CN102119140A - 1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂及其使用方法 - Google Patents

1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一些明确定义的苯甲酰胺，其可用作1-磷酸鞘氨醇拮抗剂。由此，本文描述的化合物可用于治疗许多与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症。

Description

1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体拮抗剂及其使用方法
相互参引
本申请要求享受2008年8月12日提交的序列号为61/088,217的美国临时专利申请的优先权，该申请的全部内容特此以具体引用的方式纳入本说明书。
技术领域
本发明总体而言涉及一些取代的苯甲酰胺及其作为拮抗剂的用途，例如作为1-磷酸鞘胺醇受体的拮抗剂的用途。具体而言，本发明涉及这些化合物和药物组合物用于治疗与1-磷酸鞘胺醇受体调节相关的病症的用途。
背景技术
鞘胺醇是具有下述通式所示的化学结构的化合物，其中Y1为氢。已知在活体中，包括神经系统中细胞的细胞膜表面上，广泛分布有多种具有鞘胺醇成分的鞘脂。
Figure BPA00001347606600011
鞘脂是活体内起重要作用的脂质之一。特定鞘脂在体内累积会引起一种被称为脂沉积症的疾病。存在于细胞膜上的鞘脂的功能是调节细胞生长、参与细胞的发育和分化、在神经内起作用、参与细胞的感染和恶性化等。鞘脂的很多生理作用有待揭示。目前已指出一种鞘脂衍生物即神经酰胺可能在细胞信号转导机制中起重要作用，并且关于它对细胞凋亡和细胞周期的作用的研究已有报道。
1-磷酸鞘氨醇是一种重要的细胞代谢物，其源自于从新合成的或作为(动物细胞中)鞘脂循环的一部分的神经酰胺。它还出现在昆虫、酵母和植物中。
作为酶，神经酰胺酶作用于神经酰胺以释放鞘胺醇，鞘胺醇由鞘胺醇激酶——一种在胞质溶胶和内质网中普遍存在的酶——磷酸化而形成1-磷酸鞘氨醇。逆反应也可通过鞘胺醇磷酸酶的作用而进行，这些酶共同作用控制代谢物的细胞浓度，其浓度始终较低。在血浆中，这种浓度可达到0.2至0.9μM，并且发现所述代谢物与脂蛋白有关，特别是HDL。还应注意1-磷酸鞘胺醇的形成是鞘氨基醇碱(sphingoid base)分解代谢的关键步骤。
像它的前体一样，1-磷酸鞘氨醇是一种强效的信号分子，它可能特有地在胞内和胞间均起作用，但与神经酰胺和鞘胺醇的功能大不相同。这些不同的鞘脂类代谢物之间的平衡对健康可能非常重要。例如，在细胞内，1-磷酸鞘氨醇促进细胞分裂(有丝分裂)，而抑制与其相反的细胞死亡(凋亡)。在胞内，1-磷酸鞘氨醇还响应于多种胞外刺激而起到调节钙代谢和细胞生长的作用。目前的观点看来认为细胞内1-磷酸鞘氨醇与神经酰胺和/或鞘胺醇水平之间的平衡对其生存能力至关重要。同与其具有某些结构相似性的溶血磷脂、特别是溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇通过与细胞表面上5种特异性G蛋白偶联受体的相互作用而发挥其多种胞外作用。这些对于新血管生长、血管成熟、心脏发育和免疫以及对细胞的定向运动都是重要的。
1-磷酸鞘氨醇以较高浓度储存在缺少负责对其分解代谢的酶的人血小板中，并在受到生理刺激物(例如生长因子、细胞活素以及受体激动剂和抗原)的活化之后释放进入血流。它还对血小板聚集和血栓形成有重要作用并且可使心血管疾病恶化。另一方面，所述代谢物在高密度脂蛋白(HDL)中较高的浓度可能对动脉粥样化形成有有益影响。例如，近来认为，1-磷酸鞘氨醇与其他溶血脂质(lysolipid)(例如鞘胺醇磷酸胆碱(sphingosylphosphorylcholine)和溶血硫苷脂(lysosulfatide))一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样化形成信号分子一氧化氮而带来有益的HDL临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇是某些类型癌症的标志，并且有证据表明它对细胞分裂或增殖的作用可能对癌症的发展具有影响。这些是目前在医学研究者当中引起极大关注的话题，对1-磷酸鞘氨醇代谢进行治疗性介入的可能性也在积极研究当中。
真菌和植物具有鞘脂，这些生物所含的主要鞘胺醇具有下式。已悉知这些脂质对真菌和植物的细胞生长具有重要作用，但是所述作用的详细情况还有待研究。
Figure BPA00001347606600031
最近已悉知鞘脂衍生物及其相关化合物通过抑制或刺激代谢途径表现出各种生物活性。这些化合物包括蛋白激酶C抑制剂、凋亡诱导剂、免疫抑制性化合物和抗真菌化合物等。预期具有这些生物活性的物质可用于多种疾病。
鞘胺醇的衍生物已在多种专利中制备。例如，参见美国专利4,952,683、5,110,987、6,235,912 B1和6,239,297 B1。
同样，与某些鞘胺醇衍生物类似但未被报道为鞘脂受体配体的化合物在多种专利和公开的专利申请中有报道。参见例如美国专利5,294,722、5,102,901、5,403,851和5,580,878以及美国专利申请公布文本U.S.2003/0125371 A2。
发明内容
本发明提供一些明确定义的苯甲酰胺，其可用作1-磷酸鞘氨醇拮抗剂。由此，本文描述的化合物可用于治疗多种与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症。
在本发明的一个实施方案中，提供具有如下结构的化合物或其可药用盐。
Figure BPA00001347606600032
其中：
R1各自独立地为-H或低级烷基；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基(heterocyclic)、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物(halide)、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；其中R2各自处于羰基部分的间位或对位；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基(oxycarbonyl)、羧基、烷基羧酸酯(alkyl carboxylate)、烷基酰胺(alkylamide)、氨基、烷氨基或氨羰基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地为C、N、O或S；
X为H、F、Cl、Br或I；
n各自独立地为1-5；并且
P为0或1；
条件为当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自为C，p为1，并且R2各自为-H时，R3不为Cl。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，包括在可药用载体中的至少一种本发明的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供治疗与1-磷酸鞘氨醇调节相关的病症的方法。所述方法可通过例如给予有需要的受试者一种药物组合物而进行，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在本发明的又一个实施方案中，提供治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法，所述1-磷酸鞘氨醇受体包括S1P1、S1P2和S1P3受体。所述方法可通过例如以下方式实施：给予有需要的受试者治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或其任意结合物，或其可药用盐、水合物、溶剂化物、晶形和各种同分异构体、对映异构体和非对映异构体。
具体实施方式
应理解上文的总体描述和下文的详细说明都仅仅是示例性和说明性的，而不限制所要求保护的本发明。除非另有具体指明，本文所用的单数形式包括复数对象。除非另有指明，本文使用的“或者”指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式例如“包含”和“含有”均不具有限制性。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
除非给出具体定义，使用的相关术语以及本文描述的实验室方法和分析化学技术、合成有机和无机化学是均本领域已知的那些。标准化学符号与这些符号代表的全称可替换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解为具有相同的含义。标准技术可用于化学合成、化学分析和制剂。
本文使用的术语“烷基”是指具有1至最多约100个碳原子的直链、支链或环状烃基。数字范围例如“1至100”或“C1-C100”无论在本文何处出现，均指给定范围内的每个整数；例如，“C1-C100烷基”是指可包括仅1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等最多至包括100个碳原子的烷基基团，但是术语“烷基”也包括未指定碳原子数目范围的实例。“取代烷基”是指具有取代基的烷基部分，所述取代基通常选自烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、酰胺基、叠氮基、酰基(-C(O)R6)、烷氧基甲基、巯基(-S-R6)、亚磺酰基(-S(O)-R6)、磺酰基(-S(O)2-R6)、磺酰胺基(-S(O)2N(R6)2)、碳酸酯基(-OC(O)-O-R6)、氧酰基(-OC(O)-R6)、羧基(-C(O)OH)、酯基(-C(O)OR6)和氨基甲酸酯基(-OC(O)-N(R6)2)，其中R6为H或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、杂环等。本文使用的“低级烷基”是指具有1至约6个碳原子的烷基部分。
本文使用的“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并且具有约2至最多达约100个碳原子的直链、支链或环状烃基，“取代烯基”是指还具有一个或多个如前所述的取代基的烯基基团。本文使用的“低级烯基”是指具有1至约6个碳原子的烯基部分。
本文使用的“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并且具有约2至最多达约100个碳原子的直链或支链烃基，“取代炔基”是指还具有一个或多个如前所述的取代基的炔基基团。本文使用的“低级炔基”是指具有2至约6个碳原子的炔基部分。
本文使用的“环烷基”是指环状(即含有环的)烷基部分，其通常包括约3至最多达约8个碳原子，“取代环烷基”是指还具有一个或多个如前所述的取代基的环烷基基团。
本文使用的“芳基”是指具有6至最多达14个碳原子的芳香族基团，“取代芳基”是指还具有一个或多个如前所述的取代基的芳基基团。
本文使用的“杂芳基”是指含有作为环结构一部分的一个或多个杂原子(例如N、O、S等)并且在环结构上具有共计5至最多达14个原子(即碳原子和杂环原子)的芳香族部分。“取代杂芳基”是指还具有一个或多个如前所述的取代基的杂芳基基团。
本文使用的“杂环的”或“杂环”是指含有作为环结构一部分的一个或多个杂原子(例如N、O、S等)并且具有3至14个碳原子的非芳香族环状(即含有环的)基团，“取代杂环”是指还具有一个或多个如上所述的取代基的杂环基团。
本文使用的“卤素”或“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。当指卤化的取代基例如“三氟甲基”时，还可使用术语“氟代”、“氯代”、“溴代”和“碘代”。
本文使用的“羟烷基”是指烷基-OH，如羟甲基、羟乙基等。
本文使用的“烷基酰基”是指烷基酮，如乙酮(ethanone)、丙酮等。
本文使用的“可药用盐”是指能保留生物有效性和游离碱的性质的、通过与无机酸反应而获得的盐，所述无机酸例盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等。
对本领域技术人员来说易于明了的是，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，以使得所述化合物可以对映异构体和非对映异构体的形式存在。除非另有具体说明，本发明的范围包括所有的对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。本发明的一些化合物可与可药用酸或碱形成盐，本文所述化合物的这种可药用盐也在本发明的范围内。
