CN108430968A - 制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺 - Google Patents

制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备下式(I)的(5S,10S)‑10‑苄基‑16‑甲基‑11,14,18‑三氧代‑15,17,19‑三氧杂‑2,7,8‑三硫杂‑12‑氮杂二十一烷‑5‑铵(E)‑3‑羧基丙烯酸盐的工业工艺：其中X‑为富马酸盐。该工艺包括以下连续的关键步骤：动力学拆分、形成二硫化物化合物、肽偶联和阴离子交换反应以获得所需的式(I)产物。

Description

制备(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17, 19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(E)-3-羧 基丙烯酸盐的工业工艺
技术领域
本发明涉及制备(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(E)-3-羧基丙烯酸盐的新的工业工艺，其是通过将3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸部分与(S)-1-巯基-4-(甲硫基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯和2-(1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基)-2-氧代乙铵氯化物结合。
发明背景
在文中称为下式的“化合物(I)”的(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(E)-3-羧基丙烯酸盐是不对称二硫化物的前药，其由选择性中性氨肽酶(APN)抑制剂((S)-1-巯基-4-(甲硫基)丁-2-铵)和选择性脑啡肽酶(neprilysin,NEP)抑制剂((S)-2-(2-苄基-3-巯基丙酰胺)乙酸)构成：
化合物(I)已被证明是一种有效的止痛药，如Poras等人，J Med Chem,2014,57,5748-5763中所述。
化合物(I)及其作为止痛药的用途首先公开在专利申请WO2007/048787中。在WO2007/048787中例示的方法允许由3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸(A)、(S)-1-巯基-4-(甲硫基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(B)和2-(1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基)-2-氧代乙铵氯化物(C)以4个步骤制备化合物(I)。技术合成要求，特别是该工艺中所涉及的酶法拆分、当量数、溶剂和/或纯化技术，不能使其有效且容易地转化为工业规模。
有机合成的永久目标是设计可转化为工业条件的合成工艺。为了满足工业工艺的要求，合成的不同参数将被优化。首先，溶剂必须尽可能不挥发，以便容易回收。
所涉及的温度优选保持在易于获得的范围内，并且容易进行纯化应该是优先的。最后，反应混合物和分离的产物优选是热稳定的。
目前的良好生产规范(c-GMP)已经被定义为用于制备给人类或动物使用的药品。GMP规范要求采用高质量的制造方法，使公司能够减少或消除污染、混乱和错误的情况。据申请人所知，目前还没有描述合成化合物(I)的工业上适用的方法。因此，仍然需要一种制备化合物(I)的方法，该方法可以容易且有效地适应工业规模，特别是不使用有毒溶剂如氯化溶剂，酶拆分和柱色谱法的工艺。
发明概述
本发明涉及制备下式(I)的(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(E)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺：
该方法包括在脱气的有机极性或非极性、质子或非质子溶剂中进行的以下连续合成步骤：
1.通过下面方法制备下式的化合物E，其对映异构体过量高于95％
1a)在有机极性和非质子溶剂中，使下式A与0.5-0.6摩尔当量的奎宁反应；
1b)在10℃至20℃的温度范围内，在与步骤1a中所用的有机溶剂相同的有机溶剂中，结晶所得的奎宁盐，其中通过加入少量期望的对映异构体盐晶体引晶以引发结晶，然后；
1c)在与步骤1b中使用的相同的温度范围和相同的溶剂下重结晶步骤1b获得的盐；
1d)通过下面的方法回收化合物E：
1d.1)回收下式的化合物(D)
1d.2)在极性和质子溶剂如MeOH中将巯基乙酸酯脱保护；
1e)回收奎宁；
2.通过下面的方法制备下式的化合物F
2a)在极性和非质子溶剂中，首先使1.1摩尔当量的所述化合物E与1摩尔当量的氯羰基亚磺酰氯反应，然后；
2b)在具有1摩尔当量的Et3N的溶液中，在与步骤2a中使用的溶剂相同的溶剂中，使在步骤2a获得的中间体与0.9摩尔当量的下式化合物B反应；
3.通过下面的方法制备下式化合物G
在极性溶剂中，使所述化合物F与下式的氨基-酯C反应，其中Y-是阴离子；
4.然后，通过下面的方法回收下式的盐(I)
4a)向所述化合物G加入5摩尔当量的甲酸；
4b)使用连续流技术用富马酸盐交换甲酸盐。
发明详述
在本发明中，以下缩写指的是：
-AcOEt：乙酸乙酯
-Bn：苄基
-Boc：叔丁氧基羰基
-DCM：二氯甲烷
-DME：二甲氧基乙烷
-DMF：二甲基甲酰胺
-ee：对映异构体过量
-EtOH：乙醇
-HBTU：O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
-HPLC：高效液相色谱法
-IPC：中间过程控制
-MeOH：甲醇
-THF：四氢呋喃
本发明的目的之一涉及制备下式(I)的(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(E)-3-羧基丙烯酸盐的一般方法，
