JPH08183761A - ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 - Google Patents
ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法Info
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- JPH08183761A JPH08183761A JP6327093A JP32709394A JPH08183761A JP H08183761 A JPH08183761 A JP H08183761A JP 6327093 A JP6327093 A JP 6327093A JP 32709394 A JP32709394 A JP 32709394A JP H08183761 A JPH08183761 A JP H08183761A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＤＬ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドの製造法を提供する。 【構成】 α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化物を
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと縮合させ、得ら
れたα−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドをアンモニアと接触させることで、甘味
物質の合成中間体であるＤＬ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−
α−アルキルベンジルアミドを得る。
ルベンジルアミドの製造法を提供する。 【構成】 α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化物を
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと縮合させ、得ら
れたα−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドをアンモニアと接触させることで、甘味
物質の合成中間体であるＤＬ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−
α−アルキルベンジルアミドを得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は甘味剤であるα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの合成中間体であるＤ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
に関するものである。
スパルチル−Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの合成中間体であるＤ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは米国特
許５２８６５０９に記載の甘味を有する化合物である。
当該特許に本化合物の合成法について記載されている
が、その方法の１つとして、Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをＮ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸−β−アルキルエステルと縮合させ、次
いで保護基を除去して、目的物を得る、という方法が挙
げられている。
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは米国特
許５２８６５０９に記載の甘味を有する化合物である。
当該特許に本化合物の合成法について記載されている
が、その方法の１つとして、Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをＮ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸−β−アルキルエステルと縮合させ、次
いで保護基を除去して、目的物を得る、という方法が挙
げられている。
【０００３】ところで、アミノ酸には天然型のＬ−アミ
ノ酸と非天然型のＤ−アミノ酸とが存在し、Ｌ−アミノ
酸は発酵法により大量且つ安価に工業的に製造されてい
るものの、Ｄ−アミノ酸は発酵法で製造することが困難
な為、合成法でＤＬ体を合成し、光学分割することで得
ている。結果として、Ｌ−アミノ酸に比べ遥かに高価な
ものとなっている。そのため前述の甘味物質の合成中間
体であるＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドを製造する際も、安価なＤＬ−α−アミ
ノ酸を原料にＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドを製造し、これをジアステレオマ
−分割することでＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを得る方法も安価な製造法と考
えられる。
ノ酸と非天然型のＤ−アミノ酸とが存在し、Ｌ−アミノ
酸は発酵法により大量且つ安価に工業的に製造されてい
るものの、Ｄ−アミノ酸は発酵法で製造することが困難
な為、合成法でＤＬ体を合成し、光学分割することで得
ている。結果として、Ｌ−アミノ酸に比べ遥かに高価な
ものとなっている。そのため前述の甘味物質の合成中間
体であるＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドを製造する際も、安価なＤＬ−α−アミ
ノ酸を原料にＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドを製造し、これをジアステレオマ
−分割することでＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを得る方法も安価な製造法と考
えられる。
【０００４】ところで、ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを製造するには、
保護基としてベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔブ
トキシカルボニル基などを用いたＮ−保護−ＤＬ−α−
アミノ酸と（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンとを、
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水縮合剤を用
いで縮合させ、得られたＮ−保護−ＤＬ−α−アミノ酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドから適当な
方法で保護基を除去して目的物を得るというのが一般的
な方法である。ところが、これら保護基及び縮合剤はか
なり高価なものであり、工業的にはより安価な縮合法が
望まれる。
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを製造するには、
保護基としてベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔブ
トキシカルボニル基などを用いたＮ−保護−ＤＬ−α−
アミノ酸と（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンとを、
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水縮合剤を用
いで縮合させ、得られたＮ−保護−ＤＬ−α−アミノ酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドから適当な
方法で保護基を除去して目的物を得るというのが一般的
な方法である。ところが、これら保護基及び縮合剤はか
なり高価なものであり、工業的にはより安価な縮合法が
望まれる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、高価な保護基、縮合剤を用いないＤＬ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
を見いだすことである。
は、高価な保護基、縮合剤を用いないＤＬ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
を見いだすことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に鋭意検討した結果、α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化
物を（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと混合させる
ことで、α−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドが生成し、次いでこれをアンモニア
と接触させることで、ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドが高収率で生成すること
を見いだし本発明を完成するに至った。
に鋭意検討した結果、α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化
物を（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと混合させる
ことで、α−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドが生成し、次いでこれをアンモニア
と接触させることで、ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドが高収率で生成すること
を見いだし本発明を完成するに至った。
【０００７】本発明に用いられるα−ハロゲン化脂肪酸
ハロゲン化物としては、下記一般式（１）で表される化
合物である。
ハロゲン化物としては、下記一般式（１）で表される化
合物である。
【０００８】
【化３】 （上式において、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を、
Ｘ及びＹはＣｌまたはＢｒを表す。）
Ｘ及びＹはＣｌまたはＢｒを表す。）
【０００９】この化合物は、いわゆるＨｅｌｌ−Ｖｏｌ
ｈａｒｄ−Ｚｅｌｉｎｓｋｙ反応により対応する脂肪酸
を、塩素（または臭素）と三塩化リン（または三臭化リ
ン）と処理することで合成できる。
ｈａｒｄ−Ｚｅｌｉｎｓｋｙ反応により対応する脂肪酸
を、塩素（または臭素）と三塩化リン（または三臭化リ
ン）と処理することで合成できる。
【００１０】このα−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化物を
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと混合することで
一般式（２）に示すα−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドが生成する。この反応で
は、無溶媒もしくは適当な溶媒中で行わせることができ
る。そのような溶媒としては、原料と反応しない溶媒で
あることが必要である。即ち、非プロトン性溶媒であり
１級または２級アミンでない溶媒である。反応により発
生したハロゲン化水素が、（Ｓ）−α−アルキルベンジ
ルアミンのアミノ基をプロトン化して反応を抑制するの
で、中和剤を存在させておくことが必要である。
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと混合することで
一般式（２）に示すα−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドが生成する。この反応で
は、無溶媒もしくは適当な溶媒中で行わせることができ
る。そのような溶媒としては、原料と反応しない溶媒で
あることが必要である。即ち、非プロトン性溶媒であり
１級または２級アミンでない溶媒である。反応により発
生したハロゲン化水素が、（Ｓ）−α−アルキルベンジ
ルアミンのアミノ基をプロトン化して反応を抑制するの
で、中和剤を存在させておくことが必要である。
【００１１】
【化４】 （上式において、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を、
ＸはＣｌまたはＢｒを、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル
基を表す）
ＸはＣｌまたはＢｒを、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル
基を表す）
【００１２】そのような中和剤としては、トリエチルア
ミンなどの３級アミン類が好適であるが、炭酸ナトリウ
ム水、炭酸水素ナトリウム水などを用いてもよい。その
際には、原料α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化物が水で
分解されやすいので、低温下、水と混和しない有機溶媒
を用いた２層系で反応させることが望ましい。
ミンなどの３級アミン類が好適であるが、炭酸ナトリウ
ム水、炭酸水素ナトリウム水などを用いてもよい。その
際には、原料α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化物が水で
分解されやすいので、低温下、水と混和しない有機溶媒
を用いた２層系で反応させることが望ましい。
【００１３】α−ハロゲン化脂肪酸ハロゲン化物に対し
て（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンの使用量は等モ
ルで混合するのが最も経済的である。但し、両者の使用
量が等モルから大きくかけはなれていても、収率が低下
し多く使用した方の原料が反応液中に残存するだけであ
る。これら残存した原料などは、次に述べる反応液の洗
浄操作で容易に除去される。
て（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンの使用量は等モ
ルで混合するのが最も経済的である。但し、両者の使用
量が等モルから大きくかけはなれていても、収率が低下
し多く使用した方の原料が反応液中に残存するだけであ