本发明提供具有以下结构的化合物或其可药用盐：
Figure BPA00001347606600071
其中：
R1各自独立地为-H或低级烷基；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；其中R2各自处于羰基部分的间位或对位；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地为C、N、O或S；
X为H、F、Cl、Br或I；
n各自独立地为1-5；并且
P为0或1；
条件为当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自为C，p为1，并且R2各自为-H时，R3不为Cl。
在本发明的一些实施方案中，X为F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R2各自独立地为烷基、卤化物、烷氧基或-NO2。
在一个实施方案中，前页所述结构任选排除以下化合物之一或其全部：
Figure BPA00001347606600081
Figure BPA00001347606600091
在本发明的一些实施方案中，提供具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001347606600092
其中：
X为Cl或Br；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且
n为1-5。
在本发明的一些实施方案中，提供具有以下结构的化合物
Figure BPA00001347606600101
其中：
X为Cl、F或Br；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且
n为1-5。
在其它实施方案中，提供如下化合物，其中p为1并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自为C。本发明这一实施方案的化合物包括但不限于具有任一以下结构的化合物：
Figure BPA00001347606600111
在其他实施方案中，提供以下化合物，其中p为0，Z1为O，并且Z3、Z4、Z5和Z6各自为C。本发明这一实施方案的化合物包括但不限于具有任一以下结构的化合物：
Figure BPA00001347606600121
在其他实施方案中，提供以下化合物，其中p为1，并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的至少一个为N。本发明这一实施方案的化合物包括但不限于具有任一以下结构的化合物：
Figure BPA00001347606600131
本发明的化合物可由本领域技术人员熟知的多种方式制备。下述路线A概述了本发明的化合物的示例性合成路线。
Figure BPA00001347606600132
本发明的化合物可通过Guirado，A.et al；Tetrahedron，58，2002，5087和其中所引用的其他来源所述方法的变化方案来合成。例如，关于路线A，在酰胺的存在下通过三氯乙醛作用而平稳地转化为醇。所述醇可使用合适的试剂例如PCl5、SOCl2等而转化为氯化物。最后的步骤是，使所述氯化物与合适的胺在温和条件下反应，然而进行合适的本领域技术人员所熟知的后处理和纯化步骤。
使用Flipr测定法检测本发明化合物的S1P3活性。可评估所述化合物对能够稳定表达人S1P3受体的T24细胞中人S1P3受体活化作用的激活或阻断能力。使用前1天将1万细胞/孔铺至聚-D-赖氨酸包被的384-孔板上。向表达S1P3受体的细胞系的生长培养基McCoy’s 5A培养基中添加10％经木炭处理的胎牛血清(FBS)、1％抗生素-抗真菌剂和400μg/mL遗传霉素(genetecin)。实验当天，使用添加有20mMHEPES(HBSS/Hepes缓冲液)的Hank平衡盐溶液中将细胞清洗两次。然后向细胞中加入用含有1.25mM羧苯磺胺(Probenecid)的HBSS/Hepes缓冲液稀释的2μM Fluo-4进行染色，并在37℃孵育40分钟。将所述细胞板清洗4次除去细胞外染料，然后将该板置于FLIPR(荧光成像读板仪，Molecular Devices)中。将配体用HBSS/Hepes缓冲液稀释并在384-孔微板中制备。将作为阳性对照的1-磷酸鞘氨醇(S1P)用含有4mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白的HBSS/Hepes缓冲液稀释。使用FLIPR将12.5μL从配体微量板转移至细胞板上，然而进行荧光检测75秒，其间每秒进行读数，而后再检测2.5分钟，其间每10秒进行读数。药物检测的浓度范围为0.61nM至10,000nM。以任意荧光单位获得Ca+2响应的数据并且不转化为Ca+2浓度。IC50值是使用Levenburg Marquardt算法通过线性回归分析确定。测定结果示于下表中。
Figure BPA00001347606600141
Figure BPA00001347606600151
Figure BPA00001347606600161
Figure BPA00001347606600171
Figure BPA00001347606600181
Figure BPA00001347606600191
Figure BPA00001347606600201
Figure BPA00001347606600211
可用本发明的化合物、组合物和方法治疗的疾病包括但不限于以下病症：
变态反应和其他炎性疾病：风疹、支气管哮喘和其他气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；
心脏功能性病症：心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗，以及缺血/再灌注损伤；
抗纤维化：眼睛、心脏、肝脏和肺的纤维化，增生性玻璃体视网膜病变，良性黏膜类天疱疮，外科手术引起的角膜、结膜和眼球筋膜(tenon)的纤维化；和
疼痛和炎性疾病：急性疼痛、慢性疼痛的突然加剧、肌骨骼疼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、腱炎(tendonitis)、骨关节炎、滑囊炎、神经性疼痛。
本发明的化合物可以以药物有效剂量给药。这种剂量一般是达到所需治疗效果所必须的最小剂量；在慢性疼痛的治疗中，该量大体为将由疼痛引起的不适减轻至可忍受的水平所必须的量。通常，所述剂量为1-1000mg/天；更优选10至500mg/天。但是，在任何给定情况下，待给药化合物的实际量应由医生考虑相关情况确定，所述相关情况例如疼痛的严重程度、患者的年龄和体重、患者的总体身体情况、疼痛的病因和给药方式。
所述化合物可用于治疗哺乳动物的疼痛，特别是人。急性疼痛和慢性疼痛都可以通过给予本发明的化合物和组合物来治疗。“急性疼痛”是指由损伤或化学刺激引起的立即的且通常为高阙值的疼痛，所述损伤例如切割、挤压、灼烧，所述化学刺激例如暴露于辣椒素、红辣椒的活性成分时所经历的那些。“慢性疼痛”是指非急性疼痛的疼痛，例如但不限于神经性疼痛、内脏疼痛(包括由克罗恩病(Crohm′s disease)和肠易激综合征(IBS)引起的那些)和牵涉性疼痛。
优选地，将所述化合物以任意可接受的形式——例如片剂、液体剂、胶囊剂、粉剂等——对患者进行口服给药。但是，其他途径可能也是合乎需要的或必要的，特别是在患者患有恶心症状时。所述其他路径可无例外地包括经皮给药、肠胃外给药、皮下给药、鼻内给药、鞘内给药、肌肉给药、静脉内给药和直肠内递送方式。此外，所述制剂可设计为在一定时间内缓慢释放所述活性化合物，或者小心地控制在治疗期间的一定时间内释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，包括在药用载体中的至少一种本发明的化合物。短语“可药用”是指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以以固体剂、溶液剂、乳剂、分散剂、胶粒剂(micelle)、脂质体等形式使用，其中所得组合物包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物，以及适用于肠内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂。本发明的化合物可与例如用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、分散剂和任意其他合适使用的形式的常规无毒的可药用载体结合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态氧化硅(colloidal silica)、马铃薯淀粉、尿素、中等链长的甘油三酯、葡聚糖，以及适用于制造固体、半固体或液体形式的制剂的其他载体。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂以及着色剂和香料。本发明的化合物以足以对所述过程或疾病状况起到所需效果的量纳入所述药物组合物中。
包含本发明的化合物的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如，作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊、糖浆剂或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任意方法制备，并且这种组合物可包含一种或多种选自以下的试剂以提供药学上品质和口味较好的制剂：甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃油；着色剂和防腐剂。包含本发明化合物和无毒可药用赋形剂的混合物的片剂也可通过已知的方法制造。所使用的赋形剂可以是，例如(1)惰性稀释剂，例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂、例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；(3)粘合剂，例如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是不包衣的或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情况下，口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中本发明的化合物与惰性固体稀释剂——例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土——混合。它们还可以是软明胶胶囊的形式，其中本发明的化合物与水或油介质——例如花生油、液体石蜡或橄榄油——混合。
所述药物组合物可以是无菌可注射悬浮剂的形式。该悬浮剂可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已知方法配制。所述无菌可注射制剂还可以是存在于无毒的肠胃外可用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂，例如，作为存在于1，3-丁二醇中的溶液剂。无菌的不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然植物油(例如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等)或合成的脂肪载体例如油酸乙酯等。根据需要，还可纳入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式给药以用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将本发明的化合物与常温下为固体但在直肠腔内可液化和/或溶解以释放药物的合适的无刺激性赋形剂混合而制备，所述无刺激性赋形剂例如可可油、聚乙二醇的合成甘油酯。
由于个体受试者在症状的严重程度方面显示很大差异并且每种药物均有其独特的治疗特点，用于每位受试者的精确给药方式和使用剂量留待医师决定。
本文描述的化合物和药物组合物可作为用于哺乳动物(包括人)的药剂，用于对1-磷酸鞘氨醇受体拮抗剂的治疗有积极反应的疾病的治疗或症状的缓解。因此，在本发明的其他实施方案中，提供治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法。所述方法可例如通过给予有需要的受试者一种药物组合物而进行，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物。本文使用的术语“治疗有效量”是指这样的药物组合物的量，即能使有需要的受试者产生研究人员、兽医、医生或其他诊治者所追寻的生物学或医学反应。在一些实施方案中，所述有需要的受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。
以下实施例仅意欲举例说明本发明而绝不应解释为限制本发明。
实施例
Figure BPA00001347606600241
4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物6)的制备。
将4-溴苯甲酰胺(2.42g，11.7mmol)和三氯乙醛(2.2mL，22.6mmol)的混合物在120℃下加热20分钟。可加入THF(约2mL)帮助混合。将所述混合物冷却至室温，并将所述混合物蒸发并真空干燥18小时。所得中间产物4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-羟乙基)苯甲酰胺足够纯净以用于后续步骤，而无需进一步纯化。
用PCl5(0.42g，1.91mmol)处理4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-羟乙基)苯甲酰胺(0.67g，1.93mmol)的氯仿(15mL)溶液。将所述混合物在50℃下加热30分钟，然后冷却至室温并且倒入碎冰中。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将4-溴-N-(1，2，2，2-四氯乙基)苯甲酰胺溶液冷却至室温，然后加入4-氯苯胺(0.52mL，4.0mmol)，并将所得混合物搅拌18小时。将所述混合物用2M HCl淬灭并用醚萃取。将所述有机溶液用MgSO4干燥，过滤并且浓缩上样至硅胶。将所述物质使用7∶3的CH2Cl2∶己烷在MPLC上纯化，得到固体状的4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物6)。所述产物可通过合适的重结晶(例如在醚中)进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝9.0Hz，1H)，6.33(d，J＝9.3Hz，1H)。
以下化合物可通过路线A中所述的一般方法和上述制备化合物6的方法制备。
4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(对-甲苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物7)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝9.3Hz，1H)，6.35(d，J＝9.0Hz，1H)。
4-氯-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物10)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝9.3Hz，1H)，6.33(d，J＝9.6Hz，1H)。
4-溴-N-(2，2，2-三溴-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物12)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝9.3Hz，1H)，6.35(d，J＝9.0Hz，1H)。
6-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)烟酰胺(化合物28)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ作为旋转异构体出现8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.44(brs，1H)8.15(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(d，J＝9.6Hz，1H)。
5-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)吡啶酰胺(化合物29)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，8.50(d，J＝9.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，6.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)。
(+)-4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物30)。
该化合物通过手性HPLC拆分(Chiralpak IA，40％MeOH，0.1％DEA/100barr的CO2)上述化合物6得到。
[α]＝+96.1°(c 1.08，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝9.0Hz，1H)，6.33(d，J＝9.3Hz，1H)。
(-)-4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物31)。
该化合物通过手性HPLC拆分(Chiralpak IA，40％MeOH，0.1％DEA/100barr的CO2)上述化合物6得到。
[α]＝-99.2°(c 1.12，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝9.0Hz，1H)，6.33(d，J＝9.3Hz，1H)。
3，4-二氟-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物32)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.62(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝9.3Hz，1H)，6.31(t，J＝9.0Hz，1H)，4.51(d，J＝8.4Hz，1H)。