所述方法包括下面的步骤：
步骤(1)：合成化合物E，即通过使用奎宁对(A)进行动力学拆分来得到(S)-3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸(D)，随后将(D)的乙酰基部分碱性水解，得到(S)-2-苄基-3-巯基丙酸(E)，并回收奎宁；
步骤(2)：通过在极性非质子溶剂中用氯磺酰基氯活化，使(B)与(E)结合来合成不对称的二硫化物(S)-2-苄基-3-(((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁基)二硫基)丙酸(F)；
步骤(3)：通过步骤(2)获得的化合物(F)与甘氨酸酯级联(C)之间的肽偶联来合成(6S,11S)-11-苄基-2,2-二甲基-6-(2-(甲硫基)乙基)-4,12-二氧代-3-氧杂-8,9-二硫杂-5,13-二氮杂十五烷-15-甲酸1-(乙氧基羰基氧基)乙基酯(G)；
步骤(4)：通过使Boc保护基脱保护，随后进行阴离子连续流交换反应来回收盐(I)。
步骤(1)
在步骤1e中回收的奎宁可以在步骤1a中再次使用。
在WO2007/048787中，通过用α-糜蛋白酶对所述外消旋化合物进行酶法拆分获得(S)-3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸(D)。该拆分也可以用胰蛋白酶进行。虽然这些方法可以生产具有良好手性纯度的化合物(I)，但该工艺难以在工业规模的工厂中进行。
在本发明中，步骤1a涉及在极性和非质子溶剂中，使用化学拆分试剂优选使用下式的奎宁将市售外消旋的2-乙酰基硫基-3-苯基丙酸(A)进行动力学拆分：
在优选的实施方案中，动力学拆分在AcOEt中进行。
在步骤1b中，所得的奎宁盐在10℃至20℃的温度范围内在与步骤1a中所用的相同的有机溶剂中结晶，其中通过添加所需的对映异构体与奎宁的少量晶体来引晶以引发结晶。已经证实，在10℃至20℃的温度范围内，使用晶种对于确保初始结晶的稳固性是重要的。在本说明书中，“晶种”意指具有奎宁的化合物(D)的所需对映异构体的少量晶体以引发结晶。
有利地，步骤1b中的结晶包括以下连续步骤：
1b.1)在溶解温度下将奎宁盐溶解，然后；
1b.2)将步骤1b.1中获得的混合物冷却至10℃至20℃的温度范围；
1b.3)通过过滤分离步骤1b.2获得的奎宁盐。
在优选的实施方案中，步骤1b中的结晶通过加热奎宁盐混合物直到所述奎宁盐在极性和非质子溶剂中完全溶解在悬浮液中而实现。在步骤1b.1中，有利地将奎宁盐加热直至完全溶解。具体而言，在步骤1b.1中，溶解温度在38℃至50℃的范围内。
在步骤1b.1之后，将混合物随后冷却至10℃至20℃的温度。有利地，在步骤1b.2中，以3-10℃/小时的速率进行冷却。
一旦达到温度，将混合物有利地保持在该温度下10-30小时，特别是10-20小时。
过滤后得到对映异构体富集的奎宁盐晶体，然后进入重结晶步骤1c。步骤1c包括在与步骤1b中所用的相同温度范围和相同溶剂下对步骤1b获得的盐进行重结晶。从工业角度看，使用相同的溶剂确实更有效和经济。
在优选实施方案中，步骤1c中的重结晶包括以下连续步骤：
1c.1)将奎宁盐在溶解温度下溶解，然后；
1c.2)将步骤1c.1中得到的混合物冷却至10℃至20℃的温度范围；
1c.3)通过过滤分离步骤1c.2获得的奎宁盐；
1c.4)任选地重复步骤1c.1至1c.3。
特别是，在步骤1c.1中，加热混合物直至所述奎宁盐完全溶解。有利地，在步骤1c.1中，溶解温度在45℃至65℃的范围内。
在说明性实施方案中，用奎宁进行的动力学拆分在单一结晶后表现出90％的对映异构体过量，并且在奎宁盐重结晶后可以获得95.5％的对映异构体过量。化学拆分剂与外消旋化合物(A)的摩尔比为0.5-0.6/1，特别是0.55/1。
所有这些重要参数允许以一致的方式获得化合物(D)，其中由外消旋化合物(A)开始，手性纯度高于95％，纯度高于98％，平均摩尔收率为38％，相比之下，在酶法拆分的情况下由外消旋化合物(A)开始收率为27％(WO2007/048787)。
特别地，步骤(1a)至(1c)通常包括以下连续步骤：
-将奎宁加入到外消旋-3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸的AcOEt溶液中；
-在38℃至50℃的温度下加热以完全溶解；
-从5℃冷却温度，随后种晶，然后；
-在5小时内(3至10℃的速率)冷却至10℃至20℃的温度，然后将反应混合物保持在相同的温度范围16小时；
-通过过滤分离(S)-3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸.奎宁盐；
-将所述盐悬浮于AcOEt中；
-通过加热完全溶解直至达到所述盐的溶解温度(范围由45℃至60℃)；
-在9小时内冷却至10℃至20℃的温度范围；
-通过过滤分离(S)-3-(乙酰基硫基)-2-苄基丙酸.奎宁盐。
化合物E的回收包括以下连续的步骤：
1d.1)回收下式的化合物(D)
1d.2)在极性和质子溶剂如MeOH中将巯基乙酸酯脱保护。
在优选的实施方案中，步骤1d.1还包括以下连续步骤：
1d.1.1)将步骤1c.3或1c.4中获得的奎宁盐悬浮于酸化水(特别是HCl/水的混合物)中直至pH范围为1至3，然后；
1d.1.2)使用非质子和非极性溶剂，特别是使用AcOEt萃取下式的化合物(D)；
然后，
1d.1.3)在真空中浓缩以获得油。
有利地，步骤1d.2包括以下连续步骤：
1d.2.1)在极性和质子溶剂中进行碱性水解，然后；
1d.2.2)进行酸性处理，然后；
1d.2.3)使用有机溶剂，特别是使用AcOEt萃取化合物(E)。
优选地，步骤1d.2.1中的水解用0.5M NaOH的水溶液在极性和质子溶剂(特别是甲醇)中进行。在一个优选的实施方案中，该反应在15℃至28℃的温度下进行20-40分钟，特别是20分钟。
