidade preferida, a mistura é agitada durante 5-10 min em uma temperatura que varia a partir de 2 a 10 13, de modo a evitar a formação de subproduto.

[00153] Após a etapa 3c e antes da etapa 4, o composto G é, de preferência, obtido por meio das seguintes etapas sucessivas:

[00154] 3c.1) Recuperar a camada orgânica que contém o composto G;

[00155] 3c.2) Precipitar o composto G presente na camada orgânica da etapa 3c.1 ao adicionar uma mistura de éter de petróleo (n- Hexano)/AcOEt em uma proporção volumétrica de 8/1-6/1, de preferência em uma proporção volumétrica de 7/1.

[00156] Em uma modalidade preferida, a etapa 3c.1 compreende as seguintes etapas sucessivas:

[00157] 3c.1.1) Adicionar água à mistura resultante obtida na etapa3c, então:

[00158] 3c.1.2) Sem concentrar o solvente da reação, extrair o produto obtido após a etapa 3c.1.1 com um solvente polar aprótico, de preferência AcOEt.

[00159] Em particular, na etapa 3c.1.2, o produto é purificado por meio de precipitação com uma mistura de éter de petróleo (n-hexano) e AcOEt em uma temperatura que varia a partir de 20 13 e 25 13 sem cromatografia em coluna. O composto G é estável em uma temperatura que varia a partir de 18 'C a 25 13 e foi obtido com rendimento molar de 87% em uma escala de até 43,7 kg.

[00160] Na presente invenção, a síntese do composto C, útil na etapa 3c, é alterada em relação ao pedido WO e o processo compreende as seguintes etapas:

[00161] Em uma modalidade preferida, o composto C é preparado por meio de um processo que compreende as seguintes etapas sintéticas sucessivas:

[00162] ε) Reação de 1,1 equivalente molar de Boc-glicina com 1,2 molar de equivalentes de Et3N em um solvente polar e aprótico, então:

[00163] ψ) Reação do produto obtido na etapa ε com um equivalente molar de etil-1-cloroetilcarbonato e 0,2 equivalentes molares de io- deto de potássio no mesmo solvente conforme na etapa ε, então:

[00164] y) Reação do produto obtido na etapa ψ com 2 equivalentes molares de HCI gasoso em AcOEt em uma temperatura que varia a partir de 5 13 a 10 Xí e recuperação de C.

[00165] Em uma modalidade preferida, na etapa ε, a estequiometriafoi alterada e a quantidade de Boc-glicina foi aumentada para 1,1 equivalente molar em relação a 0,95 equivalentes molares no documento W02007/048787 e aquela de Et3N de 1 equivalente molar para 1,2 equivalentes molares. O solvente polar e aprótico usado na etapa ε é, de preferência, uma mistura de AcOEt/DMF em uma proporção de 10/1 peso/peso. A introdução de DMF como cossolvente é realizada para aumentar a polaridade e o ponto de ebulição da mistura de reação. A temperatura das etapas ε e ψ é, vantajosamente, a temperatura de refluxo.

[00166] Ao final da etapa ψ, apenas uma lavagem ácida com ácido cítrico a 10% em peso em água é, de preferência, feita para remover o excesso de base em relação ao processo do documento W02007/048787, enquanto que a segunda lavagem básica com NaHCO3 a 10% em peso em água permite a remoção completa do excesso de Boc-Glicina.

[00167] Em virtude da instabilidade do produto obtido após a etapa ψ, sobre gel de sílica, o controle de processo é realizado por meio de RMN, em vez de TLC. O produto é um óleo amarelo e estável em uma temperatura que varia a partir de 18 ‘C a 25

[00168] Em particular, na etapa ψ, iodeto de potássio foi usado em vez do sal de sódio correspondente, uma vez que ele tem uma solubilidade mais elevada em AcOEt e está mais facilmente disponível no mercado. Em virtude desta propriedade, a quantidade molar de catalisador de iodeto de potássio foi, vantajosamente, reduzida para 0,2 equivalentes molares (em vez de 0,3 equivalentes molares usados no documento W02007/048787). Uma quantidade de iodeto de potássio menor do que 0,2 equivalentes molares diminui a velocidade de reação.

[00169] Na etapa y, para a preparação do sal éster etílico através da "cascata" de glicina (C), a presença de água na solução de inicia-ção permite uma perda de rendimento em virtude da solubilidade do produto. Por esta razão, um IPC foi introduzido, de preferência para medir a quantidade de água residual na solução orgânica antes de desproteção do grupo Boc-amino na etapa y (o teor de água em AcOEt não deve ser maior do que 0,1% em peso).

[00170] De preferência, para a etapa y, a introdução de AcOEt como solvente, em vez de DCM em relação ao processo do documento WO 2007/048787, permite diminuir o efeito da água residual sobre a solução de iniciação.

[00171] Em particular, o ácido usado na etapa y é um HCI gasoso seco e, deste modo, é possível usar somente dois equivalentes molares do dito ácido. Provavelmente, em virtude da maior solubilidade do HCI gasoso seco em AcOEt descobriu-se, em particular na etapa y, que com 2 equivalentes molares de ácido, a conversão é maior na faixa de temperatura de 5 <0 a 10 “C do que na faixa d e temperatura 20 O a 25 ID.

[00172] A ordem de adição foi vantajosamente invertida, a saber, uma solução do aminoácido protegido obtido após a etapa yfoi adicionada a uma solução gelada do dito ácido. Outra vantagem da adição inversa é que o produto começa a precipitar muito cedo, deste modo, preservando a qualidade do produto (C) isolado.

[00173] Em uma modalidade preferida, descobriu-se que a adição do composto amino protegido obtido após a etapa β em solução ácida em 2-4 h, de preferência em 3 h, permitia uma reação mais completa.

[00174] Neste caso, em virtude da natureza do produto, RMN foi escolhida como técnica analítica para avaliação da conversão. Se a quantidade de impurezas determinada por RMN for pelo menos 0,5%, purificação do produto por meio de lavagem com isopropanol deve ser feita. O produto é um sólido branco a amarelo claro. Ele é estável em temperatura ambiente, mas é sensível à umidade.

[00175] Em uma modalidade ilustrativa, a sintese do composto (C) foi aumentada para a escala de 30 kg sem qualquer problema, com um rendimento de 69% a partir de Boc-Glicina comercialmente disponível.

[00176] De preferência, seguindo o procedimento de Barcelo et al. (Synthesis, 1986, 627), no caso da síntese de acetato de 1- cloroetilcarbonato útil na etapa ψ, AcOEt foi usado como o solvente, em vez de DCM.

[00177] Em uma modalidade preferida, é preferido usar piridina em vez de Et3N para diminuir a quantidade de impurezas durante a síntese de acetato de 1-cloroetilcarbonato.

[00178] Em particular, a estequiometria da reação foi alterada: a quantidade de etanol e piridina foi aumentada para 1,05 e 1,1 equivalentes molares, respectivamente. Esta modificação permitiu uma conversão mais elevada do material de iniciação sem afetar a qualidade do 1-cloroetilcarbonato de etila desejado ao final do processamento.

[00179] A temperatura da mistura de reação durante a adição de piridina foi vantajosamente aumentada, mantendo-a abaixo de 10 “C. Isto permite um controle de temperatura mais fácil na produção em larga escala: portanto, a temperatura de reação foi mantida na faixa de 2 a 8 “C durante todo o tempo de reação. Em virt ude do aumento da quantidade molar de etanol e adição de piridina, o tempo de reação foi reduzido para um tempo de reação em torno de 1 hora.

[00180] De preferência, o processamento foi alterado, em particular a filtração dos sais foi evitada e apenas duas lavagens (uma ácida e uma básica) da fase orgânica são feitas.

[00181] Em virtude da instabilidade do 1-cloroetilcarbonato de etila e da ausência de grupos cromofóricos, RMN foi escolhida como a técnica analítica. O produto é um óleo amarelo claro e estável em uma temperatura que varia a partir de 18 IC a 28 “C, de preferência 22 1C.Etapa (4)

SX s''(I) Quando X- é um ânion de fu ma rato

[00182] Na presente invenção, a recuperação do sal (I) da seguinte fórmula:

s''

[00183] compreende as seguintes etapas sucessivas:

[00184] 4a) Adicionar 5 equivalentes molares de ácido fórmico aodito composto G;

[00185] 4b) Trocar o formiato por um fumarato usando uma tecnologia de fluxo contínuo.

[00186] A desproteção do grupo Boc-amino de (G) é realizada sob condição ácida usando ácido fórmico para proporcionar sal formiato de (5S, 10S)-10-benzil-16-metil-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-triti a- 12-aza-henicosan-5-amínio (H).

[00187] Na modalidade preferida da etapa 4a, após adição de ácido fórmico, o processo compreende ainda as seguintes etapas sucessivas:

[00188] 4a. 1) Coevaporar o produto obtido após adição de ácido fórmico com tolueno para proporcionar o composto (H) e a camada orgânica com tolueno, então:

[00189] 4a.2) Adicionar AcOEt ao composto (H) obtido após a etapa 4a.1 e lavar a mistura resultante com uma solução salina em uma temperatura que varia a partir de 0 O a 10 O.

[00190] Na etapa 4a.1, o composto (H) obtido é, em particular, coe- vaporado várias vezes com tolueno até que o excesso de ácido fórmi- co seja removido.

[00191] Em uma modalidade preferida da etapa 4b, a troca aniônica é realizada por meio de processo de fluxo contínuo que compreende as seguintes etapas sucessivas:

[00192] 4b.1) Em uma temperatura que varia a partir de 0 ID a 10“C, manter uma solução a 3,3% em peso de composto (H) em AcOEt em um pH que varia a partir de 8 a 9, de preferência mediante adição de uma solução de NaOH a 2% em peso em água à dita solução do composto (H), então:

[00193] 4b.2) Adicionar uma solução a 5% em peso de ácido fumá-rico em EtOH à mistura obtida após a etapa 4b.1 para isolar o composto (I) cristalizado usando o processo em fluxo contínuo.

[00194] O processo em fluxo contínuo é um procedimento automático no qual os reagentes são adicionados continuamente ao reator, em vez de serem carregados apenas de uma vez. Este método apresenta diversas vantagens, tais como o controle da estequiometria pelo fluxo relativo, a mistura é rápida e completa e a temperatura é uniforme. No presente processo, isto permite que o intermediário instável exista em pequena quantidade e de forma temporária.

[00195] Ao final da etapa 4a.2, uma solução a 3,3% em peso do composto (H) é preparada em AcOEt e depois usada na reação de troca aniônica na etapa 4b com ácido fumárico.

