MXPA06011779A - Derivados de arilmetansulfinilo tio-substituidos. - Google Patents

Derivados de arilmetansulfinilo tio-substituidos.

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MXPA06011779A
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Brigitte Lesur
Philippe Louvet
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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones quimicas, procesos para la preparacion de los mismos y usos de la composicion. Particularmente, la presente invencion se refiere a composiciones de los compuestos de la Formula (A) (ver Formula (A)): en donde Ar, X, Y, R1, R2, R3 y q son como se define en la presente; y su uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promocion del estado insomne, tratamiento del mal de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejia, apneas del sueno, trastornos de la alimentacion, estimulacion del apetito y aumento de peso, trastorno de hiperactividad del deficit de atencion ("ADHD"), aumento de la funcion en trastornos asociados con hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo, pero no se limita a, depresion, esquizofrenia, fatiga, en particular fatiga asociada con enfermedad neurologica, tal como esclerosis multiple, sindrome de fatiga cronica, y mejora de disfuncion cognitiva.

Description

DERIVADOS DE ARILMETANSULFINILO TÍO-SUBSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones químicas, procesos para la preparación de las mismas y usos de la composición. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones de compuestos de la Fórmula (A) : (A) y su uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción y/o mejora del estado insomne, preferiblemente mejora de estado insomne en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño, preferiblemente apnea obstructiva del sueño/hipopnea, y trastorno del cambio de trabajo; tratamiento del mal de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; isquemia cerebral; apoplejía; trastornos de la alimentación; trastorno del déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad del déficit de atención ("ADHD"); depresión; esquizofrenia; fatiga, preferiblemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica; estimulación del apetito y aumento de peso y mejora de disfunción cognitiva.
Ref: 176338 Antecedentes de la Invención Los compuestos descritos en la presente se refieren a los análogos biológicos y químicos de modafinil. El modafinil, C?5H?5N02S, también conocido como 2- 5 (benzhidrilsulfinil) acetamida, o 2- [ (difenilmetil) sulfinil] acetamida, un derivado de acetamida sintético con actividad promotora del despertar, se ha descrito en la Patente Francesa No. 78 05 510 y en Patente E.U.A. No. 4,177,290 ("la patente 290"). Se ha aprobado por 10 la United States Food and Drug Administration para el uso en el tratamiento de somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia. Los métodos para preparar modafinil y varios derivados se describen en la patente *290. El isómero levorotatorio de modafinil, junto con derivados de modafinil 15 adicionales se describen en la Patente E.U.A. No. 4,927,855, y se reportan por ser útiles para el tratamiento de hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y por tener actividad hacia los síntomas de demencia y pérdida de memoria, especialmente en la tercera edad. 20. El modafinil también se ha descrito como un agente útil en el tratamiento de mal de Parkinson (Patente E.U.A. No. 5,180,745); en la protección del tejido cerebral de la isquemia (Patente E.U.A. No. 5,391,576); en el tratamiento de incontinencia urinaria y fecal (Patente E.U.A. No. 25 5,401,776); y en el tratamiento de apneas del sueño y trastornos de origen central (Patente E.U.A. No. 5,612,379). Además, el modafinil puede usarse en el tratamiento de trastornos de la alimentación, o para promover aumento de peso o estimular el apetito en humanos o animales (Patente E.U.A. No. 6,455,588), o en el tratamiento de trastorno de hiperactividad del' déficit de atención (Patente E.U.A. No. 6,346,548), o fatiga, especialmente fatiga asociada con esclerosis múltiple (Patente E.U.A. No. 6,488,164). La Patente E.U.A. No. 4,06S,6'86 describe varios derivados de benzhidrilsulfinilo como que son útiles en la terapia para el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso central . Varias solicitudes de patente publicadas describen formas derivadas de modafinil y el uso de derivados de modafinil en el tratamiento de varios trastornos. Por ejemplo, la publicación PCT WO 99/25329 describe varios análogos de fenilo substituidos de modafinil como que son útiles para el tratamiento de somnolencia inducida por fármacos, especialmente somnolencia asociada con administración de morfina a pacientes con cáncer. La Patente E.U.A. No. 5,719,168 y la publicación PCT No. 95/01171 describen derivados de modafinil que son útiles para modificar el comportamiento alimenticio. La publicación PCT No. 02/10125 describe varios derivados de modafinil de modafinil, junto con varias formas polimórficas de modafinil.
Las publicaciones adicionales que describen derivados de modafinil incluyen Patente E.U.A. No. 6,492,396, y publicación PCT No. WO 02/10125. Terauchi, H, et al. describe derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de ATP-asa (Terauchi, H, et al, J.
Med. Chem., 1997, 40, 313-321). En particular, varias N-alquil substituidos 2- (Benzhidrilsulfinil)nicotinamidas se describen. 'Las Patentes E.U.A. Nos. 4,980,372 y 4,935,240 describen derivados de ácido benzoilaminofenoxibutanoico. En particular, derivados de sulfuro de modafinil que contienen un fenilo y un ligador de fenilo substituido entre el sulfuro y carbonilo, y un arilo substituido en la posición de terminal amida, se describen. Se han descrito otros derivados de modafinil en donde los grupos fenilo terminales se fuerzan por un grupo de ligado. Por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,563,169, ciertos derivados de xantenilo y tiaxantenilo que tienen un arilo substituido en la posición amida terminal se reportan. Otros derivados de xantenilo y tíaxantenilo se describen en Annis, I; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15th (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (preparación de un derivado de xantenilo de Reactivo Ellman, útil como un reactivo en la síntesis de péptido); Han., Y.; Barany, G. J. Org. Chem., 1997, 62, 3841-3848 (preparación de derivados de cisteína protegidos por S-xantenilo, útil como un reactivo en la síntesis de péptido); y El-Sakka, I.A., et al. Arch. Pharm.
(Weinheim) , 1994, 327, 133-135 (derivados de tiaxantenol de ácido trioglicólico) . De esta manera, hay una necesidad para nuevas clases de compuestos que posean las propiedades benéficas. Se ha descubierto que una clase de compuestos, referidos en la presente como tioacetamidas substituidas, son útiles como agentes para el tratamiento de o prevención de varias enfermedades o trastornos descritos en la presente.
Breve Descripción de la Invención La presente invención en un aspecto se dirige a varios compuestos novedosos de la Fórmula (A) : (A) y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen abajo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención en donde las composiciones comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para- tratar o prevenir enfermedades o trastornos, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción y/o mejora del estado insomne, preferiblemente mejora de estado insomne en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, ' apnea del sueño, preferiblemente apnea obstructiva del sueño/hipopnea, y trastorno del cambio de trabajo; tratamiento del mal de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; isquemia cerebral; apoplejía; trastornos de la alimentación; trastorno del déficit de atención ("ADD")'0 trastorno de hiperactividad del déficit de atención ("ADHD"); depresión; esquizofrenia; fatiga, preferiblemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica; estimulación del apetito y aumento de peso y mejora de disfunción cognitiva. Estos y otros objetos, características y ventajas de los compuestos de la - fórmula (A) se describirán en la siguiente descripción detallada de la descripción de patente.
Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (A) : (A) en donde : Ar se selecciona independientemente de arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo C6-C10 y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo Cx-Cs, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, ' OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es O, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2, C(R22)2C(R2 )2, CR21=CR21, C=C; Y- es alquileno C?-C6; o (alquileno C?-C4) m-Z- (alquileno C?-C4)n; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z es O, NR10A, S(0)y, CR21=CR21, C=C, arileno C3-C10, heteroarileno de 5-10 miembros , cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R1 se selecciona de H, arilo C3-C10, NR12R13, NR21C (=0) R14, C(=0)R14, C02RX1, 0C(=0)R?:L, C (=0) NR12R13, C (=NRX1) NR12R13, OC(=0)NR12R13, NR21S(0)2R1:L, NR1C (=0)NR1R13, y NR21S (O) 2NR12R13; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20 ; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7', heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(-=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)?R22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ca-C3, arilo C6-C10, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con µno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, preferiblemente alquilo C3-C7, y arilo C6- > Cío; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, y arilo C6-C?o, o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; , en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo - heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo C?-C6, arilo C6-C10, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-C3 opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenilo C -C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo C?-C6; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo C3-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno • independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C5, y arilo C3-C?o, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; q es 0 , 1 , ó 2 ; y es 0 , 1 , ó 2 ; con la exclusión de los compuestos en donde: Y es alquileno C2 substituido con uno hasta tres alquileno d-Ce y/o NR23R24 y/o NR21C02R22; y R1 es C(=0)NR12R13; o Y es alquileno C2 substituido con uno hasta tres alquilo (d-Ce) ; y R1 es fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos R20; Y es CH2 -Z-(CH2)n en 'donde n = 0 ó 1, y Z es ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente substituido; y R1 es H o fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos R20; o Y es CH2; y R1 es fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos R20; o Ar es un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos seleccionados de CF3, NR21C (=0) R22, N02 o C02H; y/o X es S(0)y; y Y = CH2 o CH2CH2; y R1 es H; y con la exclusión de los compuestos : • N- [2, 6-bis (1-metiletil) fenil] -2- [ [4- (2-piridinilmetoxi) fenil] metil] tio]' -acetamida; • tetrahidro-2- [ [{4- (feniltio) fenil] metil}tio] acetil] -2H-1, 2-oxazina; y • 2-cloro-l- [3- [ (metilsulfonil) metil] -4-nitrofenoxi] -4- (trifluorometil) -benceno y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , en donde : Ar se selecciona independientemente de arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo Ce-C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3 , alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es O, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR C(R¿¿)2, C(=0)N(R^) , NR^C(=0) , S (O) 2NR , NR^S(0)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C=C; Y es alquileno d-C6; (alquileno C?-C4)m-Z1- (alquileno C?-C4)n; alquileno C?-C4-Z -alquileno C?-C4; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno' hasta tres grupos R20; Z1 es CR21=CR21, C=C, arileno C6-C?0, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z2 es O, NR10A, o S(0)y; R1 se selecciona de H, arilo Ce-C?0, NR12R13, NR21C (=0) R14, C(=0)R14, C02R1:L, OC(=0)R1:L, ' C (=0) NR12R13 , C (=NR1:L) NR12R13 , 0C(=0)NR12R13, NR21S(0)2R1:L, NR21C (=0) NRX2R13, y NR21S (0).2NR12R13 ; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, 0C (=0)NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo d~C6, arilo C6-C?0, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo C3-C?0; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo d-C6, y arilo C6-C?o, o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico de 3-7 miembros; ' en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno .hasta tres grupos . R20 ; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo d-C6, arilo C6-C?0, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, " CN, CF3, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo d-C3; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo C3-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo d-C3, y arilo C6-C?o, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; q es 0, 1, ó 2 ; y es 0, 1, ó 2 ; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad preferida de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula (la) , en donde : Ar se selecciona independientemente de arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, en donde : arilo C6-C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, alquilo C?-C6, fenilo, arilalquilo, y C(=0)R22; X es O, S(0)y, N(R10), 0C(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2; Y es alquileno d-C6; alquileno C?-C4-Z1- (alquileno C1-C )n; o alquileno C?-C -Z2-alquileno C?-C4; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z1 es CR2X=CR21, C=C, arileno -C6-C10, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; Z2 es O, NR10A, o S(0)y; R1 se selecciona de NR21C (=0) R14, ' C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R1:L, C(=0)NR12R13, C(=NR11)NR12R13, OC (=0)NR12R13, NR21S(0)2R1:L, NR21C(=0)NR12R13, y NR21S (O) 2NR12R13; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo d-C6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo d-C6, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, y alquilo d-C6; en donde los grupos alquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, y alquilo d-C6, ° R12 y R13,' junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo d-C6, arilo C6-C?0, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, fenilo, bencilo, =0, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C (=0)NR23R24, NR21C02R22, 0C(=0)NR23R24, NR21C (=0) R22, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo d-C6; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo d-C3, Y arilo C6-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, y alquilo d-C6, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; n es 0 ó 1; y es 0 , 1 , ó 2 ; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Y es alquileno C?-Ce, alquileno C1-C4-Z1-alquileno C?-C4, o alquileno C1-C -Z2-alquileno C?-C4, en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos alquilo C?-C6; Z1 es CR21=CR21, C=C, o fenilo; Z2 es 0, NR10A, o S(0)y; R1 se selecciona de NR21C (=0) R14, C(=0)R14, C02R1:L, 0C (=0) Rxx , y C (=0)NR12R13. En otros aspectos, Y es alquileno d-Cs, o alquileno C?-C -Z1-alquileno Cx-C . En aspectos adicionales, Y es alquileno d-C6. En aspectos adicionales, R1 es C (=0) NR12R13. En ciertos aspectos de la presente invención, se incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y , (la) donde Ar es fenilo. Otros aspectos incluyen compuestos donde Ar es naftilo. Otros aspectos incluyen compuestos donde Ar es tienilo. Otros aspectos, incluyen compuestos donde Ar es furilo. En aspectos adicionales de la presente invención, se incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar tiene cualquiera de los valores de las modalidades previas y q7es 1. En otros aspectos de la presente invención, se incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) donde X es O, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)2NR21, C(=0)N(R21), S(0)2NR22. En aspectos adicionales de la presente invención, se incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) donde X es O,, S(0)y, N(R10), 0C(R22)2, C(R22)2NR21, C(=0)N(R21), S(0)2NR22 y q es 1. Otros aspectos de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar y X y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, e Y es alquileno' C?-C3, particularmente aquellos donde Y es CH2 o CH2CH2, y más particularmente aquellos donde Y es CH2. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar, X y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, e Y es (alquileno C1-C4)m-Z1- (alquileno C?-C4)n en donde Z1 es CR21=CR21, C=C, arileno C3-C?0, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros . Otros aspectos incluyen aquellos compuestos donde Y es alquileno C?-C4-Z1. Otros aspectos incluyen aquellos donde Y es Z1-alquileno Cx-C . Aspectos adicionales incluyen compuestos donde Y es alquileno C?-C4-Z1-alquileno C?-C4. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar, X, Y, y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, y Z1 es CR21=CR21, o C=C. Otros aspectos incluyen compuestos donde Z1 es arileno C6-C?0, o cicloalquileno C3-C6, particularmente aquellos donde Z1 es fenilo. Otros aspectos incluyen compuestos donde Z1 es heteroarileno de 5-10 miembros, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros. Aspectos adicionales de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar, X y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, e Y es (alquileno C?-C4)m-Z2- (alquileno Cx-C)n en donde Z2 es O, NR10A, o S(0)y. Otros aspectos incluyen aquellos compuestos donde Y es alquileno C?-C4-Z2, en donde R1 que no puede ser H. Otros aspectos incluyen aquellos compuestos donde Y es alquileno d-C4-Z2-alquileno C1-C4. Aspectos adicionales incluyen cualquiera de las modalidades anteriores de Y en donde Z2 es O. Aspectos adicionales incluyen cualquiera de las modalidades anteriores de Y en donde Z2 es NR10A.
Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar, Y, Z1, y Z2, y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, y R1 puede ser cualquier valor seleccionado de los siguientes 12 párrafos enumerados : 1. H. 2. NR12R13. 3. NR21C(0)R14, 4. C(=0)R14. 6. OC(=0)R1:L. 7. C(=0)NR12R13. 8. C(=NR?:L)NR12R13. 9. OC(=0)NR12R13. 10. NR21S(0)2R1:L. 11. NR21C(=0)NR12R13. 12. NR21S (O) 2NR12R13. Otros aspectos adicionales de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) y (la) en donde Ar, Y, Z1, y Z2, y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, y R1 puede ser una combinación de los valores seleccionado de los 12 párrafos previos enumerados . Los 12 párrafos precedentes enumerados pueden combinarse para definir además las modalidades preferidas adicionales de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, una de tal combinación incluye NR12R13, NR21C (=0) R14, C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R1:L, C ( =0 ) NR12R13 , C (=NRX1) NR12R13, OC (=0) NR12R13 , NR21S (0) 2R1:L, NR21C (-0) NR12R13 , y NR21S (O) 2NR12R13. Otra de tal combinación incluye NR12R13, en donde R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo d-C6; NR21C(=0)R14; C (=0)NR12R13; C (=NR1:L)NR12R13; y NR21C (=0)NR12R13. Una tercera de tal combinación incluye C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R1:L, C(=0)NR12R13, 0C(=0)NR12R13, NR21S (0) 2RX1, y NR21S(0)2NR12R13. Una cuarta de tal combinación incluye NR21C (=0) R14, C(=0)R14, CO2R11, 0C(=0)R1;L, y C(0)NR12R13. Una quinta de tal combinación incluye NR21C(=0)R14 y C(=0)NR12R13. Todavía en aspectos adicionales de la presente invención, se incluyen compuestos de la Fórmula (Ib) : en donde Ar, X e Y tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas. Aspectos adicionales de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) , (la) y (Ib) en donde Ar, X, Y, Z1, Z2, R1, y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, y R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo d-C6. Otros aspectos de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas . (I) , (la) y (Ib) en donde Ar, Y, Z1, Z2, R1, y q tienen cualquiera de los valores de las modalidades previas, y R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, particularmente aquellos donde el anillo heterocíclico es un grupo heterocicloalquilo, y más particularmente aquellos donde el grupo heterocíclico es pirrolidina o, piperidina. En ciertos aspectos, el anillo heterocíclico es substituido con un R20. En otros aspectos, el anillo heterocíclico no está substituido. Otros aspectos de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (A) y fórmulas (I) , (la) y (Ib) , en donde Y es alquileno d-C6 y/o R1 se selecciona de NR12R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R14, COzR11, 0C(=0)R1X, C (=0) NR12R13 , C(=NR11)NR12R13, 0C(=0)NR12R13, NR21S (O) 2RX1, NR21 (C=0) NR12R13, y NR21S (O) 2NR12R13. De acuerdo con una modalidad preferida, Ar es un arilo C6-C?o, más preferiblemente fenilo o naftilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, Ar es un heteroarilo de 5-10 miembros, notablemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros tales como tienilo o furilo.
Ar es opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos, preferiblemente seleccionado de átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OR22, o fenilo. En tal contexto, los siguientes substituyentes Ar son particularmente preferidos. Preferiblemente, los átomos de halógeno son Cl y F. Preferiblemente, OR22 es Oalquilo (C?~Cs) tales como 0-metilo, O-etilo, O-isopropilo. De acuerdo con una modalidad preferida, X es 0, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C (R22) 2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2. Preferiblemente, X es 0, S(0)y, NH, 0CH2, CH20, CH2NH, NHCH2, C(=0)NH, NHC(=0), S(0)2NH, NHS(0)2, más preferiblemente 0, S, SO, NH, 0CH2, CH2NH, C(=0)NH, S(0)2NH. De acuerdo con una modalidad preferida Y es alquileno (C?-C3) , preferiblemente alquileno (C?-C3) no substituido y más preferiblemente CH2. De acuerdo con una modalidad preferida, R1 se selecciona de H, C02R1:L, C(=0)NR12R13, y es más preferiblemente a C(=0)NR12R13. Preferiblemente, R12 y R13, cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo d-C6, o R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros.
De acuerdo a una modalidad preferida R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico^ de 3-7 miembros, más preferiblemente un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Preferiblemente, el anillo heterocíclico es un grupo cicloalquilo en el cual uno o más átomos en el anillo, más preferiblemente uno o dos, se reemplazan por -N- . Preferiblemente, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo y piperazinilo. El anillo heterocíclico puede ser substituido con uno hasta tres grupos R20, preferiblemente independientemente seleccionado de alquilo C?-C6 opcionalmente substituido con uno hasta tres OH, C(=0)R22, C02R22, C (=0) NR23R2 . Los ejemplos de R20 que representan un grupo C(=0)R22 son notablemente los grupos en donde R22 representa un grupo alquilo Ci-Cß tales como acetil (C(=0)CH3), o etilcarbonilo (C (=0) CH2CH3) .
Los ejemplos de R20 representan un grupo C02R22 son notablmente C02R22 en donde R22 es H o alquilo d-C6 tales como ter-butoxicarbonilo (Boc) (C02 (tBu) ) . Los ejemplos de R20 que representan un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con uno hasta tres OH son notablemente hidroxietilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R12 y R13, cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H o alquilo Ca-C3.
Los ejemplos de R12, R13 que representan un grupo alquilo C -C6 son notablemente metilo, etilo, t-butilo, opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos R20, notablemente OH o CN. Los ejemplos de C (=0) NR12R13 en donde R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados de H o alquilo d-C6 son notablemente C(=0)NH2 o C(=0)NMe2, C (=0)NH(CH2) 2OH, C(=0)NHCMe3. En una modalidad preferida de la presente invención se proporcionan compuestos de la Fórmula (A) y fórmula (I) : en donde Ar, X, R2 y R3, q, Y-R1 se definen en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, el término "posición" se refiere a la posición de la cadena lateral Ar-X lateral como se compara al grupo -CH2-S (0) q-Y-R1 en el anillo bencilo central. Además, las posiciones de substituyentes en el grupo Ar y en el grupo fenilo de núcleo central se enumeran como sigue Tabla 1: 10 15 20 -25 Ph = fenilo, ClPh = clorofenilo, DiClPh = di-clorofenilo, FPh = Fluoprofenilo . * Posición : Orto es posición 2', meta es posición 3' y para es posición 4' .
En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (A) y fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención es para proporcionar métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción y/o mejora del estado insomne, preferiblemente mejora de estado insomne en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño, preferiblemente apnea obstructiva del sueño/hipopnea, y trastorno del cambio de trabajo; tratamiento del mal de Parkinsori; enfermedad de Alzheimer; isquemia cerebral; apoplejía; trastornos de la alimentación; trastorno del déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad del déficit de atención ("ADHD"); depresión; esquizofrenia; fatiga, preferiblemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica; estimulación del apetito y aumento de peso y mejora de disfunción cognitiva. En una tercera modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula (A) y fórmula (I) en donde las composiciones comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o. una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una cuarta modalidad, la presente invención se proporciona para el uso de los compuestos de la Fórmula (A) y fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Estos y otros objetos, características y ventajas de los derivados de bencil-tioalquilo se describirá en la siguiente descripción detallada de la descripción de patente.
Definiciones Los siguientes términos y. expresiones contenidos en la presente se definen como sigue: Como se usa en la presente, el término "alrededor" se refiere a un rango de valores de ± 10% de un valor especifico. Por ejemplo, la frase "alrededor de 50 mg" incluye ± 10% de 50, o desde 45 hasta 55 mg. Como se usa en la presente, un rango de valores en la forma "x-y" o "x hasta y" , o "desde x hasta y" , incluye enteros x, y, y los enteros entre estos. Por ejemplo, las frases "1-6", o "1 hasta 6" o "desde 1 hasta 6" se pretende que incluyan los enteros 1, 2, 3, 4, 5, y 6. Las modalidades preferidas incluyen cada una un entero individual en el rango, así como cualquier subcombinación de enteros. Por ejemplo, los enteros preferidos para "1-6" pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3,.2-4, 2-5, 2-6, etc. Como se usa en la presente "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislado hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y capaz preferiblemente de la formulación en un agente terapéutico efectivo. La presente invención se dirige solamente a compuestos estables. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert- butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3- metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, hexilo, octilo, etc. La porción alquilo de grupos que contienen alquilo, tales como grupos alcoxi, alcoxicarbonilo, y alquilaminocarbonilo, tiene el mismo significado como alquilo definido arriba. Los grupos alquilo inferior, los cuales se • prefieren, son grupos alquilo como se definen arriba que contienen 1 hasta 4 carbonos. Una designación tal como "alquilo C?-C" se refiere a un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono.
Como se- usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a una cadena recta, o cadenas de hidrocarburo ramificadas, de 2 hasta 8 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono . Una designación "alquenilo C2-C8" se refiere a un radical alquenilo que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2, 4-pentadienilo, etc. Como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo ramificadas o de cadena recta de 2 hasta 8 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono. Una designación "a?quinilo C2-C8" se refiere a un radical alquinilo que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, 3 , 5-hexadiinilo, etc. Como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada substituido o no substituido, de 1 hasta 8 átomos de carbono, que se forma por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Una designación tal como "alquileno C?-C4" se refiere a un radical alquileno que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno (-CH2-} , propilideno (CH3CH2CH=) , • 1,2-etandiil (-CH2CH2-), etc .
Como se usa en la presente, el término "fenileno" se refiere a un grupo fenilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, esto es, una porción con la estructura de: Como se usa en la presente, los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable substituido o no substituido, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, y que contiene desde 3 hasta 10 átomos de carbono en el anillo. De esta manera, el grupo carbocíclico puede ser aromático o no aromático, e incluye los compuestos cicloalquilo y arilo definidos en la presente. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo carbocíclico puede ser sencillos, dobles, triples, o parte de' una porción aromática fusionada. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo alquilo saturado o parcialmente saturado mono- o bicíclico que contiene 3 hasta 10 átomos de carbono. Una designación tal como "cicloalquilo C5-C7" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene desde 5 hasta 7 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen aquellos que contienen 5 ó 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen tales grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, . cicioheptilo, ciclooctilo, pinenilo, y 5 adamantanilo . Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático mono o bicíclico substituido o no substituido que tiene 6 hasta 12 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos 10 incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo no substituido o substituido. Los que se incluyen dentro de la definición de "arilo" son sistemas de anillo fusionados, que incluyen, por ejemplo, sistemas de anillo en los cuales un 15 anillo aromático se fusiona a un anillo cicloalquilo. Los ejemplos de tales sistemas de anillo fusionados incluyen, por ejemplo, indano, indeno, y tetrahidronaftaleno . Como se usa en la presente, los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo 20. carbocíclico substituido o no substituido en el cual la porción del anillo incluye al menos un heteroátomo tal como O, N, o S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse, y el nitrógeno puede ser opcionalmente substituido en anillos no aromáticos. Los heterociclos se pretende que incluyan grupos heteroarilo y heterocicloalquilo . Como se usa en la presente, el término • "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno o más átomos de carbono en el anillo se reemplazan por al menos un heteroátomo tal como -O-, -N- , o -S-. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene 5 hasta 10 átomos de carbono en el anillo en el cual uno o más átomos de carbono en el anillo se reemplazan por al menos un heteroátomo tal como -0-, -N-, o -S-. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuraxiilo, isobenzoftiranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiiazolilo, benzotiofenilo, thianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo. Los que se incluyen dentro de la definición de "heteroarilo" son sistemas de anillo fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en los cuales un anillo aromático se fusiona a un anillo heterocicloalquilo. Los ejemplos de tales sistemas de anillo fusionados incluyen, por ejemplo, ftalamida, anhídrido ftalico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno, e isocromeno. Como se usa en la presente, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que es substituido con un grupo arilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, "pero no se limitan a, bencilo, bromobencilo, fenetilo, benzhidrilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, difeniletilo, naftilmetilo, etc . Como se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las modalidades de aminoácidos incluyen a-amino, ß-amino, ?-aminoácidos. Los a-aminoácidos tienen una fórmula general HOOC-CH (cadena lateral) -NH2. En ciertas modalidades, los grupos substituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un aminoácido después de la eliminación de la porción hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; esto es, grupos de la Fórmula -C (=0) CH (NH2) - (cadena lateral). Los aminoácidos pueden estar en configuraciones ya sea D, L o racémicas . Los aminoácidos incluyen porciones que se presentan naturalmente y que no se presentan naturalmente. Los aminoácidos que se presentan naturalmente incluyen los 20 a-aminoácidos estándar encontrados en las proteínas, tales como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Los aminoácidos que se presentan naturalmente también pueden incluir aquellos que no son a-aminoácidos (tales como ß-alanina, ácido ?-aminobutírico, homocisteína, etc.), los aminoácidos raros (tales como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3-metilhistidina, etc.) y aminoácidos que no son de proteína (tales como citrulina, ornitina, canavanina, etc.). Los aminoácidos que no se presentan naturalmente son bien conocidos en el arte, e incluyen análogos de aminoácidos naturales. Ver Lehninger, A. L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Los aminoácidos que no se presentan naturalmente también incluyen a-aminoácidos en donde las cadenas laterales se reemplazan con derivados sintéticos. Las cadenas laterales representativas de a-aminoácidos que se presentan naturalmente y que no se presentan naturalmente se muestran abajo en la Tabla 2.
Tabla 2 CH2CH(CH3)2 CH(CH3)CM2C?3 CH2OH CBfeSH CH(OH)CH3 OfcCOOH CH2CH2COOH CH2CONH2 c cuipcmh CH^CH3 CHsOEfeCHs CH2ai2CH2CH3 CH2CH2SH CH2CH2OH CH2€H2SCH3 (CH2)3 H2 (CH^^CHCOE CHaNfís (CH2)2OMIC(-M-I)NH2 CH2C(« )NHCH2COOH Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferiblemente un humano, o un humano infante, que padece, o tiene el potencial para padecer una o más enfermedades y condiciones descritas en la presente . Como se usa en la presente,. una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para prevenir o tratar los síntomas de un trastorno particular. Tales trastornos incluyen, pero no se ' limitan a, aquellos trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en la presente, en donde el tratamiento o prevención comprende inhibir, inducir, o aumentar la actividad del mismo al poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis que están, dentro del alcance del juicio médico .sensato , adecuado para el contacto con los tejidos de' seres humanos y de animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones de problema proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonables. Como se usa en la presente, el término "dosis unitaria" se refiere a una dosis sencilla la cual es capaz de administrarse a un paciente, y la cual puede fácilmente manejarse y empacarse, quedando como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende ya sea el compuesto activo por sí mismo, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe de aquí en adelante . Todos los otros términos usados en la descripción de la presente invención tienen su significado como es bien conocido en el arte.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos arriba. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de compuestos de la presente invención derivados de la combinación de tales compuestos con ácido no tóxico o sales de adición básica. Las sales de adición acida incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metansulfónico, paratoluensulfónico, succínico, y benzoico, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados . Las sales de adición básicas incluyen aquellos derivados de bases inorgánicas tales como amonio e hidróxidos de metal alcalinotérreo y alcalino, carbonatos, bicarbonatos, y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alcaminas, y similares. Tales bases útiles en la preparación de sales de esta invención incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciciohexilamina, etanolamina y similares. Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras 'sales se incluyen en la invención. Estas pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también pueden existir como solvatos variados, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Las mezclas de tales solvatos también pueden prepararse . La fuente de tal solvato puede ser del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación o cristalización, o extraño a tal solvente. Tales solvatos están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también abarca los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "profármaco" se pretende que incluya cualquiera de los compuestos que se convierten por procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto a un agente activo que tiene una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Ya que los profármacos son conocidos para aumentar las numerosas cualidades deseables de los farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, manufacturación, etc.) los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de profármaco. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, K. B., Ed. ; Marcel Dekker: New York, 1992, incorporado para referencia en la presente en su totalidad. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas • estereoisoméricas . Como tales, los compuestos de la presente invención incluyen tanto diastereómeros como enantiómeros. Los compuestos se preparan normalmente como racematos y pueden convenientemente usarse como tales, pero los enantiómeros individuales pueden aislarse o sintetizarse por técnicas convencionales si se desea. Tales racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos forman parte de la presente invención. Esto es bien conocido en el arte como para preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Los estereoisómeros específicos pueden prepararse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos . Los estereoisómeros específicos de ya sea materiales de partida o productos pueden resolverse y recuperarse por técnicas conocidas en el arte, tales como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa, y quiral, recristalización, resolución enzimática, o recristalización fraccional de sales de adición formadas por reactivos usados para tal propósito. Los métodos útiles para resolver y recuperar los estereoisómeros específicos descritos en Eliel, E. L. ; ilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, y Jacques, J. , et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981, cada uno incorporada para referencia en la presente en su totalidad. Se reconoce además que ' los grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, el aminoácido, de los substituyentes de cadena lateral de los compuestos de la Fórmula I pueden substituirse con grupos protectores tales como grupos benciloxiicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que pueden ser selectivamente anexados a y remover las funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos se presentan en un compuesto químico para convertir tal funcionalidad inerte a condiciones de reacción químicas a las cuales el compuesto se expone. Cualquiera de una variedad de grupos protectores pueden emplearse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo tert-butiloxicarbonilo (Boc) . Otros grupos protectores preferidos de acuerdo a la invención pueden encontrarse en Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed. , Wiley & Sons, 1991.
Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en un número de métodos bien conocidos por aquellos de habilidad en el arte, incluyendo pero no limitando a aquellos descritos a continuación, o a través de modificaciones de estos métodos al aplicar técnicas estándar conocidas por aquellos de habilidad en el arte de síntesis orgánica. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención se contemplan para - la práctica en cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o escala industrial comercial. Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente substituidos, y pueden aislarse en formas racémicas u ópticamente activas. Así, todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se pretenden, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se pretenda específicamente. Es bien conocido en el arte como para preparar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros pueden separarse por técnicas estándar incluyendo, pero no limitando a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa, y quiral, formación de sal preferencial, recristalización, y similares, o por síntesis quiral ya sea a partir de materiales de partida activos o por síntesis de liberación quiral de centro objetivos.
Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los substituyentes de cadena lateral de aminoácido de los compuestos de la Fórmula I pueden ser substituidos con grupos protectores tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que pueden ser anexados selectivamente a y removerse de las funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos se presentan en un compuesto químico para convertir tal funcionalidad inerte a las condiciones de reacción químicas a las cuales el compuesto se expone. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo tert-butiloxicarbonilo (Boc)^ Otros grupos protectores preferidos de conformidad a la invención pueden encontrarse en Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. , Wiley & Sons, 1991. Las rutas generales para preparar los ejemplos mostrados en la Tabla 1 de la presente invención se muestran en el Esquema de reacción A, Esquema de reacción B, Esquema de reacción C y Esquema de r reacción D. Los reactivos y materiales de partida están comercialmente disponibles, o se sintetizan fácilmente por técnicas bien conocidas por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes en los esquemas de reacción sintéticos, a menos de que se indique de otra manera, son como se definen previamente. Los compuestos de la estructura general (A) y/o (I) se prepararon de conformidad al Esquema de reacción A.
Etapa 1 Efeipa 2 Etapa 3' a) Formación tiol Etapa 4 b) substitución Etapa s Esquema de reacción A, Síntesis de los compuestos de la estructura general I Etapa 1 : Síntesis de los compuestos de la estructura general C : Un alcohol o. tiol heteroaromático o apropiadamente aromático de la fórmula general A se hace reaccionar con un aldehido o ácido halo heteroá'r,ilo o halo-arilo apropiado de la fórmula general B, en un solvente aprótico polar como DMF y similar a la temperatura de reflujo para dar el aldehido o ácido correspondiente del compuesto C en donde Ar, X, R2 y R3 son como se definen en el producto final y W representa el ácido o el grupo aldehido. Un alcohol o tiol heteroaromático o apropiadamente aromático de fórmula general A es uno en donde Ar es como se define en el producto final y X representa átomos de oxígeno o azufre. El aldehido o ácido aromático halo-heteroarilo o halo-arilo apropiado de la fórmula general B es uno en donde R2 y R3 son como se definen en el producto final, W es un ácido o un grupo aldehido y hal es un átomo de halógeno: F, Cl, Br. Una vez completada, la mezcla de reacción se apagó por un agente de apagado apropiado y el producto, compuesto C, se aisló por métodos convencionales comúnmente empleados por aquellos de habilidad en el arte . Los compuestos de la fórmula general C pueden también estar comercialmente disponibles.
Etapa 2 : Síntesis de los compuestos de la estructura general D : El compuesto apropiado C de la etapa precedente, se disolvió en un solvente polar prótico como isopropanol y similares, pueden tratarse con un agentes reductores adecuados tales como hidruros metálicos. Por ejemplo, el compuesto C puede tratarse con borohidruro de sodio (u otras condiciones reductoras estándar como LÍA1H4 , hidruro de diisobutilaluminio y similares) con objeto de proporcionar el alcohol correspondiente de la fórmula general D. Cuando el material de partida es un compuesto C porta una función acida (W es COOH) , la fuerza de reacción de reducción puede llevarse a cabo después de la activación de la porción carboxi con un agente activado como isobutilcloroformiato y similares, o por métodos convencionales comúnmente empleados por aquellos de habilidad en el arte.
Etapa 3 : Síntesis de los compuestos de la estructura general E : En la etapa 3, la porción de alcohol del compuesto D se convirtió a la sal de tiouronio correspondiente . En una modalidad particular, el compuesto E se formó al hacer reaccionar el compuesto D con un ácido adecuado. En ciertos aspectos, el ácido adecuado se selecciona del grupo que consiste de ácido bromhídrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Por ejemplo, una cantidad apropiada de tiourea en 48% HBr y agua se calentó (preferiblemente a 60-70°C) , seguido por la adición del compuesto D. La mezcla de reacción se puso a reflujo y la agitación continuó durante un periodo de tiempo adicional para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (en algunos casos, puede necesitarse un baño de hielo) y el sólido precipitado se filtró opcionalmente y se lavó completamente con agua para generar el compuesto E. Algunas veces esto es un aceite en lugar de un sólido: en tal caso, el aceite se lavó completamente con agua por decantación y se usó directamente en la etapa 4.
Etapa 4 : Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde q=0 La sal de tiouronio de la estructura general E primero se convirtió en el tiol correspondiente el cual se sometió además a una reacción de substitución con un reactivo apropiado de la estructura genérica LG-Y-R1 en donde Y es como" se define en el producto final y LG es un grupo de partida adecuado (por ejemplo un átomo de halógeno como Cl, Br) para generar el compuesto I en donde q es 0.
En la etapa 4, el sólido húmedo (o el aceite con algo de agua restante) de la etapa previa se tomó en agua adicional y se trató con' una base acuosa, preferiblemente solución de hidróxido de sodio. La mezcla se calentó preferiblemente a 70-80°C, pero en algunos casos puede necesitar una temperatura mayor y una cantidad apropiada de LG-Y-R 1 en agua (o en algunos casos, un solvente alcohólico) se agregó. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante un periodo apropiado de tiempo, se enfrió, se tomó en agua y se lavó algunas veces con un solvente orgánico (preferiblemente éter) . La capa acuosa básica se hizo acida con una solución de ácido inorgánico (por ejemplo, solución HCl acuoso) . La solución (acida) acuosa luego se • extrajo varias veces en un solvente orgánico (por ejemplo, éter o acetato de etilo) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04 o Na2S04) y se concentró para dar el producto crudo que puede usarse directamente en la siguiente etapa. Sin embargo, la purificación podrá realizarse empleando técnicas de purificación conocidas (por ejemplo, recristalización o cromatografía de columna) para proporcionar el compuesto I puro en donde q es 0, Ar, X, R1, Y1, R2 y R3 son como se definen en el producto final. Además, en la etapa 4, cuando el compuesto I obtenido es un ácido (R1 es COOH) , apropiadamente, esto puede convertirse en el éster de alquilo correspondiente por métodos convencionales comúnmente empleados por aquellos de habilidad en el arte.
Etapa 5 : Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde q es 1 ó 2 : Los compuestos de la estructura I en donde q es 0 pueden opcionalmente oxidarse para generar los compuestos de la estructura I en donde q es 1 ó 2. El compuesto I en donde q es 1 se preparó bajo condiciones suaves al hacer reaccionar el compuesto I en donde q es 0 en un solvente apropiado con un agente oxidante apropiado. Un agente oxidante apropiado es uno que oxida el grupo sulfuro del compuesto I (en donde q es 0) .• El producto correspondiente se aisló y se purificó por métodos bien conocidos en el arte. Por ej emplo, a una solución del compuesto I (en donde q es 0) en ácido acético, un agente oxidante apropiado (por ej emplo, 30% en peso H202 , 1 equivalente) en el ácido acético se agregó lentamente . Se agitó continuamente a temperatura baja hasta que desapareció el material de partida, como es evidente por varias técnicas analíticas . La mezcla de reacción se concentró . El producto deseado (compuesto I en donde q es 1) se purificó, si es necesario, empleando técnicas de purificación conocida (preferiblemente por cromatografía de Columna y/o cristalización) . En algunos casos , la oxidación se llevó a cabo empleando 50% H202 en solvente de ácido acético glacial . El compuesto de la Fórmula I en donde q es 2 , puede obtenerse del compuesto apropiado de la Fórmula I en donde q es ya sea 0 ó 1 baj o condiciones de reacción más drásticas tales como H202 (más de 2 equivalentes) en un medio ácido, bajo calentamiento, a temperaturas que comprenden entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente entre 40 y 60°C, por un tiempo suficiente para obtener el producto deseado, aproximadamente entre 2 y 10 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas.
El siguiente esquema de reacción (Esquema de reacción B) corresponde a la síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde R1 es C (=0)NR12R13.
Etapa 1 Etapa 2 ¡Reducción Esquema de reacción B, Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde R1 es C (=0)NR12R13. Las diferentes etapas 1, 2, 3 y 4 se describieron en el esquema de reacción A. Además, en la etapa 4, cuando el compuesto I obtenido es un ácido (R es H) , apropiadamente, este puede convertirse en el éster de alquilo correspondiente por métodos .convencionales comúnmente empleados por aquellos de habilidad en el arte. Luego, dos diferentes rutas sintéticas pueden opcionalmente usarse para generar compuestos I en donde R1 es C (=0)NR12R13.
Ruta A Etapa 5 : Síntesis de los compuestos de la fórmula general I en donde q es 0 : En la etapa 5, el ácido carboxílico o éster apropiado de la fórmula general I (en donde q es 0) se hace reaccionar con una amina apropiada de la estructura general NHR12R13 y se convierte en la amida correspondiente de la fórmula general I en donde q es 0 y Ar, X, R2, R3, Y, R12 y R13 son como se definen en el producto final. El compuesto I (en donde q es 0 y R1 es COOMe) puede hacerse reaccionar con hidróxido de amonio (28% de solución acuosa como en el ejemplo) o gas de amonio para dar el compuesto deseado I (en donde q es 0 y R12 y R13 son H) . Alternativamente, el compuesto I (en donde q es 0 y R1 es COOH) puede hacerse reaccionar con una amina apropiada de la fórmula general NHR12R13, un reactivo de acoplamiento tal como EDCl o DCCI, o un reactivo de acoplamiento que soporta polímeros (Carbodiimida de N-ciciohexilo) , y opcionalmente HOBT en un solvente aprótico como cloruro de metileno y similares para proporcionar la amida de la fórmula general I en donde q es 0. Una amina apropiada en una en la cual se correlaciona a R12 y R13 como se define en el producto final . En algunos casos, cuando la amina apropiada porta un grupo protector como el -tert-butiloxicarbonilo ("Boc") y similares en un segundo grupo de nitrógeno, N-boc amina se desprotegió en una etapa posterior. La desprotección puede llevarse a cabo a temperatura ambiente por tratamiento del ácido tal como 4N HCl en 1,4-dioxano o ácido trifluoroacético en CH2C12.
Etapa 6 : Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde q es 1 ó 2 : Los compuestos de la estructura I en donde q es 0 puede opcionalmente oxidarse para generar los compuestos de la estructura I en donde q es 1 ó 2 de conformidad al procedimiento descrito previamente en el esquema de reacción A (etapa 5) .
Ruta B La ruta B puede alternativamente usarse para procesar apropiadamente el compuesto I en donde R1 es C(0)NR12R13. En la etapa 5, el proceso consiste, en oxidar un compuesto I apropiado en donde q es 0 para generar el sufóxido o sulfona correspondiente como se describe arriba en la etapa 6, el cual se volvió a hacer reaccionar con una amina apropiada de la fórmula general NHR12R13, en la siguiente etapa, para elevar la amida correspondiente (compuesto I en donde q es 1 ó 2) como se describe arriba en la etapa 5. El esquema de reacción C, corresponde a una trayectoria alternativa para generar los compuestos de la estructura general I en donde X es diferente de O u S , til En donde q es 1 ó Z -Acoplamiento, -AIcjH?Inción o aminación ißductítfa, Etapa s -Aroilaci?n, -Stllfdll?C?ÓIl, i En ontie <{e%1 ó 2 Esquema de reacción C, Síntesis de los compuestos de la estructura general I Etapa 1 : Síntesis de los compuestos de la estructura general J: Un haluro aromático o heteroaromático apropiado de la fórmula general H substituido con un grupo nitro en una posición adecuada como se define en el producto final se hace reaccionar con un ácido tiol-substituido alquilcarboxílico o éster apropiado de la estructura HS-Y-R1 (en donde R1 es H o alquilo, e Y se define como en el compuesto final) en un solvente aprótico tal como acetona y similares y en la presencia de una base inorgánica como carbonato de potasio y un catalizador como yoduró de potasio y similares para generar el compuesto J. La reacción se llevó a cabo a temperatura de reflujo.
Etapa 2 : Síntesis de los compuestos de la estructura general M: Ruta A i) Reacción de oxidación: síntesis del compuesto de la fórmula general ' L Luego, los compuestos apropiados de la fórmula general J en donde R1, R2 y R3 e Y son como se definen en el producto final se prepararon por hacer reaccionar el compuesto J en un solvente apropiado con un agente oxidante apropiado. Un agente oxidante apropiado es uno que oxida el grupo sulfuro del compuesto J. El producto correspondiente se aisló y se purificó por métodos bien conocidos en el arte . Por ejemplo, una solución del compuesto J en ácido acético, un agente, oxidante apropiado (por ejemplo, 30% en peso H202, 1 equivalente) en el mismo solvente se agregó lentamente. Se agitó continuamente hasta que desapareció el material de partida, como es evidente por varias técnicas analíticas. La mezcla de reacción se concentró. El producto deseado (compuesto L en donde q es 1) se purificó, si es necesario, empleando técnicas de purificación conocida (preferiblemente por cromatografía de columna y/o cristalización) . En algunos casos, la oxidación se llevó acabo empleando 50% H202 en un solvente de ácido acético glacial. El compuesto de la Fórmula L en donde q es 2 , puede obtenerse bajo condiciones de reacción más drásticas tales como H202 (más de 2 equivalentes) en un medio .ácido, bajo calentamiento, preferiblemente a temperaturas que comprenden entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente entre 40 y 60 °C, por un tiempo suficiente para obtener el producto deseado, usualmente aproximadamente entre 2 y 10 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas . ii) Hidrogenación catalítica El compuesto amino apropiado de la fórmula general M puede producirse por hidrogenación catalítica del compuesto nitro apropiado de la Fórmula L. La reacción de hidrogenación se llevó a cabo bajo presión en una atmósfera de hidrógeno y condiciones catalíticas usando un catalizador como paladio en carbono u óxido de platino y similares en un solvente alcohólico tal como metanol y similares.
Ruta B i) Síntesis de compuesto de la fórmula general K Bajo la reacción de oxidación experimentada, apropiadamente, el compuesto J en donde R1 es un ácido carboxílico puede hacerse reaccionar con una amina apropiada de la estructura NHRa2R13. La reacción de amidación se llevó a cabo usando un acoplamiento tal como EDCl o DCCI , o un reactivo de acoplamiento que soporta polímeros (Carbodiimida de N-ciclohexilo) y HOBT opcionalmente en un solvente aprótico como cloruro de metileno- y similares para dar la amida deseada de la fórmula general K. Alternativamente, el' compuesto J en donde R1 es un ácido carboxílico puede convertirse en el éster de alquilo correspondiente por métodos convencionales comúnmente empleados por aquellos de habilidad en el arte. Luego, el éster se hace reaccionar con una amina apropiada de la estructura general NHR12R13 en la presencia de hidruro de trimetil aluminio en lugar de o con hidróxido de amonio (28% de una solución acuosa como en el ejemplo) o gas de amonio para dar el compuesto K deseado. ii) Oxidación e hidrogenación catalítica del compuesto K Los compuestos K en donde R1 es una amida se oxidan luego de conformidad a los procesos descritos arriba por la ruta A para generar el compuesto correspondiente de la Fórmula L el cual se volvió a reducir en el compuesto M de conformidad a los procesos descritos arriba en la ruta A.
Ruta C El compuesto de la fórmula general K en donde R1 es la amida apropiada C(0)NHR1R13, R2 y R3 e Y son como se definen en el producto final preparado por amidación del compuesto J se reduce en el compuesto M' de conformidad a los procesos descritos arriba en la ruta A. Luego el compuesto correspondiente M en donde q es 1 ó 2 se generó de conformidad a los procesos de oxidación descritos en la ruta A.
Etapa 3 : Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde X es NH, C (R22) 2NH, C(0)NH, S(0)2NH. Los compuestos de la fórmula general I, en donde Ar, X, q, R2, R3, Y, y R1 son como se definen en el producto final pueden prepararse en una etapa de procedimiento en condiciones experimentales adecuadas como para obtener la definición del objetivo X. Por ejemplo,, el compuesto de la Fórmula I en donde X es NH puede obtenerse por acoplar una amina apropiada M con un ácido borónico apropiado en un solvente aprótico como diclorometano y similares. La reacción se llevó a cabo en la, presencia de una base tal como 2,6-lutidina y similares como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y en condiciones catalíticas usando acetato de cobre (II) . Un ácido borónico apropiado es uno en el cual se correlaciona con Ar como se define en el producto final . Los compuestos de la fórmula general I, en donde X es C(R22)2NH pueden prepararse en una etapa de procedimiento por alquilación de una amina apropiada M con un agente de alquilación adecuado en un solvente aprótico como DMF, diclorometano y similares. Un agente alquilante adecuado es uno en el cual se correlaciona con Ar y R22 como se define en el producto final .
Los compuestos de la Fórmula I en donde X es una amida puede obtenerse por aroilación de una amina apropiada M con un haluro aromático o heteroaromático apropiado en un solvente aprótico como diclorometano y similares. La reacción se llevó a cabo en la presencia de una base tal como piridina, y similares, trie'tilamina, diisopropiletilamina. Un haluro aromático o heteroaromático apropiado es uno en el cual se correlaciona a Ar como se define en el producto final . Los compuestos de la fórmula general I, en donde X es S(0)2NH pueden prepararse en una etapa de procedimiento por sulfonación de una amina apropiada M con un cloruro de sulfonilo heteroaromático o aromático apropiado en un solvente aprótico. La reacción se llevó a cabo en la presencia de una base tal como piridina, y similares, trietilamina, diisopropiletilamina. Un cloruro de sulfonilo heteroaromático o aromático apropiado es uno en el cual se correlaciona a Ar como se define en el producto final . Los compuestos de la estructura general I se generaron también de conformidad al esquema de reacción D.
Etapa 1 A.ftHa«tón Etapa 2 Etapa 3 oxirtswión Esquema de reacción D, Síntesis de los compuestos de la estructura general I Esquema de reacción D, Síntesis de los compuestos de la estructura general I Etapa 1 : Síntesis de los compuestos de la estructura general O Un xileno apropiado de la fórmula general N porta dos grupo de partida en una posición adecuada como se define en el producto final se hace reaccionar con un tiol apropiado de la estructura HS-Y-R1 en donde Y, y Rl son como se definen en el producto final para generar compuesto de la fórmula general 0. La reacción se llevó a cabo en un solvente aprótico tales como DMF y similares y en la presencia de una base inorgánica como carbonato de potasio y a temperatura ambiente en una atmósfera de argón.
Etapa 2 : Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde q es 0 : Luego el compuesto 0 se hace reaccionar con un alcohol de heteroarilo o arilo apropiado, amina o tiol para generar el compuesto de la fórmula general I en donde q es 1 y Ar, X, R1, R2 y R3 son como se definen en el producto final. Además, cuando R1 es una función de éster, el compuesto I puede hidrolizarse a temperatura de reflujo del solvente y en la presencia de una base inorgánica antes de la etapa de amidación. La etapa uno y etapa 2 pueden procesarse sin aislar el intermediario O (un procedimiento de un bote) .
Etapa 3 : Síntesis de los compuestos de la estructura general I en donde q es 1 ó 2 i) Reacción de oxidación Luego, los compuestos apropiados de la fórmula general I en donde R1, R2, R3, X, q e Y son como se definen en el producto final se prepararon por hacer reaccionar el compuesto I en un solvente apropiado con un agente oxidante apropiado. Un agente oxidante apropiado es uno que oxida el grupo sulfuro del compuesto I . El producto correspondiente se aisló y se . purificó por métodos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, una. solución del compuesto I en ácido acético, un agente oxidante apropiado (por ejemplo, 30% en peso H202, 1 equivalente) en el mismo solvente se agregó lentamente . Se agitó continuamente hasta que desapareció el material de partida, como es evidente por varias técnicas analíticas. La mezcla de reacción se concentró. El producto deseado (compuesto I en donde q es 1) se purificó, si es necesario, empleando técnicas de purificación conocidas (preferiblemente por cromatografía de columna y/o cristalización) . En algunos casos, la oxidación se llevó acabo empleando 50% H202 en un solvente de ácido acético glacial . El compuesto de la Fórmula I en donde q es 2, puede obtenerse bajo condiciones de reacción más drásticas tales como H202 (más de 2 equivalentes) en un medio ácido, bajo calentamiento, preferiblemente a temperaturas que comprenden entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente entre 40 y 60°C, por un tiempo suficiente para obtener el producto deseado, usualmente aproximadamente entre 2 y 10 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas . ii) Síntesis del compuesto de la fórmula general I en donde R1 es C (=0)NHR12R13. Ante de experimentar la reacción de oxidación, apropiadamente, el compuesto I en donde q es 0 y R1 es un éster o una función acida puede hacerse reaccionar con una amina apropiada de la estructura NHR12R13. como se describe fácilmente en el esquema de reacción B, ruta A. Los compuestos I en donde R1 es una amida se oxidan luego de conformidad a los procesos descritos arriba para generar el compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde q es 1 ó 2.
Ejemplos Otras características de la invención serán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplares. Estos ejemplos se dan para ilustración de la invención y no se intenta limitar la misma.
I-Compuestos preparados de conformidad a los esquemas de reacción A y B. Los siguientes ejemplos 1 hasta 112 se sintetizaron de conformidad a los esquemas de reacción A y B.
A-Preparación de los compuestos C Compuesto 1 El compuesto C en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, substitución en la posición para, W es C(=0)H. A una solución agitada de A (aldehido en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, 39 g, 239 mmol) en DMF (200 mL) , parafluorobenzaldehído (compuesto B; 26 mL; 242 mmol) y carbonato de cesio (80 g; 250 mmol) se agregaron. La mezcla se puso a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente . Después de la dilución con salmuera (800 L) , el precipitado resultante se extrajo con Et20 (4 x 250 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 300 mL) , agua (2 x 300 mL) , y luego se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La trituración del residuo resultante con Et20 frío, se filtró y se secó bajo vacío para dar 42 g (157 mmol) del compuesto 1 como un sólido blanco opaco. Rendimiento = 66% . Rf = 0.94 (95:5 cloruro de metileno/metanol) . De conformidad al procedimiento como se describe por el ' compuesto 1, los siguientes compuestos se prepararon.
Compuesto 2 El compuesto C en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, substitución en la posición orto, W es C(=0)H. Reactivos: compuesto A (en donde Ar es 3 , 4-DiClfenilo, X es 0, 39 g, 239 mmol) y ortofluorobenzaldehído (compuesto B; 26 mL; 242 mmol) . Rendimiento = 35% (22.3 g;83 mmol del compuesto 2) . Rf = 0.73 (eluyente: 8:2 ciciohexano/acetato de etilo).
Compuesto 3 El compuesto C en donde Ar es 4-ClFenilo, X es S, substitución en la posición para, W es C(=0)H. Reactivos: compuesto A (en donde Ar es 4-ClFenilo, X es S, 26.3 g, 182 mmol) y parafluoróbenzaldehído (compuesto B; 20 mL; 242 mmol) . Rendimiento = 88% (40 g; 160 mmol del compuesto 3 como un polvo amarillo) . Rf = 0.57 (eluyente: 8:2 ciciohexano/acetato de etilo).
Compuesto 4 El compuesto C en donde Ar es 4-ClFenilo, R2 es 3- Cl, X es O, substitución en la posición para, es C(=0)H. A una solución agitada de A (en donde Ar es 4-ClFenilo, X es O, 23.4 g, 182 mmol) en DMF (150 mL) , 2- cloro-4-f luorobenzaldehído (compuesto B; 28.8 g; 182 mmol) y carbonato de cesio (61 g; 187 mmol) se agregaron. La mezcla se puso a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de la dilución con salmuera (800 mL) , el precipitado resultante se extrajo con Et20 (4 x 250 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 300 mL) , agua (2 x 300 mL) , y luego se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 9/1) para proporcionar el compuesto 4 (20.5 g; 77 mmol) . Rendimiento = 42%. R = 0.75 (9:1 ciciohexano /acetato de etilo) .
Compuesto 4a El compuesto C en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0, R2 es 4'-Cl5 R3 es H, substitución en la posición orto, es C(=0)H. A una solución agitada de 4-clorofenol (compuesto A en donde Ar es 4-ClFenilo, X es O, 20.3 g , 155 mmol) en DMF (150 mL) , 4 -cloro-2 - f luorobenzaldehído (compuesto B; 25 g; 158 mmol) y carbonato de potasio (30 g; 217 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó durante 15 horas. Después de la dilución con salmuera (300 mL) , el precipitado resultante se extrajo con Et20 (4 x 250 L) . La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 300 mL) , agua (2 x 300 mL) , y luego se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar compuesto 4a como un aceite. Rendimiento = 100% (41.4 g; 155 mmol) . Rf = 0.61 (8:2 ciciohexano/acetato de etilo).
B-Preparación de los compuestos D Compuesto 5 El compuesto D en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, substitución en la posición orto. A una solución agitada del compuesto 2 (22.3 g, 83 mmol) en isopropanol (120 mL) , borohidruro de sodio (3.16 g; 83 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, antes de agregar agua (350 mL) . Después de agitarse durante 3 horas adicionales, la capa acuosa se extrajo con Et0 (2 x 300 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 300 mL) , se secó sobre MgSQ4 y se concentró in vacuo para dar compuesto 5 como un aceite anaranj ado . Rendimiento = 95% (21.3 g; 79 mmol) . Rf = 0.35 (eluyente :' cloruro de metileno). Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad al procedimiento descrito por el compuesto 5 : Compuesto 6 El compuesto D en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, substitución en la posición para. Reactivos: compuesto 1 (38 g; 142 mmol) y borohidruro de sodio (5.37 g; 142 mmol) . Rendimiento = 43% (16.6 g; 62 mmol) . Rf = 0.56 (eluyente: 95:5 cloruro de metileno/metanol) .
Compuesto 7 El compuesto D en donde Ar es 4-ClFenilo, X es S, substitución en la posición para. Reactivos: compuesto 3 (40 g; 161 mmol) y borohidruro de sodio (6.09 g; 161 mmol) . El compuesto 7 se , generó como un polvo amarillo. Rendimiento = 99% (40 g; 160 mmol) . Rf = 0.21 (eluyente: cloruro de metileno) .
Compuesto 8 El compuesto D en donde Ar es Fenilo, X es O, substitución en la posición orto. En una solución fría con hielo del compuesto C (en dond'e Ar es Fenilo, X es 0, substitución en la posición orto, es C(=0)0H; 25 g; 117 mmol) y N-metilmorfolina (20 ml; 180 mmol) en THF (100 mL) bajo N2, isobutilcloroformiato (17 ml ; 131 mmol) se .agregó.
Después de agitarse durante 15 minutos, borohidruro de sodio (12.5 g; 330 mmol) se agregó, seguido por 50 mL de agua. El baño de hielo se removió y se agitó continuamente durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se hizo acida con ácido clorhídrico y se extrajo con Et20 (2 x 200 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 200 mL) , se secó. (MgS0 ) y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de columna (eluyente: acetato ' de etilo/ciclohexano (1/9) para proporcionar el compuesto 8 como un aceite incoloro. Rendimiento = 70% (16.4 g; 82 mmol). R = 0.50 (eluyente: 7:3 ciciohexano/acetato de etilo). El siguiente compuesto se preparó de conformidad al procedimiento como se describe por el compuesto 8 : Compuesto 9 El compuesto D en donde Ar es Fenilo, X es 0, substitución en la posición para. Reactivos: compuesto C (en donde Ar es Fenilo, X es O, substitución en la posición para, W es C(=0)OH; 38 g; 142 mmol), isobutilcloroformiato (13.6 mL; 105 mmol) y borohidruro de sodio (10 g; 264 mmol) . Rendimiento = 46% (8.6 g; 43 mmol) . f = 0.58 (eluyente: 1:1 acetato de etilo/ciclohexano) .
Compuesto 10 El compuesto D (en donde Ar es 4-ClFenilo, R2 es 3-C1, X es O, substitución en la posición para) A una solución agitada del compuesto 4 (20.5 g, 77 mmol) en isopropanol (100 mL) , borohidruro de sodio (2.9 g; 77 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, antes de agregar agua (350 mL) . Después de agitarse durante 3 horas adicionales, el solvente se removió por decantación. El residuo resultante se tomó en una mezcla de agua (400 mL) y éter (400 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 150 mL) , se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía de columna (eluyente cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto 10 como un aceite amarillo después de la evaporación del solvente . Rendimiento = 30% (6.3 g; 23 mmol). Rf = 0.45 (eluyente: cloruro de metileno) .
Compuesto 10a El compuesto D en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0, R2 es 4'-Cl, R3 es H, substitución en la posición orto. A una solución agitada del compuesto 4a (41.4 g, 155 mmol) en isopropanol (250 mL) , borohidruro de sodio (6.8 g; 180 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, antes de agregar agua (1.5 L) . Después de agitarse durante 3 horas adicionales, el precipitado sólido resultante se filtró apagado, se lavó con agua y se secó in vacuo para generar el compuesto 10a como un polvo blanco . Rendimiento = 63% (26.2 g; 97 mmol) . Rf = 0.61 (eluyente: 98:2 cloruro de metileno/metanol) .
C-Preparación de los compuestos E Compuesto 11 El compuesto E en donde Ar es 4-ClFenilo, X es O, substitución en la posición para. . A una mezcla agitada de tiourea (6 g; 79 mmol) , 48%HBr (34 mL) y agua (6 mL) a 60°C, el compuesto D (Ar es 4-ClFenilo, X es O, substitución en la posición para; 14.6 g; 62 mmol) preparado de conformidad al esquema de reacción A, etapa 1 y 2, se agregó en porciones. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante una hora, se enfrió y se filtró. El residuo' resultante se lavó con agua (3 x 30 mL) y se secó bajo vacío para generar 21 g del compuesto 11 como el mejor producto. Esto se usó en la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional.' D-Preparación de los compuestos I-Esquema de reacción A Ejemplo 1 El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 COOH. A una mezcla agitada de tiourea (6 g; 79 mmol) , 48%HBr (34 mL) y agua (6 mL) a 60°C, el compuesto 6 (16.6 g; 62 mmol) se agregó en fracciones. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante una hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo resultante se lavó con agua (3 x 30 mL) y luego se vació en NaOH acuoso (32%, 30 mL) . La mezcla acuosa resultante se agitó y se calentó a 70 °C antes de agregar gota a gota una solución de ácido cloroacético (6.8 g, 72 mmol) en carbonato ácido de sodio acuoso (16 ml) . La mezcla luego se puso a reflujo durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 mL) , se acidificó a un pH 2 con HCl acuoso 4N y luego, se extrajo en Et20 (250 mL) . La fase orgánica (MgS04) seca se evaporó hasta secarse para dar un residuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: cloruro de metileno/metanol (9/1) para proporcionar el ejemplo 1 (13.2 g; 38.5 mmol) como un aceite anaranjado. Rendimiento = 62%. Rf = 0.47 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol).
De conformidad a los procesos como se describen arriba, los siguientes compuestos se prepararon: Ejemplo 2 El compuesto 1 en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 0, substitución en la posición orto; Y-R1 es CH2 COOH. Reactivos: compuesto 5 (21.3 g; 79 mmol) siguiendo el mismo procedimiento y ácido cloroacético (6.8 g, 72 mmol). Rendimiento = 49% (16.8 g; 49 mmol) . Rf = 0.53 (eluyente: 9:1 cloruro de metileno /metanol) .
Ejemplo 3 El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es S, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 COOH. Reactivos: compuesto 7 (15.6 g, 62 mmol) y ácido cloroacético (4.16 g, 44 mmol) . Rendimiento = 82% (16.5 g; 51 mmol del compuesto 12 obtenido como un sólido blanco opaco) Rf = 0.44 (eluyente : 90:10 cloruro de metileno/metanol) .
Ejemplo 4 El compuesto I en donde Ar es Fenilo, X es 0, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 = CH2 COOH. Reactivos: compuesto 9 (8 g, 40 mmol) y ácido cloroacético (4.16 g, 44 mmol) .
Rendimiento = 90% (9.9 g; 36 mmol). Rf = 0.42 (eluyente : 90:10 cloruro de metileno/metanol).
Ejemplo 5 ..El compuesto I en donde Ar. es Fenilo, X es O, q es 0, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 COOH. Reactivos: compuesto 8 (8 g ,40 mmol) y ácido cloroacético (4.16 g, 44 mmol) . Rendimiento = 64% (8.4 g; 31 mmol) . Rf = 0.49 (eluyente: 90:10 cloruro de metileno/metanol) .
Ej emplo 6 El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, R2 es 3 -Cl, X es 0, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 = CH2 COOH. A una mezcla agitada de tiourea (2.2 g; 29 mmol), 48%HBr (12 mL) y agua (2 mL) a 60 °C, el compuesto 10 (6.3 g; 23.4 mmol) se agregó en fracciones. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante quince minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo resultante se lavó con agua (3 x 30 mL) y luego se vació en NaOH acuoso (32%, 12 mL) . La mezcla acuosa resultante se agitó y se calentó a 70 °C antes de agregar gota a gota una solución de cloroacetato de sodio (3 g, 26 mmol) . La mezcla luego se puso a reflujo durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 mL) , se acidificó a un pH 2 con HCl acuoso 4N y luego se extrajo en Et20 (250 mL) . La fase orgánica (MgS04) seca se evaporó hasta secarse para proporcionar el ejemplo 6 (13.2 g; 38.5 mmol) como un aceite amarillo después de la evaporación del solvente . Rendimiento = 69% (6.9 g; 20 mmol). Rf = 0.36 (eluyente: 93:7 cloruro de metileno /metanol) .
Ejemplo 7 El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es O, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH3. A una mezcla agitada del compuesto 11 (7.3 g; 19.5 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 0.6N (20 mL) , dimetilsulfato (2 mL, 18 mmol) se agregó. La mezcla de reacción luego se puso a reflujo durante dos horas, se enfrió y se acidificó, con clorohidrato acuoso 1N. El precipitado se extrajo con una mezcla de éter (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . , La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL) y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno) para proporcionar 2.2 g del ejemplo 7 como el mejor producto (aceite) . Esto se usó en la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional.
Ejemplo 8 l-Metansulfinilmetil-4- (4^clorofenoxi) -benceno .
El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH3. A una solución del ejemplo 7 (2.2 g; 8.3 mmol) en ácido acético (30 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.99 mL; 9.7 mmol) se agregó. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) , se concentró bajo alto vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 95/5) para proporcionar un aceite el cual se tomó en cloruro de metileno (100 mL) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 X 50mL) , agua (1 X 50 mL) , se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el ejemplo 8 como un polvo blanco. Rendimiento = 39% (0.9 g; 3.2 mmol). -NMR (DMS0-dß) d: 7.45 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.0 (m, 4H) , 4.2 (d, 1H) , 3.9 (d, 1H) , 2.45 (s, 3H) . EM: 303 (M+Na) .
Ejemplo 9 Di [4- (4-Cloro-fenoxi) -fenilmetil] sulfoxido El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 [4 (4-ClFenoxi) fenilo] 0.6 g del ejemplo 9 se obtuvo como un producto durante el proceso de preparación del ejemplo 8 como un polvo blanco.
XH-NMR (DMSO-de) d: 7.45 (d5 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.0 (m, 4H) , 4.2 (d, 1H) , 3.8 (d, 1H) . EM: 483 (M+H) .
Ejemplo 10 l-Metansulfonilmetil-4- (3 , 4-diclorofenoxi) -benceno El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH3 se preparó siguiendo el mismo método general multietapa como se describe en el esquema de reacción A por ejemplo 8 utilizando el alcohol de arilo substituido apropiado. EM: 337 (M+Na) .
Ejemplo 10a El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0, R2 es 4'-Cl, R3 es H, q es 0, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 COOH A una mezcla agitada de tiourea (6 g; 79 mmol) , 48%HBr (34 mL) y agua (6 mL) a 60°C, el compuesto 10a (17.4 g; 65 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante una hora, se enfrió y se filtró. El residuo resultante se lavó con agua (3 x 30 mL) y luego se vació en NaOH acuoso (32%, 30 mL) . La mezcla acuosa resultante se agitó y se calentó a 70°C antes de agregar gota a gota una solución de cloroacetato de sodio (8.4 g, 72 mmol) en agua (16 mL) . La mezcla luego se puso a reflujo durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 mL) , se acidificó a un pH 2 con HCl acuoso 4N y luego se extrajo en Et20 (250 mL) . La fase orgánica (MgS04) seca se evaporó hasta secarse para dar un residuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: cloruro de metileno/metanol (9/1) para proporcionar el ejemplo 10a como un polvo anaranj ado . Rendimiento = 57% (12.6 g; 37 mmol). aH-RMN (DMSO-dg) d: 7.0 (m, 3H) , 6.75 (amplio d, 1H) , 6.65 (amplio d, 2H) , 6.5 (amplio s, 1H) , 3.4 (s, 2H) , 2.8 (s, 1H) . EM: 341 (M-l) .
E-Síntesis del compuesto I (q es 0)— Esquema de reacción B, ruta. A Ejemplo 11 El compuesto I en donde Ar es 3, 4-DiClFenilo, X es 0, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2CO-l- (4-acetil) -piperazinil . A una solución fría del ejemplo 1 (2.27 g; 6 . 6 mmol) en CH2C12 (50 mL) , N-acetilpiperazina (0.94 g; 7.3 mmol) y EDCl (1.4 g; 7.3 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se detectó más material de partida. La capa orgánica se lavó con ÍN HCl, agua, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 98.5/1.5) para proporcionar el ejemplo 11 como un aceite . Rendimiento = 76% (2.3 g; 5 mmol) Rf = 0.26 (eluyente: 96:4 cloruro de metileno/metanol) Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad a los procesos como se describe por el ej emplo 11 : Ejemplo 12 El compuesto I en donde Ar es Fenilo, X es 0, q es 0, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 CO NH(CH2j2OH. Reactivos: Ejemplo 5 (0.7 g, 2.6 mmol) y etanolamina (0.18 g; 2.9 mmol) . Rendimiento = 56% (0.46 g; 1.4 mmol) Rf = 0.5 (eluyente: 90:10 cloruro de metileno/metanol) Ejemplo 13 El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 C0-1- (4- Boc) -piperazinilo. A una solución fría del ejemplo 1 (8.8 g; 25.6 mmol) en CH2C12 (150 mL) N-Bocpiperazina (4.8 g; 25.8 mmol),. EDCl (4.9 g; 25.6 mmol) y HOBT (3.5 g; 26 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se detectó más material de partida. La capa orgánica se lavó con 1N HCl (2 x: 100 mL) , agua (100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La trituración del residuo resultante con Et20 frío, se filtró y se secó bajo vacío para dar el ejemplo 13 como un sólido blanco. Rendimiento = 70% (9 g; 18 mmol) Rf = 0.13 (eluyente: 99:1 cloruro de metileno/metanol) Ejemplo 14 El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 CO-N-piperazinilo . A una solución del ejemplo 13 (2 g; 3.9 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) , cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (solución 4N; 20 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente, luego éter (200 mL) se agregó. Se filtró y se secó bajo vacío para dar un polvo el cual se disolvió en agua (100 mL) . La capa acuosa se basificó con NaOH (ÍN) y el precipitado resultante se extrajo con éter (150 mL) . La capa orgánica (MgS04) seca se evaporó hasta secarse para proporcionar el ejemplo 14 como un aceite. Rendimiento = 87% (1.4 g; 3.4 mmol) ^•H-RMN (DMSO-de) d: 9.5 (s, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.7 (amplio, 4H) , 3.4 (s, 2H) , 3.15 (amplio, 2H) , 3.05 (amplio, 2H) Ejemplo 15 El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X1 es O, q es 0, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 CONH2. A una solución fría del ejemplo 2 (3 g , 8.7 mmol) en metanol (50 mL) , cloruro de tionilo (4.2 ml; 57 mmol) se agregó gota a gota. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo. El residuo de aceite se tomó por una mezcla de MeOH (50 mL) y 28% NH4OH (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El metanol se evaporó y agua (200 mL) se agregó. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (4 x 50 mL) y se secó in vacuo para generar el ejemplo 15 como un sólido blanco opaco . Rendimiento = 77% (2.3 g; 6.7 mmol). Rf = 0.38 (eluyente : 95:5 cloruro de metileno/metanol) .
Ejemplo 16 El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es S, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 CO-1- (4-acetil) -piperazinilo.
A una solución fría del ejemplo 3 (2.14 g; 6.6 mmol) en CH2C12 (50 mL) , N-acetilpiperazina (0.9 g; .7 mmol), EDCl .(1.4 g; 7.3 mmol) y HOBT (1 g; 7.4 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se detectó más material de partida. La capa orgánica se lavó con ÍN HCl (2 x 100 mL) , agua (100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La trituración del residuo resultante con Et20, se filtró y se secó bajo vacío para dar el ejemplo 16 como un polvo blanco. Rendimiento = 74% (2.15 g; 4.9 mmol). Rf = 0.27 (eluyente : 95:5 cloruro de metileno/metanol) .
Ejemplo 17 El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, R2 es 3-C1, X es 0, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo. A una solución fría del ejemplo 6 (3.18 g; 9.3 mmol) en CH2C12 (60 mL) , N-acetilpiperazina (1.33 g; 10.4 mmol) , EDCl (2 g; 10.4 mmol) y HOBT (1.41 g ; 10.4 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se detectó más material de partida. La capa orgánica se lavó con 1N HCl, agua, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 98 /2 ) para proporcionar el ej emplo 17 como un aceite . Rendimiento = 75% (1. 6 g; 3 .5 mmol) . Rf = 0.33 (eluyente : 95 : 5 cloruro de metileno/metanol) Ej emplo 18 El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, R2 es 3-C1, X es O, q es 0, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2C0NH2. A una solución fría del ejemplo 6 (3.6 g; 10.5 mmol) en metanol (100 mL) , cloruro de tionilo (2.2 ml; 30 mmol) se agregó gota a gota. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo. El residuo de aceite se tomó por una mezcla de MeOH (75 mL) y 28% NH40H (75 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El metanol se evaporó y agua (200 mL) se agregó. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 50 mL) y se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 98/2) para proporcionar el ejemplo 18 como un sólido blanco. Rendimiento = 58% (2.07 g; 6.0 mmol). Rf = 0.52 (eluyente : 95:5 cloruro de metileno/metanol).
Ejemplo 18a El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0, R2 es 4'-Cl, R3 es H, q es 0, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 C0NH2. A una solución fría del ejemplo 10a (6.3 g , 18.3 mmol) en metanol (100 mL) , cloruro de tionilo (3.8 ml ; 52 mmol) se agregó gota a gota. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo. El residuo de aceite se tomó por una mezcla de MeOH (100 mL) y 28% NHOH (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El metanol se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: cloruro de metileno/metanol (95/5) para proporcionar el ejemplo 18a como un polvo blanco. Rendimiento = 56% (3.5 g.; 10.2 mmol) . Rf = 0.44 (eluyente : 95:5 cloruro de metileno/metanol).
F-Preparación de compuesto I (q es 1 ó 2) -Esquema de reacción B, ruta A Ejemplo 19 2- [4- (3 , 4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfinil] -1-piperazin-1-il-etanona El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2C0-iV-piperazinilo A una solución del ejemplo 14 (1.4 g; 3.4 mmol) en ácido acético (10 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.4 mL; 4 mmol) se agregó. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) , se concentró bajo alto vacío. Luego agua (100 mL) se agregó al residuo. La solución acuosa se basificó con NaOH (1N y el precipitado se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta secarse para dar un aceite. El etanol (30 mL) se agregó y la solución se agitó antes de agregar ácido fumárico (0.11 g; 0.95 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se filtró. El sólido resultante se secó bajo vacío para dar el ejemplo 19. Rendimiento = 38% (0.63 g; 1.3 mmol) . XH-RMN ('DMSO-de) d: 7.7 (d, 1H) , 7.4 (d, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 7.1 (dd, 1H) , 6.5 (s, 1H) , 4.25 (d, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.9 (m, 2H) , 3.5 (amplio, 4H) , 2.9 (amplio, 4H) . EM: 427 (M+H) De conformidad al procedimiento de oxidación como se describe por el ejemplo 19, los siguientes compuestos se prepararon: Ejemplo 20, 2- [4- (3 , 4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulf inil] -acetamida El compuesto I en donde Ar es 3 , 4 -DiClFenilo, X es 0, q es 1 , substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2CONH2.
Reactivo: Ejemplo 15 (2.3 g; 6.7 mmol) y un 30% de peso de peróxido de hidrógeno (0.7 mL; 6.9 mmol) . Rendimiento = 79% (1.9 g; 5.3 mmol ) . XH-RMN (DMS0-d6) d: 7.7 (amplio s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.5 (amplio d, 1H) , 7.40 (amplio t, 1H) , 7.35 (amplio s, 1H) , 7.25 (amplio s, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.0 (amplio, 2H) , 4.30 (d, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.55 (d, 1H) . EM: 358 (M+H) Ejemplo 20a El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 1, (-) enantiómero, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 C0NH2. Los dos enantiómeros del ejemplo 20 se separaron por CL-prep. El análisis CLAR se llevó a cabo como se describe en la presente: Columna Chiralpak AS (lOµm, 250X4.6 mm, DO68) Fase móvil: Metanol/etanol 1/1 Relación de flujo 0.5 mL/min Detección UV 220 nm Tiempo de retención: 8.8 min. Rotación óptica [aD] 20 = -47.
Ejemplo 20b El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es 1, (+) enantiómero, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 C0NH2. Los dos enantiómeros del ejemplo 20 se separaron por CL- prep. El análisis CLAR se llevó a cabo como se describe en la presente : Columna Chiralpak AS (lOµm, 250X4.6 mm, DO 68) Fase móvil : Metanol/etanol l/l Relación de flujo 0.5 mL/min Detección UV 220 nm Tiempo de retención: 10.9 min Rotación óptica [aD] 20 = +43.
Ejemplo 21 N- (2-Hidroxi-etil) -2- (2-fenoxi-fenilmetansulfinil) -acetamida El compuesto I en donde Ar es Fenilo, X es 0, q es 1, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 CONH(CH2) 2OH.
Reactivos: Ejemplo 12 (0.46 g, 1.45 mmol) y un 30% de peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.18 mL; 1.8 mmol). Rendimiento = 62% (0.3 g; 0.9 mmol).
-RMN (DMSO-de) d: 8.25 (t, 1H) , 7.45-7.25 (m, 4H) , 7.2 (t, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 6.8 (d, 1H) , 4.7 (t, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.6 (d, 1H) , 3.4 (q, 2H) , 3.2 (m, 2H) . EM: 356 (M+Na) Ejemplo 22 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) - fenilmetinsulfinil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 CO-1- (4-acetil) -piperazinilo) . Reactivos; Ejemplo 11 (2.3 g, 5.1 mmol) y un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.6 mL; 5.9 mmol). Rendimiento = 84% (2 g; 4.3 mmol). XH-RMN (DMSO-de) d : 7.65 (d, 1H) , 7.4 (d, 2H) , 7.3 (amplio s, 1H) , , 7.1 (d, 2H) , 7.0 (amplio d, 1H) , 4.25, (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 4.0 (m, 2H) , 3.6-3.35 (amplio, 8H) , 2.0 (s, 3H) . EM: 469 (M+H) .
Ejemplo 23 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [4- (4-cloro-fenilsulfanil) -fenilmetansulfonil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es S, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 C0-1- (4-acetil) -piperazinilo) .
Reactivos: Ejemplo 16 (1 g; 2.3 mmol), 30% en peso de una solución de peróxido de hidrógeno (0.25 mL; 2.5 mmol)'. Rendimiento = 61% (0.65 g; 1.4 mmol del Ejemplo 23 como un polvo) XH-RMN (DMSO-de) d: 7.45 (amplio d, 2H) , 7.3 (m, 6H) , 4.25 (d, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.5 (amplio, 8H) , 2 (s, 3H) . EM: 473 (M+Na) .
E emplo 24 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [4- (4-cloro-bencenosulfinil) -fenilmetansulfinil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es SO, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinil . Reactivos: Ejemplo 16 (1 g, 2.3 mmol), un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.25 mL; 2.5 mmol) . Rendimiento = 19% (0.2 g; 0.43 mmol del ejemplo 24 como un polvo) . XH-RMN (DMSO-de) d: 7.75- (amplio d, 4H) , 7.7 (d, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 4.0 (amplio s, 2H) , 3.4 (amplio, 8H) , 2.05 (s, 3H) . EM: 489 (M+Na) .
Ejemplo 25 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [2-cloro-4- (4-cloro- fenoxi) -fenilmetansulfinil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, R2 es 3-C1, X es O, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 C0-1- (4-acetil) -piperazinilo; A una solución del ejemplo 17 (3.15 g; 6.9 mmol) en ácido acético (20 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.82 mL; 8.1 mmol) se agregó. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) , y luego se concentró bajo alto vacío. El residuo resultante se tomó en una mezcla de solución de agua de bicarbonato de sodio (200 ml) y acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 100 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 25 como un polvo blanco. Rendimiento = 83% (2.7 g; 5.8 mmol) . ^-RM (DMSO-de) d: 7.5 (dd, 2H) , 7.3 (m, 2H) , 7.1 (dd, 2H) , 6.8 (amplio, 1H) , 4.5 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.5 (amplio, 8H) , 2 (s, 3H) . EM: 469 (M+H) .
Ejemplo 26 2- [2-Cloro-4- (4-cloro-fenoxi) -fenilmetansulfinil] -acetamida El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo; R2 es 3-Cl, X es O, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1. es CH2CONH2. Reactivos: Ejemplo 18 (2.07 g; 6.0 mmol) y un 30% de peso de peróxido de hidrógeno (0.7 mL; 6.9 mmol) . Rendimiento = 91% (1.95 g; 5.4 mmol). ^-RMN (DMSO-de) d: 7.75 (amplio s, 1H) , 7.5 (amplio d, 2H) , 7.3 (m, 3H) , 7.15 (amplio d, 2H) , 6.8 (amplio m, 1H) , 4.35 (d, 1H-) / 4.30 (d, 1H) , 3.8 (d, 1H) , 3.6 (d, 1H) . EM: 380 (M+Na) .
Ejemplo 27 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfonil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 2, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 C0-1- (4-acetil) -piperazinilo; A una solución del ejemplo 22 (0.85 g; 1.8 mmol) en ácido acético (20 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.56 mL; 5.5 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a 55°C hasta que no se detectó más material de partida (CLAR), y luego se concentró bajo alto vacío. El residuo resultante se tomó en una mezcla de solución de agua de bicarbonato de sodio (200 mX) y acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 100 mL) , se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 95/5) para' generar el ejemplo 27 como un polvo blanco . Rendimiento = 71% (0.62 g; 1.3 mmol) . ^?-RMN (DMSO-dg) d: 7.7 (d, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.30 (amplio s, 1H) , 7.1 (d, 2H) , 7.0 (amplio d, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 4.35 (amplio d, 2H) , 3.6-3.4 (amplio m, 8H) , 2 (s, 3H) . EM: 507 (M+Na) .
Ejemplo 27a El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es 0,' R2 es 4'-Cl, R3 es H, q es 1, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 C0NH2. A una solución del ejemplo 10a (3.5 g; 10.2 mmol) en ácido acético (30 mL) , a 30% en peso de una solución de peróxido de hidrógeno (1.36 mL; 13.3 mmol) se agregó. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CLAR), y luego se concentró bajo alto vacío. El residuo se trituró en óxido de dietilo, el precipitado sólido resultante se filtró apagado, se lavó con óxido de dietilo y se secó in vacuo para generar el ejemplo 27a como un polvo blanco.
Rendimiento = 93% (3.4 g; 9.5 mmol). - XH-RMN (DMSÓ-ds) d: 7.7 (amplio, s, 1H) , 7.45 (amplio m, 3H) , 7.3 (amplio s, 1H) , 7.25 (amplio d, 1H) , 7.1 (amplio d, 2H) , 6.9 (amplio s, 1H) , 4.30 (d, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.5 (d, 1H) . EM: 379.8 (M+Na) .
Ejemplo 27b El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es O, R2 es 47-Cl, R3 es H, q es 2, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 CONH2. A una solución del ejemplo 27a (0.07 g; 0.2 mmol) en ácido acético (5 mL) , un 30% en peso de la solución de peróxido de hidrógeno (0.085 mL; 0.8 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a 55°C hasta que no se detectó más material de partida (CLAR), y luego se enfrió a temperatura ambiente.
El precipitado sólido resultante se filtró apagado, se lavó con óxido de dietilo y se secó in vacuo para generar el compuesto 27b como un polvo blanco. Rendimiento = 65% (0.48 g; 0.13 mmol). XH-RMN (DMSOde) d: 7.8 (amplio s, 1H) , 7.5 (amplio m, 4H) , 7.25 (amplio d, 1H) , 7.1 (amplio d, 2H) , 6.8 (amplio s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) . EM: 396 (M+Na) .
G-Síntesis de compuestos I (q es 0, 1 , 2) -Esquema de reacción B-ruta B Ejemplo 28 El compuesto I en donde Ar es Fenilo, X es 0, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 COOH. A una solución del ejemplo 4 (4 g; 14.6 mmol) en ácido acético (30 mL) un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (1.9 mL; 18 mmol) se agregó. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) , se concentró a alto vacío y se trituró con éter para dar el ejemplo 28 como un sólido blanco opaco. Rendimiento = 82% (3.5 g; 12 mmol) Rf = 0.15 (eluyente : 90:10 cloruro de metileno/metanol) Ejemplo 29 N-Isopropropil-2- (4-fenoxi-fenilmetansulfinil) -acetamida El compuesto I en donde Ar es Fenilo, X es O, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2CO NHCH(CH3)2. A una solución fría del ejemplo 28 (0.4 g; 1.4 mmol) en CH2C12 (25 mL) , isopropilamina (0.095 g; 1.6 mmol), EDCl (0.31 g; 1.6 mmol) y HOBT (0.22 g; 1.6 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se detectó más material de partida. El cloruro de metileno (100 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con 1N HCl (2 x 100 mL) , agua (100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol (93/7) para generar el compuesto 29 como un polvo . Rendimiento = 63% (0.35 g; 1 mmol) . XH-RMN (DMSO-dg) d: 8.15 (d, 1H) , 7.45 (amplio t, 2H) , 7.35 (amplio d, 2H) , 7.15 (amplio t, 1H) , 7.0 (amplio t, 4H) , 4.2 (d, 1H) , 3.95 (d, 1H) , 3.85. (m, 1H) , 3.55 (d, 1H) , 3.45 (d, 1H) , 1.0 (d, 6H) . EM: 354 (M+Na) .
Ejemplo 30 Ácido [4- (3, 4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfinil] -acético El compuesto I en donde Ar es 3, 4-DiClFenilo, X es O, q es 1, substitución en la posición para, Y-R1 es CH2 COOH. A una solución del ejemplo 1 (0.94 g; 2.7 mmol) en ácido acético (20 mL) un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.32 mL; 3.2 mmol) se agregó. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) , se concentró a alto vacío y se trituró con éter para dar el ejemplo 30 como un sólido blanco opaco. Rendimiento = 57% (0.55 g; 1.53 mmol) XH-RMN (DMSO-de) d: 7.7 (d, 1H) , 7.4-7.3 (m, 3H) , 7.35 (amplio d, 2H) , 7.1 (d, 2H),7.0 (amplio d, 1H) , 4.2 (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 3.8 (d, 1H) , 3.6 (d, 1H) . EM: 381 (M+Na) .
Ejemplo 30a Ácido [2- (3,4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfinil] -acético El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es 1, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 COOH A una solución del ejemplo 2 (20.58g, 60mmol) en ácido acético glacial (60mL) se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (6.6mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (CCD) . Después de 2h de agitación, se precipitó el sulfóxido; el precipitado se filtró, se lavó con agua y óxido de diissprspils sucesivamente," se secó' bajo vacío " para proporcionar el ejemplo 30a (polvo blanco; 18.36g) Rendimiento = 85%. Rf: 12.25 min. XH-RMN (DMSO) d (ppm): 7.65 (d, 1H) 7.45 (d, 1H) , 7.4 (t, 1H) , 7.3-7.15 (m, 2H) , 7.05-6.9 (m, 2H) , 4.25 (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 3.9 (d, 1H) , 3.65 (d, 1H) .
Ejemplo 30b Ácido [2- (3,4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfonil] -acético El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 2, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 COOH - A una suspensión del ejemplo 30a (1.79g, 5mmol) en ácido acético glacial (5mL) a temperatura ambiente se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (1.5mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 4h hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) . Después de la concentración, el residuo se trituró en agua para dar un precipitado que se filtró, se lavó con agua y diisopropil éter sucesivamente, se secó bajo vacío para proporcionar el ejemplo 30b (polvo blanco; 0.78g). Rendimiento = 42%. Rf : 13.5 min. XH-RMN (DMSO) d (ppm): 7.6 (d, 1H) 7.5 (d, 1H) , 7.4 (t, 1H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.05-6.9 (m, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) . EM: 373 (M-H) ; 749 (2M+H) Ejemplo 30c El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 0, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 COO (IR, 2S,5R) Metilo A una solución agitada del ejemplo 2 (5 g; 14.6 mmol) en DMF (30 mL) , TBTU (tetrafluoroborato de o-Benzotriazol- l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio) (7g; 21.8 mmol), N-metil morfolina (2.45 mL; 22.2 mmol) y (1R,2S,5R) (-) mentol se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante quince horas, y luego acetato de etilo (200 mL) y salmuera (200 mL) se agregaron a este. La capa orgánica resultante se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo (95/5) para proporcionar el ejemplo 30c como un aceite amarillo. Rendimiento = 60% (4.2 g; 8.7 mmol). XH-RMN (DMSO-ds) d: 7.7 (amplio d, 1H) , 7.45 (amplio d, 1H) , 7.30 (amplio t, 1H) , 7.2 (amplio, 2H) , 6.95 (amplio m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 3.8 (s, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 1.8 (amplio m, 2H) , 1.7 (amplio m, 2H) , 1.45 (amplio, 1H) , 1.30 (amplio t, 1H) , 1.0 (amplio, 1H) , 0.85 (amplio t, 8H) , 0.70 (d, 3H) .
Ejemplo 30d El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es~l, substitución en la posición orto, Y-R1 es CH2 COOH, enantiómero (-) . A una solución del ejemplo 30c (2.09 g; 4.35 mmol) en ácido acético (25 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.39 mL; 4.4 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó más material de partida (CLAR), y luego el solvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente : ciciohexano/acetato de etilo (8/2) para proporcionar una mezcla de dos diastereoisómerso los cuales se separaron por CL preparativa. El análisis CLAR se llevó a cabo como se describe en la presente : Columna AGP-Quiral (5µm, 150X4. mm) Fase móvil: (acetato de amonio acuoso 0.1M) /n-Butanol : 98.5/1.5 Relación de flujo 0.8 mL/min Detección UV 230 nm Resultados: Diastereoisómero 1: tiempo de retención 8.1 min, Diastereoisómero 2: tiempo de retención 9.7 min.
A una solución del diastereoisómero 2 en metanol (28 mL) y tetrahidrofurano (75 mL) , octahidruro hidróxido de bario (0.25 g; 0.8 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó más material de partida (CLAR), y luego el solvente se evaporó.
Cloruro de metileno (50 mL) se agregó en este. La capa orgánica se lavó con agua (1 X 50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se lavó con éter para proporcionar un polvo blanco. A una mezcla de este polvo en agua (17 mL) y etanol (5 mL) , una solución de ácido clorhídrico acuoso (3 mL, 0.5N) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El precipitado sólido resultante se filtró apagado, se lavó con agua y se secó in vacuo para generar el compuesto 30d como un polvo blanco. Rendimiento = 20% (0.317 g; 0.89 mmol) . XH-RMN (DMSO-de) d: 7.7 (amplio d, 1H) , 7.45 (amplio d, 1H) , 7.30 (amplio t, 1H) , 7.25 (amplio m, 2H) , 7.0 (amplio t, 2H) , 4.25 (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.7 (s, 1H) . Rotación óptica [aD] 20 = -49. Exceso Enantiomérico >98%.
Ejemplo 30e El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es 1, substitución en la. posición orto, Y-Rl es CH2 COOH, enantiómero (+) . A una solución del diastereoisómero 1 (aislado durante la síntesis del ejemplo 30d) en etanol (5 mL) y agua (7.5 mL) , hidróxido de sodio se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) . Una solución de ácido clorhídrico acuoso (10 mL, 0.5N) y cloruro de metileno (50 mL) se agregaron en' este. La capa orgánica se lavó con agua (1 X 50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se trituró en óxido de dietilo y el sólido precipitado se filtró apagado, se lavó con óxido de dietilo y se secó in vacuo para generar el compuesto 30e como un polvo blanco. Rendimiento = 16% (0.255 g; 0.71 mmol). XH-RMN (DMSO-de) d: 7.7 (amplio d, 1H) , 7.45 (amplio d, 1H) , 7.30 (amplio t, 1H) , 7.25 (amplio m, 2H) , 7.0 (amplio t, 2H) , 4.25 (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 3.9.5 (s, 1H) , 3.7 (s, 1H) . Rotación óptica [ D] 20 = + 46. Exceso enantiomérico > 98 %.
Ejemplo 30f [2- (3 , 4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfanil] -N,N-dimetil -acetamida El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es 0, q es .0, substitución en la posición orto, Y-Rl es CH2 CON(CH3)2 A una solución (baño de hielo) fría del ejemplo 2 (3.43g, lOmmol) en CH2C12 (60mL), se agregó sucesivamente dimetilamina (0.495g, 1.25mL, llmmol), EDCl (2.1g, llmmol) y HOBT (1.48g, llmmol). El baño frío se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Esto luego se diluyó con CH2C12 (40ml) , se lavó sucesivamente con agua (60ml) , NaHC03 acuoso, agua (60ml) y se secó sobre Na2S0 . En una concentración, la solución generó un aceite anaranjado que se trituró en diisopropil éter . para proporcionar el ejemplo 30f del compuesto del título (2.9g; polvo beige). Rendimiento = 78%. Rf (CH2C12/CH30H 9/1) = 0.65. Rf: 15.86 min.
Ejemplo 30g [2- (3 , 4-Dicloro-fenoxi) -fenilmetansulfinil] -N,N-dimetil -acetamida El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es O, q es 1, substitución en la posición orto, Y-Rl es CH2 C0N(CH3)2 A una suspensión del ejemplo 30f (2.91g, 7.9mmol) en ácido acético glacial (lOmL) a temperatura ambiente se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (0.87mL). La mezcla se agitó durante 3h hasta que no se detectó más material de partida (CLAR) . Después de la concentración, el residuo se trituró en diisopropil éter para dar un sólido que se filtró, se lavó con diisopropil éter y se secó bajo vacío para proporcionar el ejemplo 30g (polvo ligeramente beige; 0.78g). Rendimiento = 86%. Rf: 12.32min.
XH-RMN (DMSO) d (ppm): 7.65 (d, 1H) 7.45 (d, 1H) , 7.4 (t, 1H) , 7.25-7.2 ( , 2H) , 7 (dd, 2H) , 4.25 (d, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) . EM: 408 (M+Na) . Los compuestos 31 hasta 112 se prepararon siguiendo el mismo método general multietapas como se describe en el esquema de reacción B utilizando la amina substituida apropiada -NR12R13 en las etapas 5 ó 6. Los datos analíticos presentados por cada uno de los compuestos, fórmula molecular y espectro de masa (M+H) o (M+Na) como se muestra en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2 Esquema de reacción B, ruta A Esquema de reacción B, ruta B II-Compuestos preparados de conformidad al esquema de reacción C. Los ejemplos 113 hasta 149 se sintetizaron de conformidad al esquema de reacción C.
A-Preparación del compuesto J Compuesto 12 El compuesto J en donde Y-R1 es CH2 COOCH3, N02 es una posición orto, R2 y R3 son H. A una solución agitada de bromuro de 2-nitrobencilo (43.2 g; 200 mmol) en acetona seca (200 mL) , metiltioglicolato (19 ml; 212 mmol), yoduro de potasio (0.2 g; 1.2 mmol) y carbonato de potasio (27.6 g; 200 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción -se puso a reflujo durante 4 horas y luego el solvente se removió . El residuo resultante se tomó en una mezcla de agua (500 mL) y éter (500 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para dar el compuesto 12 como un aceite anaranjado . Rendimiento : 100% (48.2 g; 199.9 mmol) Rf = 0.55 (eluyente : cloruro de metileno) Compuesto 13 El compuesto J en donde Y-R1 es CH2 COOH, N02 es una posición orto, R2 y R3 son H.
A una solución agitada de bromuro de 2-nitrobencilo (25 g; 116 mmol) en acetona seca (100 mL) , ácido tioglicólico (8.5 mL; 122 mmol), yoduro de potasio (0.09 g; 0.5 mmol) y carbonato de potasio (17.5 g; 127 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche y el solvente se removió. El residuo resultante se tomó en agua (500 mL) y la mezcla acuosa fría se acidificó con ácido clorhídrico 4N hasta un pH 2. El precipitado se extrajo con acetato de etilo (500 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (2 X 200 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía de columna (eluyente : cloruro de metileno/metanol (9/1) para proporcionar el compuesto 13 como un polvo amarillo después de la evaporación del solvente . Rendimiento: 76% (19.9 g; 88 mmol). Rf = 0.35 (eluyente: 9:1 cloruro de metileno: metanol).
Compuesto 13a El compuesto J en donde Y-R1 es CH2 C00CH3, N02 es una posición para, R2 y R3 son H. A una solución agitada de bromuro de 4-nitrobencilo (43.2 g; 200 mmol) en acetona seca (200 mL) , metiltioglicolato (19 mL; 212 mmol), yoduro de potasio (0.2 g; 1.2 mmol) y carbonato de potasio (27.6 g; 200 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas y luego el solvente se removió. El residuo resultante se tomó en una mezcla de agua (500 mL) y éter (500 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar compuesto 13a como un aceite anaranjado . Rendimiento: 100% (48.2 g; 199.9 mmol) Rf = 0.95 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno/metanol) B-Preparación de compuesto K Compuesto 14 El compuesto K en donde Y-R1 es CH2C0NH2, N02 es una posición orto, R2 y R3 son H. A una solución agitada del compuesto 12 (20 g, 82.9 mmol) en metanol (50 mL) , 28% NH40H (50 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, el metanol se evaporó y agua (250 mL) se agregó en la mezcla. El sólido precipitado se filtró apagado, se lavó con agua y se secó in vacuo para generar el compuesto 14 como un polvo amarillo.
Rendimiento: 81% (15.1 g; 67 mmol) Rf = 0.28 (eluyente : 95:5 cloruro de metileno/metanol) Compuesto 15 El compuesto K en donde Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo, N02 es una posición orto, R2 y R3 son H.
A una solución fría del compuesto 13 (12 g , 53 mmol) en CH2C12 (200 mL) , N-acetilpiperazina (7.3 g; 57 mmol), EDCl (10.9 g; 57 mmol) y HOBT (7.8 g; 58 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se detectó más material de partida. La capa orgánica se lavó con ÍN HCl (2 x 100 mL) , agua (100 mL) , se secó ( gS04) y se concentró in vacuo. La trituración del residuo resultante con Et20, se filtró y se secó bajo vacío para dar compuesto 15 como un sólido blanco opaco. Rendimiento: 92% (16.4 g; 49 mmol) . Rf = 0.23 (eluyente: 97:3 cloruro de metileno /metanol).
Compuesto 15a El compuesto K en donde Y-R1 es CH2C0NH2, N02 es una posición para, R2 y R3 son H. A una solución agitada del compuesto 13a (48.2 g, 200 mmol) en metanol (250 mL) , 28% NH4OH (250 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, el metanol se evaporó y agua (700 mL) se agregó en la mezcla. El sólido precipitado se filtró apagado, se lavó con agua y se secó in vacuo para, generar el compuesto 15a como un polvo anaranjado. Rendimiento: 78% (35.5 g; 157 mmol) Rf = 0.55 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno/metanol).
C-Preparación de compuesto L Compuesto 16 El compuesto L en donde Y-R1 es CH2CONH2, q es 1, N02 es una posición orto, R2 y R3 son H. A una solución del compuesto 14 (8 g; 35.4 mmol) en ácido acético (120 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (4.5 mL; 40 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró bajo alto vacío. La trituración del residuo resultante con acetato de etilo, se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto 16 como un polvo amarillo. Rendimiento : 90% (7.86 g; 32 mmol). Rf = 0.34 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol).
Compuesto 17 El compuesto L en donde Y-R1 es CH2CO-l- (4-acetil) -piperazinilo, q es 1, N02 es una posición orto, R2 y R3 son H. A una solución del compuesto 15 (8.2 g; 24.3 mmol) en ácido acético (60 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (2.8 mL; 28 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y se concentró a alto vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: con cloruro de metileno/metanol (9/1) para proporcionar el compuesto 17 como un polvo amarillo. Rendimiento: 74% (6.4 g; 18 mmol).
Rf = 0.40 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol).
O-Prepa ción de compuesto M' Compuesto 17a El compuesto M en' donde Y-R1 es CH2CONH2, q es 0, NH2 es una posición para, R2 y R3 son H. A una solución agitada del compuesto 15a (5.5 g , 24 mmol) en ácido acético (60 mL) y agua (120 mL) , fierro (6.7 g, 120 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 15 minutos. El fierro se removió por filtración en una almohadilla de celite, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metansl (9/1) para generar compuesto 17a como un polvo gris. Rendimiento: 71% (3.36 g; 17 mmol mmol). Rf = 0.46 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol).
E-Preparación de compuesto M Compuesto 18 El compuesto M en donde Y-R1 es CH2CONH2, q es 1, NH2 es una posición orto, R2 y R3 son H. Compuesto 16 en donde (7.86 g, 32.5 mmol) en una mezcla de DMF (50 mL) y MeOH (50 mL) se reduce en la presencia de 10% Pd/C (1.6 g) en una autoclave bajo presión de hidrógeno 50 psi (3.515 kg/cm2) durante 12 horas. El catalizador se removió por filtración en una almohadilla de celite, y el filtrado O se evaporó. La trituración del residuo resultante con acetato de etilo, se filtró y se secó bajo vacío para dar compuesto 18 como un sólido blanco opaco. Rendimiento : 80% (5.6 g; 26 mmol) . R = 0.25 (eluyente: 5.6 g; 26 mmol) .
Compuesto 19 El compuesto M' en donde Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo, q es 1, NH2 es una posición orto, R2 y R3 son H.
El compuesto 17 (2.1 g, 5.9 mmol) en MeOH (50 L) se reduce en la presencia de 10% Pd/C (0.2 g) en una autoclave bajo una presión de hidrógeno 50 psi (3.515 mk/cm2) durante 18 horas. El catalizador se removió por filtración en una almohadilla de celite, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol (96/4) para generar el compuesto 19 como un polvo blanco. Rendimiento: 68% (1.3 g; 4 mmol) . Rf = 0.29 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol).
Compuesto 19a El compuesto M en donde Y-R1 es CH2CONH , q es 1, NH2 es una posición para, R2 y R3 son H.
A una solución del compuesto 17a (1 g; 5.09 mmol) en ácido acético (15 mL) , un 30% en peso en solución de peróxido de hidrógeno (0.6 mL; 5.9 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y luego óxido de dietilo se agregó en la mezcla.. El sólido precipitado se filtró apagado, se lavó con óxido de dietilo y se secó in vacuo para generar el compuesto 19a como un polvo amarillo. Rendimiento: 65% (0.7 g; 3.3 mmol). Rf = 0.20 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol) .
F- Preparación de compuesto I Ejemplo 113 N- (2-Carbamoilmetansulfinilmetil-fenil) -4-cloro-benzamida El compuesto I en donde Ar es 4-ClFenilo, X es CONH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2 CO NH2. A una solución agitada del compuesto 18 (1 g; 4.7 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregaron piridina (0.76 mL; 9.4 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (0.6 mL; 4.7 mmol) . La mezcla- de reacción se agitó durante una hora y se filtró.
El sólido resultante se lavó con agua y cloruro de metileno y se secó bajo vacío para dar el ejemplo 113 como un sólido. Rendimiento: 81% (1.32 g; 3.8 mmol). aH-RMN (DMSO-d6) d: 10.6 (s, 1H) , 8.0 (amplio d, 2H) , 7.75 (amplio, 2H) , 7.6 (amplio d, 2H) , 7.4 (amplio, 3H) , 7.25 (amplio, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 3.8 (d, 1H) , 3.5 (d, 1H) . EM: 373 (M+Na) . Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad al procedimiento como se describe por el ej emplo 113.
Ejemplo 114 N- (2-Carbamoilmetansulfinilmetil-fenil) -3 , 4-dimetoxi-benzamida El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DÍOCH3Fenilo, X es CONH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2CONH2. Reactivos: compuesto 18 (1 g; 4.7 mmol) y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo (0.94 g; 4.7 mmol). Ejemplo 114 como un sólido. Rendimiento: 49% (0.87 g; 2.3 mmol). XH-RMN (DMSO-d6) d: 10.5 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.75 (amplio, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.55 (amplio, 1H) , 7.35 (amplio, 3H) , 7.2 (t, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 4.5 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 3.85 (s, 6H) , 3.75 (d, 1H) . EM: 399 (M+Na) Ejemplo 115 (2-carbamoilmetansulf inilmetil- fenil) -amida del ácido Naftalen- 2 -carboxílico El compuesto I en donde Ar es 2-Naftilo, X es CONH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, V-R1 es CH2CONH2. Reactivos: compuesto 18 (1 g; 4.7 mmol) y cloruro de 2- naftoilo (0.92 g; 4.7 mmol) . Ejemplo 115 como un sólido. Rendimiento: 58% (1 g; 2.7 mmol) XH-RMN (DMSO ds) d: 10.75 (s, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 8.1 (m, 3H) , •8.05 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H),7.75 (s, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.30 (t, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 4.30 (d, 1H) , 3.8 (d, 1H) , 3.55 (d, 1H) . EM: 367 (M+H) .
Ejemplo 116 N-{2- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etansulfinilmetil] -fenil}-4-cloro-benzamida El compuesto I en donde Ar es 4-ClPh, X es CONH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2CO-l- (4-acetil) -piperazinilo. A una solución agitada del compuesto 19 (1 g; 3.7 mmol) en CH2C12 (40 mL) , piridina (0.76 mL; 9.4 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (0.6 mL; 4.7 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y luego el solvente se removió.
La trituración del residuo resultante con acetato de etilo, se filtró y se secó bajo vacío para dar el ejemplo 116 como un polvo. Rendimiento: 65% (0.92 g; 2 mmol). XH-RMN (DMSO-dg) d: 10.55 (s, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.65 (dd, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.2 (d, 1H) , 4.1 (d, 1H) , 3.45 (amplio, 8H) , 2.0 (s, 3H) . EM: 484 (M+Na) . Los ejemplos 117 hasta 129 se prepararon siguiendo el método general multietapas como se describe por el ejemplo 116 utilizando la amina substituida apropiada -NR1R13 y el cloruro de benzoilo apropiado en la etapa 4. Los datos analíticos se presentaron por cada uno de los compuestos, fórmula molecular y espectro de masa (M+H) o (M+Na) como se muestra en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3 Ej emplo 130 N- {2- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etansulfinilmetil] -fenil } -3 , 4-dicloro-bencensulfonamida El compuesto I en donde Ar es 3,4-DiClPh, X es S02NH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo. A una solución agitada del compuesto 19 (1 g; 3.1 mmol) en CH2C12 (30 mL) , piridina (0.5 mL; 6.2 mmol) y cloruro de 3,4-Diclorobencensulfonilo (0.48 mL; 3.1 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante doce horas y luego, cloruro de metileno (200 mL) se agregaron en este. La mezcla resultante se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (1X150 mL) y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente : cloruro de metileno/metanol 9/1) para generar el compuesto 130 como un polvo blanco. Rendimiento: 91% (1.5 g; 2.8 mmol). Rf = 0.46 (eluyente: 9:1 cloruro de metileno /metanol). ^-RMN (DMSO-dg) d: 10.1 (s, 1H) , 7.85 (amplio d, 2H) , 7.70 (amplio d, 1H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.00 (amplio m, 1H) , 4.30 (d, 1H) , 4.20-4.00 (amplio m, 3H) , 3.60-3.40 (amplio, 8H) , 2.0 (s, 3H) . EM: 554 (MH-Na) . Los ejemplos 131 hasta 133 se prepararon siguiendo el mismo método general multietapa como se describe por el ejemplo 130 utilizando la amina substituida apropiada -NR12R13 y el cloruro de sulfonilo apropiado en la etapa 4. Los datos analíticos se presentaron para cada uno de los compuestos, fórmula molecular y espectro de masa (M+H) o (M+Na) como se muestra en la siguiente tabla 4 : Tabla 4 Ejemplo 134 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [2- (4-metoxi-fenilamino) -fenilmetansulfinil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 4-OCH3Ph, X es NH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo. A una mezcla agitada de ácido 4-metoxifenil borónico (1 g; 6 . 6 mmol), ácido mirístico (0.3 g; 1.3 mmol) y acetato de cobre (II) anhidro (0.12 g; 0.66 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregaron el compuesto 19 (1.4 g; 4.3 mmol) en CH2C12 (10 mL) y 2,6-lutidina (0.52 mL; 4.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos días. El catalizador se removió por filtración en una almohadilla de celite, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 96/4) para generar el compuesto 134 como un polvo beige. Rendimiento: 49% (0.9 g; 2.1 mmol). Rf = 0.49 (eluyente : 9:1 cloruro de metileno /metanol). XH-RMN (DMSO'-dg) d: 7.70 (s, 1H) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 7.05 (amplio d, 1H) , 6.90 (amplio d, 2H) , 6.85-6.70 (m, 3H) , 4.30 (amplio dd, 1H) , 4.20 (amplio d, 1H) , 4.05 (amplio m, 2H) , 3.50 (amplio, 8H) , 2.00 (s, 3H) . EM: 452 (M+Na) . Los ejemplos 135 hasta 141 se prepararon siguiendo el mismo método general multietapa como se describe por el ejemplo 134 utilizando la amina substituida apropiada -NR1R13 y el ácido borónico substituido apropiado en la etapa 4. Los datos analíticos se presentaron para cada uno en los compuestos, fórmula molecular y espectro de masa (M+H) o (M+Na) como se muestra en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 No, del rmtilít molecular Pico Masa eje plo 155 C2ÍM2SÍÍ3 2S s&sfo *tM*w* 136 CatHtsHsOs M+Ha 422 137 €%M ÑzO$ M+Na 452 13» QO&FNiQsS M+Na 440 139 €?CftOaS M+Na 456 140 CUBMFTOQIS M+Na 440 141 CsiHsjCíaMaOiS +Nfa 490 Ejemplo 142 {2- [2- (4-acetil-piperazin-l-il) -2-oxo- etansulfinilmetil] -fenil} -amida del ácido tiofen-2- carboxílico El compuesto I en donde Ar es 2-Tienilo, X es CONH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo. A una solución agitada del compuesto 19 (1 g; 3.1 mmol) en CH2C12 (30 mL) , piridina (0.5 mL; 6.2 mmol) y cloruro de 2-tiofencarbonilo (0.46 g; 3.1 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante doce horas y luego, cloruro de metileno (100 mL) se agregaron en este. La mezcla resultante se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (2X100 mL) y se evapora. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna. (eluyente: cloruro de metileno/metanol 9/1) para generar el compuesto 142 como ún polvo blanco. Rendimiento: 86% (1.16 g; 2.7 mmol). Rf = 0.50 (eluyente: 9:1 cloruro de metileno/metanol) . XH-RMN (DMSO-dg) d : 10.55 (s, 1H) , 7.80 (amplio d, 2H) , 7.75 (amplio d, 1H) , 7.45-7.30 (m, 2H) , 7.25-7.15 (m, 2H) , 4.45 (amplio, 2H) , 4.20-4.00 (amplio m, 2H) , 3.50-3.40 (amplio, 8H) , 2.0 (s, 3H) . EM: 456 (M+Na) .
El ejemplo 143 se preparó siguiendo el mismo método general de etapas múltiples como se describe por ejemplo 142 utilizando la amina-NR12R13 apropiada substituida y el cloruro de carbonilo apropiado en la etapa 4.' La fórmula molecular y espectro de masa (M+H)' o (M+Na) se presentan para el Ejemplo 143 en la Tabla 6.
Tabla 6 No. del ejemplo Fórmula molecular Pico Masa 143 C2oH23N305S M+Na 440 Ejemplo 144 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- {2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -fenilmetansulfinil } -etanona El compuesto I en donde Ar es 2 -Tienilo, X es CH2NH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinil . A una solución fría del compuesto 19 (0.65 g; 2 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) , 2-tiofeno carboxaldehído (0.29 g; 2.6 mmol), borohidruro triacetoxi de sodio (0.57 g; 2.7 mmol) y ácido acético (0.15 mL) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante tres horas y luego, acetato de etilo (100 mL) se agregaron en este. La mezcla resultante se lavó con un carbonato ácido de sodio acuoso (1X100 mL) , solución acuosa (1X100 mL) y se evapora. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol 9/1) para generar el compuesto 144 como un polvo blanco. Rendimiento : 71% (0.6 g; 1.4 mmol). Rf = 0.45 (eluyente: 9:1 cloruro de metileno /metanol). XH-RMN (DMSO-ds) d: 7.40 (amplio d, 1H) , 7.20-7.00 (m, 3H) , 6.85-6.95 (amplio m, 1H) , 6.7-6.6 (amplio m, 2H) , 6.30 (amplio, 1H) , 4.50 (amplio d, 1H) , 4.30 (amplio d, 1H) , 4.20-4.00 (amplio m, 3H) , 3.55-3.45 (amplio, 8H) , 2.00 (s, 3H) . EM: 442 (M+Na) . El ejemplo 145 se preparó siguiendo el mismo método general de etapas múltiples como se describe por ejemplo 144 utilizando la amina-NR12R13 apropiada substituida y el aldehido apropiado en la etapa 4. La fórmula molecular y espectro de masa (M+H) o (M+Na) se presentan para el Ejemplo 145 en la Tabla 7.
Tabla 7 No . del ej emplo Fórmula molecular Pico Masa 145 C20H25N3O4S M+Na 426 Ejemplo 146 1- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2- [2- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -fenilmetansulfinil] -etanona El compuesto I en donde Ar es 3, 4-DiClPh, X es CH2NH, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C0-1- (4-acetil) -piperazinilo. A una solución agitada del compuesto 19 (1 g; 3.1 mmol) en DMF (25 mL) , diisopropiletilamina (0.6 mL; 3.4 mmol) y bromuro de 3 , 4-diclorobencilo (0.74 g; 3.1 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante doce horas y luego, acetato de etilo (250 mL) se agregaron en este. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2X200 mL) y se evapora. El. residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: cloruro de metileno/ metanol 9/1) para generar el compuesto 146 como un polvo blanco. Rendimiento: 51% (0.76 g; 1.6 mmol). Rf = 0.47 (eluyente: 9:1 cloruro de metileno /metanol). ^?-RMN (DMSO-ds) d: 7.70 (amplio s, 1H) , 7.60 (amplio d, 1H) , (amplio m, 1H) , 7.4 (amplio d, 1H) , 7.10 (amplio m, 2H) , 6.6 (amplio t, 1H) 5 6.5 (amplio d, 1H) , 6.3 (amplio m, 1H) , 4.4- 4.3 (amplio m, 3H) , 4.2-4.0 (amplio, 3H) , 3.55-3.35 (amplio, 8H) , 2.0 (s, 3H) . EM: 504 (M+Na). Los ejemplos 147 hasta 149 se prepararon, siguiendo el mismo método general de etapas múltiples como se describe por ejemplo 146 utilizando la amina amina-NR12R13 apropiada substituido y el haluro de bencilo apropiado en la etapa 4. La fórmula molecular y espectro de masa (M+H) o (M+Na) se presentan para cada uno de los Ejemplos en la Tabla 8.
Tabla 8 No . del Fórmula molecular Pico Masa ej emplo 147 C22H2gFN303S M+Na 454 148 C22H25C12N303S M+Na 504 149 C22H26FN303S M+Na 454 Ejemplo 149a El compuesto I en donde Ar es 3 , 4-DiClFenilo, X es CONH, q es 1, substitución en la posición para, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2 CO NH2. A una solución agitada del compuesto 19a (0.7 g; 3.3 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agregaron piridina (0.53 mL; 6.6 mmol) y cloruro de 3 , 4-diclorobenzoilo (0.69 g; 3.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante ocho días y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua, acetato de etilo y etanol, luego se secó bajo vacío para dar el ejemplo 149a como un sólido amarillo. Rendimiento: 59% (0.75 g; 1.9 mmol). ^?-RMN (DMS0-d6) d: 10.5 (s, 1H) , 8.25 (amplio s, 1H) , 7.9 (amplio d, 1H) , 7.8 (amplio d, 1H) , 7.75 (amplio d, 2H) , 7.7 (amplio s, 1H) , 73 (amplio m, 3H) , 4.25 (d, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.6 (d, 1H) , 3.45 (d, 1H) . EM: 407 (M+Na) .
III-Los compuestos se prepararon de conformidad al esquema de reacción D. Los ejemplos 150 hasta 153 se sintetizaron de acuerdo al Esquema de reacción D.
A - Preparación del compuesto I Ejemplo 150 El compuesto I en donde Ar es Ph, X es OCH2/ q es 0, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C00Me. Una mezcla de a,a' -dibromo-o-xileno (7.15 g, 27.1 mmol), glicolato de metilo (2.87 g, 27.1 mmol) y K2C03 (8.25 g, 59 mmol) en DMF (seco, 20 mL) se agitó bajo argón- a temperatura ambiente durante 4 h. Fenol (2.54 g, 27 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó continuamente durante la noche . La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó varias veces con EtOAc. El filtrado combinado y los lavados se lavaron sucesivamente con NaOH 0.5N, agua (2 veces) y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró para generar un producto crudo. Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 85/15) para generar el compuesto 150 como una aceite viscoso. Rendimiento= 18% (1.48 g; 4.9 mmol). ^-RMN (CDC13) : d 7.74-6.81 (unas series de m, 9H) , 5.20 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.31 (s, 2H) .
EM: m/e 325 (M+Na) .
Ejemplo 151 El compuesto I en donde Ar es Ph, X es OCH2, q es 0, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2C00H. Una mezcla del Ejemplo 150 (1.48 g, 4.9 mmol), NaOH 1N (25 mL) y metanol (25 mL) se mantuvo bajo reflujo durante 4h (la mezcla se volvió homogénea) , se enfrió, se concentró, y se diluyó con agua. Esto luego se neutraliza con HCl concentrado y se extrajo en acetato de etilo (2 veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para generar el compuesto 151 como un aceite viscoso que se usó directamente en la siguiente etapa. Rendimiento= 88% (1.25 g; 4.34 mmol). ^-RMN (CDC13) : d 7.82-6.80 (unas series de m, 9H) , 5.20 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.14 (s, 2H) .
Ejemplo 152 El compuesto I en donde Ar es Ph, X es OCH2, q es 0, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2COONH2. Una mezcla de Ejemplo 151 (1.25 g, 4.34 mmol), complejo HOBt.NH3 (1.45 g, 9.53 mmol), TBTU (1.70 g, 5.29 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Esto luego se diluyó con diclorometano y sucesivamente se lavó con, agua, ácido cítrico al 2%, agua, NaHC03 al 2%, agua y salmuera, se secó (MgS0) , y se concentró para generar un producto crudo. Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 1/4) para generar el compuesto 152. Rendimiento = 67% (0.83 g; 2.89 mmol). ^-RMN (CDC13) : d 7.74-6.96 (unas series de m, 9H) , 6.52 (br s, 1H) , 5.39 (br s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.14 (s, 2H) .
Ejemplo 153 2- (2-Fenoximetil-fenilmetansulfinil) -acetamida El compuesto I en donde Ar es Ph, X es OCH2, q es 1, substitución en la posición orto, R2 y R3 son H, Y-R1 es CH2COONH2. A una solución del ejemplo 152 (0.82 g, 2.87 mmol) en ácido acético (10 mL) se agregó peróxido de hidrógeno (50% en agua, 200 µL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se neutraliza (cuidadosamente) con solución NaHC03 acuosa y se extrajo en acetato de etilo (2 veces) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: diclorometano/MeOH 93/7) para generar el compuesto 153.
Rendimiento = 70% (0.61 g; 2.01 mmol). p.f.: 153-154°C. XH-RMN (DMSO-d6) : d 7.71 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.37-6.93 (unas series de m, 9H) , 5.21 (s, 2H) , 4.39 (d, 1H) , 4.17 (d, 1H) , 3.77 (d, 1H) , 3.55 (d, 1H) . EM: 326 (M + Na) , Datos Biológicos Metodología: Evaluación de Actividad Promotora de Despabilación en Ratas La metodología utilizada para evaluar la actividad promotora de la despabilación de los compuestos de prueba se basa en lo que se describen por Edgar and Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, y se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Cirugía Animal. Ratas Wistar machos, adultas (275-320g de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se anestesiaron (Nembutal, 45 mg/kg, ip . ) y se preparan quirúrgicamente con • implantes para registro EEG crónico (encefalografía) y registro EMG (electromiográfico) . Los implantes EEG se hacen de componentes comercialmente disponibles (Plastics One, Roanoke, VA) . Las señales EEG se registran de electrodos de rosca de acero inoxidable: 2 frontal (+3.0 mm AP de bregma, +2.0 mm ML) , y 2 occipital (-4.0 mm AP de bregma, +2.0 mm ML) . Dos alambres de acero inoxidable cubiertos con teflón se colocan bajo los músculos trapezoides de la nuca para registro EMG. Todas las puntas de los electrodos se insertaron en un pedestal conecto y el pedestal se fija al cráneo por la aplicación de acrílico dental . El antibiótico se administró después de la cirugía y se aplicó crema antibiótica a los bordes de la herida para prevenir la infección. Al menos pasa una semana entre la cirugía y el registro.
Ambiente de registro. Después de la cirugía, las ratas se alojaron en pares en un cuarto aislado. Está disponible alimento y agua ad libi tum, la temperatura ambiente fue de 21°C, y la humedad fue de 55%. Al menos 24 hrs antes del registro, se colocan en recipientes Nalgene (31 x 31 x 31 cm) con una parte superior de rejilla de alambre, y la entrada al cuarto se prohibe durante el día de registro excepto para dosificar. Los recipientes se colocan en un estante con dos anaqueles, 4 recipientes por anaquel. Las luces del cuarto superiores fluorescentes se colocan a un ciclo de 24 hrs de luz/oscuridad (encendido a las 7 AM, apagado a las 7 PM) . Los niveles de luz dentro de los recipientes fuero de 38 y 25 lux para los anaqueles superiores e inferiores respectivamente. Se presenta ruido blanco de respaldo (68db dentro de los recipientes) en el cuarto para disfrazar los sonidos del ambiente .
Adquisición de datos. Las señales EEG y EMG se llevaron por medio de cables a un conmutador (Plastics One) y luego a pre- amplificadores (modelo 1700, A-M Systems, Carlsborg, WA) . Las señales EEG y EMG se amplificaron (10K y 1K respectivamente) y la banda de paso se filtra entre 0.3 y 500 Hz para EEG y entre 10 y 500 Hz para EMG. Estas señales se digitalizan a 128 muestras por segundo usando el software de investigación del sueño ICELUS (M. Opp, U. Texas; Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998, e Imeri, Mancia, and Opp, Neuroscience 92:745-749, 1999, incorporadas en la presente para referencia en su totalidad) corrido bajo el software Labview 5.1 y hardware de adquisición de datos (PCI-MIO- 16E-4; National Instruments, Austin, TX) . El día de la dosificación, los datos se registraron por 6 hasta 10 horas iniciando a las 11 AM.
Administración del fármaco y diseño del estudio. Los compuestos se ' evaluaron en grupos de 4 hasta 8 ratas llevado a cabo sobre una o dos sesiones de prueba separadas. Cada animal se probó con un compuesto o vehículo diferente por hasta 10 semanas con al menos 7 días entre las pruebas sucesivas. El grupo vehículo se incluyó en todos los experimentos, y cada animal recibe vehículo cada 4ta prueba. Los compuestos de prueba se suspendieron en metilcelulosa al 0.25% estéril (pH=6.2; Upjohn Co., Kalamazoo, MI) a 30 mg/mL. No obstante que los compuestos pueden administrarse a dosis mayores a 100 mg/kg y se esperan que sean activas bajo los criterios de selección de análisis de datos, salvo que se note de otra manera, los compuestos se administraron a una dosis sencilla de 100 mg/kg. La dosisifcación se llevó a cabo en la noche, mientras las ratas están predominantemente dormidas. Cada rata se sacó de su recipiente, se le da una inyección intraperitonal en un volumen de 5 mL/kg, y se reemplaza. La dosificación requiere 30 segundos aproximadamente por rata.
Registro de sueño/despertar. La actividad de sueño/despertar se determina manualmente usando el software ICELUS . Este programa exhibe los datos EEG y EMG en bloques de 6 segundos junto con el espectro de frecuencia EEG. El estado aurosal se registró como despierto, movimiento rápido del ojo (REM) , o dormido de onda lenta o no-REM (NREM) de conformidad con el análisis visual de frecuencia EEG y características de amplitud y actividad EMG (Opp and Krueger, 1994; Van Gelder, et al., 1991; Edgar, et al, 1991, 1997; Seidel, et al, 1995, incorpora para referencia en la presente en su totalidad) . Esencialmente, la actividad de despertar consiste de actividad - EEG relativamente de baja amplitud con relativamente baja energía en la banda de frecuencia desde 0.5 - 6 Hz, acompañada de actividad EMG de nivel moderado a alto. En un estado despierto particular ("despertar theta"), la energía EEG puede enfocarse relativamente en el rango 6-9 Hz (theta) , pero la actividad EMG significante siempre está presente. Dormido N REM se caracteriza por una actividad EEG de alta amplitud relativa con energía relativamente mayor en la banda de baja frecuencia desde 0.5 - 6 Hz, acompañada por poca o nada de actividad EMG. Dormido REM se caracteriza por un EEG de amplitud moderada y constante enfocado en el rango theta (6-9 Hz) , similar al despertar theta, pero sin actividad EMG.
Análisis de datos y estadísticas. Dos mediciones de resultados básicos se usan para averiguar si el compuesto exhibe actividad que aumenta el despertar. El primero fue el porcentaje en tiempo del despertar agotado por cada periodo de 30 min después de la dosificación. El segundo fue el tiempo total del despertar agotado en las primeras 3 hrs después de la dosificación (3 hr AUC; máximo 180 min) . Para propósitos de averiguar la actividad del compuesto de prueba, los valores de actividad del despertar se comparar contra los valores del vehículo correspondientes. Los valores del vehículo fueron de dos tipos. El primer tipo fue el correspondiente con el vehículo de experimento, esto es, un valor para el grupo de vehículo corrido concurrentemente con el compuesto de prueba . El segundo valor del vehículo de "referencia" que consiste del valor AUC medio calculado de 234 animales en 59 experimentos separados llevados a cabo durante el mismo periodo de tiempo como las evaluaciones del compuesto de prueba (medio ± SD = 69.22 + 20.12; 95% de límites de confianza = 66.63 - 71.81). se realizaron pruebas t dispares, de dos extremidades en los valores de tiempo de despertar para fármaco contra animales tratados con vehículo, y compuestos con p < 0.05 se consideran que promueven significativamente el despertar. El compuesto de prueba se considera "activo" si cumple uno de los siguientes tres criterios. (i) El valor AUC 3 hr para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p <0.05) que el valor de despertar medio para el grupo de vehículo de referencia (N = 234) . (ii) El valor AUC 3 hr para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p <0.05) que el valor correspondiente para el grupo de vehículo dentro del mismo experimento . (iii) Uno o más de los valores de tiempo de despertar de media hora desde 0.5 hasta 2 hrs después fue significativamente mayor (p <0.05) en el grupo del compuesto de prueba que en el grupo de vehículo correspondiente dentro del mismo experimento .
Resultados : Los compuestos de la invención tiene utilidad ya sea demostrada o se espera que demuestren para la actividad promotora del despertar. Como ejemplo, el valor AUC de tres horas (medio + sem) para el grupo de vehículo de referencia y para los compuestos de prueba se reportan en la Tabla 9 por los Ejemplos 22, 40 y 113. Estos compuestos de prueba se administran por ruta i.p. a una dosis de 100 mg/kg y un curso de tiempo del porcentaje de tiempo del despertar como una función del tiempo se estimó desde 1 hr antes de las 5 horas después de la dosificación.
Tabla 9 : Valores AUC0-3h medios (+ sem) para el grupo de vehículo de referencia y para los compuestos de prueba AUC0_3 (% de tiempo de despertar x hr) - n = 8 Ratas por compuesto de prueba y 8 ratas por grupos de control .
Como se compara con los grupos de control, los compuestos del Ejemplo 22, 40 y 113 producen un estado de insomnio significativamente mayor que el que se observa en los animales tratados con el vehículo (p< 0.05).
Referencias Las siguientes referencias, hasta la extensión de que proporcionan detalles de procedimiento ejemplares u otros complementarios a aquellos establecidos en la presente, se incorporan en su totalidad en la presente para referencia: Touret, et al., Neuroscience Letters, 189:43-46, 1995. Van Gelder, R.N. et al, Sleep 14:48-55, 1991. Edgar, D.M., J. Pharmacol Exp. Ther. 282:420-429, 1997. Edgar and Seidel , J. Pharmacol. Exp. Ther., 283:757-69, 1997. Hernant et al., Psychopharmacology, 103:28-32, 1991. Lin et al., Brain Research, 591:319-326, 1992. Opp and Krueger, American Journal of Physiology 266:R688-95, 1994. Panckeri et al., Sleep, 19(8): 626-631, 1996. Seidel, W.F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275:263-273, 1995. Shelton et al, Sleep 18 (10) : 817-826, 1995. Welsh, D.K., et al, Physiol. Behav. 35:533-538, 1985.
Utilidad La presente invención proporcionar un método para tratar enfermedades y condiciones en un sujeto que necesite del mismo que comprende administrara a el sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se usan en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción de estado insomne, tratamiento del mal de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apnea del sueño, ' trastornos de la alimentación, estimulación del apetito y aumento de peso, tratamiento del trastorno de hiperactividad del déficit de atención ("ADHD"), aumento en la función en trastornos asociados con hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo pero no limitando a, depresión, esquizofrenia, fatiga, en particular, fatiga asociada con enfermedad neurológica, tales como esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, y mejora de disfunción cognitiva.
Dosis y formulación Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por propósitos terapéuticos por medios que resultan en el contacto del agente activo con el sitio de agente de la acción en un sujeto. Los compuestos pueden administrarse por cualquiera de los medios convencionales disponibles para el uso en conjunto con farmacéuticos, ya sea como agente terapéuticos individuales o en una combinación con otros agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, analgésicos, o en combinación con antidepresivos, incluyendo pero no limitado a antidepresivos tríclicos ("TCAs"), inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva ("SSRIs"), inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina ("SNRIs"), inhibidores de reabsorción de Dopamina ("DRIs"), inhibidores de reabsorción de Noradrenalina ("NRUs"), Dopamina, inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina ("DSNRIs") y inhibidores de monoamina oxidasa ("MAOIs) incluyendo inhibidores reversibles de monoamina oxidasa de tipo A (RIMAs) . Los compuestos de la presente invención se administran preferiblemente en cantidades farmacéuticamente efectivas para el tratamiento de enfermedades y trastorno descritos en la presente. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede fácilmente determinarse por los médicos que atienden, como alguien de habilidad en el arte, para el uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva varía dependiendo durante un número de factores, incluyendo las farmacodinámicas del agente activo y este modo y frecuencia de administración, y el efecto deseado con una minimización de los efectos colaterales. Típicamente, los compuestos se administran con niveles de dosis inferiores, con un incremento gradual hasta que el efecto deseado se realizó. Los rangos de dosis típicos son desde alrededor de 0.01 rog/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, con una dosis preferida desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria típica para humanos adultos puede ser en el rango desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1000 mg del agente activo, particularmente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 400 mg, e incluyendo 25, 50, 85, 100, 150, 170, 20,0, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg de dosis y dosis equivalentes para un niño humano. Los compuestos pueden administrarse en una o más formas unitarias de dosis y pueden administrarse en una dosis diaria sencilla o en dos, tres o cuatro dosis por día. Los rangos de dosis unitarias desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1000 mg, particularmente desde alrededor de .1 hasta alrededor de 400 mg, e incluyendo dosis unitarias de 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg y dosis unitarias equivalentes para un niño humano. En particular, los rangos de dosis unitarias desde alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg se administran una hasta cuatro veces al día, . preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 300 mg, dos veces al día. En un método alternativo se describe una dosis efectiva, una dosis unitaria oral es una que es necesaria para realizar un nivel del suero de sangre desde alrededor de 0.05 hasta 20 µg/ml en un sujeto y preferiblemente alrededor de 1 hasta 20 µg/ml. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas para mezclarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede presentarse en alrededor de 0.5-95% en peso de la composición. Los excipientes se seleccionan en las bases de la ruta señalada de administración y prácticas farmacéuticas estándar como se describe, por ejemplo en Remíngton: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R. , Ed. ; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Las composiciones pueden prepararse por administración por medios orales, incluyendo tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, trocitos y similares; medios parenterales incluyendo intravenosa, intramuscular, y medios subcutáneos; medios tópicos o transdermales, incluyendo parches, cremas, ungüentos, pastas, geles, soluciones, suspensiones, aerosoles y polvos y similares; medios transmucosales, incluyendo medio nasal, rectal, vaginal, sublingual o bucal; medios oftálmicos o inhalación. Preferiblemente las composiciones se prepararon por administración oral, particularmente en la forma de tabletas, cápsulas o jarabes; administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; administración intranasal, particularmente en la forma de polvos; gota nasales, o aerosoles; o para uso tópico, tales como parches, cremas, ungüentos y lociones . Para administración oral, las tablas, pildoras, polvos, cápsulas, trocitos y similares pueden contener uno o más de los siguientes : diluyentes o rellenadores tales como almidón, o celulosa; enlazadores tales como celulosa microcristalina, gelatinas o polivinilpirrolidona; desintegrantes tales como almidón o derivados de celulosa; lubricantes tales como talco o esteararo de magnesio; deslizadores tales como dióxido de sílice coloidal; agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina; y agentes saborizantes tales como sabor menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los ingredientes de arriba, y pueden también contener un portador líquido o semi-sólido, tal como un polietilen glicol. Las formas de dosis oral sólida pueden tener recubrimientos de azúcar, laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden ser en la forma de suspensiones aceitosas o acuosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc., o pueden ser presentadas como un producto seco para la reconstrucción con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como tensoactivos, agentes de suspensión, agente emulsificantes, diluyentes, endulzantes y agente saborizantes, tintes y conservadores. Las composiciones también pueden administrarse parenteralmente. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas estériles, o suspensiones. Los portadores acuoso incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios amortiguadores y similares. Los solventes no acuoso incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol y polietilen glicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y esteres de ácidos grasos y similares. Otros compuestos puede agregarse incluyendo tensoactivos; tales como hidroxipropilcelulosa; agente isotónicos, tales como cloruro de sodio; rellenadores de nutriente y fluidos; rellenadores de electrolito; agentes los cuales controla la liberación de los compuestos activos, tales como monoesterato de aluminio, y varios co-polímeros; agente antibacteriales, tales como clorobutanol o fenol; amortiguadores; agente de suspensión; agentes espesantes y similares. Las preparaciones parenterales se pueden guardar en ampolletas, jeringas disponibles o viales de dosis múltiples. Otros sistemas de liberación parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímeros de acetato de etilen-vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas.
Otros modos posibles de administración incluyen formulaciones para inhalación, los cuales incluyen tales medios como polvo seco, aerosol o gotas. Estos pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietilen-9-laurilo, glicolato y desoxicolato o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse intranasalmente. Las formulaciones para uso tópico se usan en la forma de un ungüento, crema o gel. Típicamente estas forma incluyen un portador, tal como petróleo, lanolina, alcohol de estearilo, polietilen glicoles, o sus combinaciones y ya sea un agente emulsificante, tal como laurilo sulfato de sodio, o un agente gelificante, tal como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para administración transdermal puede presentarse como parches discretos, como en un depósito o sistema de microdepósito, sistema controlado de difusión adhesiva o un sistema de tipo dispersión de matriz. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo grageas o pastillas y pueden también incluir una base saborizante, tal como sacarosa o acacia y otros excipientes tales como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan preferiblemente como una unidad de dosis supuesta, con un portador de base sólido, tal como manteca de cacao y pueden incluir un salicilato.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse para controlar y/o dilatar la liberación del agente activo. Tales composiciones de control, liberación, mantenimiento o liberación extendida son bien conocidos en el arte y pueden incluir, por ejemplo, deposito o productos de difusión de matriz, así como sistema de disolución. Algunas composiciones pueden utilizarse, por ejemplo, biocompatible, polímero de lacturo biodegradable, copolímero de lacturo/glicoluro, o copolímeros de polioxietilen-polixopropileño como excipientes. Aunque la presente invención se ha descrito en detalles considerables, aquellos de habilidad en el arte aprecian que los cambios numerosos y modificaciones pueden hacerse para las modalidades y modalidades preferida de la invención y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin deparar del espíritu de la invención. Esto se entenderá que intenta que las reivindicaciones anexas cubran todas las variaciones equivalentes que están dentro del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (A) : (A) caracterizado porque: Ar se selecciona independientemente de arilo C3-C10 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo Cg-Cio y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es 0, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C=C; Y es alquileno Ci-Cg; o (alquileno C?-C4)m-Z- (alquileno C1-C4)n; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres.grupos R20; Z es O, NR10A, S(0)y, CR21=CR21, C=C, arileno Ce-C?0, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R1 se selecciona de NR12R13, NR21C (=0) R14, C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R11, C(=0)NR12R13, .C(=NRX1)NR12R13, OC (=0) NR12R13, NR21S(0)2RX1, NR21C(=0)NR12R13, y NR21S (0) 2NR12R13; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20,- R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-Ce, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, arilo C6-C10/ C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C3-C7, y arilo C6-C?0; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo C;?.-C6, arilo C6-C?o, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR3R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-Ce opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR1C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C(=SR22) y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo C?-C6; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo C3-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, y arilo Ce-Cío, O R23 y R24,. junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; q es 0, 1, ó 2; y es 0, 1, ó 2; con la exclusión de los compuestos en donde: Y es alquileno C2 substituido con uno hasta tres alquileno Q_-C6 y/o NR23R24 • y/o NR21C02R22; y R1 es C(=0)NR12R13, y con la exclusión del compuesto : • tetrahidro-2- [ [{4- (feniltio) fenil]metil}tio] acetil] -2H-1, 2 -oxazina; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Y es alquileno C?-C5; (alquileno C?~C ) m-Z1- (alquileno C?~C4)n; 5 alquileno C?-C4-Z2-alquileno C?~C ; en donde los grupos alquileno son opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z1 es CR21=CR21, C=C, arileno C6-Cao, heteroarileno de 5-10 ' miembros, cicloalquileno C3-C6, o 10 heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarilo, cicloalquileno y heterocicloalquileno son opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z2 es O, NR10A, o S(0)y. 15 3. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque q es 1. 4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque R1 es H. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación '20 4, caracterizado porque R1 se selecciona de NR12R13 ; NR21C ( =0 ) R14 ; C ( =0 ) NR12R13 ; C ( =NR1:L ) NR12R13 ; y NR21C ( =0 ) NR12R13 . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es C (=0) NR12R:L3. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4 hasta 6, caracterizado porque R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo Cx-C6. 8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4 hasta 6, caracterizado porque R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con un grupo R20. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 se selecciona de C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R?:L, C(=0)NR12R13, OC(=0)NR12R13, NR21S (0) 2R1X, y NR21S (O) 2NR12R13. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 hasta 9, caracterizado porque X es 0, S (0) y N(R10) . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 hasta 9, caracterizado porque X es OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), ' S(0)2NR22, NR22S(0)2, C(R22)2C(R2 )2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X es 0C('R22)2, C(R22)2NR21, C(=0)N(R21), S(0)2-NR22. 13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizado porque Y es alquileno C?~C6. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Y es CH2. 15. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 12, caracterizado porque Y es (alquileno C?-C )m-Z1- (alquileno C?-C )n. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Z1 es arileno C3-C?0 o cicloalquileno C3-C6. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z1 es fenileno. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Z1 es heteroarileno de 5-10 miembros o heterocicloalquileno de 3-6 miembros. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Z1 es CR21=CR21 ó C=C. 20. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 12, caracterizado porque Y es alquileno C?-C-Z2-alquileno C1-C4. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Z2 es O. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, con la estructura: caracterizado porque: Ar se selecciona independientemente de arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo C6-C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24,' NHOH, N02, CN, alquilo Ci-Cg, fenilo, arilalquilo y C(=0)R22; X es O, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2; Y es alquileno C?-C3; alquileno C?-C4-Z1- (alquileno C?-C4)n; o alquileno C?-C4-Z2-alquileno C?-C4; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z1 es CR21=CR21, C=C, arileno C6-C?0, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros ; Z2 es 0, NR10A, o S(0)y; R1 se selecciona de NR21C ( =0) R14 , C (=0) R14 , COaR11 , 0C (=0) R1:l f . C C=0) NR12R13 , C (=NR1X) NR12R13 , OC ( =0 ) NR12R13 , NR21S (0) 2R1X , NR21C (=0) NR12R13 , y NR21S (O) 2NR12R13 ; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-C6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H o alquilo C3-C7; en donde el grupo alquilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C?-C6, o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; en donde el grupo alquilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se seleccionan independientemente de alquilo C?-C6, arilo C6-C10, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl , Br, I , OR22 , OR25 , NR23R24 , NHOH, N02 , CN, CF3 , fenilo, bencilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C (=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo C?-C6; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C3, y arilo C6-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6 o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; n es 0 ó 1; y es 0, 1, ó 2; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque: Y es alquileno d-C6; alquileno C?-C4-Zx-alquileno C1-C4, o alquileno C?-C4-Z2-alquileno C?-C4, en donde los grupos alquileno son opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos alquilo C?-C6; Z1 es CR21=CR21, C=C, o fenilo; Z¿ es O, NR , o S(0)y; X es O, S(0)y, N(R10), OC(R22)2/ C(R22)20, C(R2 )2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2; y R1 se selecciona de NR21C (=0)R14, C(=0)R14, C02RX1, OC(=)R?:L y C(=0)NR12R13. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 es C (=0)NR12R13. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (Ib) : 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque X es O, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque X es O, S(0)y, NH. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque X es 0CH2, CH20, CH2NH, NHCH2, C(=0)NH, NHC(=0), S(0)2NH, NHS(0)2. 29. El compuesto de conformidad con cualesquiera de la reivindicación 26, caracterizado porque X es NH, 0-CH2, CH2NH, C(=0)NH, S(0)2-NH. 30. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, caracterizado porque R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-C6, fenilo, heteroarilo de 5 ó "6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22. 31. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 25 hasta 30, caracterizado porque Y es alquileno C?-C6. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Y es CH2. 33. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 25 hasta 30, caracterizado porque Y es (alquileno C?-C4) n-Zx-alquileno C?-C4 y Zl es fenilo, heteroarileno de 5-6 miembros, CR21=CR21, o C=C. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque selecciona de conformidad con la siguiente Tabla, en donde: Tabla 1: Ph = fenilo, ClPh = clorofenilo, DiClPh = di-clorofenilo, FPh = Fluoprofenilo. * Posición: La posición se refiere a la posición de la cadena lateral ArX como se compara a el grupo -CH2-S (O)q-?-R1 en el anillo de bencilo central . Orto es posición 2', meta es posición 3' y para es posición 4' . 35. El uso de un compuesto de la fórmula (A) : ( en donde : Ar se selecciona independientemente de arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo C6-C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22,. OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es 0, S(0)y/ N(R10), 0C(R22)2, C(R22)20, C (R22) 2NR21, NR21C(R2)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR2S(0)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR2X, C=C; Y es alquileno C?-C6; o (alquileno C?-C4)m-Z- (alquileno C?-C)n; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z es O, NR10A, S(0)y, CR21=CR21, C=C, arileno C6-C10, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C3, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, - heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R1 se selecciona de arilo C6-C10, NR12R13, NR21C (=0) R14, C(=0)R14, COaR11, 0C(=0)R1:1, C (=0) NR12R13, C (=NR1X) NR12R13, 0C(=0)NR12R13, NR21S(0)2R1:L, NR21C (=0) NR12R13, y NR21S (O) 2NR12R13; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, 0R22, 0R25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C2-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, arilo C6-C?0, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo Cß-Cio; en donde los grupos alquilo y arilo -están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, y arilo Cß-Cao o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C?o, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3 , alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C-Cd, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0)NR23R24, NR21C (=SR22) y S(0)?R22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo Cx-Ce; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cß, y arilo C6-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-Cß, y arilo Cs-Cio, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; q es 0 , 1 , ó 2 ; y es 0 , 1 , ó 2 ; y formas • estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o sales farmacéuticas de los mismos, para la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste de somnolencia asociada con narcolepsia, apnea obstructiva del sueño o trastorno del cambio de horario de trabajo; enfermedad del Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno del déficit de atención, trastorno de hiperactividad del déficit de atención; depresión y fatiga. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 35, para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de somnolencia asociada con narcolepsia. 37. El uso de un compuesto de la fórmula (A) en donde : Ar se selecciona independientemente de arilo C3-C?0 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde: arilo . C6-C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo Cx-Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es 0, S(0)y, N(R10), 0C(R22)2, C(R22)20, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C=C; Y es alquileno C?-C6; o (alquileno C?-C4)m-Z- (alquileno C?-C4)n; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z es O, S(0)y, CR21=CR21, C=C, arileno C6-C?0, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C6, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R1 se selecciona de arilo C6-C?0, NR12R13, NR21C (=0) R14 , C(=0)R14, CO2R11, 0C(=0)R1:L, C(=0)NR12R13, C ( =NR11 )NR12R13 , 0C(=0)NR12R13, NR21S(0)2R11, NR1C (=0)NR12R13 , y NR1S (0) 2NR12R13; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR2 , OR25 , NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3 , alquilo C2~C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, 0C (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C_.-C6, arilo C6-C?0, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo C6-C?o; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6/ o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heteroclclico de 3-7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente * de alquilo Ci-Cß, arílo C6-C?0, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenilo C2-C6, alquinilo ' C2-C6, cicloalquilo C3-C7/ heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24,' NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C(=SR22) y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo C?-C3; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, y arilo C6-C10; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, y arilo C5-C10, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1; q es 0, 1, ó 2 ; y es O, 1 , ó 2 ; y las formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad que afecta el sueño o trastornos con objeto de promover el estado insomne. 38. El uso de un compuesto de la fórmula (A) : (A) en donde : Ar se selecciona independientemente de arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo C6-C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3 , alquilo Cx- C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es O, S(0)y# N(R10), OC(R22)2, C(R22)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21) / NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2, C(R22)2C(R22)2/ CR21=CR21, C=C; Y es alquileno C!-C6; o (álquileno C?-C4)m-Z- (alquileno C?-C4)n; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z es O, NR10A, S(0)y, CR21=CR21, C=C, arileno C6-C10, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-Ce, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R1 se selecciona de NR12R13, NR21C (=0) R14, C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R1:L, C(=0)NR12R13, C(=NR11)NR12R13, OC (=0) NR12R13, NR21S(0)2R1:L, NR21C(=0)NR12R13, y NR1S (0) 2NR12R13; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C2-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo" QL-CS, arilo Ce-C10, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C3 y arilo C3-C?0; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C3 y arilo C3-C?o/ o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de .alquilo C?-C6, arilo C6-C??7 y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; 5 R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?-C3 opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 10. ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C(=SR22) y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se selecciona independientemente de H y alquilo C?-C6; 15 R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C3, y arilo Ce-C?0; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, y arilo Ce-Cio, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, 0 forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1 ; 5 n es 0 ó 1; q es 0 , 1 , ó 2 ; y es 0 , 1 , ó 2 ; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad neurológica o trastorno seleccionado de mal de Parkinson, enfermedad' de Alzheimer, trastorno del déficit de atención, trastorno de hiperactividad del déficit de atención, depresión; y fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico. 39. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (A) : (A) caracterizada porque: Ar se selecciona independientemente de arilo Cß-Cio y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en donde : arilo C6~C?o y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3 , alquilo Cx-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR1C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=S) R22, y S(0)yR22; X es 0, S(0)y, N(R10), OC(R22)2, C(R2)20, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=0)N(R21), NR21C(=0), S(0)2NR22, NR22S(0)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C=C; Y es alquileno ^i-Cs; o (alquileno C1-C4)m-Z- (alquileno C?-C4)n; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; Z es 0, NR10A, S(0)y, CR21=CR21, C=C, arileno C3-C10, heteroarileno de 5-10 miembros, cicloalquileno C3-C3, o heterocicloalquileno de 3-6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R1 se selecciona de NR12R13, NR21C (=0)R14, C(=0)R14, C02R1:L, 0C(=0)R1:L, C(=0)NR12R13, C(=NR11)NR12R13, OC (=0) NR12R13, NR21S(0)2R11, NR21C(=0)NR12R13, y NR21S (0) 2NR12R13; en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C2-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, 0C(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC (=0) NR23R24, NR1C (=S) R22, y S(0)yR22; R10 y R10A son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6, arilo C6-C10, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R11 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C3-C7, y arilo C6-C?0; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R12 y R13 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C3, o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R14 cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo C?-C3, arilo C6~C?0, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo,, arilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos R20; R20 cada que se presenta se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, alquilo C?~C6 opcionalmente substituido por uno hasta tres OH, alquenílo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=0)R22, C02R22, OC(=0)R22, C(=0)NR3R24, NR21C(=0)R22, NR1C02R22, OC (=0) NR23R24, NR21C (=SR22) y S(0)yR22; R21 cada que se presenta se- selecciona independientemente de H y alquilo Ci-Cg; R22 cada que se presenta se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C3, y arilo C6-C10; R23 y R24 cada que se presentan son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C?-Ce, y arilo Cg-Cio, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 cada que se presenta es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se remueve; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; q es 0, 1, ó 2,• y es 0 , 1, ó 2 ; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . 40. El método de conformidad con la reivindicación 1 hasta 34, caracterizado porque comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de tiouronio (E) con un reactivo de la estructura LG-YR1 para formar un compuesto de la fórmula (I) : en donde Ar, X, R2, R3, Y, Rx son como se definen en la reivindicación 1, q = 0 y LG representa un grupo de partida; y opcionalmente ii) aislar el compuesto formado de la fórmula (I) . 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la etapa i) comprende: a) convertir el compuesto de la fórmula (E) en el compuesto de tiol correspondiente; y b) hacer reaccionar el compuesto de tiol obtenido con el reactivo LG-Y-R1. 42. El método de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el compuesto (?) se formó por hacer reaccionar el compuesto (D) con tiourea y un ácido adecuado HA: en donde Ar, X, R2, R3 son de conformidad con la reivindicación 1. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el compuesto (D) se formó al hacer reaccionar un compuesto (C) con un agente reductor adecuado: en donde Ar, X, R2, R3 son como se definen en la reivindicación 1 y W es C(=0)H o COOH. 4 . El método de conformidad con la reivindicación 43 , caracterizado porque el compuesto (C) se forma al hacer reaccionar el compuesto (A) con un compuesto (B) : 45. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 40 hasta 44, caracterizado porque el compuesto formado en la etapa i) es un compuesto de la fórmula (I) en donde q es 0, R1 es COOR, y R representa H o alquilo (C?-C6) : 5 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque comprende: al) hacer reaccionar el ácido carboxílico o éster de la fórmula (I) con una amina apropiada de la estructura general NHR1R13, en donde R12 y R13 son como se definen en la 10 reivindicación 1; y opcionalmente bl) aislar el compuesto obtenido de la fórmula (I) en donde R1 es C (=0) NR12R13. 47. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 45 ó 46, caracterizado además porque 15 comprende : a2) oxidar el compuesto de la fórmula (I) en donde q es 0; y opcionalmente b2) aislar el compuesto obtenido de la fórmula (I) en donde q es 1 ó 2. •20
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