ES2400973T3 - Agonista selectivo del TR-beta 1 - Google Patents

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ES2400973T3
ES2400973T3 ES07866730T ES07866730T ES2400973T3 ES 2400973 T3 ES2400973 T3 ES 2400973T3 ES 07866730 T ES07866730 T ES 07866730T ES 07866730 T ES07866730 T ES 07866730T ES 2400973 T3 ES2400973 T3 ES 2400973T3
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Saurin Raval
Preeti Raval
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Pankaj R. Patel
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), incluyendo sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables **Fórmula** donde R >= OR1, NHR1, en la cual además R1 se escoge entre H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6); R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halo, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), acilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ácido carboxílico y sus derivados seleccionados entre ésteres de alquilo (C1-C3) y amidas, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo o los grupos representados por -CONR5R6, -SO2NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo, arilo o bien los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que lleva uno o más heteroátomos elegidos entre N, S, O; R3, R4 son iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, halógeno y grupos alquilo (C1-C6) sustituidos o sin ustituir; X se escoge entre O, -CH2-, CO; 'n' simboliza el número entero 0 o 1; R7 representa H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), grupos arilo; con la condición de que si n >= 0, R7 no representa 'H'; donde los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo o cicloalquilo, cuando están sustituidos, llevan sustituyentes escogidos entre: hidroxilo, halo, ciano, grupos alquilo (C1-C6), haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio y tioalquilo sustituidos o sin sustituir, y cualquiera de estos grupos, si está sustituido, lleva sustituyentes escogidos entre: hidroxilo, halo, ciano, alquilo (C1-C6), haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio y tioalquilo.

Description

Agonista selectivo del TR-beta 1
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (I) que son ligandos de receptores tiroideos (TR) y tienen selectividad preferente por el receptor de hormona tiroidea beta. La presente invención se refiere además a procesos para preparar tales compuestos, sus formas tautómeras, nuevos compuestos intermedios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, a métodos para usarlos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
15 La hormona tiroidea (triyodotironina; T3) es una importante hormona de señalización endocrina que es esencial para el normal desarrollo, diferenciación y mantenimiento del equilibrio metabólico en los mamíferos. La hormona tiroidea natural T3 muestra su efecto fisiológico actuando sobre un receptor de hormona tiroidea (THR) que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de hormonas. Hay dos isoformas distintas de receptores de hormona tiroidea, THR-α y THR-β. Además estas dos isoformas están subclasificadas como subtipos α1; α2 y β1; β2. La THR β1 es
20 predominante en el hígado (85%), mientras que la THR α1 se halla principalmente en el tejido cardíaco (Yen P. M., Physiol. Rev; 81 (2001) 1097-1142).
A niveles normales la T3 mantiene el peso corporal, la tasa metabólica, la temperatura corporal, el estado emocional y regula el colesterol en suero. El hipotiroidismo va asociado con aumento de peso, niveles altos de lipoproteínas de
25 baja densidad (colesterol LDL) y depresión. El hipertiroidismo produce pérdida de peso, hipermetabolismo, descenso de los niveles de LDL en suero, arritmia cardíaca, fallo cardíaco, debilidad muscular, pérdida ósea y ansiedad.
La hormona tiroidea natural T3 no muestra ninguna selectividad de fijación a las dos isoformas del THR (THR α1 y THR β1). Así, la administración de T3 reduce el colesterol en plasma, la lipoproteína de baja densidad (LDL) y los 30 niveles de triglicéridos en modelos animales y humanos. Sin embargo la T3 no puede usarse terapéuticamente para tratar hipercolesterolemia y obesidad debido a sus efectos secundarios cardíacos. No obstante hay estudios con animales knockout, así como resultados con algunos ligandos selectivos, que indican que tales efectos secundarios cardíacos se pueden atribuir a la isoforma THR α1. Así, algunos efectos de la T3 pueden ser terapéuticamente útiles en trastornos no tiroideos, si pueden minimizar o eliminar los efectos adversos. Estos efectos potencialmente útiles
35 incluyen reducción de peso, disminución de los niveles de LDL en suero, mejora de la depresión y estimulación de la formación ósea (Cheng S., Steroids; 70 (2005); 450-454).
El desarrollo de ligandos específicos y selectivos para receptores de hormona tiroidea, en particular de agonistas de THR β1, podría dar lugar a terapias específicas para trastornos como obesidad e hiperlipidemia, evitando problemas
40 cardiovasculares y otras toxicidades de las hormonas tiroideas naturales. Por consiguiente los compuestos que solo imitan los efectos beneficiosos de la hormona tiroidea y carecen de sus efectos secundarios cardíacos (taquicardia y arritmia) podrían emplearse para tratar varias enfermedades, como obesidad e hiperlipidemia. A este respecto los agonistas de THR que interactúan selectivamente con la isoforma β1 del THR ofrecen un método especialmente atractivo para evitar la cardiotoxicidad (J. D. Baxter; Trends Endocrinol. Metab., 15 (2004); 154-157).
Se han descrito varios compuestos como posibles agonistas de THR β. Algunos de los más importantes para la
presente invención incluyen las patentes WO2007039125, WO 0039077, US20040157844, las cuales se incorporan aquí como referencia.
50 La patente US20020035153 describe compuestos de la siguiente fórmula general como tiromiméticos.
Sin embargo ninguno de estos compuestos ha sido desarrollado comercialmente y, teniendo en cuenta el beneficio potencial y la necesidad de tales compuestos, conviene aún desarrollar más compuestos con mejor perfil terapéutico y/o de seguridad. Aquí revelamos nuevos compuestos que muestran actividad como agonistas de THR β.
5 RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención describe nuevos compuestos que son ligandos de receptores tiroideos (TR), poseen una selectividad preferente por el receptor de hormona tiroidea beta 1 y sirven para tratar diversas enfermedades, como obesidad y dislipidemia. Los nuevos compuestos están definidos por la fórmula general (I) abajo indicada.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar el cuerpo humano o animal, regulando la expresión selectiva del gen receptor de hormona tiroidea. Por tanto los compuestos de la presente invención son adecuados
15 para el tratamiento/mitigación/regulación o profilaxis de la obesidad y la dislipidemia.
FORMAS DE EJECUCIÓN PREFERIDAS
El principal objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de fórmula general (I), sus formas
20 tautómeras, nuevos compuestos intermedios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos o sus mezclas y sean apropiadas para el tratamiento de la obesidad y la dislipidemia.
En una forma de ejecución se ofrece un proceso para preparar nuevos compuestos de la fórmula general (I), sus
25 formas tautómeras, nuevos compuestos intermedios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen.
En otra forma de ejecución se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I), sus formas tautómeras, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas con vehículos,
30 solventes, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables y otros medios empleados en su elaboración.
En otra forma más de ejecución se ofrece el empleo de los nuevos compuestos de la presente invención para el tratamiento de la obesidad y la dislipidemia, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva y no tóxica del compuesto de fórmula (I) o de composiciones farmacéuticamente aceptables a los mamíferos.
35 DESCRIPCIÓN DETALLADA:
Conforme a ello la presente invención se refiere a de la fórmula general (I),
donde R = OR1, NHR1 y R1 puede escogerse entre H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6) y aralquilo (C1-C6); en una forma de ejecución preferida los grupos alquilo se escogen entre alquilo (C1-C3) y el grupo arilo representa un fenilo opcionalmente sustituido;
45 R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halo, acilo, oxo, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ácido carboxílico y sus derivados escogidos entre ésteres de alquilo (C1-C3) y amidas, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo o los grupos de fórmula - CONR5R6, -SO2NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo, arilo, o bien los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos elegidos entre N, S, O.
Los sustituyentes en R2 pueden escogerse entre hidroxilo, halo, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6), fenilo, grupos heteroarilo.
En una forma de ejecución preferida los diversos grupos representados por R 2 se pueden escoger entre
alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, acilo, oxo, fenilo, heteroarilo, bencilo, ácido carboxílico y sus derivados escogidos entre ésteres de alquilo (C1-C3) y amidas, o los grupos de fórmula - CONR5R6, -SO2NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo, arilo, o bien los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos elegidos entre N, O;
R3, R4 pueden ser iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, halógeno, grupos alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituidos; X se elige entre O, -CH2-, CO;
‘n’ representa 0 o 1;
R7 representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6), grupos arilo; Con la condición de que cuando n = 0, R7 no representa ‘H’.
Los sustituyentes en los grupos alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo pueden escogerse entre hidroxilo, halo, ciano, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo (C1-C6), haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio, tioalquilo. Si a su vez cualquiera de estos grupos está sustituido, los respectivos sustituyentes pueden escogerse entre los descritos arriba.
En otra forma de ejecución preferida los grupos y radicales arriba descritos pueden escogerse entre:
el grupo “alquilo”, empleado solo o combinado con otros radicales, designa un radical lineal o ramificado que contiene uno hasta seis carbonos, seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo; el grupo “cicloalquilo” o “alicíclico”, empleado solo o combinado con otros radicales, se escoge entre radicales cíclicos que contienen tres hasta siete carbonos, con mayor preferencia entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; el grupo “alcoxi”, empleado solo o combinado con otros radicales, se elige entre grupos que contienen un radical alquilo como el definido arriba, unido directamente a un átomo de oxígeno, con mayor preferencia entre los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi; el grupo “haloalquilo” se escoge entre radicales alquilo como los definidos arriba, sustituidos adecuadamente con uno o más halógenos; por ejemplo un perhaloalquilo, con mayor preferencia perfluoroalquilo (C1-C6), tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo mono o polihalo sustituidos; el grupo “arilo” o “aromático”, empleado solo o combinado con otros radicales, se elige entre sistemas aromáticos adecuados que contienen uno, dos o tres anillos que pueden estar unidos entre sí de forma colgante o fusionada, con mayor preferencia grupos seleccionados entre fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo;
el grupo “heteroarilo” o “heteroaromático”, empleado solo o combinado con otros radicales, se selecciona entre
radicales heterocíclicos aromáticos adecuados de un solo anillo o de dos o tres anillos condensados, que llevan uno o más heteroátomos elegidos entre O, N o S, con mayor preferencia los grupos seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo;
el grupo “acilo”, empleado solo o combinado con otros radicales, se selecciona entre radicales que contengan
uno hasta ocho carbonos, con mayor preferencia entre formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, iso-butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, benzoílo, los cuales pueden estar sustituidos; el grupo “oxo” o “carbonilo”, empleado solo o (-C=O-) combinado con otros radicales, como el alquilo descrito arriba, p.ej. “alquilcarbonilo”, designa un radical carbonilo (-C=O-) sustituido con un radical alquilo descrito arriba, tal como acilo o alcanoílo. el grupo “ácido carboxílico”, empleado solo o combinado con otros radicales, designa un grupo –COOH e incluye derivados de ácido carboxílico tales como ésteres y amidas. el grupo “éster”, empleado solo o combinado con otros radicales, designa un grupo -COO- incluye derivados de ácido carboxílico; los fragmentos éster se seleccionan con mayor preferencia entre alcoxicarbonilos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos; grupos ariloxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos; grupos aralcoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, donde el grupo heteroarilo es tal como se ha definido arriba, que
pueden estar opcionalmente sustituidos; heterocicliloxicarbonilo, donde el grupo heterocíclico es tal como se ha definido arriba, que puede estar opcionalmente sustituidos; el grupo “amido”, empleado solo o combinado con otros radicales, designa un radical aminocarbonilo (H2NC=O-) en que el grupo amino está mono- o disustituido o sin sustituir; los grupos se escogen con mayor preferencia entre metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamida; el grupo “alquiltio”, empleado solo o combinado con otros radicales, designa un sustituyente monovalente lineal, ramificado o cíclico que incluye un grupo alquilo como el definido arriba, unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene una valencia libre; con mayor preferencia los grupos se pueden seleccionar entre metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio o un grupo alquiltio cíclico escogido entre ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, los cuales se pueden sustituir opcionalmente; el grupo “tioalquilo”, empleado solo o combinado con otros radicales, designa un grupo alquilo tal como se ha definido arriba, unido a un grupo de fórmula -SR’, donde R’ representa hidrógeno, alquilo o arilo, p.ej. tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo, los cuales se pueden sustituir opcionalmente;
el grupo “sulfenilo” o los “derivados de sulfenilo”, empleados solos o combinados con otros radicales, representan
un grupo bivalente, -SO- o RxSO, donde Rx es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, seleccionado entre los descritos arriba;
el grupo “sulfonilo” o los “derivados de sulfonilo”, empleados solos o combinados con otros radicales, en otros
términos alquilsulfonilo, representan un radical divalente -SO2- o RxSO2-, donde Rx es un grupo como el definido arriba. Con mayor preferencia los grupos se pueden seleccionar entre los radicales “alquilsulfonilo” en los que grupos alquilo adecuados, escogidos entre los definidos arriba, están unidos a un radical sulfonilo, por ejemplo
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, y “arilsulfonilo” en los que un radical arilo como el definido arriba se une
a un radical sulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo.
Los compuestos preferidos según la presente invención incluyen, de manera no excluyente: ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[4-(3-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-propil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dietilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-carboximetil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(2,4-dicloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido ({4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético; ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil}-carboximetil-amino)-acético; ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-amino)-acético; ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético; ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-carboximetil-amino)-acético; ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-amino}-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético; ácido {[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético; ácido [[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético; ácido {carboximetil-[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-amino}-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilsulfamoíl-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[4-(3-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]acético; ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-hidroxi-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [(3,5-dicloro-4-{3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-fenil)-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{4-[3-(azepan-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]–acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfoline-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetoxi-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido ({3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; {[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(4-benciloxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(3-bencil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-propil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-isopropilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(3-terc-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(6-metoxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-dietilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-fenilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[3-(2,4-dicloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; [[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonilmetil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonilmetil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonilmetil-amino)-acetato de etilo; ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonilmetil-amino)-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonilmetil-amino)-acetato de etilo; {[4-(3-terc-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; [[4-(3-terc-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; {etoxicarbonilmetil-[4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-amino}-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-isopropilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(6-metoxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[4-(3-bencil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metoxi-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{4-[3-(azepan-1-sulfonil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({4-[4-benciloxi-3-(1-etil-propoxi)-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; [[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(morfolin-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; [{3,5-dicloro4-[4-metoxi-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; {[4-(4-benciloxi-3-isobutoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(4-benciloxi-3-ciclohexilmetoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar empleando las reacciones y las técnicas descritas en la siguiente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactantes y materiales y son adecuadas para las transformaciones que se efectúan.
Esquema: 1
R7 = alquilo (Ak), n = 0
‘Ak’ representa un grupo alquilo adecuado
5 El biaril-éter de fórmula 2, donde ‘PG’ representa grupos protectores adecuados conocidos de los especialistas (p.ej. los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3ª ed., 201-245 junto con las referencias contenidas), y todos los demás símbolos son como los definidos en otra parte de la exposición, se redujo al compuesto amínico de fórmula 3. La reducción se puede llevar a cabo con agentes reductores adecuados, tales como Ni Raney, Pd/C, SnCl2·2H2O y análogos. Esta amina 3 se puede hacer
10 reaccionar con un haloacetato de alquilo adecuado en base(s) apropiada(s) como diisopropiletilamina (iPr2-NEt), piridina, N,N dimetilanilina o similares, en disolventes escogidos entre DMF,THF y análogos o sus mezclas, para dar un compuesto de fórmula 4. Después el compuesto de fórmula 4 se calentó a reflujo en un haloformiato de alquilo adecuado para dar el compuesto de fórmula 5. La adecuada desprotección e hidrólisis del compuesto de fórmula 5 da el compuesto de fórmula (I).
15 Esquema: 2
R7 = alquilo, R2 = COAr, n = 0
OOAk
‘Ak’ representa un grupo alquilo adecuado
El biaril-éter de fórmula 2, donde ‘PG’ representa grupos protectores adecuados conocidos de los especialistas (p.ej. los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3ª ed., 201-245 junto con las referencias contenidas), y todos los demás símbolos son como los definidos en 5 otra parte de la exposición, se redujo al compuesto amínico de fórmula 3. La reducción se puede llevar a cabo con agentes reductores adecuados, tales como Ni Raney, Pd/C, SnCl2·2H2O y análogos. Esta amina 3 se puede hacer reaccionar con un haloacetato de alquilo adecuado en una base apropiada como iPr2-Net, piridina, N,N dimetilanilina
o similares, en disolvente(s) como DMF,THF y análogos o sus mezclas, para dar un compuesto de fórmula 4. Luego el compuesto de fórmula 4 se calentó a reflujo en haloformiatos de alquilo adecuado para dar el compuesto de la
10 fórmula 5. El compuesto de fórmula 5 se hizo reaccionar con ácidos aromáticos o con cloruros de ácido aromático adecuados y agentes de acilación apropiados para obtener el compuesto de fórmula 6. La desprotección e hidrólisis del compuesto de fórmula 6 mediante el uso de reactivos y técnicas conocidos del estado técnico da el compuesto de fórmula (I).
