RU2505527C2 - Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения - Google Patents

Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2505527C2
RU2505527C2 RU2011108713/04A RU2011108713A RU2505527C2 RU 2505527 C2 RU2505527 C2 RU 2505527C2 RU 2011108713/04 A RU2011108713/04 A RU 2011108713/04A RU 2011108713 A RU2011108713 A RU 2011108713A RU 2505527 C2 RU2505527 C2 RU 2505527C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
compounds
sphingosine
phosphate
trichloro
Prior art date
Application number
RU2011108713/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011108713A (ru
Inventor
Фонг Х. НГУЕН
Тод М. ХЕЙДЕЛЬБАУ
Кен ЧОУ
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2011108713A publication Critical patent/RU2011108713A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2505527C2 publication Critical patent/RU2505527C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

Изобретение относится замещенным бензамидам, которые могут применяться в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №61/088217, поданной 12 августа 2008, полное описание которой включено в данную заявку посредством данной ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится в общем к некоторым замещенным бензамидам и к их применению в качестве антагонистов, например, в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Изобретение более конкретно относится к применению этих соединений и фармацевтических композиций для лечения заболеваний, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сфингозин представляет собой соединение, имеющее химическую структуру, представленную общей формулой, описанной ниже, в которой Y1 представляет собой атом водорода. Известно, что различные сфинголипиды, содержащие сфингозин как составную часть, широко распространены в живом организме, в том числе на поверхности клеточных мембран клеток в нервной системе.
Figure 00000001
Сфинголипид является одним из липидов, играющих важную роль в живом организме. Заболевание, называемое липидозом, вызвано накоплением определенного сфинголипида в организме. Сфинголипиды, присутствующие на клеточных мембранах, функционируют как регуляторы клеточного роста; участвуют в развитии и дифференциации клеток; функционируют в нервах; вовлечены в инфекционный процесс и злокачественность клеток, и т.д. Многие из физиологических ролей сфинголипидов еще предстоит установить. Недавно было установлено, что церамид, производное сфингозина, может играть важную роль в механизме клеточного преобразования сигнала, а также сообщалось об исследованиях его эффекта в отношении апоптоза и клеточного цикла.
Сфингозин-1-фосфат является важным клеточным метаболитом, производным церамида, который синтезируется de novo или как часть сфингомиелинового цикла (в клетках животных). Он также обнаружен у насекомых, дрожжей и растений.
Фермент церамидаза действует на церамиды, приводя к высвобождению сфингозина, который фосфорилируется сфингозинкиназой, ферментом, повсеместно присутствующим в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме, с образованием сфингозин-1-фосфата. Под действием сфингозинфосфатаз также может идти обратная реакция, причем указанные ферменты действуют в комплексе на регуляцию концентрации метаболита в клетках, и эта концентрация всегда является низкой. В плазме эта концентрация может достигать от 0,2 до 0,9 мкМ, и метаболит находится в ассоциации с липопротеинами, в частности, ЛПВП. Следует также отметить, что образование сфингозин-1-фосфата является существенной стадией в катаболизме сфингоидных оснований.
Подобно его предшественникам, сфингозин-1-фосфат является эффективной молекулой-мессенджером, которая, возможно, одинаковым образом действует как на внутриклеточном, так и на межклеточном уровне, но имеет функции, сильно отличающиеся от функций церамидов и сфингозина. Баланс между этими различными метаболитами сфинголипидов может быть важен для здоровья. Например, в клетке сфингозин-1-фосфат стимулирует клеточное деление (митоз) и в то же время ингибирует клеточную гибель (апоптоз). На внутриклеточном уровне он также функционирует, регулируя мобилизацию кальция и клеточный рост в ответ на ряд внеклеточных стимулов. Ныне является общепринятым мнение, что баланс между уровнями сфингозин-1-фосфата и церамида и/или сфингозина в клетках является критическим для их жизнеспособности. Как и в случае лизофосфолипидов, в частности, лизофосфатидной кислоты, с которой сфингозин-1-фосфат имеет некоторое структурное сходство, многие из внеклеточных эффектов сфингозин-1-фосфата проявляются посредством его взаимодействия с пятью специфичными рецепторами, связанными с G белком, на поверхности клеток. Эти эффекты важны для роста новых кровеносных сосудов, созревания сосудов, развития сердца и иммунитета, а также для направленного движения клеток.
Сфингозин-1-фосфат запасается в относительно высоких концентрациях в тромбоцитах человека, в которых отсутствуют ферменты, ответственные за его катаболизм, и высвобождается в кровоток при активации физиологических стимулов, таких как факторы роста, цитокины, а также агонисты рецепторов и антигены. Он может также играть критическую роль в агрегации тромбоцитов и тромбозе и может вызвать обострение сердечно-сосудистого заболевания. С другой стороны, относительно высокая концентрация этого метаболита в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП) может играть благоприятную роль для атерогенеза. Например, недавно были высказаны предположения, что сфингозин-1-фосфат вместе с другими лизолипидами, такими как сфингозилфосфорилхолин и лизосульфатид, отвечает за полезные клинические эффекты ЛПВП за счет того, что он стимулирует продуцирование сосудистым эндотелием эффективной антиатерогенной сигнальной молекулы - оксида азота. Кроме того, подобно лизофосфатидной кислоте, он является маркером некоторых типов рака, и существуют данные, что его роль в клеточном делении или пролиферации может влиять на развитие рака. Именно эти вопросы в настоящее время привлекают большой интерес исследователей в медицине, и потенциал для терапевтического вмешательства в метаболизм сфингозин-1-фосфата активно исследуется.
Грибы и растения содержат сфинголипиды, и основной сфингозин, содержащийся в этих организмах, имеет формулу, описанную ниже. Известно, что эти липиды играют важную роль в росте клеток грибов и растений, но подробные сведения об этой роли еще предстоит выяснить.
Figure 00000002
Недавно стало известно, что производные сфинголипидов и родственные им соединения проявляют различную биологическую активность путем ингибирования или стимуляции путей метаболизма. Эти соединения включают ингибиторы протеинкиназы C, индукторы апоптоза, иммуносупрессивные соединения, противогрибковые соединения и тому подобное. Ожидается, что вещества, обладающие такими видами биологической активности, являются полезными соединениями в случае различных заболеваний.
Производные сфингозина получали согласно различным патентам. Например, см. патенты США 4952683; 5110987; 6235912 B1 и 6239297 B1.
Также соединения, которые подобны некоторым производным сфингозина, но о которых не сообщалось, что они являются лигандами рецепторов сфингозина, описаны в различных патентах и опубликованных заявках на патенты. См., например, патенты США 5294722; 5102901; 5403851 и 5580878, публикацию заявки на патент США US 2003/0125371 A2.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложены некоторые конкретные бензамиды, которые полезны в качестве антагонистов сфингозин-1-фосфата. Как таковые, описанные здесь соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата.
В одном воплощении изобретения предложены соединения, имеющие структуру
Figure 00000003
где:
каждый R1 независимо представляет собой -Н или низший алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, гетероциклическую группу, арил, гетероарил, алкенил, алкинил, галогенид, гидрокси, алкокси, алкиламино, алкилкарбоксил, трифторметил, -N(R4)2, -CN, -CO2R4, -CH2OH, -OCF3, -OCHF2 или -NO2; где каждый R2 находится в мета- или пара-положении относительно карбонильной группировки;
каждый R4 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, галогеноалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, алкилкарбонил, формил, оксикарбонил, карбоксил, алкилкарбоксилат, алкиламид, амино, алкиламино или аминокарбонил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 независимо представляет собой C, N, O или S;
Х представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
каждое n независимо равно 1-5; и
p равно 0 или 1;
при условии, что, если каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой С, p равно 1 и каждый R2 представляет собой -Н, то R3 не является Cl;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении предложены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе для него.
В следующем воплощении изобретения предложены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие способы можно осуществлять, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению.
Еще в одном воплощении изобретения предложены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата, включающих рецепторы S1P1, S1P2 и S1P3. Такие способы можно осуществлять, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению или любой их комбинации, либо его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и индивидуальных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Должно быть понятно, что как предшествующее общее описание, так и последующее общее описание является только примерным и пояснительным и не ограничивает заявленное изобретение. В данной заявке использование единственного числа включает множественное число, если конкретно не указано иное. Как используется в данной заявке, "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включающий", а также других форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим. Используемые в данной заявке заголовки разделов предназначены только для организационных целей, и их не следует истолковывать как ограничивающие описываемую сущность изобретения.
Если не приведены специальные определения, то используемая здесь номенклатура, а также лабораторные методы и методики аналитической химии, органического синтеза и неорганической химии, описанные здесь, известны в данной области техники. Стандартные химические символы используются взаимозаменяемо с полными названиями, представленными такими символами. Так, например, термины "атом водорода" и "Н" понимают как имеющие идентичные значения. Для химического синтеза, химического анализа и приготовления композиций можно использовать стандартные методики.
Термин "алкил", как используется в данной заявке, относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, имеющим от 1 вплоть до примерно 100 атомов углерода. Числовой диапазон, такой как "1-100" или "C1-С100", там где он встречается в данной заявке, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "C1-С100 алкил" означает, что алкильная группа может содержать только 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 100 атомов углерода включительно, хотя термин "алкил" также включает случаи, когда диапазон количества атомов углерода не указан. "Замещенный алкил" относится к алкильным группировкам, несущим заместители, типично выбранные из алкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, гетероциклической группы, арила, гетероарила, арилокси, галогена, галогеноалкила, циано, нитро, амино, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, амидо, азидо, ацила (-С(О)R6), алкоксиметила, меркапто (-S-R6), сульфокси (-S(О)-R6), сульфонила (-S(O)2-R6), сульфонамида (-S(O)2N(R6)2), карбоната (-OC(O)-O-R6), оксиацила (-ОС(О)-R6), карбоксила (-С(О)ОН), сложного эфира (-С(О)OR6), карбамата (-OC(O)-N(R6)2), где R6 представляет собой Н или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, гетероарил, гетероциклическую группу и тому подобное. Термин "низший алкил", как используют в данной заявке, относится к алкильным группировкам, содержащим от 1 до примерно 6 атомов углерода.
Термин "алкенил", как его используют в данной заявке, относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, имеющим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и в которых количество атомов углерода находится в диапазоне от 2 вплоть до примерно 100, и термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как описано выше. Термин "низший алкенил", как его используют в данной заявке, относится к алкенильным группировкам, содержащим от 1 до примерно 6 атомов углерода.
Термин "алкинил", как его используют в данной заявке, относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, имеющим по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, и в которых количество атомов углерода находится в диапазоне от 2 вплоть до примерно 100, и термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как описано выше. Термин "низший алкинил", как его используют в данной заявке, относится к алкинильным группировкам, содержащим от 1 до примерно 6 атомов углерода.
Термин "циклоалкил", как его используют в данной заявке, относится к циклическим (то есть содержащим кольцо) алкильным группировкам, в которых количество атомов углерода типично находится в диапазоне от примерно 3 вплоть до примерно 8, и термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как описано выше.
Термин "арил", как его используют в данной заявке, относится к ароматическим группам, в которых количество атомов углерода находится в диапазоне от 6 вплоть до 14, и термин "замещенный арил" относится к арильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как описано выше.
Термин "гетероарил", как его используют в данной заявке, относится к ароматическим группировкам, содержащим один или более чем один гетероатом (например, N, О, S или тому подобное) как часть кольцевой структуры, и где суммарное количество атомов кольцевой структуры (то есть атомов углерода и гетероатомов) составляет от 5 вплоть до 14. "Замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как описано выше.
Термины "гетероциклическая группа" или "гетероцикл", как их используют в данной заявке, относятся к неароматическим циклическим (то есть содержащим кольцо) группам, содержащим один или более чем один гетероатом (например, N, О, S или тому подобное) как часть кольцевой структуры, и в которых количество атомов углерода находится в диапазоне от 3 вплоть до 14, и термины "замещенная гетероциклическая группа" или "замещенный гетероцикл" относятся к гетероциклическим группам или гетероциклам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как описано выше.
Термины "галоген" или "галогенид", как их используют в данной заявке, относится к фториду, хлориду, бромиду или йодиду. Термины "фтор", "хлор", "бром" и "йод" можно также могут быть использованы при упоминании галогенированных заместителей, например, "трифторметил".
Термин "гидроксиалкил", как его используют в данной заявке, относится к алкил-ОН, такому как гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобное.
Термин "алкилацил" как его используют в данной заявке, относится к алкилкетону, такому как этанон, пропанон и тому подобное.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", как его используют в данной заявке, относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, и которые получают путем взаимодействия с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное.
Специалистам в данной области техники совершенно очевидно, что некоторые из соединений по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрический центр, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, объем настоящего изобретения включает все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по изобретению могут образовать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данной заявке, также включены в объем изобретения. Согласно изобретению предложены соединения, имеющие структуру:
Figure 00000003
где:
каждый R1 независимо представляет собой -Н или низший алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, гетероциклическую группу, арил, гетероарил, алкенил, алкинил, галогенид, гидрокси, алкокси, алкиламино, алкилкарбоксил, трифторметил, -N(R4)2, -CN, -CO2R4, -CH2OH, -OCF3, -OCHF2 или -NO2; где каждый R2 находится в мета- или пара-положении относительно карбонильной группировки;
каждый R4 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, галогеноалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, алкилкарбонил, формил, оксикарбонил, карбоксил, алкилкарбоксилат, алкиламид, амино, алкиламино или аминокарбонил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 независимо представляет собой C, N, О или S;
Х представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
каждое n независимо равно 1-5; и
p равно 0 или 1;
при условии, что, когда каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой С, p равно 1 и каждый R2 представляет собой -Н, то R3 не является Cl;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых воплощениях изобретения Х представляет собой F, Cl или Br.
В некоторых воплощениях каждый R2 независимо представляет собой алкил, галогенид, алкокси или -NO2.
В одном воплощении приведенной выше структуры необязательно исключено одно или все из приведенных ниже соединений:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
В некоторых воплощениях изобретения предложены соединения, имеющие структуру
Figure 00000019
где:
Х представляет собой Cl или Br;
R2 и каждый R3 независимо представляет собой -Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, гетероциклическую группу, арил, гетероарил, алкенил, алкинил, галогенид, гидрокси, алкокси, алкиламино, алкилкарбоксил, трифторметил, -N(R4)2, -CN, -CO2R4, -CH2OH, -OCF3, -OCHF2 или -NO2;
каждый R4 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, галогеноалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, алкилкарбонил, формил, оксикарбонил, карбоксил, алкилкарбоксилат, алкиламид, амино, алкиламино или аминокарбонил; и
n равно 1-5.
В некоторых воплощениях изобретения предложены соединения, имеющие структуру
Figure 00000020
где:
Х представляет собой Cl, F или Br;
R2 и каждый R3 независимо представляет собой -Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, гетероциклическую группу, арил, гетероарил, алкенил, алкинил, галогенид, гидрокси, алкокси, алкиламино, алкилкарбоксил, трифторметил, -N(R4)2, -CN, -CO2R4, -CH2OH, -OCF3, -OCHF2 или -NO2;
каждый R4 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, галогеноалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, алкилкарбонил, формил, оксикарбонил, карбоксил, алкилкарбоксилат, алкиламид, амино, алкиламино или аминокарбонил; и
n равно 1-5,
В других воплощениях предложены соединения, где p равно 1 и каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой С. Соединения в соответствии с данным воплощением изобретения включают, не ограничиваясь указанным, соединения, имеющие любую из структур:
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000006
Figure 00000023
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
В других воплощениях предложены соединения, где p равно 0, Z1 представляет собой O, и каждый из Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой C. Соединения в соответствии с данным воплощением изобретения включают, не ограничиваясь указанным, соединения, имеющие любую из структур:
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000018
В других воплощениях предложены соединения, где p равно 1 и по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой N. Соединения в соответствии с данным воплощением изобретения включают, не ограничиваясь указанным, соединения, имеющие любую из структур:
Figure 00000042
Figure 00000043
Соединения по изобретению могут быть получены различными путями, хорошо известными специалистам в данной области техники. На приведенной ниже схеме A изображен примерный путь синтеза с получением соединений по изобретению.
Схема A
Figure 00000044
Соединения согалсно изобретению можно синтезировать путем вариаций способов, описанных Guirado, A. et al; Tetrahedron, 58, 2002, 5087 в других источниках, цитируемых в этой публикации. Например (см. схему А), под действием хлораля в присутствии амида происходит плавный переход к спирту. Спирты можно преобразовать в хлориды с подходящим реагентом, таким как PCl5, SOCl2 или тому подобное. Конечной стадией является взаимодействие хлорида с подходящим амином в мягких условиях с последующей соответствующей обработкой и процедурами очистки, известными специалистам в данной области техники.