る。これら残存した原料などは、次に述べる反応液の洗
浄操作で容易に除去される。
【００１４】α−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを生成した反応液中には未反応
の原料及び中和に用いたアミン、α−ハロゲン化脂肪酸
などの不純物も混在することがある。これらの物質は、
反応液を酸性及びアルカリ性で洗浄することで容易に水
層に除去される。
アルキルベンジルアミドを生成した反応液中には未反応
の原料及び中和に用いたアミン、α−ハロゲン化脂肪酸
などの不純物も混在することがある。これらの物質は、
反応液を酸性及びアルカリ性で洗浄することで容易に水
層に除去される。
【００１５】このようにして得られたα−ハロゲン化脂
肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドはアン
モニアと接触させることで、容易に対応するＤＬ−α−
アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドに
変換される。
肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドはアン
モニアと接触させることで、容易に対応するＤＬ−α−
アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドに
変換される。
【００１６】その反応においての両者の混合比は副反応
抑制のため、α−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドに対してアンモニアを当モル以
上望ましくは５倍モル以上さらに望ましくは１０倍モル
以上用いると良い。またアンモニアとしては無水アンモ
ニアはもちろんアンモニア水溶液も用いることができ
る。
抑制のため、α−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドに対してアンモニアを当モル以
上望ましくは５倍モル以上さらに望ましくは１０倍モル
以上用いると良い。またアンモニアとしては無水アンモ
ニアはもちろんアンモニア水溶液も用いることができ
る。
【００１７】また、反応の原料であるα−ハロゲン化脂
肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは疎水
性が高いので水に溶解しにくく、アンモニア水を用いる
場合、反応する前に析出してしまい反応性が極端に低下
する。そのため、水と混和する適当な有機溶媒に溶解さ
せてアンモニア水と混合させ反応させると良い。そのよ
うな有機溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ルなどの
アルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エ−テル類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは疎水
性が高いので水に溶解しにくく、アンモニア水を用いる
場合、反応する前に析出してしまい反応性が極端に低下
する。そのため、水と混和する適当な有機溶媒に溶解さ
せてアンモニア水と混合させ反応させると良い。そのよ
うな有機溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ルなどの
アルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エ−テル類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００１８】反応の温度としては、高いほど反応が早く
反応時間を短縮できるが、あまり高い温度では副反応も
進行するので、２５°Ｃから２００°Ｃ、望ましくは５
０°Ｃから１５０°Ｃで行うと数時間から１日程度の反
応時間でほぼ反応は完結する。また、加熱によりアンモ
ニアが気化し蒸散するので、アンモニアを通気しながら
行うか、密閉容器中で行うとよい。
反応時間を短縮できるが、あまり高い温度では副反応も
進行するので、２５°Ｃから２００°Ｃ、望ましくは５
０°Ｃから１５０°Ｃで行うと数時間から１日程度の反
応時間でほぼ反応は完結する。また、加熱によりアンモ
ニアが気化し蒸散するので、アンモニアを通気しながら
行うか、密閉容器中で行うとよい。
【００１９】反応液はアンモニアを留去した後、塩酸な
どの鉱酸で酸性にし、水及び水と分層する適当な有機溶
剤で抽出操作をすることで、未反応の原料を有機層に残
したまま、目的物であるＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを鉱酸塩として水
層に抽出できる。この水層を塩基でアルカリ性にし、水
と分層する有機溶媒で抽出することで、目的とするＤＬ
−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミドを単離することができる。
どの鉱酸で酸性にし、水及び水と分層する適当な有機溶
剤で抽出操作をすることで、未反応の原料を有機層に残
したまま、目的物であるＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを鉱酸塩として水
層に抽出できる。この水層を塩基でアルカリ性にし、水
と分層する有機溶媒で抽出することで、目的とするＤＬ
−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミドを単離することができる。
【００２０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。尚、ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。カ
ラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（ＯＤＳ） ６φ×１５０ｍ
ｍ、溶離液：０．１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．０）／Ｍ
ｅＣＮ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、温度：室温、検出：２１０ｎｍ
明する。尚、ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。カ
ラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（ＯＤＳ） ６φ×１５０ｍ
ｍ、溶離液：０．１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．０）／Ｍ
ｅＣＮ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、温度：室温、検出：２１０ｎｍ
【００２１】
【実施例１】（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１．１
４ｇ（９．４ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン １．３１
ｍｌ／酢酸エチル ４０ｍｌを氷冷下攪拌しておき、こ
れに２−ブロモプロピオン酸ブロミド １ｍｌ（９．４
ｍｍｏｌ）／酢酸エチル １２ｍｌを添加した。得られ
たスラリ−状の反応液に水を加えて溶解、分層し、酢酸
エチル層を希塩酸、希重曹水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下留去するこ
とで２−ブロモプロピオン酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチル
ベンジルアミドの結晶を２．３２ｇ（９．０５ｍｍｏ
ｌ）得た。収率９６．０％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ＝１．５（ｄ，３Ｈ），１．９（２ｄ，３Ｈ，），
４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），５．０−５．２（ｍ，１
Ｈ），６．６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ），７．２−７．
４（ｍ，５Ｈ） 上記結晶１．８９ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）をメタノ−ル
４０ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水２２ｍｌを加え
て密閉容器中で９０°Ｃ、２１時間加熱した。反応液か
ら減圧濃縮によりアンモニアとメタノ−ルを留去した
後、希塩酸で酸性にしトルエンで未反応成分を抽出除去
した後の水層をＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ及びＬ−
アラニン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドが合
わせて１．２６ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）生成していた。
収率８８．９％。尚、Ｄ体とＬ体はほぼ同量生成してお
り、またこれら以外の副生物及び原料は含まれていなか
った。
４ｇ（９．４ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン １．３１
ｍｌ／酢酸エチル ４０ｍｌを氷冷下攪拌しておき、こ
れに２−ブロモプロピオン酸ブロミド １ｍｌ（９．４
ｍｍｏｌ）／酢酸エチル １２ｍｌを添加した。得られ
たスラリ−状の反応液に水を加えて溶解、分層し、酢酸
エチル層を希塩酸、希重曹水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下留去するこ
とで２−ブロモプロピオン酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチル
ベンジルアミドの結晶を２．３２ｇ（９．０５ｍｍｏ
ｌ）得た。収率９６．０％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ＝１．５（ｄ，３Ｈ），１．９（２ｄ，３Ｈ，），
４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），５．０−５．２（ｍ，１
Ｈ），６．６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ），７．２−７．
４（ｍ，５Ｈ） 上記結晶１．８９ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）をメタノ−ル
４０ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水２２ｍｌを加え
て密閉容器中で９０°Ｃ、２１時間加熱した。反応液か
ら減圧濃縮によりアンモニアとメタノ−ルを留去した
後、希塩酸で酸性にしトルエンで未反応成分を抽出除去
した後の水層をＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ及びＬ−
アラニン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドが合
わせて１．２６ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）生成していた。
収率８８．９％。尚、Ｄ体とＬ体はほぼ同量生成してお
り、またこれら以外の副生物及び原料は含まれていなか
った。
【００２２】
【実施例２】２−ブロモプロピオン酸ブロミドのかわり
に２−クロロプロピオン酸クロリド０．９１ｍｌ（９．
４２ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にして、
２−クロロプロピオン酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミドの結晶を１．８８ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）得
た。収率９４．４％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝
１．５（ｄ，３Ｈ），１．６５−１．８（２ｄ，３
Ｈ），４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），５．０−５．２
（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ），７．
２５−７．４５（ｍ，５Ｈ） 上記結晶１．３６ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）を実施例１と
同様に処理し得られた水層に２５％ＮａＯＨを加えアル
カリ性にした後、ジクロロメタンで抽出した。分層して
得られたジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮することで油状のＤ及びＬ−アラニ
ン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド １．１８
ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）を得た。収率９５．７％。
に２−クロロプロピオン酸クロリド０．９１ｍｌ（９．
４２ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にして、
２−クロロプロピオン酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミドの結晶を１．８８ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）得
た。収率９４．４％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝
１．５（ｄ，３Ｈ），１．６５−１．８（２ｄ，３
Ｈ），４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），５．０−５．２
（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ），７．
２５−７．４５（ｍ，５Ｈ） 上記結晶１．３６ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）を実施例１と
同様に処理し得られた水層に２５％ＮａＯＨを加えアル
カリ性にした後、ジクロロメタンで抽出した。分層して
得られたジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮することで油状のＤ及びＬ−アラニ
ン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド １．１８
ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）を得た。収率９５．７％。
【００２３】
【実施例３】（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンのかわ
りに（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンを用いて実施例
１と同様にして２−ブロモプロピオン酸−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドの結晶を得た。収率９９．０
％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８５−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），４．３−
４．４（ｑ，１Ｈ），４．４−４．５（ｑ，１Ｈ），
４．７５−４．９（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．７５
（ｂｒｏａｄ、１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，５
Ｈ）。このようにして得られた２−ブロモプロピオン酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．３０５ｇ
（１．１３ｍｍｏｌ）を２−プロパノ−ル１０ｍｌに溶
解し、２８％アンモニア３ｍｌを加えて密閉容器中で９
０℃、１５時間加熱した。その後実施例１と同様の処理
をし、得られた水層をＨＰＬＣ分析したところ、Ｄ及び
Ｌ−アラニン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド
が合わせて０．２３ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）生成してい
た。収率９７．６％。尚、これら以外の副生物及び原料
は含まれていなかった。
りに（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンを用いて実施例
１と同様にして２−ブロモプロピオン酸−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドの結晶を得た。収率９９．０
％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８５−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），４．３−
４．４（ｑ，１Ｈ），４．４−４．５（ｑ，１Ｈ），
４．７５−４．９（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．７５
（ｂｒｏａｄ、１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，５
Ｈ）。このようにして得られた２−ブロモプロピオン酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．３０５ｇ
（１．１３ｍｍｏｌ）を２−プロパノ−ル１０ｍｌに溶
解し、２８％アンモニア３ｍｌを加えて密閉容器中で９
０℃、１５時間加熱した。その後実施例１と同様の処理
をし、得られた水層をＨＰＬＣ分析したところ、Ｄ及び
Ｌ−アラニン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド
が合わせて０．２３ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）生成してい
た。収率９７．６％。尚、これら以外の副生物及び原料
は含まれていなかった。
【００２４】
【実施例４】（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン３．３
８ｇ（２５ｍｍｏｌ）／トルエン２５ｍｌ溶液とＮａ2
ＣＯ3１．３３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）／水５０ｍｌと
を混合し氷冷下激しく攪拌しておき、これに２−ブロモ
酪酸ブロミド５．７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）／トルエン２
５ｍｌ溶液を２０分間で滴下した。室温に戻した後、１
Ｎ−ＮａＯＨを５ｍｌ及びトルエン５０ｍｌを加え分層
した。得られたトルエン層を水、５％クエン酸、飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
で硫酸ナトリウムを除いた母液を減圧濃縮することで、
シロップ状の２−ブロモ−酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−エチ
ルベンジルアミドを７．００ｇ（２４．６４ｍｍｏｌ）
得た。収率９６．５％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝
０．９−１．１（ｍ，６Ｈ）,１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ）,１．９５−２．２５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），６．５
−６．７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，
５Ｈ）。このうち３．５ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル１３０ｍｌに溶解し２８％アンモニア水３６ｍ
ｌを加えてから、実施例１と同様の処理をし、得られた
水層を分析したところ、Ｄ及びＬ−α−アミノ酪酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドが合わせて２．５
３ｇ（１１．４９ｍｍｏｌ）生成していた。収率９３．
３％。尚、Ｄ体とＬ体はほぼ同量生成しており、またこ
れら以外の副生物及び原料は含まれていなかった。
８ｇ（２５ｍｍｏｌ）／トルエン２５ｍｌ溶液とＮａ2
ＣＯ3１．３３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）／水５０ｍｌと
を混合し氷冷下激しく攪拌しておき、これに２−ブロモ
酪酸ブロミド５．７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）／トルエン２
５ｍｌ溶液を２０分間で滴下した。室温に戻した後、１
Ｎ−ＮａＯＨを５ｍｌ及びトルエン５０ｍｌを加え分層
した。得られたトルエン層を水、５％クエン酸、飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
で硫酸ナトリウムを除いた母液を減圧濃縮することで、
シロップ状の２−ブロモ−酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−エチ