(-)-5-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)吡啶酰胺(化合物34)：
化合物34具有与化合物29相同的NMR，但是其具有(-)旋光性。化合物34通过手性HPLC拆分(Chiralpak IA，30％MeOH，100barr的CO2)上述化合物29得到：并且收集第一洗脱峰(-)对映异构体：[α]＝-121°(c 0.69in CHCl3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，8.50(d，J＝9.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，6.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)。
5-溴-N-(1-(4-氯苯基氨基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶酰胺(化合物35)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝9.0Hz，2H)，6.25-6.12(m，1H)，4.47(d，J＝10.2Hz，1H)。
5-氯-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)吡啶酰胺(化合物36)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.51-8.47(m，2H)，8.18(d，J＝9.3hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.28(t，J＝10.2Hz，1H)，4.54(d，J＝9.6Hz，1H)。
5-溴-N-(2-氯-1-(4-氯苯基氨基)-2，2-二氟乙基)吡啶酰胺(化合物37)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝9.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.73-6.70(m，2H)，6.26-6.16(9m，1H)，4.55(d，J＝10.2Hz，1H)。
4-溴-N-[1-(4-氯苯基氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-苯甲酰胺(化合物13)通过使用2，2-三氟-1-甲氧基-乙醇代替上述一般方法中的三氯乙醛制备，其中以下步骤发生变化：将4-溴苯甲酰胺(0.78g，3.9mmol)和2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙醇(0.51mL，4.3mmol)的混合物在100℃下加热18小时。将所述混合物蒸发，并且将所得残余物用氯仿稀释并浓缩上样至硅胶。所得产物用1％MeOH∶CH2Cl2在SiO2MPLC柱上纯化，得到中间体4-溴-N-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酰胺，其用于上述一般方法中以制备化合物13。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.56(m，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(d，J＝9.3Hz，1H)，6.26-6.18(m，1H)。
4-溴-N-[2，2，2-三氯-1-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-乙基]-苯甲酰胺(化合物14)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝9.3Hz，2H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，6.59-6.55(m，1H)，6.30(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59(brs，1H)。
呋喃-2-羧酸(2，2，2-三氯-1-对-甲苯基氨基-乙基)-酰胺(化合物15)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝0.9，1.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝0.9，3.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝9.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，6.32(t，J＝9.6Hz，1H)，4.43(d，J＝9.3Hz，1H)，2.24(s，3H)。
呋喃-2-羧酸(2，2，2-三氯-1-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-乙基)-酰胺(化合物16)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(dd，J＝0.6，1.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝0.6，3.3Hz，1H)，7.19(t，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.0，11.1Hz，1H)，6.59-6.53(m，2H)，6.26(d，J＝9.3Hz，1H)，4.66(brs，1H)。
5-溴-呋喃-2-羧酸(2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基氨基)-乙基)-酰胺(化合物17)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.17(m，3H)，6.76-6.71(m，3H)，6.48(d，J＝3.3Hz，1H)，6.27(d，J＝9.3Hz，1H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物18)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，6.88(t，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，6.66-6.54(series of m，3H)，6.25(t，J＝9.5Hz，1H)，4.35(d，J＝9.5Hz，1H)，2.20(s，3H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物19)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，6.93-6.84(series of m，3H)，6.54(dd，J＝2.0，1.5Hz，1H)，6.31(t，J＝9.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)，2.25(s，3H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(2-氟苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物20)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝1.0，0.5Hz，1H)，7.25(d，J＝3.5Hz，1H)，7.05-7.01(m，3H)，6.86(d，J＝10.0Hz，1H)，6.81-6.78(m，1H)，6.55-6.54(m 1H)，6.36(t，J＝9.5Hz，1H)，4.80(dd，J＝2.5，6.5Hz，1H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物21)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.25(dd，J＝3.0，1.0Hz，1H)，6.85-6.81(m，2H)，6.55(dd，J＝2.0，1.9Hz，1H)，6.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.28(brs，1H)，2.23(s，3H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(2，6-二甲基苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物22)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝1.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝9.5Hz，1H)，6.50(dd，J＝1.5，4.0Hz，1H)，6.17(t，J＝10.5Hz，1H)，4.09(d，J＝10.5Hz，1H)，2.41(s，6H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(4-氯苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物23)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝1.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.5，0.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H)，6.22(t，J＝9.0Hz 1H)，4.42(d，J＝9.0Hz，1H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(3-氟苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物24)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58-7.56(m，3H)，7.45(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.84(d，J＝9.5Hz，1H)，6.65-6.51(series of m，2H)，6.33(t，J＝9.5Hz，1H)，4.60(d，J＝6.5Hz，1H)。
N-{2，2，2-三氯-1-[(4-氟苯基)氨基]乙基}-2-糠酰胺(化合物27)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝0.6，1.5Hz 1H)，7.22(dd，J＝0.6，3.6Hz 1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.80-6.75(m，2H)，6.52(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，6.25(d，J＝9.9Hz，1H)，4.4(brs，1H)。
4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)呋喃-2-羧酰胺(4-bromo-N-(2，2，2-trichloro-1-(4-chlorophenylamino)ethyl)furan-2-carboxamide)(化合物33)通过报道的方法制备：参见Ulrich，H.et al J Org.Chem.，33，1968，2887。将4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)呋喃-2-羧酰胺(如上述用于6的方法制备)(0.566g，1.67mmol)、1-氯-4-异氰酰苯(1-chloro-4-isocyanato-benzene)(0.264g，1.68mmol)和三乙胺(2滴)的苯(4mL)溶液在95℃下加热1.5小时。将所述混合物减压蒸发。所得残余物用氯仿溶剂化并浓缩上样至硅胶。在用含有30％二氯甲烷的己烷在自动柱(auto-column)上色谱纯化，得到白色固体状的4-溴-N-(2，2，2-三氯-1-(4-氯苯基氨基)乙基)呋喃-2-羧酰胺(化合物33)；422mg(57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝0.9Hz，1H)，7.23(d，J＝0.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝9.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，6.26(t，J＝9.6Hz，1H)，4.52(d，J＝9.3Hz，1H)。