Соединения по изобретению были протестированы на активность в отношении S1P3 с использованием FLIPR-анализа (FLIPR - Fluorometric Imaging Plate Reader, флуориметрическое считывающее устройство для планшетов). Соединения можно оценить в отношении способности к активации или блокированию активации человеческого рецептора S1P3 в клетках Т24, стабильно экспрессирующих человеческий рецептор S1P3. Клетки высевают в покрытые поли-D-лизином 384-луночные планшеты из расчета десять тысяч клеток/лунка за одни сутки до использования. Средой для роста клеточной линии, экспрессирующей рецептор S1P3, является среда McCoy's 5A с добавлением 10% обработанной углем фетальной бычьей сыворотки (ФБС), 1% антибиотиков и противогрибковых средств и 400 мкг/мл генетицина. В день эксперимента клетки дважды промывают сбалансированным солевым раствором Хэнкса (HBSS) с добавлением 20 мМ N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (HEPES) (буфер HBSS/Hepes). Затем на клетки наносят краситель 2 мкМ Fluo-4, разведенный в буфере HBSS/Hepes, с 1,25 мМ пробенецида и инкубируют при 37°C в течение 40 минут. Внеклеточный краситель удаляют путем промывания планшетов с клетками четыре раза, после чего планшеты помещают в FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices). Лиганды разводят в буфере HBSS/Hepes и готовят в 384-луночных микропланшетах. Положительный контроль, сфингозин-1-фосфат (S1P), разводят в буфере HBSS/Hepes с 4 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, не содержащего жирных кислот. Устройство FLIPR переносит 12,5 мкл из микропланшета с лигандами в планшет с клетками и снимает измерения флуоресценции в течение 75 секунд, проводя считывание каждую секунду, а затем в течение 2,5 минут, проводя считывание каждые 10 секунд. Лекарства тестируют в пределах диапазона концентраций от 0,61 нМ до 10000 нМ. Данные для ответов Ca2+ получают в произвольных единицах флуоресценции и не переводят в концентрации Ca2+. Значения IC50 определяют с помощью линейного регрессионного анализа, используя алгоритм Levenburg Marquardt. Результаты анализа представлены в приведенной ниже таблице.
Биологические данные IC50 нМ % антагонизма
Сила активности в отношении рецептора S1P3 человека на основании FLIPR-анализа
Figure 00000045
 1370 93
Figure 00000046
 148 97
Figure 00000047
 278 96
Figure 00000048
 1520 94
Figure 00000049
 492 94
Figure 00000050
 28 96
Figure 00000051
 73 100
Figure 00000052
 466 98
Figure 00000053
 1450 91
Figure 00000054
 145 100
Figure 00000055
 1140 76
Figure 00000056
 98 100
Figure 00000057
 2988 100
Figure 00000058
 110 95
Figure 00000059
 454 100
Figure 00000060
 291 98
Figure 00000061
 711 95
Figure 00000062
 430 99
Figure 00000063
 1400 102
Figure 00000064
 1100 98
Figure 00000065
 1180 95
Figure 00000066
 1470 41
Figure 00000067
 270 98
Figure 00000068
 363 100
Figure 00000069
 1410 56
Figure 00000070
 365 98
Figure 00000071
 498 99
Figure 00000072
 245 97
Figure 00000073
 2 99
Figure 00000074
 НО -
Figure 00000075
 16 96
Figure 00000076
 256 95
Figure 00000077
 9,5 90
Figure 00000078
 1,4 99
Figure 00000079
 4,7 99
Figure 00000080
 6,3 98
Figure 00000081
 1650 99
Заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами по изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, приведенные ниже состояния:
Аллергии и другие воспалительные заболевания: Крапивница, бронхиальная астма и другие воспаления дыхательных путей, включая эмфизему легких и хронические обструктивные болезни легких;
Сердечные функции: брадикардия, застойная сердечная недостаточность, сердечная аритмия, предупреждение и лечение атеросклероза и ишемическое/реперфузионное повреждение;
Противофиброзное действие: глазной, сердечный, печеночный и легочный фиброз, пролиферативная витреоретинопатия, рубцовый пемфигоид, фиброз в роговице, конъюнктиве и теноновом пространстве, индуцированный операцией; и
Боли и воспалительные заболевания: Острая боль, приступ хронической боли, скелетно-мышечные боли, висцеральная боль, боль, обусловленная диабетической невропатией, ревматоидный артрит, хроническая боль в колене и суставе, тендонит, остеоартрит, бурсит, невропатические боли.
Соединения по изобретению можно вводить в фармацевтически эффективных дозировках. Такие дозировки обычно представляют собой минимальную дозу, необходимую для достижения желаемого терапевтического эффекта; при лечении хронической боли это количество должно быть приблизительно таким, какое необходимо для уменьшения дискомфорта, вызванного болью, до переносимых уровней. Обычно такие дозы будут находиться в диапазоне 1-1000 мг/сутки; более предпочтительно в диапазоне от 10 до 500 мг/сутки. Однако действительное количество соединения, которое нужно вводить в любом данном случае, будет определяться врачом с учетом релевантных обстоятельств, таких как тяжесть боли, возраст и масса пациента, общее физическое состояние пациента, причина боли и путь введения.
Соединения полезны при лечении боли у млекопитающего; в частности, у человека. Как острую боль, так и хроническую боль можно лечить путем введения соединений и композиций по изобретению. Под "острой болью" подразумевают немедленную, обычно с высоким порогом, боль, вызванную повреждением, таким как порез, размозжение, ожог, или химической стимуляцией, такую как испытывают под действием капсаицина, острого ингредиента в перцах чили. Под "хронической болью" подразумевают боль, иную, чем острая боль, такую как, не ограничиваясь указанным, невропатическая боль, висцеральная боль (включая боль, вызванную болезнью Крона и синдромом раздраженной кишки (СРК)), и отраженная боль.
Предпочтительно пациент будет вводить соединение перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и тому подобное. Однако могут быть желательны или необходимы другие пути, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие пути могут включать, без исключения, чрескожный, парентеральный, подкожный, интраназальный, подоболочечный, внутримышечный, внутривенный и ректальный способ доставки. Кроме того, могут быть разработаны составы, характеризующиеся замедленным высвобождением активного соединения за определенный период времени, или точной регуляцией количества лекарственного средства, высвобождающегося за определенный период времени в течение курса лечения.