15 Esquema: 3
R7 = arilo, n = 0
20 El biaril-éter de fórmula 2, donde ‘PG’ representa grupos protectores adecuados conocidos de los especialistas (p.ej. los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3ª ed., 201-245 junto con las referencias contenidas), y todos los demás símbolos son como los definidos en otra parte de la exposición, se redujo al compuesto amínico de fórmula 3. La reducción se puede llevar a cabo con agentes reductores adecuados, tales como Ni Raney, Pd/C, SnCl2·2H2O y análogos. Esta amina 3 se puede hacer
25 reaccionar con haloacetatos de alquilo adecuados en base(s) apropiada(s) como iPr2-NEt, piridina, N,N dimetilanilina o similares, en disolventes adecuados como DMF,THF o sus mezclas, para dar un compuesto de fórmula 4. Después el compuesto de fórmula 4 se hizo reaccionar con ClCOOAr en una base adecuada como piridina, NEt3 y similares, en disolventes adecuados como diclorometano, cloroformo y análogos o sus mezclas adecuadas, para dar el compuesto de fórmula 5. La desprotección e hidrólisis del compuesto de fórmula 5 mediante el uso de técnicas y
30 reactivos conocidos del estado técnico da el compuesto de fórmula (I).
Esquema: 4
R7 = H (cuando ‘n’ = 1)
Reflujo
Desprotección e hidrólisis
El biaril-éter de fórmula 2, donde ‘PG’ representa grupos protectores adecuados conocidos de los especialistas (p.ej. los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3ª ed., 201-245 junto con las referencias contenidas), y todos los demás símbolos son como los definidos en 5 otra parte de la exposición, se redujo al compuesto amínico de fórmula 3. La reducción se puede llevar a cabo con agentes reductores adecuados, tales como Ni Raney, Pd/C, SnCl2·2H2O y análogos. Esta amina 3 se puede hacer reaccionar con haloacetatos de alquilo adecuados en una base apropiada como iPr2-NEt, piridina, N,N dimetilanilina o similares, en disolventes adecuados como DMF,THF y análogos para dar un compuesto de fórmula 4. De nuevo el compuesto de fórmula 4 se hizo reaccionar con haloacetatos de alquilo adecuados en una base adecuada
10 como iPr2-NEt, piridina, N,N dimetilanilina y similares, en disolvente(s) adecuado(s) como DMF,THF y análogos o sus mezclas apropiadas, para dar el compuesto de fórmula 5. La desprotección e hidrólisis del compuesto de fórmula 5 mediante el uso de técnicas y reactivos conocidos del estado técnico da el compuesto de fórmula (I).
La presente invención se explica más detalladamente mediante los ejemplos abajo indicados, los cuales sirven solo
15 como ilustración y por tanto no deben ser considerados como limitativos del alcance de la presente invención. Como se desprende de la exposición, se han descrito algunas subclases diferentes de compuestos englobados en la única fórmula general (I). Estas subclases diferentes se pueden preparar modificando/alterando adecuadamente uno o dos de los procesos generales descritos en los esquemas. Los ejemplos 2, 23, 26 y 20 describen respectivamente en detalle procesos de preparación de compuestos de cada una de las subclases generales. Tras la descripción de los
20 procesos reales de preparación de compuestos de cada subclase se aportan en orden aleatorio datos identificativos de todos los compuestos preparados. No obstante, todos los compuestos se pueden preparar siguiendo uno de los tres procesos descritos anteriormente, con cambios específicos adecuados a los compuestos. Los datos espectrales de RMN H1 proporcionados en los ejemplos (véase abajo) han sido registrados mediante un espectrómetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300) o de 400 MHz (Bruker Advance2) y reportados en escala δ. Si no
25 se indica lo contrario, el disolvente empleado en la RMN es CDCl3 y el patrón interno tetrametilsilano.
EJEMPLO 2
Preparación de ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético
30 Etapa 1: preparación de 4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamina
A una solución de cloruro estannoso dihidrato (194,6 g, 0,86 moles) en HCl concentrado (80,0 ml) se le añadió 3,5dicloro-4-(4’-metoxi-3-sec-butil-fenoxi)nitrobenceno (80 g, 0,21 moles) en EtOH (400 ml). La mezcla reactiva se
35 calentó a reflujo durante unas 2 h. La mezcla resultante se llevó a 20-30ºC y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se alcalinizó con solución amoniacal. El sólido resultante se filtró a través de cellite. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)3,5-dicloro-fenilamina (71,8 g; 98% de rendimiento).
40 Etapa 2: [4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acetato de etilo
A la 4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamina (71,8 g, 0,21 moles) se le añadió bromoacetato de etilo (35,26 g, 0,21 moles) y diisopropiletil amina (27,92 g, 0,21 moles) en DMF (718 ml) y se agitó a 120ºC durante 18 h.
La mezcla reactiva se vertió en agua helada. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con H2O y salmueray se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (hexano : acetato de etilo 90:10) para obtener el producto puro [4-(3-sec-butil-4metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acetato de etilo (48,0 g, 54% de rendimiento).
Etapa 3: {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo
Se agitó [4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acetato de etilo (0,9 g, 2,1 mmoles) con cloroformiato de etilo (8 ml) a temperatura de reflujo durante 16 h. Se evaporó el cloroformiato de etilo de la mezcla reactiva a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-diclorofenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo (0,8 g, 76% de rendimiento).
Etapa 4: ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético
Se enfrió hasta -60ºC bajo atmósfera de nitrógeno una solución de {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-diclorofenil]etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo (0,8 g, 1,6 mmoles) en CH2Cl2 (16 ml). Se agregó gota a gota solución de BBr3 1 M (4,8 ml). La mezcla reactiva se dejó calentar hasta 20-25ºC durante 5 h, luego se diluyó con más CH2Cl2 (25 ml) y se templó con H2O. Después de agitar a 20-25ºC durante 30 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (hexano : acetato de etilo 90:10) para obtener el producto puro {[4(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo (0,77 g, 99% de rendimiento).
El éster (0,77 g, 1,5 mmoles) se disolvió en MeOH (18 ml), se añadió una solución de NaOH (0,19 g, 4,75 mmoles) en H2O (5,6 ml) y se agitó a 60ºC durante 1 h. Se evaporó metanol de la mezcla reactiva, se agregó H2O y se lavó con dietiléter. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con solución de HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 0,75 g deproducto crudo. Éste se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo : metanol), gradiente de elución de 95:5 hasta 90:10, para dar ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}acético puro ((0,125 g, 18% de rendimiento).
EJEMPLO 23
Preparación de ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético
Etapa 1: preparación de [[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo
Una solución de [4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acetato de etilo (ejemplo 2, etapa 2) (5,0 g, 0,01 moles) en CH2Cl2 (30 ml) se enfrió a 0-5ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución se le añadió gota a gota cloroformiato de 4-metoxifenilo (8,75 g, 0,046 moles) en CH2Cl2 (25 ml) y se templó con agua. Después de agitar a 20-25ºC durante 30 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (hexano : acetato de etilo 90:10) para dar el producto puro [[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-diclorofenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo (6,4 g, 95% de rendimiento).
Etapa 2: preparación de ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]acético
Se enfrió hasta -60ºC bajo atmósfera de nitrógeno una solución de [[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil](4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo (6,4 g, 0,01 moles) en CH2Cl2 (128 ml). Se le agregó gota a gota solución de BBr3 (tribromuro de boro) 1 M (44,44 ml). La mezcla reactiva se dejó calentar hasta 20-25ºC durante 5 h, luego se diluyó con más CH2Cl2 (30 ml) y se templó con H2O. Después de agitar a 20-25ºC durante 30 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con H2O y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró paradar el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (cloroformo : metanol), gradiente de elución desde 95:5 hasta 90:10, para dar ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético (3,3 g, 58% de rendimiento).
EJEMPLO 26
Preparación de ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético
Etapa 1: preparación de {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo
Se agitó a 120ºC durante 18 h una mezcla de [4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acetato de etilo (ejemplo 2, etapa 2) (48,0 g, 0,11 moles), bromoacetato de etilo (188 g, 1,12 moles) y diisopropiletilamina (145,57 g, 1,12 mol) en DMF (480 ml). La mezcla reactiva se vertió en agua helada. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (hexano : acetato de etilo 90:10) para dar {[4-(3-secbutil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo puro (27,1 g, 47% de rendimiento).
Etapa 2: preparación de ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético
Una solución de {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo (12,5 g, 0,02 moles) en CH2Cl2 (250 ml) se enfrió hasta -60ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se le agregó gota a gota una solución de BBr3 1 M (122 ml). La mezcla reactiva se dejó calentar hasta 20-25ºC durante 5 h. Luego se diluyó con más CH2Cl2 (250 ml) y se templó con H2O. Después de agitar a 20-25ºC durante 30 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el productocrudo. Éste se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (cloroformo : metanol), con gradiente de elución desde 95:5 hasta 90:10, para dar ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}acético puro (6,8 g, 63% de rendimiento).
EJEMPLO 20
Preparación de ácido 4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético
Etapa 1: 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamina
A una solución de cloruro estannoso dihidrato (32,38 g, 0,14 moles) en HCl concentrado (11 ml) se le añadió 3,5dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)nitrobenceno (11,3 g, 0,03 moles) en EtOH (56,5 ml). La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante unas 2 h. La mezcla resultante se llevó a 20-30ºC y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se alcalinizó con solución amoniacal. El sólido resultante se filtró a través de cellite. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamina (10,2 g; 99% de rendimiento).
Etapa 2: [3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamino]-acetato de etilo
Se agitó a 120ºC durante 18 h una mezcla formada por 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamina (10,2 g, 0,03 moles), bromoacetato de etilo (5,39 g, 0,03 moles) y diisopropiletilamina (5,1 g, 0,03 moles) en 50 ml de DMF. La mezcla reactiva se vertió sobre agua helada. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (hexano : acetato de etilo 90:10) para dar [3,5-dicloro-4-(4-metoxifenoxi)-fenilamino]-acetato de etilo puro (10,0 g, 76% de rendimiento).
Etapa 3: {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo
Se agitó a temperatura de reflujo durante 16 h 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamino]-acetato de etilo (10,0 g, 0,02 moles) con cloroformiato de etilo (95 ml). Se evaporó a presión reducida cloroformiato de etilo de la mezcla reactiva y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo (7,25 g, 61% de rendimiento).
Etapa 4: ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo
Se calentó a 60ºC durante 16 h una mezcla de {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo (7,25 g, 0,016 moles) y ácido 4-clorobenzoico (5,13 g, 0,03 moles) en reactivo de Eaton (25 ml). La mezcla reactiva se vertió sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice flash (hexano : acetato de etilo 90:10) para dar ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxifenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo puro (3,36 g, 36% de rendimiento).
Etapa 5: preparación de ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético
Se enfrió a -60ºC bajo atmósfera de nitrógeno una solución de {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo (3,36 g, 5,7 mmoles) en CH2Cl2 (67 ml). Se le agregó gota a gota una solución de BBr3 1 M (11,57 ml). La mezcla reactiva se agitó a -40 hasta -60ºC durante 0,5 hasta 1 h. Luego se diluyó con más CH2Cl2 (50 ml) y se templó con H2O. Después de agitar a 20-25º durante 30 minutos la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo 90:10) para dar ({3,5-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo puro (2,27 g, 70% de rendimiento).
El éster (2,27 g, 4,0 mmoles) se disolvió en MeOH (14 ml), se le agregó solución de NaOH (0,48g, 12 mmoles) en H2O (7 ml) y se agitó a 60ºC durante 1 h. Se evaporó metanol de la mezcla reactiva, se añadió agua y se lavó con dietiléter. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con solución de HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto puro ácido ({3,5dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético (1,7 g, 79% de rendimiento).
Los siguientes compuestos se prepararon de modo análogo usando materiales iniciales apropiados y modificaciones idóneas de los procesos arriba descritos, individualmente o en combinación correcta con las etapas aquí reveladas, incluyendo donde sea preciso etapas de adición y/o supresión, bien conocidas del especialista en la materia.
EJEMPLO 1 Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,22-1,25 (9H, m), 3,18 (1H, m), 4,22-4,24 (2H, m), 4,37 (2H, s) 6,39 (1H, m), 6,61-
6,64(1H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (1H, s), 7,39 (2H, s), rendimiento: 18%. EJEMPLO 2 Ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 0,86 (3H, t, J = 7,35 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22-1,26 (2H, m), 1,55-1,57 (3H, m),
2,89-2,94 (1H, m), 4,22-4,24 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,40-6,41 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,88 Hz), 7,38 (2H, s), rendimiento: 18%. EJEMPLO 3
Ácido {[4-(3-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 7,05 Hz), 3,82 (2H, s), 4,11 (4H, m), 6,61 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,18-7,25 (5H, m), 7,54 (2H, s), rendimiento: 25%.
EJEMPLO 4 Ácido ({4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,15-1,19 (7H, m), 1,47-1,71 (4H, m), 2,21-2,26 (2H, m), 3,72 (1H, bs), 4,09-4,16
(2H, q, J = 6,96 Hz & 7,02 Hz), 4,34 (2H, s), 6,68-6,72 (1H, dd, J = 2,94 Hz & 8,94 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,94 Hz), 7,58 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,85Hz), rendimiento: 86%. EJEMPLO 5
Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético [RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 7Hz), 1,43 (4H, m), 1,54 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,06-4,14 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 2,94 Hz), 6,72-6,83 (2H, m), 7,55(2H, s), rendimiento: 80%.
EJEMPLO 6 Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,07 (3H, t, J = 7,47 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,02 Hz), 2,48-2,52 (2H, m), 4,06-4,13 (2H,
q, J = 6,87 Hz & 7,02 Hz), 4,31 (2H, s), 6,32-6,36 (1H, dd, J = 3,15 Hz & 8,79 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (2H, s), rendimiento: 38%. EJEMPLO 7
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6 300 MHz): 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,2-1,3 (6H, m), 1,5-1,6 (4H, m), 3,78 (1H, m), 4,07-4,14 (2H, q, J = 6,93 Hz & 6,99 Hz), 4,30 (2H, s), 6,69-6,73 (1H, dd, J = 3,03 Hz & 9,06 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9Hz), 7,57 (3H, s), rendimiento: 39%.
EJEMPLO 8 Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético
RMN H1: (CD3OD, 300 MHz): 1,23 (3H, t, J = 7,67 Hz), 2,92 (3H, s), 3,29 (4H, m), 3,71 (4H, m), 4,16-4,23 (2H, q, J = 6,78 Hz & 7,02 Hz), 4,35 (2H, s), 6,71 (1H, m), 6,85 (2H, m), 7,52 (2H, s), rendimiento: 59%. EJEMPLO 9
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CD3OD, 300 MHz): 1,25 (3H, m), 2,97 (6H, s), 4,18-4,20 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,6 (1H, m), 6,8 (2H, m), 7,51 (2H, s), rendimiento: 77%.
EJEMPLO 10 Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67-1,69 (2H, m), 2,03-2,09 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,14 (1H,
m), 4,07-4,14 (2H, q, J = 6,7 Hz & 6,7 Hz), 4,33 (2H, s), 6,72-6,75 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (3H, m), rendimiento: 72%. EJEMPLO 11
Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-propil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 0,85 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,02 Hz), 1,47-1,49 (2H, m), 2,48-2,49 (2H, m), 4,07-4,09 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,37-6,40 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 3Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,55(2H, s), rendimiento: 10%.
EJEMPLO 12 Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético. RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz) : 1,14-1,22 (9H, m), 2,52 (1H, m), 4,07-4,14 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,69-6,73 (1H, dd,
J = 3 Hz & 8,94 Hz), 6,84 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, s), 7,60 (1H, d, J = 3,06Hz), rendimiento: 74%. EJEMPLO 13 Ácido {[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 6,90 Hz), 1,29 (9H, s), 4,06-4,13 (2H, q, J = 6,87 Hz & 6,99 Hz), 4,28
(2H, s), 6,29 (1H, d, J = 5,99 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,71 Hz), 6,73 (1H, m), 7,54 (2H, s), rendimiento: 25%. EJEMPLO 14 Ácido {[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 4,05-4,12 (2H, q, J = 6,93 Hz & 7,14 Hz), 4,22 (2H, s), 6,60
6,64 (1H, dd, J = 3,3 Hz & 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,28-7,30 (1H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 7,56 (2H, s), rendimiento: 20%. EJEMPLO 15
Ácido ({3,5-Dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,11 (3H, t, J = 6,04 Hz), 4,05-4,12 (2H, q, J = 7,11 Hz & 7,11 Hz), 4,23 (2H, s), 6,72 (1H, m), 6,94 (2H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,56 (2H, s), 7,73-7,78 (2H, m), rendimiento: 81%.
EJEMPLO 16
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dietilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,15 (6H, t, J = 6,99 Hz), 1,26 (3H, m), 3,40-3,49 (4H, m), 4,21-4,24 (2H, q, J = 7,14Hz & 7,14 Hz), 4,37 (2H, s), 6,60 (1H, m), 6,95-6,98 (2H, m), 7,40 (2H, s), rendimiento: 87%.
EJEMPLO 17 Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,13 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,03-4,10 (2H, q, J = 6,96 Hz & 7,23 Hz), 4,13 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,89-6,97 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,57 (2H, s), rendimiento: 81%.
EJEMPLO 18
Ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 0,74 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,13-1,18 (3H, m), 1,41-1,49 (2H,
m), 2,00 (6H, s), 2,71-2,95 (1H, m), 4,00-4,05 (2H, m), 4,18 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,54 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (2H, s), rendimiento: 90%. EJEMPLO 19
Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,28 (3H, t, J = 7,17 Hz), 4,21-4,25 (2H, m), 4,39 (2H, s), 6,91-6,98 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,21-7,26 (2H, m), 7,37-7,42 (4H, m), 7,55-7,57 (2H, d, J = 7,8Hz), rendimiento: 91%.
EJEMPLO 20
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,25-1,33 (3H, m), 4,21-4,24 (2H, m), 4,36 (2H, s), 7,01-7,08 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,46
(2H, d, J = 8,43 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,43 Hz), rendimiento: 79%. EJEMPLO 21 Ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-carboximetil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 0,75 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,13-1,44 (2H, m), 1,96 (6H, d, J =
8,7 Hz), 2,84-2,91 (1H, m), 4,01 (4H, s), 6,15-6,21 (3H, m), 6,45-6,62 (2H, m), rendimiento: 75%. EJEMPLO 22 Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(2,4-dicloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,25-1,28 (3H, m), 4,22-4,25 (2H, m), 4,36 (2H, s), 6,78 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,32-7,36
(3H, m), 7,49 (2H, s), rendimiento: 15%. EJEMPLO 23 Ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 0,75 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,53 (2H, m), 2,89-2,96 (1H,
m), 4,44 (2H, s), 6,29-6,32 (1H, dd, J = 3,3 Hz & 8,7 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,65 (2H, d, J = 3,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,82 (2H, s), rendimiento: 58%. EJEMPLO 24
Ácido ({4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,25 (3H, m), 1,36 (9H, s), 4,21-4,24 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,97-7,02 (3H, m), 7,37 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,28 Hz), rendimiento: 64%.
EJEMPLO 25
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,14 (3H, t, J = 7,02 Hz), 4,06-4,13 (2H, q, J = 6,87 Hz & 6,99 Hz), 4,32 (2H, s), 6,75
(1H, m), 6,94-7,02 (2H, m), 7,53 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,17 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,59 Hz), rendimiento: 43%. EJEMPLO 26 Ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 0,76 (3H, t, J = 7,23 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45-1,52 (2H, m), 2,90-2,92 (1H, m), 3,98 (4H, bs), 6,22 (1H, m), 6,45 (2H, s), 6,62-6,65 (2H, m), rendimiento: 63%. EJEMPLO 27
Ácido ({4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-carboximetil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,10-1,21 (4H, m), 1,46 (4H, d, J = 7,5 Hz), 2,21 (2H, d), 3,70 (1H, m), 4,11 (4H, s), 6,62 (2H, d, J = 4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), rendimiento: 43%.
EJEMPLO 28
Ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-amino)-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 4,12 (4H, s), 6,66-6,70 (3H, m), 6,90 (2H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,68 (2H, d,
J = 8,58 Hz), rendimiento: 81%. EJEMPLO 29 Ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,43 (4H, bs), 1,54 (2H, bs), 3,15 (4H, m), 3,97 (4H, s), 6,40 (1H, m), 6,47 (2H, s),
6,67 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,82 Hz), rendimiento: 32%. EJEMPLO 30 Ácido ({4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-carboximetil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,22-1,28 (6H, m), 1,42-1,45 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,49 (1H, s), 3,98 (4H, s), 6,48
(2H, m), 6,91 (3H, m), rendimiento: 26%. EJEMPLO 31 Ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,10 (6H, d, J = 8,8 Hz), 3,08-3,17 (1H, m), 4,14 (4H, s), 6,19-6,23 (1H, dd, J = 3Hz
& 8,7 Hz), 6,62-6,67 (4H, m), rendimiento: 41%. EJEMPLO 32 Ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,22-1,28 (6H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 4,46 (2H, s), 6,35-6,38 (1H, m), 6,59-6,62 (1H, m),
6,76-6,79 (2H, m), 6,87 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s), rendimiento: 16%. EJEMPLO 33 Ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,25 (2H, m), 1,62 (4H, m), 3,01 (4H, m), 4,23 (4H, s), 6,60 (2H, s), 6,83 (1H, m), 7,00
(1H, m), 7,05 (1H, m), rendimiento: 10%. EJEMPLO 34 Ácido {[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 1,29 (9H, s), 4,14 (4H, s), 6,20-6,24 (1H, dd, J = 2,87 Hz & 8,65 Hz), 6,63 (1H, d, J
= 8,73 Hz), 6,67 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,87 Hz), rendimiento: 12%. EJEMPLO 35 Ácido [[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 300MHz): 1,38 (9H, s), 4,45 (2H, s), 6,30-6,32 (1H, m), 6,49-6,52 (1H, m), 6,71-6,77 (2H, m), 6,95
6,99 (3H, m), 7,60 (2H, s), rendimiento: 98%.
EJEMPLO 36 Ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 2,81 (6H, s), 4,00 (4H, s), 6,42 (1H, d, J = 3Hz), 6,48 (2H, s), 6,64-6,68 (1H, dd, J =
3 Hz & 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9 Hz), rendimiento: 82%. EJEMPLO 37 Ácido {carboximetil-[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 0,93 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (6H, s), 3,09-3,14 (1H, m), 4,02 (4H, s), 6,12-6,15 (1H,
dd, J = 2,8 & 8,4 Hz), 6,24 (2H, s), 6,58-6,63 (2H, m), rendimiento: 50%. EJEMPLO 38 Ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 2,71 (6H, s), 4,45 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz), 6,94 (3H, d, J = 7,2 Hz), 7,02(H, d, J =
8,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, s), rendimiento: 71%. EJEMPLO 39 Ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 2,87 (6H, bs), 4,5 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,73 (3H, d, J = 8,4 Hz), 6,82
(1H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,8 (2H, s), rendimiento: 56%. EJEMPLO 40 Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,41-1,52 (6H, m), 3,16-3,19 (4H, m), 4,45 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,72
6,76 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, s), rendimiento: 23%. EJEMPLO 41 Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,44 (2H, m), 1,59 (4H, m), 3,02 (4H, m), 4,46 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,92-7,00 (4H, m),
7,05 (1H, m), 7,51 (2H, s), rendimiento: 77%. EJEMPLO 42 Ácido [[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,09 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (6H, s), 3,09-3,16 (1H, m), 4,26 (2H, bs), 6,15-6,18
(1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, s), rendimiento: 14%. EJEMPLO 43
Ácido [{4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,33 (9H, s), 4,39 (2H, s), 6,69-6,72 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,32 (1H, m), 7,47-7,50 (4H, m), 7,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), rendimiento : 66%.
EJEMPLO 44
Ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético
RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 4,51 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99-7,04 (4H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,43
(2H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (2H, s), 7,61 (2H, d, J = 8 Hz), rendimiento: 68%.
EJEMPLO 45 Ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilsulfamoíl-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 0,93 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,20-3,25 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,53 (2H, m),
6,65 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, m), 6,90-6,98 (2H, m), rendimiento: 42%. EJEMPLO 46 Ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,06 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,43-2,48 (2H, m), 4,10 (4H, s), 6,28-6,31 (1H, dd, J = 3,2
Hz & 8,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,63-6,66 (3H, m), rendimiento: 55%. EJEMPLO 47 Ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 4,36 (2H, bs), 6,71 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,89 (4H, m), 6,99-7,04 (1H, m), 7,15 (1H, m),
7,47-7,51 (4H, m), 7,58 (1H, m), rendimiento: 68%. EJEMPLO 48 Ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,07 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,44-2,48 (2H, m), 4,44 (2H, s), 6,33-6,36 (1H, dd, J = 2,8
Hz & 8,4 Hz), 6,64-6,68 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (2H, s), rendimiento: 16%. EJEMPLO 49 Ácido [[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CD3OD, 400 MHz): 4,24 (2H, s), 6,61-6,64 (1H, m), 6,71-6,82 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J
= 7,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,64 (2H, s), rendimiento: 35%. EJEMPLO 50 Ácido [[4-(3-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CD3OD, 400 MHz): 3,86 (2H, s), 4,5 (2H, s), 6,46-6,49 (2H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,4
Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,15-7,17 (5H, m), 7,57 (2H, s), rendimiento: 18%. EJEMPLO 51 Ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CD3OD, 400 MHz): 1,47-1,59 (2H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 1,95-1,97 (2H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 4,45 (2H,
s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92-6,96 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,68 (2H, s),
rendimiento: 39%.
EJEMPLO 52 Ácido [{4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]acético
RMN H1: (CD3OD, 400 MHz): 0,95-0,99 (2H, m), 1,06 (1H, m), 1,29-1,34 (2H, m), 1,37-1,42 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,01-3,02 (1H, m), 4,41 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-6,98 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,69(2H, s), rendimiento: 16%.
EJEMPLO 53
Ácido [{4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 0,85-0,93 (3H, m), 1,22-1,28 (3H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,06 (1H, m),
2,92-2,93 (1H, m), 4,23 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83-6,93 (3H, m),
6,99 (2H, d, J = 2,4 Hz), rendimiento: 14%.
EJEMPLO 54 Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-hidroxi-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CD3OD, 400 MHz): 4,34 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79-6,85 (3H, m), 6,98 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,11
7,14 (1H, dd, J = 3,2 Hz & 9,2 Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 7,65 (2H, s), rendimiento: 34%. EJEMPLO 55 Ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 4,35 (2H, s), 6,53 (1H, m), 6,71-6,76 (3H, m), 6,89-6,94 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m),
7,74-7,77 (3H, m), rendimiento: 48%. EJEMPLO 56 Ácido [(3,5-dicloro-4-{3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-fenil)-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CD3OD, 400 MHz): 4,4 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,55-6,58 (1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,8
Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 7,61 (2H, s), rendimiento: 90%. EJEMPLO 57 Ácido [{4-[3-(azepan-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,52 (4H, bs), 1,64 (4H, bs), 3,27 (4H, bs), 4,46 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96
7,02 (5H, m), 7,51 (2H, s), rendimiento: 95%. EJEMPLO 58 Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz) : 0,82 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,6 (4H, m), 4,06 (1H, t, J = 5
Hz), 4,08-4,12 (2H, m), 4,29 (2H, s) , 6,04-6,07 (1H, dd, J = 2 Hz & 8,8 Hz), 6,47 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, s), rendimiento: 89%. EJEMPLO 59
Ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 0,7 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,38-1,51 (2H, m), 2,07 (6H, s), 2,86-3,0 (1H, m), 4,27 (2H, s), 6,20-6,22 (1H, dd, J = 2,4 Hz & 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (2H, m), rendimiento: 24%.
EJEMPLO 60
Ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 0,94-1,16 (6H, m), 1,54 (4H, d, J = 8,8 Hz), 2,89 (1H, m), 4,48 (2H, s), 6,73 (2H, d, J
= 8,8 Hz), 6,92-6,98 (4H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,72 (2H, s), rendimiento: 99%. EJEMPLO 61 Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfolin-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 3,04 (4H, bs), 3,55 (4H, bs), 4,44 (2H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 7,72 (2H, s), rendimiento: 10%. EJEMPLO 62 Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,36 (3H, m), 2,40 (3H, s), 4,19 (2H, m), 4,29 (2H, s), 6,99-7,09 (3H, m), 7,28 -7,35 (4H,
m), 7,44-7,51 (2H, m), rendimiento: 83%.
EJEMPLO 63, Ácido [3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,71 (4H, t, J = 6,4 Hz), 3,22 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,46 (2H, s), 6,7 3(2H, d, J = 8,4
Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99-7,07 (3H, m), 7,72(2H, s), rendimiento: 52%. EJEMPLO 64 Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,04 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J = 6,6 Hz), 2,08-2,17 (1H, m), 3,79 (2H, d, J = 6,8
Hz), 4,19-4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz & 6,8 Hz), 4,36 (2H, s), 6,09-6,12 (1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, s), rendimiento: 80%. EJEMPLO 65
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetoxi-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,05 (3H, m), 1,26-1,32 (6H, m), 1,6-1,86 (5H, m), 3,81 (2H, d, J = 6 Hz), 4,21- 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz & 7,2 Hz), 4,38 (2H, s), 6,09-6,12 (1H, dd, J = 2,4 Hz & 8,8 Hz), 6,6 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, s), rendimiento: 53%.
EJEMPLO 66
Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético
RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 2,32 (3H, s), 4,21 (2H, bs), 6,53 (2H, m), 6,62 (2H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82
(1H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,46 (4H, m), rendimiento: 32%. EJEMPLO 67 Ácido [{3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 4,43 (2H, s), 6,73 (3H, d, J = 8,8 Hz), 6,90-6,95 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, s), rendimiento: 42%. EJEMPLO 68 Ácido ({3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,14 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,05-4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz & 6,8 Hz), 4,22 (2H, s), 6,71
(1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68-7,71 (4H, m), rendimiento: 98%. EJEMPLO 69 Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (3H, s), 4,06-4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz & 6,8 Hz), 4,32 (2H,
s), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55-7,59 (4H, m), rendimiento: 95%. EJEMPLO 70 Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 2,34 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,60-6,65 (2H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,82
6,85 (1H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), rendimiento: 55%. Ejemplo 71 {[3,5-Dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,19 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,29-1,35 (6H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,19-4,28
(4H, m), 4,31 (2H, s), 6,43-6,46 (1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,38
(2H, s).
Ejemplo 72 {[4-(4-Benciloxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,35-3,40 (1H, m), 4,21-4,24 (4H, m),
4,31 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,41-6,45 (1H, dd, J = 2,9 Hz & 8,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34-7,44 (7H, m). Ejemplo 73
{[4-(3-sec-Butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz) : 0,83 (3H, t, J = 7,35 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,93 Hz), 1,23-1,26 (2H, m), 1,28-1,33 (4H, m), 1,33-1,53 (2H, m), 3,03-3,10 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,18-4,27 (4H, m), 4,31 (2H, s), 6,45-6,49 (1H, dd, J = 3,0 Hz & 8,79 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,8 (1H, d, J = 2,91 Hz), 7,47 (2H, s).
Ejemplo 74 {[4-(3-Bencil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,25-1,38 (6H, m), 3,7 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,12-4,30 (6H, m), 6,54-6,57 (1H, dd, J =
3,09 Hz & 8,7 Hz), 6,69-6,75 (2H, m), 7,17-7,36 (5H, m), 7,45 (2H, s). Ejemplo 75 ({4-[3-(Biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,13-1,19 (2H, m), 1,26-1,31 (7H, m), 1,50 (2H, m), 1,54 (3H, m), 1,82-1,88 (1H, m),
2,30 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,18-4,27 (4H, q, J = 7,02 Hz & 7,14 Hz), 4,30 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,88 Hz), 7,02 (1H, m), 7,37 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,6 Hz). Ejemplo 76
{[3,5-Dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24-1,26 (3H, m), 1,28-1,33 (3H, m), 2,56-2,64 (2H, q, J = 7,44 Hz & 7,47 Hz), 3,78 (3H, s), 4,22-4,29 (4H; m), 4,31 (2H, s), 6,50-6,54 (1H, dd, J = 3,03 Hz & 8,79 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3 Hz), 7,39 (2H,s).
Ejemplo 77 {[3,5-Dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,24-1,33 (6H, m), 2,84 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,19-4,29 (4H, m), 4,31 (2H,
s), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81-6,90 (2H, m), 7,38 (2H, s). Ejemplo 78 {[3,5-Dicloro-4-(3-ciclobutilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,23-1,34 (6H, m), 1,77-1,80 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,95 (3H, s),
4,20-4,27 (4H, q, J = 6,93 Hz & 7,08 Hz), 4,30 (2H, s), 4,47-4,55 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H, m), 7,37 (2H, s), 7,60 (1H, s). Ejemplo 79
{[3,5-Dicloro-4-(4-metoxi-3-propil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz) : 0,85 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,13-1,22 (6H, m), 1,44-1,52 (2H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,07-4,19 (4H, m), 4,43 (2H, s), 6,48-6,52 (1H, dd, J = 3,09 Hz & 8,85 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, s).
Ejemplo 80 {[3,5-Dicloro-4-(3-isopropilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,22 -1,34 (12H, m), 3,95 (3H, s), 4,20-4,27 (5H, m), 4,31 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 6,9 Hz). Ejemplo 81
{[3,5-Dicloro-4-(6-metoxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,23-1,33 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,20-4,28 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,91 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,29-7,41 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 7 Hz).
Ejemplo 82
({3,5-Dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)- acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,23-1,30 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,20-4,28 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 3 Hz),
6,90-7,0 (2H, m), 7,07-7,13 (2H, m), 7,38 (2H, s), 7,81-7,86 (2H, m). Ejemplo 83 {[3,5-Dicloro-4-(3-dietilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (DMSO-D6, 300 MHz): 0,91 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,12-1,22 (6H, m), 3,01-3,03 (4H,
m), 3,72 (3H, s), 4,02-4,18 (4H, m), 4,43 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 3 Hz), 6,84-6,88 (1H, dd, J = 3 Hz & 9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2H, s). Ejemplo 84
({3,5-Dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,23-1,321 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,22-4,28 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,84 (2H, s), 6,92-6,97 (3H, m), 7,38 (2H, s).
Ejemplo 85
{[4-(3-sec-Butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 0,83 (6H, t, J = 6,2 Hz), 1,03-1,32 (6H, m), 1,49-1,60 (2H, m), 2,10 (6H, s), 3,11-3,18
(1H, m), 4,20-4,27 (4H, m), 4,31 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m). Ejemplo 86
{[3,5-Dicloro-4-(4-metoxi-3-fenilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,26-1,29 (6H, m), 4,04 (3H, s), 4,19-4,28 (4H, m), 4,32 (2H, s) 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09-7,14 (2H, m), 7,32-7,39 (4H, m), 7,62-7,70 (3H, m).
Ejemplo 87
({3,5-Dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,28-1,32 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,18-4,30 (4H, m), 4,31 (2H, s), 6,82-6,86 (1H, m), 6,92
(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-7,01 (1H, m), 7,38-7,42 (4H, m), 7,72-7,75 (2H, m). Ejemplo 88 ({3,5-Dicloro-4-[3-(2,4-dicloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,26-1,31 (6H, m), 3,58 (3H, s), 4,19-4,29 (4H, m), 4,32 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 9 Hz),
7,05-7,15 (2H, m), 7,30-7,40 (3H, m), 7,51 (2H, s). Ejemplo 89 [[4-(3-sec-Butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,23-1,34 (3H, m), 1,48-1,62 (2H, m), 3,02-3,09 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27-4,29 (2H, m), 4,39 (2H, bs), 6,44-6,48 (1H, dd, J = 3 Hz & 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s).
Ejemplo 90
({4-[3-(4-terc-Butil-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,28-1,32 (6H, m), 1,35 (9H, s), 3,7 (3H, s), 4,15-4,28 (4H, m), 4,29 (2H, s), 6,82 (1H,
m), 6,91-6,94 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,43-7,50 (2H, m), 7,75-7,78 (2H, m). Ejemplo 91 {[4-(3-sec-Butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,24-1,28 (6H, m), 1,5-1,6 (2H, m),
3,04-3,05 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,10 (4H, s), 4,22-4,28 (4H, m), 6,44-6,47 (1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,59 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,2 Hz). Ejemplo 92
({3,5-Dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonilmetil-amino)-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,24-1,29 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,09 (4H, s), 4,14-4,31 (4H, m), 6,57 (2H, m), 6,84-6,94 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,43 Hz).
Ejemplo 93
[[3,5-Dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,19 (6H, d, J = 6,84 Hz), 1,28-1,34 (3H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H,
s), 4,26-4,29 (2H, m), 4,40 (2H, bs), 6,41-6,45 (1H, dd, J = 3,03 Hz & 8,79 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,88 Hz), 6,86-6,89 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,50 (2H, s). Ejemplo 94
[[4-(3-terc-Butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,26-1,29 (3H, m), 1,35 (9H, s), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,39 (2H, bis), 6,406,44 (1H, dd, J = 3 Hz & 8,79 Hz), 6,7(1H, d, J = 8,85 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,67 Hz), 6,99-7,06 (3H, m), 7,50 (2H, s).
Ejemplo 95
[[3,5-Dicloro-4-(3-dimetilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,14 (3H, t, J = 11,2 Hz), 2,83 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,40 (2H,
bs), 6,59-6,86 (2H, m), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,51 (2H, s). Ejemplo 96 [[3,5-Dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 300 MHz): 1,29-1,34 (3H, m), 2,84 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,8 (6H, s), 4,20-4,29 (2H, m), 4,40 (2H, s),
6,71 (1H, d, J = 2,64 Hz), 6,82-6,89 (4H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, s). Ejemplo 97 [{3,5-Dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,30-1,34 (6H, m), 1,50-1,52 (3H, m), 3,17-3,2 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,28
4,29 (2H, m), 4,40 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99-7,05 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 3, 2Hz), 7,51 (2H, s). Ejemplo 98 [[4-(3-Isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,27-1,32 (3H, m), 2,12 (6H, s), 3,23-3,30 (1H, m), 3,76 (6H, s), 4,24-4,27 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,32-6,35 (1H, dd, J = 3 Hz & 8,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,84-6,86 (2H, m), 7,03-7,05 (2H, m), 7,14 (2H, s).
Ejemplo 99 [{4-[3-(4-terc-Butil-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,24-1,33 (12H, m), 3,70 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,83-6,94 (5H,
m), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz). Ejemplo 100 [{3,5-Dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,66 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,27 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,86-6,9
(4H, m), 6,98-7,04 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,5 (2H, s), 7,72 (2H,d, J = 6,8 Hz). Ejemplo 101 [[3,5-Dicloro-4-(3-isopropilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,4-3,45 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,95
(3H, s), 4,28 (2H, bs), 4,41 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H,s). Ejemplo 102
{[3,5-Dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo [0146] RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,26-1,32 (6H, m), 2,58-2,60 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,11 (4H, s), 4,23-4,28 (4H, q, J = 6,8 Hz & 7,2 Hz), 6,52-6,53 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,6 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,74 (1h, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 103 [{3,5-Dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,24-1,32 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, bs), 4,37-4,45 (2H, m), 6,86-6,88
(3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99-7,04 (3H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,50-7,53 (3H, m), 7,64-7,66 (1H, m), 7,77 (1H, s). Ejemplo 104
[[3,5-Dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,17 (3H, t, J-7,4 Hz), 1,3 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57-2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz & 7,6 Hz), 3,78 (6H, s), 4,28 (2H, m), 4,39 (2H, s), 6,50-6,53 (1H, dd, J = 3,2 Hz & 8,8 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, s).
Ejemplo 105 [[3,5-Dicloro-4-(6-metoxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,24-1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27-4,38 (2H, m), 4,45 (2H, bs),
6,76-6,79 (1H, dd, J = 3,2 Hz & 8,8 Hz), 6,86-6,89 (4H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,33 (1H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,49-7,51 (4H, m). Ejemplo 106
[[4-(3-Bencil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,24-1,33 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,28-4,39 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,54-6,57 (1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,69-6,74 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,137,18 (3H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,47 (2H, s).
Ejemplo 107 [[3,5-Dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo [0151] RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,56 (2H, m), 1,69-1,75 (2H, m), 1,98-2,03 (2H, m),
3,74 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H, s).
Ejemplo 108 [{4-[3-(Biciclo[2,2,1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo
RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 0,98-1,01 (2H, m), 1,10-1,19 (2H, m), 1,26-1,27 (2H, m), 1,30-1,34 (4H, m), 1,37-1,40 (3H, m), 3,09-3,11 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,41 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,03-7,06 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,52 (2H, s).
Ejemplo 109
[{4-[3-(Biciclo[2,2,1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 0,98-1,00 (2H, m), 1,10-1,19 (2H, m), 1,30-1,39 (5H, m), 2,03-2,04 (2H, m), 2,17-2,20
(2H, m), 3,09-3,14 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,48 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96-6,99 (1H, m), 7,05 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,72 (2H, s). Ejemplo 110
[{3,5-Dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metoxi-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,28-1,32 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,37-4,45 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,85-6,94 (6H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, s), 7,78-7,81 (2H, m).
Ejemplo 111 [{3,5-Dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,68 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, bs), 4,45 (2H, bs), 6,86-6,92
(2H, m), 7,02-7,11 (3H, m), 7,49 (2H, s), 7,81-7,84 (2H, m). Ejemplo 112 [{4-[3-(Azepan-1-sulfonil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,61 (4H, m), 1,71 (4H, bs), 3,31-3,34 (4H, m), 3,79 (3H,
s), 3,88 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,47 (2H, s), 6,86-6,92 (3H, m), 6,97-6,99 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,51 (2H, s). Ejemplo 113
({4-[4-Benciloxi-3-(1-etil-propoxi)-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 0,95 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,3 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,64-1,74 (4H, m), 4,09-4,13 (1H, m), 4,19-4,28 (4H, m), 4,3 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,15-6,18 (1H, dd, J = 2,4 Hz & 8,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,43 (7H, m).
Ejemplo 114 [[4-(3-sec-Butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,45-1,60 (2H,
m), 2,12 (6H, s), 3,01-3,06 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,24-4,27 (2H, m), 4,38-4,48 (2H, m), 6,35-6,38 (1H, dd, J = 2,8 Hz & 8,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, s).
Ejemplo 115 [[3,5-Dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,11-1,27 (8H, m), 1,29-1,34 (3H, m), 1,68-1,72 (2H, m), 3,11-3,13 (1H, m), 3,79 (3H, s),
3,94 (3H, s), 4,25-4,28 (2H, m), 4,41 (2H, bs), 4,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,94-6,97 (1H, m), 7,05 (3H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,41 (1H, m), 7,52 (2H, s). Ejemplo 116
[{3,5-Dicloro-4-[4-metoxi-3-(morfolin-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,41 (2H, m), 4,46 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,95 -7,03 (3H, m), 7,4 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H, s).
Ejemplo 117 [{3,5-Dicloro-4-[4-metoxi-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,81-1,84 (4H, m), 3,36-3,39 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,90 (3H,
s), 4,29 (2H, m), 4,40-4,47 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (2H, s). Ejemplo 118
{[4-(4-Benciloxi-3-isobutoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,26-1,32 (6H, m), 2,12-2,19 (1H, m), 3,77 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,19-4,28 (4H, m), 4,31 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,08-6,11 (1H, dd, J = 2,4 Hz & 8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,30 (1H, m), 7,33-7,38 (4H, m), 7,42-7,44 (2H, m).
Ejemplo 119 [{3,5-Dicloro-4-[4-metoxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,37 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,37-4,45
(2H, bs), 6,84-6,87 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02 (3H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,49 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, s). Ejemplo 120
[{3,5-Dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (DMSO-D6, 400 MHz): 4,43 (2H, s), 6,73 (3H, d, J = 8,8 Hz), 6,90-6,95 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, s).
Ejemplo 121 [{3,5-Dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo RMN H1: (CDCl3, 400 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,37-4,45 (2H, bs), 6,83
6,99 (5H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz). Datos de actividad: Se determinaron las actividades in vitro de TR-α y TR-β de acuerdo con protocolos internos y los resultados de los
compuestos representativos se indican en las tablas 1 y 2 siguientes, como prueba de la eficacia de la nueva clase de compuestos arriba revelados.
Tabla 1:
Ejemplo nº
EC50 TR-α (nM) EC50 TR-β (nM) EC50 TR α/β
1
440 146 3
2
118,9 161,90 0,73
3
274 89
3
23
9,26 2,6 3,56
26
176,3 28,1 6,27
44
84,83 14,83 5,72
47
16,4 11,3 1,45
49
38 10,3 3,68
50
23,3 6,2 3,76
55
106,78 64,3 1,66
56
13,4 20,4 0,65
53
337 254 1,33
67
49 12,8 3,82
Tabla 2: (continuación)
Ejemplo
Conc. nM TR-α * TR-β *
13
10 100 1000 49,80 96,60 72,90 44,16 80,60 75,00
14
10 100 1000 11,10 36,30 45,90 16,40 58,50 77,30
15
10 100 1000 11,34 39,66 33,74 23,47 70,50 66,77
17
10 100 1000 21,19 51,82 53,12 27,69 72,82 77,89
18
1 10 100 1000 6,62 8,90 12,97 16,87 9,44 18,57 22,99 42,59
20
1 10 100 1000 10,42 15,74 21,47 18,49 19,94 40,69 87,72 81,20
21
1 10 100 1000 17,17 56,81 110,66 93,53 33,41 152,99 201,73 147,91
24
1 10 100 1000 10,00 20,00 50,00 70,00 20,00 40,00 100,0 75,00
25
1 10 100 1000 4,22 8,55 12,70 7,15 10,93 26,29 70,11 51,67
28
1 10 100 1000 8,97 14,71 25,77 33,47 10,36 20,94 45,43 46,14
31
1 10 100 1000 8,17 17,06 50,99 46,21 12,05 27,80 64,35 75,23
32
1 10 100 1000 23,36 74,20 87,50 72,37 24,67 73,68 118,67 94,91
Ejemplo
Conc. nM TR-α * TR-β *
33
1 10 100 1000 9,66 13,90 25,46 46,33 8,63 11,87 25,96 46,76
34
1 10 100 1000 12,66 26,23 62,95 53,76 8,37 21,27 51,14 55,67
35
1 10 100 1000 25,40 106,00 130,68 72,06 22,44 80,46 124,98 81,27
37
1 10 100 1000 14,93 40,84 71,78 63,71 21,20 66,73 124,67 95,64
38
1 10 100 1000 9,36 13,61 25,32 41,59 12,28 16,85 43,53 81,37
41
1 10 100 1000 20,78 56,19 99,00 78,50 23,34 73,45 89,96 66,97
42
1 10 100 1000 11,05 26,63 72,96 80,89 12,86 41,39 91,91 86,01
45
1 10 100 1000 10,48 12,02 23,05 50,62 13,47 18,73 47,09 88,93
48
1 10 100 1000 8,16 17,51 34,61 45,08 9,02 19,36 47,69 37,61
51
1 10 100 1000 8,05 14,43 32,52 83,34 8,68 16,98 54,59 101,51
53
1 10 100 1000 11,19 12,00 17,15 50,30 11,00 12,91 26,99 91,71
57
1 10 100 1000 21,61 24,62 35,93 60,40 12,61 14,81 23,62 62,50
61
1 10 100 1000 11,55 12,50 12,30 28,11 10,24 12,16 28,87 85,19
66
1 10 100 1000 20,56 15,36 18,11 25,75 36,67 25,90 40,67 55,21
* Factor de inducción respecto a T3 (100 nm)
Los datos anteriores indican claramente que varios de los nuevos compuestos de la presente invención tienen selectividad por el receptor TR-beta y por tanto posibles propiedades terapéuticamente beneficiosas.
Estudios in vivo:
Los efectos dosis-respuesta de la T3 y de los compuestos elegidos revelados en la presente invención en cuanto a la disminución del colesterol y la variación de la frecuencia cardíaca en ratas alimentadas con colesterol (tratadas durante 7 días) se determinaron según el protocolo general descrito en PNAS, 19 de augusto de 2003, vol. 100 (17) 10067-10072. Se encontró que muchos de los compuestos reducían el colesterol y tenían muy poco efecto en la frecuencia cardíaca. Por tanto estos compuestos tienen potencial para seguir siendo desarrollados como agonistas selectivos de TR-beta destinados al tratamiento de humanos y otros animales que lo requieran.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones idóneas, farmacéuticamente aceptables, combinándolos con excipientes apropiados por medio de técnicas, procesos y concentraciones bien conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los contienen son útiles como ligandos del receptor de hormona tiroidea para humanos u otros animales de sangre caliente, se pueden administrar por vía oral, tópica o parenteral para el tratamiento de varios estados patológicos asociados a dislipidemia, obesidad, etc.
La composición farmacéutica se suministra mediante el empleo de técnicas convencionales. Preferiblemente la composición se presenta en forma de monodosis que contiene una cantidad efectiva del componente activo, es decir de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención.
La cantidad de componente activo, es decir de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención, en la composición farmacéutica y en su forma monodosis se puede variar o ajustar ampliamente en función del método particular de aplicación, de la potencia del compuesto concreto y de la concentración deseada. Por regla general la cantidad de componente activo oscilará entre 0,5% y 90% en peso de la composición.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I), incluyendo sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables
    ,
    donde R = OR1, NHR1, en la cual además R1 se escoge entre H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6); R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halo, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), acilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ácido carboxílico y sus derivados seleccionados entre ésteres de alquilo (C1-C3) y amidas, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo o los grupos representados por -CONR5R6, -SO2NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo, arilo o bien los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que lleva uno o más heteroátomos elegidos entre N, S, O; R3, R4 son iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, halógeno y grupos alquilo (C1-C6) sustituidos o sin sustituir; X se escoge entre O, -CH2-, CO; ‘n’ simboliza el número entero 0 o 1; R7 representa H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), grupos arilo; con la condición de que si n = 0, R7 no representa ‘H’; donde los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo o cicloalquilo, cuando están sustituidos, llevan sustituyentes escogidos entre: hidroxilo, halo, ciano, grupos alquilo (C1-C6), haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio y tioalquilo sustituidos o sin sustituir, y cualquiera de estos grupos, si está sustituido, lleva sustituyentes escogidos entre: hidroxilo, halo, ciano, alquilo (C1-C6), haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio y tioalquilo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula (I) como el de la reivindicación 1, donde R1 se elige entre H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C3) y fenil-alquilo (C1-C3); R2 se escoge entre grupos acilo y oxo o grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo, bencilo, ácido carboxílico y sus derivados seleccionados entre ésteres de alquilo (C1-C3) y amidas, o los grupos representados por -CONR5R6, -SO2NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o distintos y se escogen independientemente entre H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo, fenilo o bien los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que lleva uno o más heteroátomos elegidos entre N, O; R3, R4 son iguales o distintos y se eligen independientemente entre H, halógeno y grupos alquilo (C1-C6) sustituidos
    o sin sustituir; X se escoge entre O, -CH2-, CO; ‘n’ significa 0 o 1; R7 representa H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), grupos arilo; con la condición de que si n = 0, R7 no representa ‘H’.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde los sustituyentes de R2 se escogen entre hidroxilo, halo o grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo.
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde los sustituyentes de los grupos alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo se eligen entre hidroxilo, halo, ciano, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo (C1-C6), haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio y tioalquilo.
  5. 5.
    El compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, escogido entre ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[4-(3-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-propil-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dietilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético;
    ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-carboximetil-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(2,4-dicloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido ({4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético; ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil}-carboximetil-amino)-acético; ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-amino)-acético; ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético; ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-carboximetil-amino)-acético; ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-amino}-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido (carboximetil-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético; ácido {[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetil-amino}-acético; ácido [[4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético; ácido {carboximetil-[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-amino}-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilsulfamoíl-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido {carboximetil-[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[4-(3-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]acético; ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-hidroxi-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [(3,5-dicloro-4-{3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-fenil)-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{4-[3-(azepan-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]–acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [[4-(3-sec-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfoline-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetoxi-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido [{3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; ácido ({3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonil)-amino]-acético; {[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(4-benciloxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(3-bencil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; 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[[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[4-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{4-[3-(4-terc-butil-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-isopropilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; {[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonilmetil-amino}-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-etil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; 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[[4-(3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(morfolin-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; [{3,5-dicloro4-[4-metoxi-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; {[4-(4-benciloxi-3-isobutoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; {[4-(4-benciloxi-3-ciclohexilmetoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonil-amino}-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(3-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; [{3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo; ({3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoíl)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; ({3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonil-amino)-acetato de etilo; [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4-metil-benzoíl)-fenoxi]fenil}-(4-metoxifenoxicarbonil)-amino]-acetato de etilo.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica que lleva compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo, diluyente o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  7. 7.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para elaborar un fármaco destinado al tratamiento o reducción de la dislipidemia o de la obesidad en un paciente.
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