尽管本发明已针对这些具体实施例进行了描述，当应理解其他修改方案和变化方案也是可能的，而不背离本发明的主旨。

Claims (22)

1.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001347606500011
其中：
R1各自独立地为-H或低级烷基；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；其中R2各自处于羰基部分的间位或对位；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地为C、N、O或S；
X为H、F、Cl、Br或I；
n各自独立地为1-5；并且
P为0或1；
条件为当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自为C，p为1，并且R2各自为-H时，R3不为Cl。
2.权利要求1的化合物，其中X为F、Cl或Br。
3.权利要求2的化合物，其中R2各自独立地为烷基、卤化物、烷氧基或-NO2。
4.权利要求1的化合物，其中p为1，并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自为C。
5.权利要求4的化合物，具有以下结构之一：
6.权利要求1的化合物，其中p为0，Z1为O，并且Z3、Z4、Z5和Z6各自为C。
7.权利要求6的化合物，具有以下结构之一：
Figure FPA00001347606500022
Figure FPA00001347606500031
8.权利要求1的化合物，其中p为1，并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的至少一个为N。
9.权利要求8的化合物，具有以下结构：
Figure FPA00001347606500041
10.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FPA00001347606500042
其中
X为Cl、F或Br；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且
n为1-5。
11.权利要求1的化合物，具有以下结构：
其中
X为Cl、F或Br；
R2和R3各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N(R4)2、-CN、-CO2R4、-CH2OH、-OCF3、-OCHF2或-NO2；
R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且
n为1-5。
12.一种药物组合物，包含在可药用载体中的至少一种权利要求1的化合物。
13.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法，包括给予有需要的受试者一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述病症为疼痛、青光眼、干眼病、血管发生障碍、心血管障碍或伤口愈合。
15.权利要求13的方法，其中所述病症为慢性疼痛。
16.权利要求13的方法，其中所述病症为急性疼痛。
17.权利要求13的方法，其中所述药物组合物为口服给药。
18.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法，包括给予有需要的受试者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其任意结合物，或其可药用盐、水合物、溶剂化物、晶形和各种同分异构体、对映异构体和非对映异构体。
19.权利要求18的方法，其中所述病症与1-磷酸鞘氨醇3受体的调节相关。
20.权利要求18的方法，其中所述病症选自风疹、支气管哮喘和其他气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；心脏功能性病症如心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗以及缺血/再灌注损伤；抗纤维化包括眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化，增生性玻璃体视网膜病变，良性黏膜类天疱疮，外科手术引起的角膜、结膜和眼球筋膜纤维化；以及疼痛和炎性疾病，包括急性疼痛、慢性疼痛的突然加剧、肌骨骼疼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、腱炎、骨关节炎、滑囊炎、神经性疼痛。
21.权利要求19的方法，其中所述病症是风疹、支气管哮喘和其他气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；心脏功能性病症如心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗以及缺血/再灌注损伤；抗纤维化包括眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化，增生性玻璃体视网膜病变、良性黏膜类天疱疮，外科手术引起的角膜、结膜和眼球筋膜纤维化；以及疼痛和炎性疾病，包括急性疼痛、慢性疼痛的突然加剧、肌骨骼疼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、腱炎、骨关节炎、滑囊炎、神经性疼痛。
22.权利要求19的方法，其中所述病症为急性疼痛。
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