В другом воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе для него. Выражение "фармацевтически приемлемый" означает носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для его реципиента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, где полученная в результате композиция содержит одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, пригодным для энтеральных или парентеральных применений. Соединения по изобретению можно комбинировать, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для применения. Носители, которые можно использовать, включают глюкозу, лактозу, аравийскую камедь, желатин, маннит, крахмальную пасту, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный кремнезем, картофельный крахмал, мочевину, среднецепочечные триглицериды, декстраны и другие носители, пригодные для использования при изготовлении препаратов в твердой, полутвердой или жидкой форме. Кроме того, можно использовать вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и красящие агенты и ароматические вещества. Соединения по изобретению включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта при патологическом процессе или болезненном состоянии.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть представлены в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно готовить в соответствии с любым известным в данной области техники способом изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителя, такого как сахароза, лактоза или сахарин, корригента, такого как перечная мята, винтергреновое или вишневое масло, красители и консерванты, с целью получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки, содержащие соединения по изобретению в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, можно также готовить известными способами. Используемые эксципиенты могут представлять собой, например, (1) инертные разбавители, такие как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующие или разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связующие агенты, такие как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или аравийская камедь, или (4) смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми с помощью известных методик для замедления разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечивающими благодаря этому пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, можно использовать материал, замедляющий высвобождение, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях препараты для перорального применения могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, где соединения по изобретению смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут также быть представлены в форме мягких желатиновых капсул, где соединения по изобретению смешаны с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким вазелином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильной инъекционной суспензии. Эту суспензию можно готовить в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В качестве растворяющей или суспендирующей среды как правило используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.д., или синтетические жирные носители, такие как этилолеат или тому подобное. При необходимости в композицию могут включать также буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобное.
Соединения по изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно готовить путем смешивания соединений по изобретению с подходящим не раздражающим эксципиентом, таким как масло какао, синтетические глицеридные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычных температурах, но становятся жидкими и/или растворяются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.
Поскольку у индивидуальных субъектов может быть широкое разнообразие по тяжести симптомов, и каждое лекарственное средство обладает своими уникальными терапевтическими характеристиками, точный способ введения и применяемая дозировка для каждого субъекта остается на усмотрение практикующего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные здесь, полезны в качестве лекарственных средств у млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний или облегчения симптомов, которые отвечают на лечение антагонистами рецепторов сфингозин-1-фосфата. Таким образом, в следующих воплощениях изобретения предложены способы лечения расстройства, связанного с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие способы можно осуществлять, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению. Как используют в данной заявке, термин "терапевтически эффективное количество" означает количество фармацевтической композиции, которое должно вызывать биологический или клинический ответ субъекта, нуждающегося в этом, который ожидает исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В некоторых воплощениях субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых воплощениях млекопитающее представляет собой человека.
Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие изобретение.
ПРИМЕРЫ
Figure 00000082
Получение 4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил) бензамида (Соединение 6). Смесь 4-бромбензамида (2,42 г, 11,7 ммоль) и хлораля (2,2 мл, 22,6 ммоль) нагревали при 120°C в течение 20 мин. Можно добавить ТГФ (~2 мл), чтобы способствовать смешиванию. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и эту смесь выпаривали и высушивали в вакууме в течение 18 часов. Промежуточный продукт, 4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)бензамид, был достаточно чистым, чтобы использовать его на последующих стадиях без дальнейшей очистки.
Раствор 4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)бензамида (0,67 г, 1,93 ммоль) в хлороформе (15 мл) обрабатывали PCl5 (0,42 г, 1,91 ммоль). Смесь нагревали до 50°C в течение 30 минут, после чего охлаждали до комнатной температуры и наливали в колотый лед. Органический слой высушивали над MgSO4 и фильтровали. Раствор 4-бром-N-(1,2,2,2-тетрахлорэтил)бензамида охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 4-хлоранилин (0,52 мл, 4,0 ммоль), и смеси давали перемешиваться в течение 18 часов. Смесь гасили 2 М HCl и экстрагировали эфиром. Органический раствор высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. Материал очищали на ЖХСД (жидкостной хроматографии среднего давления) с 7:3 CH2Cl2:гексанами с получением 4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)бензамида (Соединение 6) в виде твердого вещества, Этот продукт можно дополнительно очистить подходящей перекристаллизацией, например, в эфире.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=9.0 Гц, 2H), 6.77 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.53 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 6.33 (d, J=9.3 Гц, 1Н).
Приведенные ниже соединения были получены в соответствии с общим способом, представленным на схеме А, и как описано выше для Соединения 6.
4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(пара-толуиламино)этил)бензамид (Соединение 7).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.52 (d, J=9.3 Гц, 1 Н), 6.35 (d, J=9.0 Гц, 1Н).
4-хлор-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)бензамид (Соединение 10).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.77 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.53 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 6.33 (d, J=9.6 Гц, 1Н).
4-бром-N-(2,2,2-трибром-1-(4-хлорфениламино)этил)бензамид (Соединение 12).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.52 (d, J=9.3 Гц, 1 Н), 6.35 (d, J=9.0 Гц, 1Н).
6-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)никотинамид (Соединение 28).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ выявляется в виде ротамеров 8.75 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.44 (brs, 1Н) 8.15 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.75 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.34 (d, J=9.6 Гц, 1Н).
5-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)пиколинамид (Соединение 29).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.50 (d, J=9.9 Гц, 1Н), 8.12 (dd, J=8.4, 0.6 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Гц, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.28 (t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=9.6 Гц, 1Н).
(+)-4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)бензамид (Соединение 30). Это соединение было получено в результате хирального разделения на ВЭЖХ (Chiralpak IA, 40% МеОН, 0,1% DEA/CO2 при 100 бар) приведенного выше Соединения 6.
[α]=+96,1° (с 1,08, CHCl3).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.19 (d, J=9.0 Гц, 2H), 6.77 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.53 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.33 (d, J=9.3 Гц, 1H).
(-)-4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)бензамид (Соединение 31). Это соединение было получено в результате хирального разделения на ВЭЖХ (Chiralpak IA, 40% МеОН, 0,1% DEA/CO2 при 100 бар) приведенного выше Соединения 6.
