JP2004143060A - ２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法 - Google Patents
２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004143060A JP2004143060A JP2002308056A JP2002308056A JP2004143060A JP 2004143060 A JP2004143060 A JP 2004143060A JP 2002308056 A JP2002308056 A JP 2002308056A JP 2002308056 A JP2002308056 A JP 2002308056A JP 2004143060 A JP2004143060 A JP 2004143060A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bromothiophene
- sulfonic acid
- producing
- formula
- sulfonyl chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N Brc1ccc[s]1 Chemical compound Brc1ccc[s]1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
【課題】環境負荷の大きい五塩化リンを使用することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造する。
【解決手段】２−ブロモチオフェンのジメチルホルムアミド溶液を調製し、溶液を硫酸の存在下にチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させて化学式（２）
【化２４】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造する。この２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸をチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させることにより化学式（４）
【化２５】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造する。
【選択図】 なし
【解決手段】２−ブロモチオフェンのジメチルホルムアミド溶液を調製し、溶液を硫酸の存在下にチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させて化学式（２）
【化２４】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造する。この２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸をチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させることにより化学式（４）
【化２５】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造する。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スルホニルクロライドは、実験室的には硫酸でスルホン化した後クロル化する方法、あるいは二酸化イオウと塩素または塩化スルフリルを作用させてクロルスルホン化する方法によって製造できるが、２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの合成にこれらの方法を適用しても選択性が極めて低かったり、原料である２−ブロモチオフェンが分解してしまうため、これらの方法では工業化できるような収量を得ることができない。
【０００３】
２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの合成例としては、２−ブロモチオフェンを１，２−ジクロロエタン溶媒中でクロルスルホン酸および五塩化リンの存在下、−５℃〜０℃で反応させ、反応液を分散、抽出し、２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを得る方法が知られている（特許文献１および特許文献２）。
【０００４】
しかしながら、これらの方法は五塩化リンを用いるため工業化において次のような問題がある。第一に、五塩化リンは空気と接触すると有害なヒュームを発生し分解するため取り扱いには専用の設備が必要となる。第二に、五塩化リンを使用するため最終的に大量のリン酸廃液が発生するとともに、溶媒として環境に与える負荷が大きい１，２−ジクロロエタンを使用するため、環境保全上問題がある。第三に、上記反応の終了後、目的物を単離する際には反応混合物を水分散することが必要であるが、低温ではリン化合物の分解が遅く、高温では目的物である２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドも同時に分解され、期待されるほどの収量が得られないという問題がある。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５７−１８３７８７号公報
【０００６】
【特許文献２】
国際公開第０１／７９２０１号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、環境負荷の大きい五塩化リンや１，２−ジクロロエタンを使用することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造することが可能な２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本出願人は、鋭意研究の結果、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）共存下において２−ブロモチオフェンに硫酸を反応させると２−ブロモチオフェンが分解することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造することができることを見いだし、本発明に至ったものである。
【０００９】
すなわち、本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、化学式（１）
【化１７】
で表される２−ブロモチオフェンのジメチルホルムアミド溶液を調製し、該溶液を硫酸の存在下にチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させて化学式（２）
【化１８】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造し、該２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸をアルカリ金属塩と反応させて化学式（３）
【化１９】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩を製造し、該２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩をチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させることにより化学式（４）
【化２０】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造することを特徴とするものである。
【００１０】
また、別の態様として本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、化学式（１）
【化２１】
で表される２−ブロモチオフェンのジメチルホルムアミド溶液を調製し、該溶液を硫酸の存在下にチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させて化学式（２）
【化２２】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造し、該２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸をチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させることにより化学式（４）
【化２３】
で表される２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造することを特徴とするものである。
【００１１】
前記２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸は反応液から単離してチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させてもよいし、単離することなく反応液のまま反応させてもよいが、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸は高い選択性で得られるので、単離することなく反応液のまま反応させた方がより収率が高まるので好ましい。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、ジメチルホルムアミド共存下において２−ブロモチオフェンに硫酸を反応させることによって、２−ブロモチオフェンを分解することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造することができる。
【００１３】
また、環境負荷の大きい五塩化リンや１，２−ジクロロエタンを使用することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造することができるため、医薬品中間体として有用な２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを工業的に製造することが可能となる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の内容をさらに詳細に説明する。
２−ブロモチオフェンから２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応におけるジメチルホルムアミドの使用量は特に限定はされないが、２−ブロモチオフェン１モルに対して０．１〜１０モルが好ましく、さらに０．５〜２モルの範囲であることが好ましい。硫酸の使用量は、２−ブロモチオフェン１モルに対して０．８〜１．５モルが好ましく、さらには１〜１．２モルの範囲であることが好ましい。チオニルクロライドまたはクロルスルホン酸の使用量は２−ブロモチオフェン１モルに対して１〜１０モルの範囲であることが好ましく、さらには２〜４モルの範囲であることが好ましい。この２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応の反応温度は通常−１０〜８０℃で行うことができるが、３０℃以上ではクロル化も同時に進行する。速やかに反応させるためには０〜３０℃で反応させることが好ましく、１〜２４時間で反応は終了する。
【００１５】
２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応は反応選択性が極めて良好であるため、反応終了後、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を単離することなく反応液のまま次のクロル化反応に使用することができる。もちろん、単離した後、クロル化してもよい。２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を単離することなく、反応液のまま次のクロル化反応に供する場合、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応において、チオニルクロライドまたはクロルスルホン酸を２−ブロムチオフェン１モルに対し３モル以上使用した場合にはそのまま、３モル以下の場合にはチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸を追加して３モル以上とし反応を行うことができる。反応温度は通常３０〜８０℃の範囲で進行し、速やかに反応させるためには６０〜７０℃で反応させることが好ましく、１〜２４時間で反応は終了し、目的とする２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを得ることができる。
【００１６】
２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸は、上記のようにそのままクロル化に供することもできるが、アルカリ金属塩で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩とした後、クロル化してもよい。アルカリ金属塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用いることができる。アルカリ金属塩の使用量は、使用した全ての酸に対して０．５〜２当量が好ましく、さらには０．９〜１．２当量の範囲であることが好ましい。反応液より２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸をアルカリ金属塩として取り出す場合には、反応液を水に分散し、アルカリ金属塩を加えて中和し、冷却晶析して固液分離を行うことが好ましい。固液分離することによって、純度をより高くすることができる。
【００１７】
２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を単離して、あるいは２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩から２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを生成させるクロル化反応は、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩それぞれ１モルに対してチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸１〜５モル、好ましくは１．２〜３モルを用いる。クロル化反応に際しては、溶媒としてジメチルホルムアミドを用いることが好ましく、その使用量は特に限定はされないが、反応基質（２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸あるいは２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩）１モルに対し、好ましくは０．１〜１０モル、さらに好ましくは０．５〜２モルである。反応温度は通常３０〜８０℃の範囲で進行し、速やかに反応させるためには６０〜７０℃で反応させることが好ましく、１〜２４時間で反応は終了し、目的とする２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを得ることができる。
【００１８】
２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドは、クロル化反応終了後、反応液を水に分散し分液し有機溶媒で抽出し濃縮後、冷却晶析した２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを固液分離等の操作で取り出すことができる。
次に本発明を実施例によってより詳細に説明する。
【００１９】
【実施例】
（実施例１）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９６．０％、２− ブロモチオフェン−５−スルホン酸１．０％、２−ブロモチオフェン０．２％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、ヘキサン８０ｍｌを加え抽出、水洗後、ヘキサン層を濃縮しヘキサン６０ｍｌを回収した。濃縮液に室温でタネ晶を加え結晶を析出させ、５℃まで冷却した後、析出した結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの結晶１８．３ｇ（０．０７０ｍｏｌ）を得た。収率７０％
【００２０】
（実施例２）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、４８％水酸化カリウムで中和後、１０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、冷水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸カリウムの結晶２０．２ｇを得た。収率７０％
【００２１】
（実施例３）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９６．０％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸１．０％、２−ブロモチオフェン０．２％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、クロロホルム３０ｍｌを加え抽出、水洗後、クロロホルム層を濃縮してオイル状の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド２３．８ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を得た。収率９１％
【００２２】
（実施例４）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、クロルスルホン酸４２．６ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９５．２％、２−ブロモチオフェン０．１％、２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド１．２％であった。この反応液を７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９３．８％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸０．５％、２−ブロモチオフェン０．２％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、ヘキサン８０ｍｌを加え抽出、水洗後、ヘキサン層を濃縮しヘキサン６０ｍｌを回収した。濃縮液に室温でタネ晶を加え結晶を析出させた後、５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの結晶１８．０ｇ（０．０６９ｍｏｌ）を得た。収率６９％
【００２３】
（実施例５）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を飽和食塩水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、０℃まで冷却した後、析出した結晶を濾過し、冷水で洗浄後、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の結晶１２．０ｇを得た。収率４８％
【００２４】
（実施例６）
チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）に２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸カリウム２８．８ｇ（０．１００ｍｏｌ）を加え、ジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を１０〜３０℃で滴下した。滴下終了後、７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９８．０％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸０．３％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、クロロホルム３０ｍｌを加え抽出、水洗後、クロロホルム層を濃縮してオイル状の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド２４．０ｇ（０．０９２ｍｏｌ）を得た。収率９２％
【００２５】
（実施例７）
クロルスルホン酸４２．６ｇ（０．３３６ｍｏｌ）に２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸２５．０ｇ（０．１００ｍｏｌ）を加え、ジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を１０〜３０℃で滴下した。滴下終了後、７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９６．０％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸０．５％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、クロロホルム３０ｍｌを加え抽出、水洗後、クロロホルム層を濃縮してオイル状の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド２３．５ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を得た。収率９０％
【００２６】
以上のように、本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、ジメチルホルムアミド共存下において２−ブロモチオフェンに硫酸を反応させることによって、２−ブロモチオフェンを分解することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造することができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スルホニルクロライドは、実験室的には硫酸でスルホン化した後クロル化する方法、あるいは二酸化イオウと塩素または塩化スルフリルを作用させてクロルスルホン化する方法によって製造できるが、２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの合成にこれらの方法を適用しても選択性が極めて低かったり、原料である２−ブロモチオフェンが分解してしまうため、これらの方法では工業化できるような収量を得ることができない。
【０００３】
２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの合成例としては、２−ブロモチオフェンを１，２−ジクロロエタン溶媒中でクロルスルホン酸および五塩化リンの存在下、−５℃〜０℃で反応させ、反応液を分散、抽出し、２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを得る方法が知られている（特許文献１および特許文献２）。
【０００４】
しかしながら、これらの方法は五塩化リンを用いるため工業化において次のような問題がある。第一に、五塩化リンは空気と接触すると有害なヒュームを発生し分解するため取り扱いには専用の設備が必要となる。第二に、五塩化リンを使用するため最終的に大量のリン酸廃液が発生するとともに、溶媒として環境に与える負荷が大きい１，２−ジクロロエタンを使用するため、環境保全上問題がある。第三に、上記反応の終了後、目的物を単離する際には反応混合物を水分散することが必要であるが、低温ではリン化合物の分解が遅く、高温では目的物である２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドも同時に分解され、期待されるほどの収量が得られないという問題がある。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５７−１８３７８７号公報
【０００６】
【特許文献２】
国際公開第０１／７９２０１号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、環境負荷の大きい五塩化リンや１，２−ジクロロエタンを使用することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造することが可能な２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本出願人は、鋭意研究の結果、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）共存下において２−ブロモチオフェンに硫酸を反応させると２−ブロモチオフェンが分解することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造することができることを見いだし、本発明に至ったものである。
【０００９】
すなわち、本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、化学式（１）
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【００１０】
また、別の態様として本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、化学式（１）
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【００１１】
前記２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸は反応液から単離してチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸と反応させてもよいし、単離することなく反応液のまま反応させてもよいが、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸は高い選択性で得られるので、単離することなく反応液のまま反応させた方がより収率が高まるので好ましい。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、ジメチルホルムアミド共存下において２−ブロモチオフェンに硫酸を反応させることによって、２−ブロモチオフェンを分解することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造することができる。
【００１３】
また、環境負荷の大きい五塩化リンや１，２−ジクロロエタンを使用することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを製造することができるため、医薬品中間体として有用な２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを工業的に製造することが可能となる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の内容をさらに詳細に説明する。
２−ブロモチオフェンから２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応におけるジメチルホルムアミドの使用量は特に限定はされないが、２−ブロモチオフェン１モルに対して０．１〜１０モルが好ましく、さらに０．５〜２モルの範囲であることが好ましい。硫酸の使用量は、２−ブロモチオフェン１モルに対して０．８〜１．５モルが好ましく、さらには１〜１．２モルの範囲であることが好ましい。チオニルクロライドまたはクロルスルホン酸の使用量は２−ブロモチオフェン１モルに対して１〜１０モルの範囲であることが好ましく、さらには２〜４モルの範囲であることが好ましい。この２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応の反応温度は通常−１０〜８０℃で行うことができるが、３０℃以上ではクロル化も同時に進行する。速やかに反応させるためには０〜３０℃で反応させることが好ましく、１〜２４時間で反応は終了する。
【００１５】
２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応は反応選択性が極めて良好であるため、反応終了後、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を単離することなく反応液のまま次のクロル化反応に使用することができる。もちろん、単離した後、クロル化してもよい。２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を単離することなく、反応液のまま次のクロル化反応に供する場合、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の合成反応において、チオニルクロライドまたはクロルスルホン酸を２−ブロムチオフェン１モルに対し３モル以上使用した場合にはそのまま、３モル以下の場合にはチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸を追加して３モル以上とし反応を行うことができる。反応温度は通常３０〜８０℃の範囲で進行し、速やかに反応させるためには６０〜７０℃で反応させることが好ましく、１〜２４時間で反応は終了し、目的とする２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを得ることができる。
【００１６】
２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸は、上記のようにそのままクロル化に供することもできるが、アルカリ金属塩で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩とした後、クロル化してもよい。アルカリ金属塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用いることができる。アルカリ金属塩の使用量は、使用した全ての酸に対して０．５〜２当量が好ましく、さらには０．９〜１．２当量の範囲であることが好ましい。反応液より２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸をアルカリ金属塩として取り出す場合には、反応液を水に分散し、アルカリ金属塩を加えて中和し、冷却晶析して固液分離を行うことが好ましい。固液分離することによって、純度をより高くすることができる。
【００１７】
２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を単離して、あるいは２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩から２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを生成させるクロル化反応は、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩それぞれ１モルに対してチオニルクロライドまたはクロルスルホン酸１〜５モル、好ましくは１．２〜３モルを用いる。クロル化反応に際しては、溶媒としてジメチルホルムアミドを用いることが好ましく、その使用量は特に限定はされないが、反応基質（２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸あるいは２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩）１モルに対し、好ましくは０．１〜１０モル、さらに好ましくは０．５〜２モルである。反応温度は通常３０〜８０℃の範囲で進行し、速やかに反応させるためには６０〜７０℃で反応させることが好ましく、１〜２４時間で反応は終了し、目的とする２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを得ることができる。
【００１８】
２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドは、クロル化反応終了後、反応液を水に分散し分液し有機溶媒で抽出し濃縮後、冷却晶析した２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドを固液分離等の操作で取り出すことができる。
次に本発明を実施例によってより詳細に説明する。
【００１９】
【実施例】
（実施例１）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９６．０％、２− ブロモチオフェン−５−スルホン酸１．０％、２−ブロモチオフェン０．２％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、ヘキサン８０ｍｌを加え抽出、水洗後、ヘキサン層を濃縮しヘキサン６０ｍｌを回収した。濃縮液に室温でタネ晶を加え結晶を析出させ、５℃まで冷却した後、析出した結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの結晶１８．３ｇ（０．０７０ｍｏｌ）を得た。収率７０％
【００２０】
（実施例２）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、４８％水酸化カリウムで中和後、１０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、冷水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸カリウムの結晶２０．２ｇを得た。収率７０％
【００２１】
（実施例３）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９６．０％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸１．０％、２−ブロモチオフェン０．２％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、クロロホルム３０ｍｌを加え抽出、水洗後、クロロホルム層を濃縮してオイル状の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド２３．８ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を得た。収率９１％
【００２２】
（実施例４）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、クロルスルホン酸４２．６ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９５．２％、２−ブロモチオフェン０．１％、２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド１．２％であった。この反応液を７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９３．８％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸０．５％、２−ブロモチオフェン０．２％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、ヘキサン８０ｍｌを加え抽出、水洗後、ヘキサン層を濃縮しヘキサン６０ｍｌを回収した。濃縮液に室温でタネ晶を加え結晶を析出させた後、５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの結晶１８．０ｇ（０．０６９ｍｏｌ）を得た。収率６９％
【００２３】
（実施例５）
２−ブロモチオフェン１６．３ｇ（０．１００ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を加え、１０〜３０℃で濃硫酸１１．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を滴下した。続けて、チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１２時間熟成しスルホン化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸９６．４％、２−ブロモチオフェン１．５％であった。この反応液を飽和食塩水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、０℃まで冷却した後、析出した結晶を濾過し、冷水で洗浄後、減圧乾燥して２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の結晶１２．０ｇを得た。収率４８％
【００２４】
（実施例６）
チオニルクロライド４０．０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）に２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸カリウム２８．８ｇ（０．１００ｍｏｌ）を加え、ジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を１０〜３０℃で滴下した。滴下終了後、７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９８．０％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸０．３％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、クロロホルム３０ｍｌを加え抽出、水洗後、クロロホルム層を濃縮してオイル状の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド２４．０ｇ（０．０９２ｍｏｌ）を得た。収率９２％
【００２５】
（実施例７）
クロルスルホン酸４２．６ｇ（０．３３６ｍｏｌ）に２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸２５．０ｇ（０．１００ｍｏｌ）を加え、ジメチルホルムアミド５．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を１０〜３０℃で滴下した。滴下終了後、７０℃に昇温し２時間熟成、クロル化反応を完結させた。反応液をＨＰＬＣ分析すると２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド９６．０％、２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸０．５％であった。この反応液を水３０ｍｌ中に５〜１５℃で分散し、クロロホルム３０ｍｌを加え抽出、水洗後、クロロホルム層を濃縮してオイル状の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライド２３．５ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を得た。収率９０％
【００２６】
以上のように、本発明の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法は、ジメチルホルムアミド共存下において２−ブロモチオフェンに硫酸を反応させることによって、２−ブロモチオフェンを分解することなく、高い選択性と収率で２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸を製造することができた。
Claims (11)
- 化学式（１）
- 前記２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の反応液を水中に分散し、アルカリ金属塩で中和後、晶析した２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属を固液分離することを特徴とする請求項１記載の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法。
- 前記アルカリ金属塩が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであることを特徴とする請求項１または２記載の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法。
- 化学式（１）
- 化学式（１）
- 化学式（１）
- 前記２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸の反応液を水中に分散し、アルカリ金属塩で中和後、晶析した２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属を固液分離することを特徴とする請求項６記載の２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩の製造方法。
- 前記アルカリ金属塩が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであることを特徴とする請求項６または７記載の２−ブロモチオフェン−５−スルホン酸アルカリ金属塩の製造方法。
- 化学式（２）
- 化学式（３）
- 前記アルカリ金属塩が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであることを特徴とする請求項１０記載の２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002308056A JP4321800B2 (ja) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | ２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002308056A JP4321800B2 (ja) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | ２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004143060A true JP2004143060A (ja) | 2004-05-20 |
| JP4321800B2 JP4321800B2 (ja) | 2009-08-26 |
Family
ID=32454304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002308056A Expired - Fee Related JP4321800B2 (ja) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | ２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4321800B2 (ja) |
-
2002
- 2002-10-23 JP JP2002308056A patent/JP4321800B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4321800B2 (ja) | 2009-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090131653A1 (en) | Generation of Phosphorus Oxychloride as by-Product from Phosphorus Pentachloride and DMF and its Use for Chlorination Reaction by Converting Into Vilsmeier-Haack Reagent | |
| JP2004143060A (ja) | ２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロライドの製造方法 | |
| JP4922152B2 (ja) | フッ素化プロリン誘導体の製造方法 | |
| CN106588925B (zh) | 一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法 | |
| JPH11228540A (ja) | ２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法 | |
| CN106518729A (zh) | 盐酸鲁拉西酮中间体的制备方法 | |
| CN106674198A (zh) | 一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法 | |
| JP2000143649A (ja) | ２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールの製造方法 | |
| CA2520018C (en) | Process for the production of 9-cis retinoic acid | |
| EP1919863A1 (en) | Process for the production of bicalutamide | |
| WO2005026176A1 (ja) | ３−クロロメチル-３-セフェム誘導体の製造方法 | |
| JP4465674B2 (ja) | ベンジル（ジフルオロメチル）スルフィド化合物の製造方法 | |
| JP2004189651A (ja) | ２，３−ピリジンジカルボン酸の製造方法 | |
| JP2009221185A (ja) | トルイジン化合物の製造方法 | |
| RU2159764C1 (ru) | Способ получения 4,4'-дихлордифенилсульфоксида | |
| JP4550522B2 (ja) | ６−クロロ−２−ナフタレンスルホン酸の製造方法 | |
| JP5754842B2 (ja) | ｐ−ヨードフェノールの製造方法 | |
| JPH054957A (ja) | ２，６−ジイソプロピルフエニルカルボジイミドの製造法 | |
| US20100210850A1 (en) | Process for the preparation of 6-substituted-imidazo [2,1-b] thiazole-5-sulfonyl halide | |
| JP2003064051A (ja) | スルホニル化合物の製造方法 | |
| JP2000143630A (ja) | ４−ジメチルアミノピリジンの回収方法 | |
| KR100310936B1 (ko) | Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 | |
| KR20190073121A (ko) | 사포그렐레이트 염산염 결정 및 이를 형성하는 제조방법 | |
| JPS6155914B2 (ja) | ||
| JP2001261642A (ja) | １−アルキルインドール−３−カルボン酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051013 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090508 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090526 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090529 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4321800 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120612 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120612 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150612 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |