JP5546540B2 - スフィンゴシン‐1‐リン酸(s1p)レセプター拮抗薬およびその使用方法 - Google Patents
スフィンゴシン‐1‐リン酸(s1p)レセプター拮抗薬およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2008年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/088,217号の権利を主張する;この米国仮特許出願の開示全体を、その特定の言及により本明細書に合体させる。
酵素のセラミダーゼはセラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、このスフィンゴシンは、細胞質ゾルおよび小胞体中の遍在性酵素であるスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されてスフィンゴシン‐1‐リン酸を生じる。また、逆反応もスフィンゴシンホスファターゼ類の作用によって生じ得、これらの酵素は、同調して、代謝産物の細胞内濃度(この濃度は常に低い)を調節するように作用する。血漿中では、そのような濃度は0.2〜0.9μMに達し得、上記代謝産物は、リポタンパク質、特にHDLに伴って見出される。また、スフィンゴシン‐1‐リン酸形成は、スフィンゴイド塩基の異化作用における本質的な段階であることに留意すべきである。
また、ある種のスフィンゴシン誘導体に類似するが、スフィンゴシンレセプターに対するリガンドであるとは報告されていない化合物も、各種の特許および公開特許出願において報告されている。例えば、米国特許第5,294,722号、第5,102,901号、第5,403,851号および第5,580,878号;米国特許出願公開公報第2003/0125371 A2号を参照されたい。
(式中、各R1は、個々に、‐Hまたは低級アルキルであり;
各R2およびR3は、個々に、‐H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボキシル、トリフルオロメチル、‐N(R4)2、‐CN、‐CO2R4、‐CH2OH、‐OCF3、‐OCHF2または‐NO2であり;各R2は、カルボニル成分に対してメタ‐またはパラ‐位置にあり;
各R4は、個々に、H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノまたはアミノカルボニルであり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、各々、個々に、C、N、OまたはSであり;
Xは、H、F、Cl、BrまたはIであり;
各nは、個々に、1〜5であり;そして、
pは、0または1である;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6が、各々、Cである場合、pは1であり、各R2は‐Hであり、R3はClではないことを条件とする)。
本発明のさらなる実施態様においては、スフィンゴシン‐1‐リン酸レセプターの調節に関連する疾患の治療方法を提供する。そのような方法は、例えば、治療を必要とする対象者に、治療上有効量の本発明の少なくとも1種の化合物を含有する製薬組成物を投与することによって実施し得る。
本明細書において使用するとき、“アルキニル”は、少なくとも1個の炭素‐炭素三重結合を有し且つ約2個から約100個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖のヒドロカルビル基を称し、“置換アルキニル”は、上記したような1個以上の置換基をさらに担持するアルキニル基を称する。本明細書において使用するとき、“低級アルキニル”は、2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル成分を称する。
本明細書において使用するとき、“アリール”は、6個から14個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族基を称し、“置換アリール”は、上述したような1個以上の置換基をさらに担持するアリール基を称する。
本明細書において使用するとき、“複素環(heterocyclicまたはheterocycle)”は、環構造の1部として1個以上のヘテロ原子(例えば、N、OまたはS等)を含有し且つ3個から14個までの範囲内の炭素原子を有する非芳香族環状(即ち、環含有)基を称し、“置換複素環”は、上述したような1個以上の置換基をさらに担持する複素環基または複素環を称する。
本明細書において使用するとき、“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OHを称する。
本明細書において使用するとき、“アルキルアシル”は、エタノン、プロパノン等のようなアルキルケトンを称する。
(式中、各R1は、個々に、‐Hまたは低級アルキルであり;
各R2およびR3は、個々に、‐H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボキシル、トリフルオロメチル、‐N(R4)2、‐CN、‐CO2R4、‐CH2OH、‐OCF3、‐OCHF2または‐NO2であり;各R2は、カルボニル成分に対してメタ‐またはパラ‐位置にあり;
各R4は、個々に、H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノまたはアミノカルボニルであり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、各々、個々に、C、N、OまたはSであり;
Xは、H、F、Cl、BrまたはIであり;
各nは、個々に、1〜5であり;そして、
pは、0または1である;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6が、各々、Cである場合、pは1であり、各R2は‐Hであり、R3はClではないことを条件とする)。
ある実施態様においては、上記各R2は、個々に、アルキル、ハライド、アルコキシまたは‐NO2である。
1つの実施態様においては、前頁の構造体は、必要に応じて、下記の化合物の1つまたは全てを除外する。
(式中、Xは、ClまたはBrであり;
R2および各R3は、個々に、‐H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボキシル、トリフルオロメチル、‐N(R4)2、‐CN、‐CO2R4、‐CH2OH、‐OCF3、‐OCHF2または‐NO2であり;
各R4は、個々に、H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノまたはアミノカルボニルであり;そして、
nは、1〜5である)。
(式中、Xは、Cl、FまたはBrであり;
R2および各R3は、個々に、‐H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボキシル、トリフルオロメチル、‐N(R4)2、‐CN、‐CO2R4、‐CH2OH、‐OCF3、‐OCHF2または‐NO2であり;
各R4は、個々に、H、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノまたはアミノカルボニルであり;そして、
nは、1〜5である)。
スキームA
アレルギーおよび他の炎症疾患:じんましん、気管支喘息、並びに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患のような他の気道炎症;
心機能:除脈、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化症の予防および治療、および虚血/再灌流傷害;
抗線維化:眼、心臓、肝臓および肺の線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢における外科誘発性線維症;
疼痛および炎症疾患:急性疼痛、慢性疼痛の再燃、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、関節リウマチ、慢性の膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、骨液包炎、神経因性疼痛。
個々の対象者は症状の重篤度において幅広い変動を示し得、また、各薬物はそれ独自の治療特性を有するので、各対象者に対して使用する正確な投与方式および投与量は、医師の判断力に委ねられている。
4‐ブロモベンズアミド(2.42g、11.7ミリモル)とクロラール(2.2mL、22.6ミリモル)の混合物を、120℃で20分間加熱した。THF (およそ2mL)を加えて混合を促進させてもよい。混合物を室温に冷却し、混合物を真空下に18時間蒸発させ、乾燥させた。中間生成物の4‐ブロモ‐N‐(2,2,2‐トリクロロ‐1‐ヒドロキシエチル)ベンズアミドは、さらに精製することなく、その後の工程において使用するのに十分に純粋であった。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.65 (d、J = 8.4Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.19 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.77 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.53 (d、J = 9.0Hz、1H)、6.33 (d、J = 9.3Hz、1H)。
4‐ブロモ‐N‐(2,2,2‐トリクロロ‐1‐(p‐トリルアミノ)エチル)ベンズアミド (化合物7)
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.65 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.04 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.74 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.52 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.35 (d、J = 9.0Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.72 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.19 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.77 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.53 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.33 (d、J = 9.6Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.65 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.04 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.74 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.52 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.35 (d、J = 9.0Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CD3OD) δ回転異性体として出現、8.75 (d、J = 2.4Hz、1H)、8.44 (brs、1H)、8.15 (dd、J = 8.4、2.4Hz、1H)、7.42 (d、J = 8.1Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.75 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.34 (d、J = 9.6Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ8.62〜8.61 (m、1H)、8.50 (d、J = 9.9Hz、1H)、8.12 (dd、J = 8.4、0.6Hz、1H)、8.04〜8.00 (m、1H)、7.18 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.78 (d、J = 8.0Hz、2H)、6.28 (t、J = 9.6Hz、1H)、4.55 (d、J = 9.6Hz、1H)。
この化合物は、上記の化合物6のキラルHPLC分離 (Chiralpak IA、40%MeOH、100バールでの0.1%DEA/CO2)から得られた。
[α] = +96.1° (c 1.08、CHCl3)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.65 (d、J = 8.4Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.19 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.77 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.53 (d、J = 9.0Hz、1H)、6.33 (d、J = 9.3Hz、1H)。
この化合物は、上記の化合物6のキラルHPLC分離 (Chiralpak IA、40%MeOH、100バールでの0.1%DEA/CO2)から得られた。
[α] = −99.2° (c 1.12、CHCl3)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.65 (d、J = 8.4Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.19 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.77 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.53 (d、J = 9.0Hz、1H)、6.33 (d、J = 9.3Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.68〜7.62 (m、1H)、7.55〜7.50 (m、1H)、7.26〜7.17 (m、3H)、6.76 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.53 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.31 (t、J = 9.0Hz、1H)、4.51 (d、J = 8.4Hz、1H)。