有利地，步骤1d.2.2中的酸性处理如下实现：
─将反应混合物特别是用6N HCl在水中的混合物酸化至pH低于7，然后；
─加入锌粉(0.15-0.20克，特别是每1克化合物(D)加入0.18克)，然后；
─在2℃至8℃，特别是在5℃的温度下搅拌该混合物，直至所有二硫化物副产物转化为硫醇产物。
由于乙酸乙酯和水不会干扰后续步骤，所以不干燥最终溶液，并且使产品(E)以其初始体积的40％的浓度保持溶解，以便具有容易处理的产品。
如预期的那样，由于形成二硫化物副产物，所述产物(E)对空气敏感。因此，所有使用的液体在惰性气体气氛下脱气。化合物(E)如果储存得当，在室温下至少稳定3天。由于难以获得和存储产品的分析标准品，浓溶液的定量分析通过NMR进行，而纯度通过HPLC检测。
最后，在步骤1e中进行奎宁的回收。
在优选实施方案中，步骤1e包括以下连续步骤：
1e.1)合并在步骤1d.2.1和步骤1d.2.2中获得的水相，然后；
1e.2)加入20重量％的NaOH水溶液以调节pH至12，然后；
1e.3)用AcOEt萃取步骤1e.2中得到的所得混合物，然后；
1e.4)在真空下浓缩步骤1e.3中得到的所得有机层，然后；
1e.5)在10℃至20℃的温度范围内加入石油醚，然后；
1e.6)过滤在步骤1e.5结束时获得的所得固体并回收奎宁。
可再次使用奎宁是本发明方法的另一个优点，导致得到更经济的工艺。
在说明性实施方案中，步骤1的实现从195kg外消旋的2-乙酰基硫基-3-苯基丙酸(A)开始，化合物(D)可以使用奎宁作为拆分剂以68％的产率获得。获得154.6kg的S-2-乙酰基硫基-3-苯基丙酸奎宁盐(手性纯度为97.5％)。奎宁碱的潜在回收已经在实验室规模上得到证明(产率为80％)。
步骤(2)
在WO2007/048787申请中，使(E)与已用氯磺酰基氯活化的(B)在MeOH/THF中反应，得到(S)-2-苄基-3-(((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁基)二硫基)丙酸(F)。
在本发明中，下式的化合物F的制备包括以下连续步骤：
2a)首先，在极性和非质子脱气溶剂中，将1.1摩尔当量的所述化合物E与1摩尔当量的氯羰基亚磺酰氯反应，然后；
2b)在具有1摩尔当量Et3N的溶液中，在与步骤2a中使用的相同的脱气溶剂中，使在步骤2a获得的中间体与0.9摩尔当量的下式的化合物B反应；
具体而言，在步骤2a中，极性和非质子溶剂是AcOEt。
在优选的实施方案中，在步骤2a中使用的氯羰基亚磺酰氯在THF中被活化，特别是浓度为0.2M-0.4M，优选浓度为0.33M，然后在步骤2a中将其加入到0.1M-0.2M，优选0.15M浓度的化合物(E)在极性和非质子溶剂(优选所述溶剂是AcOEt)中的溶液中。
在所述添加之前，将氯羰基亚磺酰氯的反应混合物在惰性气氛下在-2℃至5℃，优选0℃的温度下冷却10-20分钟，特别是15分钟。有利地，一次性加入经活化的氯羰基亚磺酰氯的混合物，然后将所得溶液恢复成15℃至25℃的温度范围，优选22℃，并进一步搅拌20-40分钟，优选30分钟。
在优选实施方案中，在步骤2b中，将步骤2a后获得的所得混合物滴加到浓度为0.6M-1.0M，优选0.9M的化合物B在极性和非质子溶剂特别是在THF中的溶液(含有1摩尔当量的Et3N，相比于氯羰基亚磺酰氯)中。然后将所得溶液在15℃至25℃，优选22℃的温度下搅拌1-2小时，优选1小时。
化合物(B)在步骤2b中的摩尔当量的具体量允许避免生成其对称的二硫化物的杂质。这很重要，因为所述杂质很难从所需产品中除去。
在步骤2b结束时，有利地将溶剂在减压下蒸发并将所得粗产物溶于AcOEt中。
有利地，在步骤2b之后进行以下连续步骤：
2b.1)向步骤2b获得的反应混合物中加入包含10重量％柠檬酸的水直至pH<7，然后；
2b.2)使用AcOEt萃取化合物F。
在优选实施方案中，在步骤2b.2之后，所述化合物(F)在己烷和AcOEt中沉淀，并且所述化合物(F)可以在己烷/AcOEt的混合物(5.5/1-7.5/1的体积比，优选6.5/1的体积比)中重结晶。
所有溶剂在惰性气氛下脱气，以避免硫化物氧化。
在本发明中，可用于合成化合物F的化合物B的合成由WO申请改变，并且该工艺包括以下合成步骤：
如专利申请WO2007/048787中所述，由市售的Boc-L-甲硫氨酸(合成来源)开始，通过5个步骤的工艺以60摩尔％收率获得化合物(B)。
在第一步骤α中，根据J.Med.Chem.,35,1992,2473的方法，Boc-L-甲硫氨酸的羧酸部分在N-甲基吗啉存在下在DME中与氯甲酸异丁基酯反应。没有分离所获得的活化酯，其随后与酯的选择性还原剂反应。特别地，所述还原剂是例如NaBH4。
在步骤β中，然后将步骤α获得的Boc-氨基醇通过使用相应的甲磺酰氯用羟基保护基特别是甲磺酰基保护。
在步骤χ中，然后在硫代乙酸钾存在下实现羟基保护基团的亲核取代。
最后，在步骤δ中，化合物(B)在皂化型反应后被回收。有利地，通过使用1M NaOH的MeOH溶液进行皂化反应。
在步骤δ的优选实施方案中，用于水解的甲醇的体积与WO2007/048787进行中使用的量相比已经减少了30％。
在步骤δ中，NaOH的摩尔当量已经有利地由3减少到2；并且这种改变使得中和所需的酸量减少，同时工艺生产率获得整体提高。
在优选的实施方案中，在步骤δ中发现，碱的快速添加减少了形成的二硫化物的量，条件是温度保持低于10℃，有利地在0℃-10℃的范围内。
具体地说，在碱加入之后，在将获得的碱性混合物搅拌1-2小时后，步骤δ中的反应温度也由18℃-25℃增加到28℃-35℃，相对于WO2007/048787中描述的初始方法所用的2小时，这种方式将反应时间减少至0.5小时。
在这种情况下，有利地改变后处理：甲醇浓度在pH约为7下进行，因为观察到Boc保护基在碱性和酸性条件下都是不稳定的。此外，与WO2007/048787中的初始方法相比，为了减少该工艺的总时间，有利地仅进行一次有机溶剂萃取，并且没有水洗有机相。
特别地，由于后续步骤的溶剂已经改变，所以没有将最终溶液浓缩成油性残余物，而是浓缩至约35％的摩尔浓度(通过定量NMR测定)。
该工艺已经扩大到50公斤规模。如预期的那样，游离巯基对氧气高度敏感，产生相应的二硫化物，因此为了避免形成所述二硫化物副产物，将所有溶剂和试剂用几次真空/惰性气体循环脱气。
步骤(3)：
在本发明中，所述下式的化合物G
在极性溶剂中通过使所述化合物F与下式的氨基酯C反应来合成，其中Y-是阴离子：
在优选实施方案中，步骤3包括以下连续步骤：
3a)在极性和非质子溶剂中溶解化合物F，然后；
3b)向步骤3a获得的反应混合物中加入1.2摩尔当量的O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基-乙基-胺，然后；
3c)向步骤3b后获得的反应混合物中加入1.3摩尔当量的氨基酯C。
在步骤3a中，有利地将化合物(F)以0.05M-0.3M，优选0.1M的浓度置于有机溶剂中。在优选的实施方案中，将化合物(F)溶于DMF中。
在优选的实施方案中，在2至10℃的温度范围内搅拌混合物5-10分钟，以避免形成副产物。
在步骤3c之后和步骤4之前，化合物G优选通过以下连续步骤获得：
3c.1)回收含有化合物G的有机层；
3c.2)通过加入8/1-6/1体积比，优选7/1体积比的石油醚(正己烷)/AcOEt的混合物，使存在于步骤3c.1的有机层中的化合物G沉淀。
在优选实施方案中，步骤3c.1包括以下连续步骤：
3c.1.1)向步骤3c中获得的所得混合物中加入水，然后；
3c.1.2)不浓缩反应溶剂，用极性非质子溶剂，优选AcOEt萃取步骤3c.1.1获得的产物。
特别是在步骤3c.1.2中，产物通过在20℃至25℃的温度下用石油醚(正己烷)和AcOEt的混合物沉淀来纯化，而无需柱色谱法。化合物G在18℃至25℃的温度范围内是稳定的，并且在高达43.7kg的规模以87摩尔％的产率获得。
在本发明中，可用于步骤3c的化合物C的合成由WO申请改变，并且该工艺包括以下步骤：
在优选的实施方案中，化合物C通过包含以下连续合成步骤的工艺制备：
ε)在极性和非质子溶剂中使1.1摩尔当量的Boc-甘氨酸与1.2摩尔当量的Et3N反应，然后；
)将在步骤ε中获得的产物与1摩尔当量的碳酸乙基·1-氯乙基酯和0.2摩尔当量的碘化钾在与步骤ε相同的溶剂中反应，然后；
γ)使在步骤中获得的产物与2摩尔当量的HCl气体在AcOEt中在5℃至10℃的温度范围内反应，并且回收C。
在步骤ε的优选实施方案中，化学计量已经改变，且Boc-甘氨酸的量相对于WO2007/048787中的0.95摩尔当量增加至1.1摩尔当量，且Et3N的量由1摩尔当量增加至1.2摩尔当量。步骤ε中使用的极性和非质子溶剂优选为10/1重量/重量比的AcOEt/DMF的混合物。引入DMF作为共溶剂以增加反应混合物的极性和沸点。有利地，步骤ε和的温度是回流温度。
与WO2007/048787过程相比，在步骤结束时，优选仅使用10重量％的柠檬酸水溶液进行一次酸洗涤，以除去过量的碱，而用10重量％的NaHCO3的水溶液进行第二次碱洗涤，可以完全除去过量的Boc-甘氨酸。
由于步骤后获得的产物在硅胶上不稳定，通过NMR而不是通过TLC进行工艺控制。该产品为黄色油，在18℃至25℃的温度范围内稳定。
特别地，在步骤中，使用碘化钾代替相应的钠盐，因为它在AcOEt中具有更高的溶解度，并且更容易在市场上获得。由于该性能，有利地将碘化钾催化剂的摩尔量降低至0.2摩尔当量(而不是WO2007/048787中所用的0.3摩尔当量)。低于0.2摩尔当量的碘化钾的量会降低反应速率。
在步骤γ中，为了制备甘氨酸“级联”乙酯盐(C)，由于产物的溶解性，起始溶液中水的存在会导致产量损失。因此，在步骤γ中的Boc-氨基脱保护之前，优选引入IPC以测量有机溶液中的残留水量(AcOEt中的水分含量应该不高于0.1重量％)。
优选地，对于步骤γ，在WO2007/048787过程中引入AcOEt作为溶剂来代替DCM可以降低起始溶液中残留水的影响。
特别地，在步骤γ中使用的酸是无水HCl气体，并且以这种方式，可以仅使用2摩尔当量的所述酸。可能由于干燥的HCl气体在AcOEt中具有较高的溶解度，特别是在步骤γ中发现，使用2摩尔当量的酸，在5℃至10℃的温度范围内的转化率高于在20℃至25℃的温度范围内的转化率。
有利地将添加顺序颠倒，即将步骤γ后获得的受保护的氨基酸溶液加入到所述酸的冷溶液中。反添加的另一个优点是产品很早就开始沉淀，从而保持了所分离产品(C)的质量。
在优选的实施方案中，发现在2-4小时，优选在3小时内将步骤β获得的受保护的氨基化合物加入到酸性溶液中使反应更完全。
在这种情况下，由于产品的性质，选择NMR作为分析技术来评估转化率。如果由NMR测定的杂质量至少为0.5％，则必须通过用异丙醇洗涤来纯化产物。该产品是白色至淡黄色固体。它在室温下是稳定的，但对潮湿敏感。
在说明性实施方案中，化合物(C)的合成已经放大至30kg规模，从市售Boc-甘氨酸开始没有任何问题，产率为69％。
优选地，按照Barcelo等人的方法(Synthesis,1986,627)，在合成用于步骤中的碳酸乙基·1-氯乙基酯的情况下，使用AcOEt代替DCM作为溶剂。
在优选的实施方案中，优选使用吡啶代替Et3N以减少合成碳酸乙基·1-氯乙基酯过程中的杂质量。
特别地，该反应的化学计量已经改变：乙醇和吡啶的量分别增加至1.05和1.1摩尔当量。该改变使得起始材料具有更高转化率，而在后处理结束时不影响所需的碳酸乙基·1-氯乙基酯的质量。
有利地，在加入吡啶期间增加反应混合物的温度，将其保持在10℃以下。这使大规模生产的温度控制更容易：因此在整个反应时间内反应温度保持在2℃至8℃的范围内。由于加入的乙醇和吡啶的摩尔量增加，反应时间已缩短至大约1小时反应时间。
优选地，已改变后处理，特别是已避免盐的过滤，并且仅进行两次有机相洗涤(一次酸性和一次碱性)。
由于碳酸乙基·1-氯乙基酯的不稳定性以及不存在发色团，因此已选择NMR作为分析技术。该产品为淡黄色油，在18℃至28℃的温度范围内，优选在22℃稳定。
步骤(4)
在本发明中，回收下式的盐(I)，
包括以下连续的步骤：
4a)向所述化合物G加入5摩尔当量的甲酸；
4b)使用连续流技术用富马酸盐交换甲酸盐。
(G)的Boc-氨基的脱保护是在酸性条件下用甲酸进行的，得到(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵甲酸盐(H)。
在步骤4a的优选实施方案中，在加入甲酸之后，该方法还包括以下连续步骤：
4a.1)将加入甲酸后得到的产物与甲苯共蒸发，获得化合物(H)和含有甲苯的有机层，然后；
4a.2)将AcOEt加入到步骤4a.1获得的化合物(H)中，并在0℃至10℃的温度下用盐水洗涤所得混合物。
在步骤4a.1中，特别地将所获得的化合物(H)与甲苯共蒸发数次直至除去过量的甲酸。
在步骤4b的优选实施方案中，阴离子交换通过包括以下连续步骤的流动连续工艺来进行：
4b.1)在0℃至10℃的温度范围内，保持3.3重量％的化合物(H)在AcOEt中的溶液(pH为8至9)，优选通过将2重量％的NaOH水溶液加入至所述化合物(H)的溶液中，然后；
4b.2)向步骤4b.1之后获得的混合物中加入5重量％的富马酸的EtOH溶液，使用流动连续工艺分离结晶的化合物(I)。
该流动连续工艺是一种自动过程，其中试剂被连续加入到反应器中，而不是仅一次加入。该方法具有几个优点，如通过相对流量控制化学计量、混合快速且彻底、温度均匀。在目前的工艺中，其允许不稳定的中间体以低量和过渡方式存在。
在步骤4a.2结束时，制备3.3重量％的化合物(H)的AcOEt溶液，然后在步骤4b中用于与富马酸进行阴离子交换反应。
步骤4b中的阴离子交换反应是该工艺的关键阶段，因为有利地在步骤4b.1之后获得的氨基游离碱一旦由相应的甲酸盐(H)产生，必须优选尽可能快地转化为富马酸盐(I)，该富马酸盐随即不得不迅速结晶，以避免次级反应。
在分批进行这些操作的初步c-GMP批次合成期间观察到，副产物的形成随制剂规模增加而增加。因此，以连续模式建立这些操作可以解决放大该工艺规模中遇到的问题。
因此，以连续模式进行这些操作可以解决放大工艺的问题。
方案4：化合物(I)游离氨基碱分解的可能途径。
化合物(I)形成的关键阶段是步骤4b，其中化合物(H)在碱性条件下处理。所述步骤4c给出了不稳定的化合物(I)的游离氨基碱。游离氨基碱可以发展成乙酯、二聚体和氧化的硫化物。连续流工艺能避免这些杂质形成。
附图说明
图1描述了进行连续流工艺的步骤4b的框图。
为了实现步骤4b，通过1引入3.3重量％的化合物(H)的AcOEt溶液。接着，通过2加入2重量％的NaOH水溶液。
步骤4b.1：混合物在5℃和8-9的pH范围下连续反应，使得甲酸盐(H)转化成游离碱化合物(I)。
在阶段3中，我们获得了一种双相混合物，然后在5℃下在4中连续萃取。在5中将水相储存容器中，并在6中获得有机相，将其用于步骤4b.2。通过7将5重量％的富马酸的EtOH溶液引入到步骤4b.2中。步骤4b.2中的混合物在5℃下连续反应。在8中获得化合物(I)的溶液。然后在9中进行溶剂的连续蒸馏。在10中将蒸馏的溶剂储存在容器中，并且在11中获得化合物(I)。
图2描述了制备化合物(I)的连续装置。
为了实现工业规模的步骤4b，组装了由混合沉降器和连续搅拌釜式反应器(CSTR2)组成的连续装置。混合沉降器由连续搅拌釜式反应器(CSTR1)和沉降器4组成。CSTR1是进行步骤4b.1的反应器。CSTR2是进行步骤4b.2的反应器。
在罐1中装入3.3重量％的化合物(H)的AcOEt溶液，并将所述溶液以1095g/h的进料F1加入到CSTR1反应器中。随后，在罐2中装入2重量％的NaOH的水溶液，然后将所述溶液以348g/h的进料F2加入到CSTR1反应器中。在所有搅拌过程中通过1控制pH值以将其保持在8至8.5的范围内。双相反应混合物从CSTR1溢入沉降器中，此处各相分离。将水相以375g/h的流出3储存在罐4中。将含有化合物(I)游离碱的有机相以1068g/h的进料F3加入到CSTR2反应器中。随后，在罐3中加入5重量％的富马酸的EtOH溶液，然后将所述溶液以142g/h的进料F4加入到CRST2反应器中。
调节F4以使F3中含有的化合物(I)的理论量与富马酸之间的摩尔比为0.95。含有化合物(I)溶液的反应混合物以1201g/h的流出5从CSTR2溢入罐5中，在此处收集含有化合物(I)的所述溶液并在实验时间内储存。
所有设备恒温保持在5℃的温度。
将由连续工艺获得的粗化合物(I)富马酸盐的溶液通过分批真空蒸馏进行浓缩，然后在二异丙基醚中完成结晶。由化合物(F)得到白色固体的化合物(I)，总摩尔产率为84％。
将根据本申请开发的方法获得的分离的化合物(I)通过HPLC进行分析，并与根据前述分批方法(WO2007/048787)获得的化合物(I)样品进行比较。
来自连续工艺的化合物(I)样品中的杂质含量明显较低。
在说明性实施方案中，用0.15kg规模的化合物(G)进行流动连续工艺。
实施例
在本发明中，“室温”是指18℃至28℃，优选20℃至25℃的温度。
1.关于用于步骤1的奎宁量的研究。
在上述步骤1中的动力学拆分条件下，将不同供应商供应的奎宁作为拆分试剂进行测试(表1)。获得的结果显示与Vital Health Care样本相比手性纯度略有差异。
供应商 纯度 产率(油) S/R比率 ee 产率(S)
Vital Health Care 99％ 35％ 97.1：2.9 94.2％ 68％
Buchler 99.10％ 35.25％ 96.1：3.9 92.2％ 67.75％
表1：测试用不同供应商供应的奎宁在步骤1中进行动力学拆分
假设两个奎宁样品具有不同的含量(assay)，因此在两个试验中使用了不同当量的“纯奎宁”。
使用Buchler样品，从化合物(A)的外消旋的混合物开始，使用三种不同摩尔当量的奎宁(0.5、0.55和0.6)测试该拆分，得到油形式的分离的化合物(D)(表2)。
当量 纯度 产率(油) S/R(固体晶体) S/R(油) ee 产率(S)
0.50 98.40％ 32.1％ 92.8：7.2 98.7：1.3 97.4％ 63.4％
0.55 99.52％ 33.7％ 90.1：6.8 98.7：1.2 97.5％ 66.6％
0.60 99.10％ 35.25％ 88.9：10.6 96.1：3.9 92.2％ 67.7％
表2：用不同摩尔当量的Buchler来源的奎宁进行动力学拆分。
这些测试表明，与0.5摩尔当量的S-对映异构体相比，过量的奎宁导致手性纯度的损失。
在相反的趋势中，将奎宁的当量降低至0.5摩尔当量并使用1摩尔当量的化合物(A)时导致S对映异构体的回收的减少(63.4％对66.6％)，而手性纯度没有显著的增加。这些结果可以解释为什么使用0.6摩尔当量的较低含量奎宁时可以获得更好的手性纯度(表2)。
由于来自Buchler的奎宁样品取自工业批次库存，并且鉴于其卓越的质量特征，因此Buchler被选为供应商。
在说明性的实施方案中，作为手性纯度和对映异构体回收的折中，优选将0.55摩尔当量的奎宁从实验室试验中保留下来。
固态奎宁盐在100℃通过热应激测试36小时，并假定在此阶段稳定。尽管外观上由白色结晶变为半融化的米色固体，但通过HPLC表明该样品没有显示出可见的降解。
在工业观点上，化合物(D)的存储采用其相应的奎宁盐形式进行，然后将所述奎宁盐加入下一步骤1d.2中，其中将溶剂由乙酸乙酯换成甲醇。
2-步骤a：拆分/重结晶
表3中描述了5kg规模的拆分。
最大体积：103L
表3：用于用奎宁拆分的5kg化合物(A)的原料
工业动力学拆分的一般方法：
评估不同的参数，并在下面描述典型的方法。
工业上优选的结晶方法：
1)向反应器中加入90L AcOEt、5.0kg(21mol)的化合物(A)和4.08kg(12.6mol)的奎宁；
2)用10L AcOEt冲洗加料漏斗以将留在漏斗壁上的固体冲入反应器中，并在10℃至15℃的温度搅拌混合物20分钟；
3)将混合物加热至45℃并在45℃搅拌混合物直至形成澄清溶液；
4)将溶液以5℃/h的速度冷却至40℃；
5)加入1g具有86％手性纯度的晶种；
6)将混合物以5℃/h的速度冷却至10℃至20℃的温度范围；
7)在10℃至15℃的温度范围再搅拌混合物16小时；
8)结晶后过滤奎宁盐产物并将滤液保存在容器中(当取出混合物并过滤时，室温为11℃)；
9)用HPLC分析滤饼以检查手性纯度，优选获得84％的手性纯度；
工业上优选的重结晶方法：
10)将操作9中获得的湿滤饼装入另一个反应器中；
11)加入70L的AcOEt；
12)在60℃加热混合物并搅拌直至全部固体溶解；
13)以5℃/h的速度将溶液冷却至室温(当温度达到40℃时，沉淀开始形成)；
14)在10℃至15℃的温度范围内搅拌混合物过夜(16小时)；
15)过滤重结晶的奎宁盐(当混合物流出并过滤时室温为11℃)，并将滤液保持在容器中；
16)用HPLC分析滤饼以检查手性纯度，优选获得95.5％的手性纯度；
回收前述方法中使用的AcOEt溶剂(操作1至16)：
17)将操作15中获得的30L滤液装入反应器中；
18)加入10L的0.5M NaOH水溶液直至pH>10，室温搅拌该混合物20分钟；
19)分离有机相并将水相储存在容器中；
20)用HPLC分析有机相。
如果无法检测到2-乙酰基硫基甲基-3-苯基丙酸(A)，将进行下一步操作。如果可以检测到，用水洗涤有机相直至在有机相中检测不到2-乙酰基硫基甲基-3-苯基丙酸(A)；
回收游离的化合物(D)：
21)将操作19中获得的有机相转移到反应器中；
22)加入操作15中获得的湿滤饼；
23)加入10L水和2L12N HCl水溶液，并在室温下将混合物再搅拌30分钟(水相的pH值为～1)；
24)分离产物的有机相并将水相保持在容器中；
25)用约5L水洗涤有机相，并通过HPLC监测洗液以检测有机相中的奎宁；
26)在40℃至45℃的温度下浓缩有机相，并在真空下尽可能完全地除去溶剂；
27)向残留物中加入2.5L甲醇，在40℃至45℃的温度和真空下再次浓缩该混合物，以除去剩余的AcOEt溶剂；
28)重复一次操作27，得到2.1kg油性产物化合物(D)；
29)NMR分析显示(D)的奎宁盐转化为89.8％的游离化合物(D)。因此，获得1884g化合物(D)，产率为75.4％，相对于(S)对映异构体，化学纯度为98.9％。
2.2步骤b：在步骤1结束时回收奎宁。
化学拆分的另一个引人注意的点是如下所述的手性试剂的回收：
1)将步骤a操作15中获得的剩余滤液(约30L)装入反应器中；
2)加入10L0.5M NaOH水溶液，并在室温下再搅拌混合物20分钟(水相的pH值约为12)；
3)分离有机相并将水相储存在容器中；
4)用水洗涤有机相，并通过HPLC监测洗液以检测有机相中的2-乙酰基硫基甲基-3-苯基丙酸；
5)将有机相保存在容器中；
6)将步骤a操作8中获得的滤液(约90L)装入另一反应器中；
7)加入6L浓盐酸水溶液以将pH调节至1～2；
8)分离水相并将有机相储存在容器中以通过蒸馏回收AcOEt；
9)将步骤1中操作19和24中获得的水相与步骤b中操作3和8中获得的水相合并；
10)加入20重量％的NaOH水溶液以将pH调节至12；
11)加入操作5中获得的AcOEt，并在室温下再搅拌混合物20分钟；
12)分离有机相并用10L AcOEt萃取水相；
13)将有机溶液合并，并在40℃至45℃的温度范围和真空下将其浓缩至约3.0L的体积；
14)在剧烈搅拌下，在10℃至20℃的温度范围加入10L石油醚；
15)在10℃至20℃的温度范围再搅拌混合物1小时；
16)过滤混合物以分离固体奎宁产物；
17)在50℃至55℃的温度范围在真空下干燥滤饼得到1832g为白色固体产物的奎宁(80％的回收率)。
使用类似的方法，制造了例如150kg奎宁盐的批次。
2.3化合物(D)的ee值的测定
方法：
1)将L-Ala-OMe.HCl与1.0摩尔当量的化合物(D)在DCM中混合，然后；
2)在10℃至20℃的温度范围搅拌直至形成溶液，然后；
3)在室温加入1.5摩尔当量的EDCI和2摩尔当量的Et3N，并再搅拌1-2分钟，然后；
4)在真空中除去溶剂，然后；
5)加入AcOEt以溶解残余物，然后；