[α]=-99,2° (с 1,12, CHCl3)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.19 (d, J=9.0 Гц, 2H), 6.77 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.53 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.33 (d, J=9.3 Гц, 1H).
3,4-дифтор-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)бензамид (Соединение 32).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.76(d, J=8.7 Гц, 2H), 6.53 (d, J=9.3 Гц, 1H), 6.31 (t, J=9.0 Гц, 1H), 4.51 (d, J=8.4 Гц, 1H).
(-)-5-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)пиколинамид (Соединение 34): Соединение 34 имеет ЯМР, идентичный Соединению 29, но имеет направление оптического вращения (-). Соединение 34 было получено в результате хирального разделения на ВЭЖХ (Chiralpak IA, 30% МеОН, CO2 при 100 бар) приведенного выше Соединения 29, и собран первый пик элюирования (-) энантиомера: [α]=-121° (с 0,69 в CHCl3). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.50 (d, J=9.9 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=8.4, 0.6 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.28 (t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=9.6 Гц, 1Н).
5-бром-N-(1-(4-хлорфениламино)-2,2,2-трифторэтил)пиколинамид (Соединение 35); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8.55 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.28 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.99 (dd, J=2.4, 8.7 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.71 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 6.25-6.12 (m, 1Н), 4.47 (d, J=10.2 Гц, 1Н).
5-хлор-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)пиколинамид (Соединение 36): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8.51-8.47 (m, 2Н), 8.18 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7.88-7.84 (m, 1Н), 7.17 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.77 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.28 (t, J=10.2 Гц, 1 Н), 4.54 (d, J=9.6 Гц, 1Н).
5-бром-N-(2-хлор-1-(4-хлорфениламино)-2,2-дифторэтил)пиколинамид (Соединение 37): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8.53 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.35 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.99-7.95 (m, 1Н), 7.14-7.11 (m, 2Н), 6.73-6.70 (m, 2Н), 6.26-6.16 (9m, 1H), 4.55 (d, J=10.2 Гц, 1Н).
4-бром-N-[1-(4-хлорфениламино)-2,2,2-трифторэтил]-бензамид (Соединение 13) было получено путем использования 2,2,2-трифтор-1-метоксиэтанола вместо хлораля в общем способе, описанном выше, со следующими изменениями методики: Смесь 4-бромбензамида (0,78 г, 3,9 ммоль) и 2,2,2-трифтор-1-метоксиэтанола (0,51 мл, 4,3 ммоль) нагревали при 100°C в течение 18 часов. Смесь выпаривали, и остаток разбавляли хлороформом и концентрировали на силикагеле. Продукт очищали на колонке ЖХСД SiO2 с 1% MeOH:CH2Cl2 с получением промежуточного соединения 4-бром-N-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамида, которое использовали в общем способе, описанном выше, с получением Соединения 13.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.64-7.56 (m, 2Н), 7.18 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 6.70 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.33 (d, J=9.3 Гц, 1 Н), 6.26-6.18 (m, 1Н).
4-бром-N-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлор-3-фторфениламино)-этил]-бензамид (Соединение 14)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=9.3 Гц, 2Н), 7.21 (t,J=8.1 Гц, 1H), 6.67 (dd, J=11.1, 3.0 Гц, 1Н), 6.59-6.55 (m, 1Н), 6.30 (d, J=9.0 Гц, 1H), 4.59 (brs, 1Н).
фуран-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трихлор-1-пара-толуиламиноэтил)-амид (Соединение 15).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=0.9, 1.8 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J=0.9, 3.6 Гц, 1 Н), 7.04 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.85 (d, J=9.3 Гц, 1 Н), 6.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.52 (dd, J=1.8, 3.6 Гц, 1Н), 6.32 (t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.43 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 2.24 (s, 3H).
фуран-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трихлор-1-(4-хлор-3-фторфениламино)-этил)-амид (Соединение 16).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.46 (dd, J=0.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.24 (dd, J=0.6, 3.3 Гц, 1Н), 7.19 (t, J=8.7 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 6.66 (dd,J=3.0, 11.1 Гц, 1Н), 6.59-6.53 (m, 2Н), 6.26 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 4.66 (brs, 1Н).
5-бромфуран-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)-этил)-амид (Соединение 17).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 3H), 6.76-6.71 (m, 3H), 6.48 (d, J=3.3 Гц, 1Н), 6.27 (d, J=9.3 Гц, 1Н).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 18).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.48 (s, 1Н), 7.24 (d, J=3.5 Гц, 1Н), 6.88 (t, J=8.5 Гц, 1Н), 6.80 (d, J=9.5 Гц, 1Н), 6.66-6.54 (серия m, 3H), 6.25 (t, J=9.5 Гц, 1Н), 4.35 (d, J=9.5 Гц, 1Н), 2.20 (s, 3H).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(2-фтор-4-метилфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 19).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.48 (s, 1Н), 7.24 (d, J=3.5 Гц, 1Н), 6.93-6.84 (серия m, 3H), 6.54 (dd, J=2.0, 1.5 Гц, 1Н), 6.31 (t, J=9.5 Гц, 1Н), 4.66 (dd, J=6.5, 2.5 Гц, 1H), 2.25 (s, 3H).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(2-фторфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 20).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.48 (dd, J=1.0, 0.5 Гц, 1Н), 7.25 (d, J=3.5 Гц, 1Н), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.86 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 6.81-6.78 (m, 1Н), 6.55-6.54 (m, 1Н), 6.36 (t, J=9.5 Гц, 1Н), 4.80 (dd, J=2.5, 6.5 Гц, 1Н).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(4-фтор-2-метилфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 21).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.48 (s, 1Н), 7.25 (dd, J=3.0, 1.0 Гц, 1Н), 6.85-6.81 (m, 2Н), 6.55 (dd, J=2.0, 1.9 Гц, 1Н), 6.28 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.28 (brs, 1Н), 2.23 (s, 3H).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(2,6-диметилфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 22).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.47 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 6.98 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.86 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 6.76 (d, J=9.5 Гц, 1Н), 6.50 (dd, J=1.5,4.0 Гц, 1Н), 6.17 (t, J=10.5 Гц, 1Н), 4.09 (d, J=10.5 Гц, 1Н), 2.41 (s, 6H).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(4-хлорфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 23).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.40 (t, J=1.0 Гц, 1Н), 7.17 (dd, J=6.5, 0.5 Гц, 1Н), 7.11 (dd, J=4.5, 2.0 Гц, 1Н), 6.22 (t, J=9.0 Гц 1Н), 4.42 (d, J=9.0 Гц, 1Н).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(3-фторфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 24).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.58-7.56 (m, 3H), 7.45 (s, 1Н), 7.20-7.16 (m, 1Н), 6.84 (d, J=9.5 Гц, 1Н), 6.65-6.51 (серия m, 2H), 6.33 (t, J=9.5 Гц, 1Н), 4.60 (d, J=6.5 Гц, 1Н).