[00196] A reação de troca aniônica na etapa 4b representa a fase chave do processo, uma vez que a base livre amino, vantajosamente obtida a partir da etapa 4b.1, uma vez gerada a partir do sal formiato correspondente (H) tem, de preferência, de ser convertida o mais rapi-damente possível ao sal fumarato (I) o qual, por sua vez, tem que ser rapidamente cristalizado, de modo a evitar reações secundárias.

[00197] Foi observado, durante síntese descontínua sob c-GMP preliminar que, ao executar estas operações no modo descontínuo, aformação de subprodutos aumentou com a escala da preparação. Como uma consequência, a configuração destas operações no modo contínuo permite resolver o problema de escalonamento do processo.

[00198] Esquema 4: Possível via para a decomposição da base amino livre do composto (I).

[00199] A fase crítica na formação do composto (I) é a etapa 4b, em que o composto (H) é tratado sob condições básicas. A dita etapa 4c fornece a base amino livre do composto (I), a qual é instável. A base amino livre pode evoluir para o éster etílico, o dímero e o composto de sulfureto oxidado. O processo em fluxo contínuo permite evitar estas formações de impurezas.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00200] A Figura 1 descreve o diagrama de blocos da etapa 4b, expondo o processo em fluxo contínuo.

[00201] Para realização da etapa 4b, a solução a 3,3% em peso de composto (H) em AcOEt foi introduzida através da via 1. Consecutiva-mente, a solução de NaOH a 2% em peso em água foi adicionada através da via 2.

[00202] Etapa 4b.1: Mistura reagida continuamente a 5 C e em um pH que varia a partir de 8-9, permitindo a conversão do sal formiato (H) ao composto de base livre (I).

[00203] Na seção 3, obtivemos uma mistura bifásica a qual foi, en-tão, continuamente extraída a 5 ‘C em 4. A fase aquosa foi armazenada no recipiente em 5 e a fase orgânica obtida em 6 foi envolvida na etapa 4b.2. Uma solução a 5% em peso de ácido fumárico em EtOH foi introduzida através da via 7 na etapa 4b.2. A mistura na etapa 4b.2 foi continuamente reagida a 5 ID. Uma solução do co mposto (I) foi obtida em 8. Uma destilação contínua de solvente foi, então, realizada em 9. O solvente destilado foi armazenado em um recipiente em 10 e o composto (I) foi obtido em 11.

[00204] A Figura 2 descreve o dispositivo contínuo para a preparação do composto (I).

[00205] Para a realização da etapa 4b em uma escala industrial, o dispositivo contínuo que consiste em um misturador-decantador e um Reator de Tanque Agitado Contínuo (CSTR2) foi montado. O misturador-decantador era formado por um Reator de Tanque Agitado Contínuo (CSTR1) e um decantador 4. O CSTR1 foi o reator no qual a etapa 4b. 1 foi realizada. O CSTR2 foi o reator no qual a etapa 4b.2 foi realizada.

[00206] O Tanque 1 foi carregado com a solução a 3,3% em peso do composto (H) em AcOEt e a dita solução foi acoplada ao reator CSTR1 com uma alimentação F1 a 1095 g/h. Consequentemente, o Tanque 2 foi carregado com a solução de NaOH a 2% em peso em água e a dita solução foi, então, envolvida no reator CRST1 com uma alimentação F2 a 348 g/h. O pH foi controlado através da via 1 durante toda a agitação para mantê-lo em uma faixa de 8 a 8,5. A mistura de reação bifásica transbordou do CSTR1 para o decantador, onde as fases foram separadas. A fase aquosa foi armazenada no Tanque 4 com um escoamento 3 de 375 g/h. A fase orgânica que contém a base livre do composto (I) foi envolvida no reator CSTR2 com uma alimentação F3 a 1068 g/h. Consequentemente, o Tanque 3 foi carregado com a solução de ácido fumárico a 5% em peso em EtOH e a dita so-lução foi, então, envolvida no reator CRST2 com uma alimentação F4 a 142 g/h.

[00207] F4 foi regulada de modo a ter uma proporção molar de 0,95 entre a quantidade teórica do composto (I) contido em F3 e o ácido fumárico. A mistura de reação que contém a solução de composto (I) transbordou de CSTR2 para o Tanque 5 com um escoamento 5 de 1201 g/h, em que a dita solução que contém o composto (I) foi coletada e armazenada durante o período do experimento.

[00208] Todo o equipamento foi termostatizado em uma temperatura de 5 CC.

[00209] A concentração da solução bruta de fumarato de composto (I) resultante do processo contínuo foi concluída por meio de destilação a vácuo descontínua e, então, cristalização foi conseguida em éter di-isopropílico. O Composto (I) foi obtido como um sólido branco, com um rendimento molar global, a partir do composto (F), de 84%.

[00210] O composto (I) isolado, obtido de acordo com o método de-senvolvido, foi analisado por meio de HPLC e comparado com a amostra do composto (I) obtido de acordo com o procedimento descontínuo anterior (documento W02007/048787).

[00211] O teor de impurezas é significativamente menor na amostra de composto (I) do processo contínuo.

[00212] Em uma modalidade ilustrativa, o processo em fluxo contínuo foi realizado com um tamanho de escala de 0,15 kg de composto (G).

EXEMPLOS

[00213] Na presente invenção, "temperatura ambiente" significa uma temperatura que varia a partir de 18 O a 28 O , de preferência que varia a partir de 20 ‘C a 25 O.