化合物34は、化合物29と同一のNMRを有するが、(−)旋光を有する。化合物34は、上記の化合物29のキラルHPLC分離 (Chiralpak IA、30%MeOH、100バールでのCO2)から得られ、第1溶出ピーク(−)鏡像体を集めた。
[α] = −121° (CHCl3中c 0.69)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ8.62〜8.61 (m、1H)、8.50 (d、J = 9.9Hz、1H)、8.12 (dd、J = 8.4、0.6Hz、1H)、8.04〜8.00 (m、1H)、7.18 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.78 (d、J = 8.0Hz、2H)、6.28 (t、J = 9.6Hz、1H)、4.55 (d、J = 9.6Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ = 8.55 (d、J = 2.4Hz、1H)、8.28 (d、J = 9.3Hz、1H)、8.09 (d、J = 8.1Hz、1H)、7.99 (dd、J = 2.4、8.7Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.71 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.25〜6.12 (m、1H)、4.47 (d、J = 10.2Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ = 8.51〜8.47 (m、2H)、8.18 (d、J = 9.3Hz、1H)、7.88〜7.84 (m、1H)、7.17 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.77 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.28 (t、J = 10.2Hz、1H)、4.54 (d、J = 9.6Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ = 8.53 (d、J = 2.1Hz、1H)、8.35 (d、J = 9.6Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.7Hz、1H)、7.99〜7.95 (m、1H)、7.14〜7.11 (m、2H)、6.73〜6.70 (m、2H)、6.26〜6.16 (9m、1H)、4.55 (d、J = 10.2Hz、1H)。
4‐ブロモベンズアミド (0.78g、3.9ミリモル)と2,2,2‐トリフルオロ‐1‐メトキシ‐エタノール (0.51mL、4.3ミリモル)の混合物を、100℃で18時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をクロロホルムで希釈し、シリカゲル上で濃縮した。生成物をSiO2 MPLCカラムにおいて1%MeOH:CH2Cl2 によって精製して、中間体4‐ブロモ‐N‐(2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシエチル)ベンズアミドを得、この中間体を上述の一般的方法において使用して化合物13を調製した。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.64〜7.56 (m、2H)、7.18 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.70 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.33 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.26〜6.18 (m、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.65 (d、J = 8.7Hz、2H)、7.60 (d、J = 9.3Hz、2H)、7.21 (t、J = 8.1Hz、1H)、6.67 (dd、J = 11.1、3.0Hz、1H)、6.59〜6.55 (m、1H)、6.30 (d、J = 9.0Hz、1H)、4.59 (brs、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.44 (dd、J = 0.9、1.8Hz、1H)、7.22 (dd、J = 0.9、3.6Hz、1H)、7.04 (d、J = 7.8Hz、2H)、6.85 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.74 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.52 (dd、J = 1.8、3.6Hz、1H)、6.32 (t、J = 9.6Hz、1H)、4.43 (d、J = 9.3Hz、1H)、2.24 (s、3H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.46 (dd、J = 0.6、1.8Hz、1H)、7.24 (dd、J = 0.6、3.3Hz、1H)、7.19 (t、J = 8.7Hz、1H)、6.90 (d、J = 9.3Hz、1H)、6.66 (dd、J = 3.0、11.1Hz、1H)、6.59〜6.53 (m、2H)、6.26 (d、J = 9.3Hz、1H)、4.66 (brs、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.20〜7.17 (m、3H)、6.76〜6.71 (m、3H)、6.48 (d、J = 3.3Hz、1H)、6.27 (d、J = 9.3Hz、1H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.48 (s、1H)、7.24 (d、J = 3.5Hz、1H)、6.88 (t、J = 8.5Hz、1H)、6.80 (d、J = 9.5Hz、1H)、6.66〜6.54 (mの群、3H)、6.25 (t、J = 9.5Hz、1H)、4.35 (d、J = 9.5Hz、1H)、2.20 (s、3H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.48 (s、1H)、7.24 (d、J = 3.5Hz、1H)、6.93〜6.84 (mの群、3H)、6.54 (dd、J = 2.0、1.5Hz、1H)、6.31 (t、J = 9.5Hz、1H)、4.66 (dd、J = 6.5、2.5Hz、1H)、2.25 (s、3H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.48 (dd、J = 1.0、0.5Hz、1H)、7.25 (d、J = 3.5Hz、1H)、7.05〜7.01 (m、3H)、6.86 (d、J = 10.0Hz、1H)、6.81〜6.78 (m、1H)、6.55〜6.54 (m、1H)、6.36 (t、J = 9.5Hz、1H)、4.80 (dd、J = 2.5、6.5Hz、1H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.48 (s、1H)、7.25 (dd、J = 3.0、1.0Hz、1H)、6.85〜6.81 (m、2H)、6.55 (dd、J = 2.0、1.9Hz、1H)、6.28 (d、J = 9.0Hz、1H)、4.28 (brs、1H)、2.23 (s、3H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.47 (d、J = 1.0Hz、1H)、7.11 (d、J = 7.0Hz、1H)、6.98 (d、J = 7.5Hz、1H)、6.86 (t、J = 7.5Hz、1H)、6.76 (d、J = 9.5Hz、1H)、6.50 (dd、J = 1.5、4.0Hz、1H)、6.17 (t、J = 10.5Hz、1H)、4.09 (d、J = 10.5Hz、1H)、2.41 (s、6H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.40 (t、J = 1.0Hz、1H)、7.17 (dd、J = 6.5、0.5Hz、1H)、7.11 (dd、J = 4.5、2.0Hz、1H)、6.22 (t、J = 9.0Hz、1H)、4.42 (d、J = 9.0Hz、1H)。
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.58〜7.56 (m、3H)、7.45 (s、1H)、7.20〜7.16 (m、1H)、6.84 (d、J = 9.5Hz、1H)、6.65〜6.51 (mの群、2H)、6.33 (t、J = 9.5Hz、1H)、4.60 (d、J = 6.5Hz、1H)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.45 (dd、J = 0.6、1.5Hz、1H)、7.22 (dd、J = 0.6、3.6Hz、1H)、6.95〜6.85 (m、3H)、6.80〜6.75 (m、2H)、6.52 (dd、J = 1.8、3.3Hz、1H)、6.25 (d、J = 9.9Hz、1H)、4.4 (brs、1H)。
ベンゼン(4mL)中の4‐ブロモ‐N‐(2,2,2‐トリクロロ‐1‐ヒドロキシエチル)フラン‐2‐カルボキサミド (上記6におけるようにして調製) (0.566g、1.67ミリモル)、1‐クロロ‐4‐イソシアネート‐ベンゼン (0.264g、1.68ミリモル)およびトリエチルアミン (2滴)の溶液を、95℃で1.5時間加熱した。混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をクロロホルムで溶媒和させ、シリカゲル上で濃縮した。オートカラムにおいてヘキサン中30%ジクロロメタンによってクロマトグラフィー精製して、4‐ブロモ‐N‐(2,2,2‐トリクロロ‐1‐(4‐クロロフェニルアミノ)エチル)フラン‐2‐カルボキサミド(化合物33)を白色固形物として得た;422mg (57%)。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ7.46 (d、J = 0.9Hz、1H)、7.23 (d、J = 0.9Hz、1H)、7.18 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.80 (d、J = 9.6Hz、1H)、6.74 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.26 (t、J = 9.6Hz、1H)、4.52 (d、J = 9.3Hz、1H)。
Claims (12)
- 下記の化合物からなる群から選択される化合物。
- 下記の構造を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む、スフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤:
(式中、各R1は、個々に、‐Hまたは炭素数1〜6の低級アルキルであり;
各R2は、個々に、Cl、Br、I、メトキシまたは‐NO2であり;各R2は、カルボニル成分に対してメタ‐またはパラ‐位置にあり;
各R3は、個々に、炭素数1〜3の直鎖または枝分れ鎖のアルキル、Cl、Br、I、メトキシまたは‐NO2であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、各々、個々に、Cであるか又はその1つがNであり;
Xは、F、Cl、BrまたはIであり;
各nは、個々に、1〜5であり;そして、
pは、1である)。 - 前記Xが、F、ClまたはBrである、請求項2記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤。
- pが1であり、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6が、各々、Cである、請求項2記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤。
- 下記の構造のいずれか1つを有する、請求項4記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤。
- pが1であり、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6の1つがNである、請求項2記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤。
- 下記の構造を有する、請求項6記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤。
- 下記の構造を有する、請求項2記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤:
R2は、Cl、Br、またはIであり;
各R3は、個々に、Cl、Br、またはIであり;そして、
nは、1〜5である)。 - 下記の構造を有する、請求項2記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤:
R2は、Cl、Br、I、メトキシまたは‐NO2であり;
R3は、個々に、炭素数1〜3の直鎖または枝分れ鎖のアルキル、Cl、Br、I、メトキシまたは‐NO2であり;そして、
nは、1〜5である)。 - 請求項1に記載の化合物、又は請求項2〜9のいずれか1項に記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤を含む、ドライアイ、血管形成障害、または創傷治癒から選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- ドライアイ、血管形成障害、または創傷治癒から選択される疾患を治療するための医薬組成物の調製における請求項1記載の化合物又は請求項2〜9のいずれか1項に記載のスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤の使用。
- 前記医薬組成物が経口投与用である、請求項11記載の使用。
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