N-{2,2,2-трихлор-1-[(4-фторфенил)амино]этил}-2-фурамид (Соединение 27).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.45 (dd, J=0.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J=0.6, 3.6 Гц, 1Н), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.52 (dd, J=1.8, 3.3 Гц, 1Н), 6.25 (d, J=9.9 Гц, 1H), 4.4 (brs, 1Н).
4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)фуран-2-карбоксамид (Соединение 33) было получено в соответствии с описанными способами: см. Ulrich, Н. et al J Org. Chem., 33, 1968, 2887. Раствор 4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фуран-2-карбоксамида (получение, как для 6 выше) (0,566 г, 1,67 ммоль), 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,264 г, 1,68 ммоль) и триэтиламина (2 капли) в бензоле (4 мл) нагревали при 95°C в течение 1,5 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток сольватировали хлороформом и концентрировали на силикагеле. Хроматографическая очистка на автоматической колонке с 30% дихлорметаном в гексанах дала 4-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)фуран-2-карбоксамид (Соединение 33) в виде белого твердого вещества; 422 мг (57%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.46 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.80 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 6.74 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.26 (t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=9.3 Гц, 1Н).
Хотя данное изобретение описано в отношении этих конкретных примеров, понятно, что возможны другие модификации и вариации без отклонения от сущности изобретения.

Claims (9)

1. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000003

где:
каждый R1 независимо представляет собой -H;
каждый R2 независимо представляет собой Cl, Br, I, низший алкокси или -NO2;
каждый R3 независимо представляет собой низший алкил, Cl, Br, I, низший алкокси, трифторметил или -NO2;
где каждый R2 находится в мета- или пара-положении относительно карбонильной группировки,
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 независимо представляет собой C, или один из них представляет собой N;
X представляет собой F, Cl, Br или I;
каждое n независимо равно 1 или 2; и
p равно 1;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой F, Cl или Br.
3. Соединение по п.2, где каждый R2 представляет собой Cl, Br, I, метокси или -NO2.
4. Соединение по п.1, где p равно 1, и каждый из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой C.
5. Соединение по п.4, имеющее любую из структур или соединение (-)-5-бром-N-(2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфениламино)этил)пиколинамид:
Figure 00000083

Figure 00000084
6. Соединение по п.1, где p равно 1, и один из из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой N.
7. Соединение по п.6, имеющее структуру:
Figure 00000042
8. Соединение по п.1, имеющее структуру:
Figure 00000019

где:
X представляет собой Cl, F или Br;
R2 представляет собой Cl, Br или I;
каждый R3 независимо представляет собой Cl, Br или I; и
n равно 1 или 2.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов сфингозин-1-фосфата, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе для него.
RU2011108713/04A 2008-08-12 2009-08-12 Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения RU2505527C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8821708P 2008-08-12 2008-08-12
US61/088,217 2008-08-12
PCT/US2009/053524 WO2010019646A1 (en) 2008-08-12 2009-08-12 Sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonists and methods for use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011108713A RU2011108713A (ru) 2012-09-20
RU2505527C2 true RU2505527C2 (ru) 2014-01-27

Family

ID=41165710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011108713/04A RU2505527C2 (ru) 2008-08-12 2009-08-12 Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8049037B2 (ru)
EP (1) EP2328863A1 (ru)
JP (1) JP5546540B2 (ru)
KR (1) KR20110044893A (ru)
CN (1) CN102119140B (ru)
AU (1) AU2009282017B2 (ru)
BR (1) BRPI0918399A2 (ru)
CA (1) CA2733970A1 (ru)
RU (1) RU2505527C2 (ru)
WO (1) WO2010019646A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110070919A (ko) 2008-10-17 2011-06-24 엑셀리시스, 인코포레이티드 스핑고신-１-포스페이트 수용체 길항제 및 항마이크로튜블 제제의 상승적 조합물
US8168795B2 (en) 2009-08-11 2012-05-01 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
WO2011028927A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
EP2598126A2 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain
KR101625872B1 (ko) 2015-01-27 2016-06-01 국민대학교산학협력단 스마트단말기의 이벤트 기반의 차량조명 제어시스템 및 그 제어방법, 그리고 이를 위한 컴퓨터로 판독가능한 기록매체

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1946112A1 (de) * 1969-09-11 1971-03-18 Boehringer Sohn Ingelheim 1,1,1-Trichloraethan-Derivate
US4659722A (en) * 1984-08-20 1987-04-21 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Bactericidal N-(2,2,2 trichloroethyl)pyridinecarboxamides
WO2000007017A2 (en) * 1998-07-27 2000-02-10 President And Fellows Of Harvard College Method of high-throughput screening
US20020082283A1 (en) * 2000-09-14 2002-06-27 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
WO2002064616A2 (en) * 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virgina Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
WO2005040091A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Novartis Ag Aminoalkanol derivatives
RU2379281C2 (ru) * 2004-03-09 2010-01-20 Новартис Аг Производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55111451A (en) * 1979-02-19 1980-08-28 Nippon Kayaku Co Ltd Novel 2-hydroxybenzamide derivative and agricultural and horticultural soil bactericide
EP0146810A3 (de) * 1983-12-05 1987-05-13 Solco Basel AG Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
JPS61172860A (ja) * 1985-01-28 1986-08-04 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする農園芸用細菌病防除剤
US5110987A (en) * 1988-06-17 1992-05-05 Emory University Method of preparing sphingosine derivatives
NZ233285A (en) * 1989-04-18 1992-06-25 Duphar Int Res Imidazole-substituted carbamoyl-indoles and condensed analogues thereof and pharmaceutical compositions
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5403851A (en) * 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
ATE314342T1 (de) * 1997-03-12 2006-01-15 Takara Bio Inc Spingosinanaloga
KR100561890B1 (ko) * 1997-09-11 2006-03-16 다카라 바이오 가부시키가이샤 스핑고신류 유도체 및 의약 조성물
WO2002095361A2 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 President And Fellows Of Harvard College Identification of anti-protozoal agents
DK1397130T3 (da) * 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1946112A1 (de) * 1969-09-11 1971-03-18 Boehringer Sohn Ingelheim 1,1,1-Trichloraethan-Derivate
US4659722A (en) * 1984-08-20 1987-04-21 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Bactericidal N-(2,2,2 trichloroethyl)pyridinecarboxamides
WO2000007017A2 (en) * 1998-07-27 2000-02-10 President And Fellows Of Harvard College Method of high-throughput screening
US20020082283A1 (en) * 2000-09-14 2002-06-27 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
WO2002064616A2 (en) * 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virgina Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
WO2005040091A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Novartis Ag Aminoalkanol derivatives
RU2379281C2 (ru) * 2004-03-09 2010-01-20 Новартис Аг Производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUIRADO A ET AL: "Synthesis and X-ray molecular structure of N-(1-amino-2,2-dichloroethyl)benzamides", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, 2002, vol.58, no.25, pages 5087-5092. *
GUIRADO A ET AL: "Synthesis and X-ray molecular structure of N-(1-amino-2,2-dichloroethyl)benzamides", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, 2002, vol.58, no.25, pages 5087-5092. JOE R. WILLARD AND CLIFF S. HAMILTON: "Studies in the Furan Series. Chloralfuramides and Some of their Reactions" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 1953, vol.75, pages 2370-2373. Драч Б.С. и др. Кинетика присоединения 2,4,6-трихлоранилина к N-ацил-2,2,2-трихлорэтаниминам. - Журнал Органической Химии, 1979, т.XV, с.31-38. HIRWE N W ET AL: "Studies in chloral amides. Part IX. Reactivity of Chlorine in chloro-chloral toluic amides" PROCEEDINGS OF THE INDIAN ACADEMY OF SCIENCES. SECTION APHYSICAL SCIENCES, 1941, vol.13, no.4, pages 277-280. YELBURGI В H ET AL: "A study of the constitution of the reduction products of chloral and bromal amides" JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, 1934, vol.11, pages 217-225. *
HIRWE N W ET AL: "Studies in chloral amides. Part IX. Reactivity of Chlorine in chloro-chloral toluic amides" PROCEEDINGS OF THE INDIAN ACADEMY OF SCIENCES. SECTION APHYSICAL SCIENCES, 1941, vol.13, no.4, pages 277-280. *
JOE R. WILLARD AND CLIFF S. HAMILTON: "Studies in the Furan Series. Chloralfuramides and Some of their Reactions" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 1953, vol.75, pages 2370-2373. *
YELBURGI В H ET AL: "A study of the constitution of the reduction products of chloral and bromal amides" JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, 1934, vol.11, pages 217-225. *
Драч Б.С. и др. Кинетика присоединения 2,4,6-трихлоранилина к N-ацил-2,2,2-трихлорэтаниминам. - Журнал Органической Химии, 1979, т.XV, с.31-38. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102119140B (zh) 2014-09-03
JP5546540B2 (ja) 2014-07-09
AU2009282017B2 (en) 2014-08-07
JP2012500205A (ja) 2012-01-05
AU2009282017A1 (en) 2010-02-18
CA2733970A1 (en) 2010-02-18
KR20110044893A (ko) 2011-05-02
US20100041715A1 (en) 2010-02-18
WO2010019646A1 (en) 2010-02-18
RU2011108713A (ru) 2012-09-20
CN102119140A (zh) 2011-07-06
BRPI0918399A2 (pt) 2015-12-29
US8049037B2 (en) 2011-11-01
EP2328863A1 (en) 2011-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5368789B2 (ja) スフィンゴシンキナーゼ阻害剤
DE69724777T2 (de) Pentafluorobenzensulfonamiden und analoge
RU2505527C2 (ru) Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения
JP2009503107A (ja) スフィンゴシンキナーゼ阻害剤およびそれらの使用方法
CN103058957A (zh) 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
AU2008304657B2 (en) Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
CN102241673B (zh) 丙烯酰胺类化合物及其医药用途
US8268884B2 (en) Derivatives of substituted tartaric acid and usage for preparing beta-secretase inhibitors
WO2011008475A1 (en) Optionally substituted 2-(arylmethyl, aryloxy or arylthio) -n- pyridin-2 -yl-aryl acetamide or 2, 2-bis (aryl) -n-pyridin-2-yl acetamide compounds as medicaments for the treatment of eye diseases
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
US8168795B2 (en) Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
EP1748043B1 (fr) Composés 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US8143291B2 (en) Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
CA3232827A1 (en) Substituted phenylalkylamines
CN103387551B (zh) 噻唑类化合物及其用途
WO2011028927A1 (en) Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
KR100916716B1 (ko) 3-클로로-5-치환-퀴녹살린-2-아민 유도체 및 약제학적으로허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
EP2229361A1 (en) Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity
EP2573078A1 (en) Acrylamide compounds and use thereof for inhibiting apoptosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150813