Estudos sobre a quantidade de quinina útil para a etapa 1

[00214] Diferentes fornecedores de quinina são testados comoagente de decomposição sob as condições descritas acima para a de-composição cinética na etapa 1 (Tabela 1). Os resultados obtidos mos-traram uma pequena diferença na pureza quiral com a amostra da Vital Health Care.

Tabela 1: Diferentes fornecedores de quinina testados para decompo-sição cinética na etapa 1

[00215] Acredita-se que ambas as amostras de quinina tinham um ensaio diferente e, portanto, um equivalente diferente de "quinina pura" foi usado em ambos os ensaios.

[00216] Usando a amostra da Buehler, a decomposição foi testada com três diferentes equivalentes molares de quinina (0,5, 0,55 e 0,6) partindo da mistura racêmica de composto (A) e fornecendo o composto (D) isolado na forma de óleo (Tabela 2).

Tabela 2: Decomposição cinética com diferentes equivalentes molares do fornecedor de quinina Buehler.

[00217] Estes testes mostraram que um excesso de quinina, comparado com os 0,5 equivalentes molares do enantiômero S, levou a uma perda de pureza quiral.

[00218] Em uma tendência oposta, a redução dos equivalentes de quinina para 0,5 equivalentes molares e uso de 1 equivalente molar decomposto (A) levou a uma diminuição na recuperação de enantiômero S (63,4% vs 66,6%) sem ganho significativo da pureza quiral. Estes resultados poderiam explicar por que uma melhor pureza quiral pôde ser obtida usando 0,6 equivalentes molares de quinina no ensaio abaixo (Tabela 2).

[00219] Uma vez que a amostra de quinina da Buehler foi retirada de um lote industrial em estoque e dado seu perfil de qualidade superior, a Buehler foi selecionada como fornecedora.

[00220] Em uma modalidade ilustrativa, 0,55 equivalentes molares de quinina foram, de preferência, retidos a partir de ensaios de laboratório como compromisso com a pureza quiral e recuperação de enantiômero.

[00221] O sal de quinina sólido foi testado por meio da tensão térmica a 100 *0 durante 36 horas e é assumido como estável nesta fase. Apesar de uma alteração do aspecto de sólido branco cristalino para um sólido bege semi-fundido, a amostra não apresentou degradação visível por HPLC.

[00222] De um ponto de vista industrial, o armazenamento do composto (D) feito sob seu sal de quinina correspondente, e o dito sal de quinina são, então, envolvidos na etapa 1d.2 seguinte, em que o solvente foi trocado de acetato de etila para metanol.

Etapa a: Decomposição/Recristalização

[00223] Uma decomposição na escala de 5 kg é descrita na Tabela 3.

Tabela 3: Materiais usados para decomposição de 5 kg de composto (A) com quinina Procedimento geral para decomposição cinética industrial:

[00224] Diferentes parâmetros foram avaliados e um procedimento típico é descrito abaixo.

Procedimento industrial preferido para cristalização:

[00225] 1) Carregar 90 L de AcOEt, 5,0 kg (21 mol) de composto(A) e 4,08 kg (12,6 mol) de quinina em um reator;

[00226] 2) Lavar o funil de adição com 10 L de AcOEt para lavar osólido retido sobre a parede do funil para dentro do reator e agitar a mistura em uma temperatura que varia a partir de 10 <0 a 15 0 C durante 20 min;

[00227] 3) Aquecer a mistura a 45 ° C e agitar a mistura a 45 ° C atéque uma solução límpida seja formada;

[00228] 4) Resfriar a solução em uma taxa de 5 0 C/h a 400 C;

[00229] 5) Adicionar 1 g de sementes que têm uma pureza quiral de86%;

[00230] 6) Resfriar a mistura em uma taxa de 5 0 C/h até que a temperatura varie a partir de 10 “C a 20 °C;

[00231] 7) Agitar a mistura em uma temperatura que varia a partirde 10 ‘C a 15 °C durante um período adicional de 16 h;

[00232] 8) Filtrar o sal de quinina resultante após cristalização emanter o filtrado em um recipiente (a temperatura ambiente era de 11 0 C quando a mistura foi processada e filtrada);

[00233] 9) Analisar o bolo do filtro com HPLC para verificar a purezaquiral; de preferência, uma pureza quiral de 84% é obtida.Procedimento industrial preferido para recristalização:

[00234] 10) Carregar o bolo úmido obtido na operação 9 em outroreator;

[00235] 11) Adicionar 70 L de AcOEt;

[00236] 12) Aquecer a mistura a 60 0 C e sob agitação até que todoo sólido seja dissolvido;

[00237] 13) Resfriar a solução em uma taxa de 5 0 C/h para a temperatura ambiente (quando a temperatura atinge 40 0 C, o precipitado começa a ser formado);

[00238] 14) Agitar a mistura em uma temperatura que varia a partirde 10 <0 a 15 °C de um dia para o outro (16 h);

[00239] 15) Filtrar o sal de quinina recristalizado (a temperaturaambiente era de 11 °C quando a mistura foi processada e filtrada) e manter o filtrado em um recipiente;

[00240] 16) Analisar o bolo do filtro com HPLC para verificar a pureza quiral; de preferência uma pureza quiral de 95,5% é obtida.

Recuperação do solvente AcOEt usado no processo anterior (operações 1 a 16):

[00241] 17) Carregar 30 L do filtrado obtido na operação 15 em umreator;

[00242] 18) Adicionar 10 L de solução aquosa a 0,5 M de NaOH emágua até um pH > 10 e agitar a mistura em temperatura ambiente durante 20 min;

[00243] 19) Separar a fase orgânica e armazenar a fase aquosa emum recipiente;

[00244] 20) Analisar a fase orgânica com HPLC.

[00245] Se o ácido 2-acetiltiometil-3-fenilpropiônico (A) não puder ser detectado, ir para a próxima operação. Se ele puder ser detectado, lavar a fase orgânica com água até que nenhum ácido 2-acetiltiometil- 3-fenilpropiônico (A) possa ser detectado na fase orgânica.

Recuperação do composto livre (D):

[00246] 21) Transferir a fase orgânica obtida na operação 19 paraum reator;

[00247] 22) Adicionar o bolo úmido obtido na operação 15;

[00248] 23) Adicionar 10 L de água e 2 L de solução aquosa de HCI a 12 N e agitar a mistura em temperatura ambiente durante mais 30 minutos (o pH da fase aquosa era de ~ 1);

[00249] 24) Separar a fase orgânica do produto e manter a faseaquosa em um recipiente;

[00250] 25) Lavar a fase orgânica com cerca de 5 L de água e monitorar a lavagem por HPLC para detectar quinina na fase orgânica;

[00251] 26) Concentrar a fase orgânica em uma temperatura quevaria a partir de 40 1C a 45 0 C e sob vácuo para remover o solvente o mais completamente possível;

[00252] 27) Adicionar 2,5 L de metanol ao resíduo e concentrar novamente a mistura para uma temperatura que varia a partir de 40 1C a 45 °C e sob vácuo para remover o solvente AcOEt remanescente;

[00253] 28) Repetir a operação 27 uma vez para proporcionar 2,1kg de produto oleoso de composto (D);

[00254] 29) Análise de RMN mostra uma conversão de sal de quinina de (D) ao composto livre (D) de 89,8%. Assim, 1884 g de composto (D) são obtidos com um rendimento de 75,4% em relação ao enantiô- mero (S) e uma pureza química de 98,9%.

2.2 Etapa b: Recuperação de quinina ao final da etapa 1

[00255] Outro ponto atraente da decomposição química é a recuperação do agente quiral conforme descrito abaixo:

[00256] 1) Carregar o filtrado restante (cerca de 30 L) obtido naoperação de 15 na Etapa a em um reator;

[00257] 2) Adicionar 10 L de solução aquosa a 0,5 M de NaOH emágua e agitar a mistura em temperatura ambiente durante mais 20 mi-nutos (o pH da fase aquosa era de cerca de 12);

[00258] 3) Separar a fase orgânica e armazenar a fase aquosa emum recipiente;

[00259] 4) Lavar a fase orgânica com água e monitorar a lavagempor HPLC para detectar o ácido 2-acetiltiometil-3-fenilpropiônico na fase orgânica;

[00260] 5) Manter a fase orgânica em um recipiente;

[00261] 6) Carregar o filtrado (cerca de 90 L) obtido na operação 8na etapa a em outro reator;

[00262] 7) Adicionar 6 L de solução aquosa concentrada de HCI para ajustar o pH para 1 ~ 2;

[00263] 8) Separar a fase aquosa e armazenar a fase orgânica emum recipiente para recuperar o AcOEt por meio de destilação;

[00264] 9) Combinar a fase aquosa obtida nas operações 19 e 24na Etapa 1 e a fase aquosa obtida nas operações 3 e 8 na Etapa b;

[00265] 10) Adicionar 20% em peso de solução aquosa de NaOHem água para ajustar o pH para 12;

[00266] 11) Adicionar o AcOEt obtido na operação 5 e agitar a mistura em temperatura ambiente durante mais 20 min;

[00267] 12) Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com 10L de AcOEt;

[00268] 13) Combinar as soluções orgânicas e concentrar em umatemperatura que varia a partir de 40 1C a 45 0 C e sob vácuo até um volume de cerca de 3,0 L;

[00269] 14) Sob agitação vigorosa, adicionar 10 L de éter de petróleo em uma temperatura que varia a partir de 10 ID a 20 <0;

[00270] 15) Agitar a mistura em uma temperatura que varia a partirde 10 *C a 20 “C durante mais 1 h;

[00271] 16) Filtrar a mistura para isolar a quinina sólida do produto;

[00272] 17) Secar o bolo do filtro em uma temperatura que varia apartir de 50 “ü a 55 °C e sob vácuo para proporcionar 1,832 g de produto sólido branco de quinina (recuperação de 80%).

[00273] Usando um procedimento similar, foi produzido um lote, tal como 150 kg de sal de quinina.

2.3 Determinação do valor de ee do composto (D)Procedimento:

[00274] 1) Misturar L-Ala-OMe.HCI com 1,0 equivalente molar decomposto (D) em DCM, então:

[00275] 2) Agitar em uma temperatura que varia a partir de 10 “C a20 °C até uma solução se formar, então:

[00276] 3) Adicionar 1,5 equivalentes molares de EDCI e 2 equivalentes molares de Et3N em temperatura ambiente e agitar durante mais 1-2 min, então:

[00277] 4) Remover o solvente sob vácuo, então:

[00278] 5) Adicionar AcOEt para dissolver o resíduo, então:

[00279] 6) Lavar consecutivamente a solução com 10% em peso deácido cítrico em água, depois com solução aquosa de bicarbonato de sódio, depois com água e depois com salmoura;

[00280] 7) Remover o AcOEt e recuperar um produto sólido.

[00281] 8) Dissolver o dito produto obtido na operação 7 em CDCI3para análise de 1H RMN.

Métodos para cálculo do excesso enantiomérico:

[00282] 1) Integração do pico a 6,0 ppm - Integração do pico a 5,85ppm (com base no próton de amida), ou;

[00283] 2) Integração do pico a 1,34 ppm - Integração do pico a1,04 ppm (com base no próton de metila na porção alanina).

[00284] Usando o protocolo descrito na Figura 2, uma escala de tecnologia contínua é descrita na Tabela 4.

[00285] 1) Carregar um balão de fundo redondo de 1 L com 0,565kg de ácido fórmico.

[00286] 2) Manter a temperatura a 25 <C.

[00287] 3) Purgar um balão de fundo redondo de 1 L com N2.

[00288] 4) Carregar um balão de fundo redondo de 1 L com 0,15 kgde composto (G) e manter a temperatura a 25 'C.

[00289] 5) Aquecer o balão de fundo redondo de 1 L para 30 ‘C.

[00290] 6) Reagir o balão de fundo redondo de 1 L via desproteçãodurante mais 5 h.

[00291] 7) A temperatura final do lote é de 30 “C.

[00292] 8) QC-teste do material no balão de fundo redondo de 1 L érealizado em 30 minutos e a especificação obtida mostra: (G) < 2%.

[00293] Se a especificação não for atendida, o teste é continuado durante mais 1 h e repetido.

[00294] 9) Destilar o lote no balão de fundo redondo de 1 L.

[00295] 10) A pressão no fundo é de 80 mm-Hg θ a temperaturamáxima é de 40 IC.

[00296] 11) Destilar cerca de 65% da massa inicial.

[00297] 12) Carregar um balão de fundo redondo de 1 L com 0,275kg de tolueno.

[00298] 13) Destilar o lote no balão de fundo redondo de unidade de1 L.

[00299] 14) A pressão no fundo é de 65 mm de Hg e a temperaturamáxima é 40 “C.

[00300] 15) Destilar cerca de 63% da massa inicial.

[00301] 16) Carregar um balão de fundo redondo de 1 L com 0,275kg de tolueno.

[00302] 17) Destilar o lote no balão de fundo redondo de unidade de1 L.

[00303] 18) A pressão no fundo é de 50 mm de Hg e a temperaturamáxima é 40 “C.

[00304] 19) Destilar cerca de 60% da massa inicial.

[00305] 20) Transferir o conteúdo do balão de fundo redondo deunidade de 1 L para um balão de fundo redondo de 5L.

[00306] 21) Transferir 100% do conteúdo do vaso.

[00307] 22) Resfriar o balão de fundo redondo de 5L para uma temperatura que varia entre 5 ID.

[00308] 23) Carregar o balão de fundo redondo de 5L com 1,99 kgde AcOEt.

[00309] 24) Manter a temperatura em uma faixa a partir de 0 “C a10 <C.

[00310] 25) Carregar o balão de fundo redondo de 5 L com 1,09 kgde solução de NaCI a 7,2% em peso.

[00311] 26) Manter a temperatura na faixa de 5 “C.

[00312] 27) Executar extração no balão de fundo redondo de 5 L aolongo de 10 min.

[00313] 28) A corrente da camada inferior, denominada fase aquosaproveniente da lavagem, é descartada.

[00314] 29) Carregar um balão de fundo redondo de 5 L com 1,974kg de AcOEt.

[00315] 30) Manter a temperatura na faixa de 5 O.

[00316] 31) Transferir 100% do conteúdo do vaso do balão de fundoredondo de 5L para o Tanque 1.

[00317] 32) Carregar um balão de 1 L com 0,56 kg de etanol.

[00318] 33) Manter a temperatura a 25 O.

[00319] 34) Carregar o balão de 1L com 0,0295 kg de ácido (2E)-but-2-enodioico.

[00320] 35) Manter a temperatura a 25 'C.

[00321] 36) Transferir 100% do conteúdo do vaso do balão de 1 Lpara o Tanque 3.

[00322] 37) Reagir continuamente a mistura proveniente do Tanque1 na unidade CSTR 1 através de neutralização de reação.

[00323] 38) A taxa de alimentação da mistura é de 1,097 kg/h.

[00324] 39) A corrente é denominada formiato PL37 em AcOEt paraseção contínua.

[00325] 40) A temperatura final é de 5 <C.

[00326] 41) A corrente de produto, denominada mistura bifásica deneutralização, é enviada para o decantador.

[00327] 42) Adicionar continuamente uma solução de NaOH a 2%em peso em água ao Tanque 2 em uma taxa de 0,348 kg/h e a alimen-tação é denominada NaOH a 2% para a seção contínua.

[00328] 43) Extrair continuamente a mistura do CSTR 1 na unidadede decantador.

[00329] 44) A camada superior, denominada fase orgânica PL37 daneutralização, é enviada para o CSTR 2.

[00330] 45) A camada inferior é descartada.

[00331] 46) Reagir continuamente a mistura proveniente do decantador na unidade de CSTR 2 através de reação de salificação com uma solução a 5% em peso de ácido fumárico em EtOH.

[00332] 47) A temperatura final está na faixa de 5 O.

[00333] 48) A corrente de produto é enviada para o Tanque 5.