6)依次用10重量％的柠檬酸水溶液、然后用碳酸氢钠水溶液、然后用水、然后用盐水洗涤，接着；
7)除去AcOEt并回收固体产物。
8)将在操作7中获得的所述产物溶解在CDCl3中用于1H NMR分析。
计算对映异构体过量的方法：
1)在6.0ppm处的峰的积分-在5.85ppm处的峰的积分(基于酰胺质子)，或者；
2)在1.34ppm处的峰的积分-在1.04ppm处的峰的积分(基于丙氨酸部分的甲基质子)。
使用图2中描述的方案，表4中描述了连续的技术规模。
表4：用于连续工艺的原料。
1)将0.565kg的甲酸装入1L圆底烧瓶中；
2)保持温度在25℃；
3)用N2吹扫1L圆底烧瓶；
4)将0.15kg的化合物(G)装入所述1L圆底烧瓶中，并保持温度在25℃；
5)将1L圆底烧瓶装置加热至30℃；
6)通过脱保护在1L圆底烧瓶装置中再反应5小时；
7)该批次的最终温度为30℃；
8)在30分钟内对1L圆底烧瓶装置中的物质进行QC-测试，并且获得的规格显示：(G)<2％。
如果该规格不满足条件，继续进行该测试1小时，并重复。
9)在1L圆底烧瓶装置中蒸馏该批料。
10)底部压力为80毫米汞柱，最高温度为40℃。
11)蒸馏初始质量的约65％；
12)将0.275kg甲苯装入1L圆底烧瓶中。
13)在所述圆底烧瓶装置中蒸馏该批料；
14)底部压力为65mm-Hg，最高温度为40℃。
15)蒸馏初始质量的约63％；
16)将0.275kg的甲苯装入1L圆底烧瓶中；
17)在1L圆底烧瓶装置中蒸馏该批料；
18)底部压力为50mm-Hg，最高温度为40℃。
19)蒸馏初始质量的约60％；
20)将1L圆底烧瓶装置中的内含物转移到5L圆底烧瓶中；
21)将100％的容器内容物转移；
22)将5L圆底烧瓶装置冷却至5℃；
23)将1.99kg的AcOEt装入5L圆底烧瓶中；
24)将温度保持在0℃至10℃的范围内；
25)将1.09kg的7.2重量％的NaCl溶液装入5L圆底烧瓶中；
26)保持温度在5℃；
27)在5L圆底烧瓶装置中萃取超过10分钟；
28)将下层水流(即来自洗涤的水相)丢掉。
29)将1.974kg的AcOEt装入5L圆底烧瓶中；
30)将温度保持在5℃；
31)将5L圆底烧瓶装置中的100％的容器内容物转移到罐1中；
32)将0.56kg乙醇装入1L烧瓶中；
33)将温度保持在25℃；
34)将0.0295kg的(2E)-丁-2-烯二酸装入1L烧瓶中；
35)将温度保持在25℃；
36)将1L烧瓶装置中的100％的容器内容物转移到罐3中；
37)通过中和反应使来自装置CSTR 1中罐1装置的混合物连续反应。
38)混合进料速率为1.097kg/h。
39)该液流被命名为于AcOEt中的至连续流阶段的PL37甲酸盐。
40)最终温度是5℃。
41)将由中和得到的该产物流(称为双相混合物)送入沉降器。
42)以0.348kg/h的速率连续加入来自罐2的2重量％的NaOH的水溶液，并将进料命名为至连续流阶段的2％NaOH；
43)在装置Settler中连续萃取来自CSTR 1的混合物；
44)将上层(命名为来自中和的PL37有机相)送至CSTR 2。
45)将底层丢掉。
46)通过皂化反应使来自装置CSTR 2中的沉降器的混合物与5重量％的富马酸的EtOH溶液连续反应。
47)最终温度在5℃。
48)将产物流送至罐5中。
49)以0.142kg/h的速率连续添加来自罐3的原料，并将该进料命名为至连续皂化的富马酸溶液；
50)为了达到稳定状态，将连续装置运行20分钟，然后开始收集罐5中的化合物(I)溶液。用于达到稳定状态的每种溶液的量在下表中。
表5：用于在罐1至3中连续形成化合物(I)的溶液量。
然后，将连续设备运行3.45小时。输入流和输出流在下表中列出。
表6：罐1至5中化合物(I)的连续形成中的输入流/输出流。
51)在薄膜蒸发器设备中连续蒸馏来自罐5设备的混合物。夹套温度为40℃。剩余压力是50mm-Hg。顶部温度冷凝器是-5℃。
52)蒸馏物流送入废物，底部物流送至3L圆底烧瓶。
表7：罐5至7中连续形成化合物(I)的输入流/输出流。
53)在3L圆底烧瓶装置中蒸馏该批次。将塔顶馏出物(overhead)视为废物。底部压力为100mm-Hg，最高温度为30℃。
54)将3L圆底烧瓶装置冷却至20℃。
55)将1.56kg二异丙基醚装入3L圆底烧瓶中，
56)加料时间是70分钟。
57)加入晶种以结晶。
58)将温度保持在20℃。
59)冷却3L圆底烧瓶装置至5℃
60)在3小时的时间内，使在3L圆底烧瓶装置中的批次结晶。
61)在过滤器中过滤来自3L圆底烧瓶装置的批次。
62)浆液的转移时间为1小时，将母液作为废物。
63)洗涤在过滤器装置中的滤饼2次，具体地是每次洗涤使用0.10kg二异丙基醚。
64)将过滤器装置中的100％容器内容物转移到干燥器中。
65)将干燥器装置中的批料在25℃的温度再干燥16小时，并且干燥压力为50mm-Hg。
66)将干燥器装置的内容物转移至贮存。
67)该转移物料流称为干燥的PL37富马酸盐，其以118g获得，并且由化合物(G)开始总收率为84％。

Claims (16)

1.制备下式(I)的(5S,10S)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(E)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺：
该方法包括在脱气的有机极性或非极性、质子或非质子溶剂中进行的以下连续合成步骤：
1.通过下面方法制备下式的化合物E，其对映异构体过量高于95％
1a)在有机极性和非质子溶剂中，使下式A与0.5-0.6摩尔当量的奎宁反应
1b)在10℃至20℃的温度范围内，在与步骤1a中所用的有机溶剂相同的有机溶剂中结晶所得的奎宁盐，其中通过加入少量期望的对映异构体盐晶体引晶以引发结晶，然后；
1c)在与步骤1b中使用的相同的温度范围和相同的溶剂下重结晶步骤1b获得的盐；
1d)通过下面的方法回收化合物E：
1d.1)回收下式的化合物(D)
1d.2)在极性和质子溶剂如MeOH中将巯基乙酸酯脱保护；
1e)回收奎宁；
2.通过下面的方法制备下式的化合物F
2a)在极性和非质子溶剂中，首先使1.1摩尔当量的所述化合物E与1摩尔当量的氯羰基亚磺酰氯反应，然后；
2b)在具有1摩尔当量的Et3N的溶液中，在与步骤2a中使用的溶剂相同的溶剂中，使在步骤2a获得的中间体与0.9摩尔当量的下式化合物B反应
3.通过下面的方法制备下式化合物G
在极性溶剂中，使所述化合物F与下式的氨基-酯C反应，其中Y-是阴离子
4.然后，通过下面的方法回收下式的盐(I)：
4a)向所述化合物G加入5摩尔当量的甲酸；
4b)使用连续流技术用富马酸盐交换甲酸盐。
2.根据权利要求1的工业工艺，其中步骤1b中的结晶包括以下连续步骤：
1b.1)在溶解温度下将奎宁盐溶解，然后；
1b.2)将步骤1b.1中获得的混合物优选以3-10℃/h的速率冷却至10℃至20℃的温度范围；
1b.3)通过过滤分离步骤1b.2获得的奎宁盐。
3.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中在步骤1a中，溶剂为乙酸乙酯。
4.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中步骤1d.1还包括以下连续步骤：
1d.1.1)将步骤1c.3或1c.4中获得的奎宁盐悬浮于HCl的水溶液中，然后；
1d.1.2)使用非质子和极性溶剂，特别是使用乙酸乙酯萃取下式的化合物(D)；
然后，
1d.1.3)在真空中浓缩以获得油。
5.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其还包括在步骤1d.1之
后的下列连续步骤：
1d.2.1)在极性和质子溶剂中进行碱性水解，然后
1d.2.2)进行酸性处理，然后；
1d.2.3)使用有机溶剂萃取化合物(E)。
6.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中步骤1e中奎宁的回收包括以下连续步骤：
1e.1)合并在步骤1d.2.1和步骤1d.2.2中获得的水相，然后；
1e.2)加入20重量％的NaOH水溶液以调节pH至12，然后；
1e.3)用AcOEt萃取步骤1e.2中得到的所得混合物，然后；
1e.4)在真空下浓缩步骤1e.3中得到的所得有机层，然后；
1e.5)在10℃至20℃的温度范围内加入石油醚，然后；
1e.6)过滤在步骤1e.5结束时获得的所得固体并回收奎宁。
7.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，进一步包括在步骤2b之后且在步骤3之前的以下连续步骤：
2b.1)向步骤2b获得的反应混合物中加入包含10重量％柠檬酸的水直至pH<7，然后；
2b.2)使用AcOEt萃取化合物F。
8.根据权利要求6的工业工艺，其中在步骤2b.2之后，将化合物F在己烷中沉淀，并可用己烷/AcOEt重结晶，其中己烷/AcOEt具有5.5/1-7.5/1的体积比，优选6.5/1的体积比。
9.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中步骤3包括以下步骤：
3a)在极性和非质子溶剂中溶解化合物F，然后；
3b)向步骤3a获得的反应混合物中加入1.2摩尔当量的O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基-乙基-胺；
3c)向步骤3b获得的反应混合物中加入1.3摩尔当量的氨基酯C。
10.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中步骤3在2至10℃的温度范围内进行。
11.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中在步骤3a中，将所述化合物(F)以0.05M-0.3M，优选0.1M的浓度置于有机溶剂中。
12.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中在步骤3c之后，化合物G通过以下连续步骤获得：
3c.1)回收含有化合物G的有机层；
3c.2)通过加入8/1-6/1体积比，优选7/1体积比的石油醚(己烷)/AcOEt的混合物使存在于步骤3c.1的有机层中的化合物G沉淀。
13.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中步骤3c.1包括以下连续步骤：
3c.1.1)向步骤3c中获得的所得混合物中加入水，然后；
3c.1.2)不浓缩反应溶剂，用极性非质子溶剂，优选AcOEt萃取步骤3c.1.1获得的产物。
14.根据权利要求8的工业工艺，其中化合物C通过包含以下连续合成步骤的工艺制备：
ε)在乙酸乙酯中，使1.1摩尔当量的Boc-甘氨酸与1.2摩尔当量的Et3N反应，然后；
将在步骤ε中获得的产物与1摩尔当量的碳酸乙基·1-氯乙基酯和0.2摩尔当量的碘化钾反应；
γ)使在步骤中获得的产物与2摩尔当量的HCl气体在乙酸乙酯中在5℃至10℃的温度范围内反应，并且回收C。
15.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中在步骤4a中加入甲酸后，该工艺还包括以下连续步骤：
4a.1)将加入甲酸后得到的产物与甲苯共蒸发，获得化合物(H)和含有甲苯的有机层，然后；
4a.2)将乙酸乙酯加入到步骤4a获得的化合物(H)中，然后在0℃至10℃的温度范围用盐水洗涤所得混合物。
16.根据前述权利要求中任一项的工业工艺，其中阴离子交换通过以下步骤进行：
4b.1)在0℃至10℃的温度范围内，将2重量％NaOH的水溶液加入至步骤4a.2获得的产物中，然后；
4d)向步骤4b.1获得的混合物中加入5重量％富马酸的EtOH溶液，使用流动连续工艺分离结晶的化合物(I)。
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