ルベンジルアミドを７．００ｇ（２４．６４ｍｍｏｌ）
得た。収率９６．５％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝
０．９−１．１（ｍ，６Ｈ）,１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ）,１．９５−２．２５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），６．５
−６．７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，
５Ｈ）。このうち３．５ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル１３０ｍｌに溶解し２８％アンモニア水３６ｍ
ｌを加えてから、実施例１と同様の処理をし、得られた
水層を分析したところ、Ｄ及びＬ−α−アミノ酪酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドが合わせて２．５
３ｇ（１１．４９ｍｍｏｌ）生成していた。収率９３．
３％。尚、Ｄ体とＬ体はほぼ同量生成しており、またこ
れら以外の副生物及び原料は含まれていなかった。
【００２５】
【実施例５】２−クロロ−イソカプロン酸２．２３４ｇ
（１４．８５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル５ｍｌ（６９．
５４ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した後、減圧下濃
縮することで、ほぼ定量的にオイル状の２−クロロイソ
カプロン酸クロリドを得た。!Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ＝０．９７（ｄ，３Ｈ）,１．０（ｄ，３Ｈ）,１．８
０−２．０５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１．８９ｍｌ（１
４．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ３ｍｌ（２
１．５３ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液８０ｍｌを氷
冷しておき、これに上述の酸クロリドを含む酢酸エチル
溶液１０ｍｌを、添加した。その後、実施例１と同様に
処理をし、オイル状の２−クロロ−イソカプロン酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドを３．３２ｇ（１
３．０９ｍｍｏｌ）得た。収率８８．２％。!Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８５−１．０５（ｍ，６Ｈ）,
１．４５−１．６０（ｍ，３Ｈ）,１．６５−２．０５
（ｍ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．０５
−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｂｒｏａｄ ｓ，１
Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。このアミド０．６
５４ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶
解し、さらに２８％アンモニア水１０ｍｌを加え、密閉
容器中、９５°Ｃで２４時間加熱した。その後の処理は
実施例４と同様にして、ＨＰＬＣ分析したところ、Ｌ及
びＤ−ロイシン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ドが合わせて０．４６５ｇ（１．９８７ｍｍｏｌ）生成
していた。収率７７．０％。
（１４．８５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル５ｍｌ（６９．
５４ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した後、減圧下濃
縮することで、ほぼ定量的にオイル状の２−クロロイソ
カプロン酸クロリドを得た。!Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ＝０．９７（ｄ，３Ｈ）,１．０（ｄ，３Ｈ）,１．８
０−２．０５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１．８９ｍｌ（１
４．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ３ｍｌ（２
１．５３ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液８０ｍｌを氷
冷しておき、これに上述の酸クロリドを含む酢酸エチル
溶液１０ｍｌを、添加した。その後、実施例１と同様に
処理をし、オイル状の２−クロロ−イソカプロン酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドを３．３２ｇ（１
３．０９ｍｍｏｌ）得た。収率８８．２％。!Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８５−１．０５（ｍ，６Ｈ）,
１．４５−１．６０（ｍ，３Ｈ）,１．６５−２．０５
（ｍ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．０５
−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｂｒｏａｄ ｓ，１
Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。このアミド０．６
５４ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶
解し、さらに２８％アンモニア水１０ｍｌを加え、密閉
容器中、９５°Ｃで２４時間加熱した。その後の処理は
実施例４と同様にして、ＨＰＬＣ分析したところ、Ｌ及
びＤ−ロイシン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ドが合わせて０．４６５ｇ（１．９８７ｍｍｏｌ）生成
していた。収率７７．０％。
【００２６】
【実施例６】２−ブロモイソ吉草酸７．４６ｇ（４１．
２１ｍｍｏｌ）をエ−テル５ｍｌに溶解し、これに塩化
チオニル６ｍｌ（６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪
拌した後、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮する
ことで、油状の残渣７．８５ｇを得た。ＮＭＲでのプロ
トン比より、この残渣中には未反応の２−ブロモイソ吉
草酸と２−ブロモイソ吉草酸クロリドが７：１８．３の
比で存在していた。２−ブロモイソ吉草酸クロリド収率
７０．８％。（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン４．１
９ｇ（３１ｍｍｏｌ）を用い実施例５と同様に処理をし