[00334] 49) Adicionar continuamente o material proveniente doTanque 3 com uma taxa de fluxo de 0,142 kg/h e a alimentação é denominada solução de ácido fumárico para salificação contínua.

[00335] 50) De modo a atingir o estado estacionário, o dispositivocontínuo foi operado durante 20 min antes de começar a coletar a solução de composto (I) no Tanque 5. As quantidades de cada solução usadas para atingir o estado estacionário estão na tabela abaixo.

Tabela 5: Quantidade de solução usada para a formação contínua do composto (I) nos Tanques 1 a 3.

[00336] Então, o dispositivo contínuo foi operado por 3,45 h. As correntes de entrada e saída são descritas na tabela abaixo.

Tabela 6: Correntes de entrada/saída na formação contínua do composto (I) nos Tanques 1 a 5.

[00337] 51) Destilar continuamente a mistura proveniente da unidade de Tanque 5 na unidade de evaporação de filme fino. A temperatura do revestimento é de 40 “C. A pressão residual é de 50 mm-Hg. O condensador de temperatura aéreaestá a -5 ID.

[00338] 52) A corrente de destilado é descartada e a corrente inferior é enviada para um balão de fundo redondo de 3 L.

Tabela 7: Correntes de entrada/saída na formação contínua do Com-posto (I) nos Tanques 5 a 7.

[00339] 53) Destilar o lote no balão de fundo redondo de 3 L. A so-brecarga é descartada. A pressão no fundo é de 100 mm-Hg e a tem-peratura máxima é de 30 'C.

[00340] 54) Resfriar o balão de fundo redondo de 3 L para umatemperatura que varia a partir de 20 1C.

[00341] 55) Carregar o balão de fundo redondo de 3 L com 1,56 kgde éter di-isopropílico.

[00342] 56) O tempo de carregamento é de 70 min.

[00343] 57) A semente é carregada para cristalização.

[00344] 58) Manter uma temperatura que varia a partir de 20 1C.

[00345] 59) Resfriar o balão de fundo redondo de 3 L para uma fai-xa de 5 XT

[00346] 60) Cristalizar o lote no balão de fundo redondo de 3 L du-rante 3h.

[00347] 61) Filtrar o lote a partir do balão de fundo redondo de 3 Lno filtro.

[00348] 62) O tempo de transferência da suspensão é de 1 h e olíquido de origem é descartado.

[00349] 63) Lavar o bolo na unidade de filtro 2 vezes, em particularpara cada lavagem usando 0,10 kg de éter di-isopropílico.

[00350] 64) Transferir 100% do conteúdo do vaso da unidade defiltro para o secador.

[00351] 65) Secar o lote na unidade de secador durante mais 16 hem uma temperatura que varia a partir de 25 “C e a pressão de secagem é de 50 mm-Hg.

[00352] 66) Transferir o conteúdo da unidade de secador para armazenamento.

[00353] 67) A corrente de transferência é denominada fumaratoPL37 seco, o qual é obtido em 118 g e com um rendimento global de 84% a partir do composto (G).

Claims

1. Processo industrial para a preparação de sal de (E)-3- carboxiacrilato de (5S,10S)-10-benzil-16-metil-11,14,18-trioxo- 15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-aza-henicosan-5-amínio da seguinte fórmula (I):

s"''(i)caracterizado pelo fato de que compreende as etapas sinté-ticas sucessivas a seguir realizadas em solventes polares ou apoiares, próticos ou apróticos orgânicos desgaseificados:Preparar o composto E da seguinte fórmula com um excesso enantiomérico maior do que 95%:

ao:1a) reagir A da seguinte fórmula:

com 0,5 - 0,6 equivalente molare de quinina em solventes orgânicos polares e apróticos;1b) cristalizar o sal de quinina resultante em uma temperatura que varia entre 10 'C e 20 *C, no mesmo solven te orgânico conforme aquele usado na etapa 1a, em que a cristalização é iniciada pela adição de poucos cristais do sal enantiomérico desejado para iniciar a cristalização, em seguida;1c) recristalizar o sal obtido após a etapa 1b na mesma fai-xa de temperatura e mesmo solvente conforme aquele usado na etapa 1b;1d) recuperar o composto E ao:1 d. 1) recuperar o composto (D) da seguinte fórmula:

o o1d.2) desproteger o tiolacetato em um solvente polar e pró- tico, tal como MeOH;1e) recuperar a quinina;

2. Preparar o composto F da seguinte fórmula:

ao:2a) reagir primeiro 1,1 equivalentes molares do dito com-posto E com 1 equivalente molar de cloreto de clorocarbonil sulfenilaem um solvente polar e aprótico, então:2b) reagir o intermediário obtido após a etapa 2a com 0,9equivalentes molares do composto B da seguinte fórmula:

S'"'em solução com um equivalente molar de Et3N no mesmo solvente conforme aquele usado na etapa 2a;

3. Preparar o composto G da seguinte fórmula:

s'''ao:Reagir o dito composto com F com um aminoéster C da ses'''guinte fórmula, em que Y’ representa um ânion:

Θem um solvente polar;

4. Então, recuperar o sal (I) da seguinte fórmula:

ao:4a) adicionar 5 equivalentes molares de ácido fórmico ao dito composto g;4b) trocar o formiato por um fumarato usando uma tecnologia de fluxo contínuo.Processo industrial, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que a cristalização na etapa 1b compreende as seguintes etapas sucessivas:1 b.1) dissolver o sal de quinina na temperatura de solubili- zação, então:1b.2) resfriar a mistura obtida na etapa 1b.1, preferencial-mente em uma taxa de δ-IO'C/h, até que a temperatura varie entre 10 e 20 <C;1b.3) isolar o sal de quinina obtido após a etapa 1b.2 por meio de filtração.

5. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, na etapa 1a, o solvente é acetato de etila.Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a etapa1 d.1 compreende ainda as seguintes etapas sucessivas:1d.1.1) Suspender o sal de quinina obtido na etapa 1c.3 ou1c.4 em HCI em solução em água, então:1 d.1.2) extrair o composto (D) da seguinte fórmula:

o oem um solvente aprótico e polar, em particular, com acetato de etila, então:1 d.1.3) concentrara vácuo para obter um óleo.

6. Processo industrial, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ainda com-preende, após a etapa 1 d.1, as seguintes etapas sucessivas:1d.2.1) realizar hidrólise alcalina em um solvente polar e prótico, então:1d.2.2) realizar tratamento ácido, então:1d.2.3) extrair o composto (E) com um solvente orgânico.

7. Processo industrial, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a recuperação de quinina na etapa 1e compreende as seguintes etapas sucessivas:1e.1) combinar as fases aquosas obtidas na etapa 1d.2.1 ena etapa 1d.2.2, então:1e.2) adicionar solução aquosa de NaOH a 20% em peso à água para ajustar o pH para 12, então:1e.3) extrair a mistura resultante obtida na etapa 1e.2 com AcOEt, então:1e.4) concentrar sob vácuo a camada orgânica resultante obtida na etapa 1e.3, então:1e.5) adicionar éter de petróleo em uma temperatura quevaria a partir de 10 1C a 20 13, então:1e.6) filtrar o sólido resultante obtido ao final da etapa 1e.5 e recuperar a quinina.Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ainda com-preende, após a etapa 2.b e antes da etapa 3, as seguintes etapas sucessivas:2b. 1) adicionar água que compreende 10% em peso de ácido cítrico à mistura de reação obtida após a etapa 2b até um pH < 7 e, então:2b.2) extrair composto F com AcOEt.

8. Processo industrial, de acordo com a reivindicação 6, ca-racterizado pelo fato de que, após a etapa 2b.2, o composto F é preci-pitado em hexano e pode ser recristalizado a partir de hexano/AcOEt, em uma proporção volumétrica de 5,5/1-7,5/1, de preferência, em uma proporção volumétrica de 6,5/1.

9. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 3 compreende as seguintes etapas:3a) solubilizar o composto F em um solvente polar e aprótico, então:3b) adicionar, à mistura de reação obtida após a etapa 3a, 1,2 equivalentes molares de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N,N,N',N'-tetrametilurônio e di-isopropiletilamina;3c) adicionar, à mistura de reação obtida após a etapa 3b, 1,3 equivalentes molares de aminoéster C.

10. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a etapa 3 é realizada em uma temperatura compreendida entre 2 °C e 10 ID.

11. Processo industrial, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, na etapa 3a, o composto (F) é colocado em um solvente orgânico em uma concentração de 0,05M-0,3M, de preferência 0,1 M.

12. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, após a etapa 3c, o composto G é obtido seguindo as etapas sucessivas:3c.1) recuperar a camada orgânica que contém o composto G;3c.2) precipitar o composto G presente na camada orgânica da etapa 3c.1 ao adicionar uma mistura de éter de petróleo (hexa- no)/AcOEt em uma proporção volumétrica de 8/1-6/1, de preferência, em uma proporção volumétrica de 7/1.

13. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 3c.1 compreende as seguintes etapas sucessivas:3c.1.1) adicionar água à mistura resultante obtida na etapa 3c, então:3c. 1.2) sem concentrar o solvente da reação, extrair o pro-duto obtido após a etapa 3c.1.1 com um solvente polar aprótico, de preferência, AcOEt.

14. Processo industrial, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto C é preparado por meio de um processo que compreende as seguintes etapas sintéticas sucessivas:ε) reagir 1,1 equivalentes molar de Boc-glicina com 1,2 equivalentes molar de Et3N em acetato de etila, então:ψ) reagir o produto obtido na etapa α com um equivalente molar de etil-1-cloroetilcarbonato e 0,2 equivalente molar de iodeto de potássio.y) reagir o produto obtido na etapa βcom 2 equivalentesmolares de HCI gasoso em acetato de etila em uma temperatura que varia a partir deõOalOOe recuperação de C.

15. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, após a adição de ácido fórmico na etapa 4a, o processo compreende ainda as seguintes etapas sucessivas:4a.1) coevaporar o produto obtido após adição de ácido fórmico com tolueno para proporcionar o composto (H) e a camada orgânica com tolueno, então:4a.2) adicionar acetato de etila ao composto (H) obtido após a etapa 4a e então lavar a mistura resultante com salmoura em uma temperatura que varia a partir de 0 C a 10 C.

16. Processo industrial, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a troca aniônica é realizada através das seguintes etapas:4b.1) adicionar uma solução de NaOH a 2% em peso em água a um produto obtido após a etap 4a.2 em uma temperatura que varia a partir de 0 <0 a 10 O, então;4d) adicionar uma solução a 5% em peso de ácido fumárico em EtOH à mistura obtida após a etapa 4b.1 para o composto (I) cristalizado isolado usando o processo em fluxo contínuo.