て、シロップ状の２−ブロモイソ吉草酸−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミド８．９０ｇ（２９．８７ｍｍ
ｏｌ）を得た。収率９６．４％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ＝０．８−１．１（ｍ，９Ｈ），１．８−１．
９（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），４．３
−４．４（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），
６．７−６．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．２−
７．４（ｍ，５Ｈ）。得られた２−ブロモイソ吉草酸−
Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド ２．８ｇ
（９．３８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのメタノ−ルに溶解
し、２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、密閉容器中で
９５°Ｃで１日間加熱した。その後の処理は実施例４と
同様にして、ＨＰＬＣ分析したところ、Ｌ及びＤ−バリ
ン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドが合わせて
０．６０ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）生成していた。収率２
７．３％。
２１ｍｍｏｌ）をエ−テル５ｍｌに溶解し、これに塩化
チオニル６ｍｌ（６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪
拌した後、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮する
ことで、油状の残渣７．８５ｇを得た。ＮＭＲでのプロ
トン比より、この残渣中には未反応の２−ブロモイソ吉
草酸と２−ブロモイソ吉草酸クロリドが７：１８．３の
比で存在していた。２−ブロモイソ吉草酸クロリド収率
７０．８％。（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン４．１
９ｇ（３１ｍｍｏｌ）を用い実施例５と同様に処理をし
て、シロップ状の２−ブロモイソ吉草酸−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミド８．９０ｇ（２９．８７ｍｍ
ｏｌ）を得た。収率９６．４％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ＝０．８−１．１（ｍ，９Ｈ），１．８−１．
９（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），４．３
−４．４（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），
６．７−６．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．２−
７．４（ｍ，５Ｈ）。得られた２−ブロモイソ吉草酸−
Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド ２．８ｇ
（９．３８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのメタノ−ルに溶解
し、２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、密閉容器中で
９５°Ｃで１日間加熱した。その後の処理は実施例４と
同様にして、ＨＰＬＣ分析したところ、Ｌ及びＤ−バリ
ン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドが合わせて
０．６０ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）生成していた。収率２
７．３％。
【００２７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、高価なＤ−アミ
ノ酸を用いることなく、安価なα−ハロゲン化脂肪酸を
から高収率で、Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドを製造することができる。
ノ酸を用いることなく、安価なα−ハロゲン化脂肪酸を
から高収率で、Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドを製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１）で示されるα−ハロゲン化
脂肪酸ハロゲン化物を（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミンと混合することで生成した一般式（２）で表される
α−ハロゲン化脂肪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベン
ジルアミドを、次いでアンモニアと接触させることを特
徴とするＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドの製造法 【化１】 （上式において、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を、
Ｘ及びＹはＣｌまたはＢｒを表す。 【化２】 （上式において、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を、
ＸはＣｌまたはＢｒを、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル
基を表す） - 【請求項２】 （Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンの
アルキル基がメチル基またはエチル基である請求項１ま
たは２記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6327093A JPH08183761A (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6327093A JPH08183761A (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08183761A true JPH08183761A (ja) | 1996-07-16 |
Family
ID=18195219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6327093A Pending JPH08183761A (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08183761A (ja) |
-
1994
- 1994-12-28 JP JP6327093A patent/JPH08183761A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |