KR20080013931A - 히단토인 화합물 - Google Patents

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KR20080013931A
KR20080013931A KR1020077027324A KR20077027324A KR20080013931A KR 20080013931 A KR20080013931 A KR 20080013931A KR 1020077027324 A KR1020077027324 A KR 1020077027324A KR 20077027324 A KR20077027324 A KR 20077027324A KR 20080013931 A KR20080013931 A KR 20080013931A
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에릭 칼손
퀴안 첸
헤이더 데이비스
브라이언 엠. 주니어. 갈락헤르
쇼운 쉴레르
크리스티나 샤페르
마크 스피비
낸시 옹
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에자이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 히단토인(hydantoin) 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관계한다.
히단토인

Description

히단토인 화합물{HYDANTOIN COMPOUNDS}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2005년 5월 27일자 제출된 미국 가출원 제60/685,594호에 우선권을 주장하는데, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
본 발명은 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 히단토인(hydantoin) 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관계한다.
고유 CD4+ T 보조 전구체(Thp) 세포는 항원과 조우한 이후, 2가지 상이한 부분집합: 1형 T 보조(Th1)과 2형 T 보조(Th2)로 분화된다. 이들 분화된 Th 세포는 그들의 상이한 기능적 능력 및 독특한 사이토킨 프로필(cytokine profile)에 의해 정의된다. 구체적으로, Th1 세포는 인터페론-감마, 인터루킨(IL)-2, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)-베타를 생산하는데, 이들은 대식세포를 활성화시키고 세포-매개된 면역(cell-mediated immunity)과 식세포-의존성 보호 반응(phagocyte-dependent protective response)을 주도한다. 대조적으로, Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13을 생산하는 것으로 알려져 있는데, 이들은 강한 항체 생산, 호산구 활성화, 여러 대식세포 기능의 저해를 주도하고, 따라 서 식세포-독립된 보호 반응(phagocyte-independent protective response)을 제공한다. 따라서, Th1과 Th2 세포는 상이한 면역병리학적 반응(immunopathological response)과 연관한다.
이에 더하여, 각 유형의 Th 세포의 발달은 상이한 사이토킨 경로에 의해 매개된다. 구체적으로, IL-4는 Th2 분화를 촉진하고, 이와 동시에 Th1 발달을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, IL-12, IL-18, IFN-감마는 Th1 세포의 발달에 핵심적인 사이토킨이다. 따라서, 이들 사이토킨은 자체적으로, Th 분극(polarization)을 유도하고, Th1과 Th2 사이에 균형을 유지하는 양성과 음성 피드백 시스템(feedback system)을 형성한다.
Th1 세포는 다양한 장기-특이적인 자가면역 질환, 크론병(Crohn's disease), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)-유도된 위궤양(peptic ulcer), 급성 신장 동종이식편 거부반응(acute kidney allograft rejection), 원인불명의 재발성 유산(unexplained recurrent abortion)의 발병에 관여한다. 대조적으로, 알레르기항원(allergen)-특이적인 Th2 반응은 유전적으로 취약한 개체에서 아토피 질환(atopic disorder)을 유발한다. 게다가, 여전히 알려지지 않은 항원에 대한 Th2 반응이 오멘 증후군(Omenn's syndrome), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 진행성 전신성 경화증(progressive systemic sclerosis)을 지배한다.
불균형한 Thl/Th2 세포 분화와 연관된 다양한 질환을 치료하는데 유용한 새로운 치료제를 개발하는 의학적 필요성이 여전히 해결되지 않고 있다. 따라서, Th1/Th2 패러다임은 알레르기 질환과 자가면역 질환의 치료에서 전략의 개발을 위 한 이론적 근거를 제공한다.
본 발명의 요약
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명에서는 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드를 제시한다:
Figure 112007084361115-PCT00001
Q는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R1은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -8 하이드록시알킬, (C1 -3 알콕시)C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오, C2 -5 알케닐, 페닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, N-메틸벤조트리아졸릴, 하이드록시에틸, 프로페닐, (에톡시카르보닐)프로필, 또는 테트라하이드로피라닐옥시부틸이고, 여기서 R1은 시아노, 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 하이드록시에틸, 아세트아미도, 피롤릴, 프로페닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기 및 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴에서 선택되는 0-1개의 치환기를 보유하고,
또는 Q와 R1은 서로 결합하여 수소이고;
T는 -C(=O)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(cis 또는 trans), 프로페닐렌, -CH=CH-CH2-(cis 또는 trans), -CH2-CH=CH-(cis 또는 trans), 에티닐렌, 또는 비닐렌이고;
R2는 C2 -6 알케닐, C1 -12 알킬, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 나프틸, 푸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 안트릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 3개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸, 플루오르, 클로로, 브로모, 디메틸아미노, t-부틸, 이소부톡시에서 독립적으로 선택되고; 0-1개의 치환기는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 푸릴, 벤조일, 피롤릴, 피리디닐, 나프틸, 페녹시, 벤조[d][l,3]디옥솔릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필에서 선택되고;
X는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로페닐렌이고;
R3은 페닐, 비페닐릴, 티오페닐, 비티오페닐릴, 디페닐메타닐, 트리아졸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸, 피레닐, 인다닐, 아다만틸, 카르바졸릴, N-메틸카르바졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥소시닐, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 선택되고, 여기서 R3은 0개 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 5개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 프로필옥시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 알릴옥시, (메틸)(페닐)아미노, 메탄술포닐, t-부톡시카르보닐메틸아미노, t-부톡시카르보닐, 붕소산 모이어티, 메틸카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고, 0개 내지 2개의 치환기는 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 벤조일, (메틸)(페닐)아미노, N-모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 하이드록시페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 비페닐릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에 따라, 본 발명에서는 화학식 II 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드를 제시한다:
Figure 112007084361115-PCT00002
Q는 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 C1 -6 알킬렌 사슬이고;
R1은 선택적으로 치환된 페닐 고리, 또는 1개 내지 2개의 질소를 보유하는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이고;
T는 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 C1 -6 알킬렌 사슬이고;
R2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리, 또는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이고;
X는 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 C1 -4 알킬렌 사슬이고;
R3은 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 또는 티 아졸릴이고; 여기서 R3은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 푸릴, 티에닐, 페닐, -N(Me)페닐, -N(Me)2, -OMe, -OEt, -Me, t-부틸, 피리딜, -NHMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2페닐, -NH2, -OH, -OCH2CH2OH, -OCF3, -CF3, 또는 -S02페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 본 발명에서는 화학식 III 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드를 제시한다:
Figure 112007084361115-PCT00003
Q는 -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)6O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=CCH2CH2-, -CH2C(=O)CH2-, -(CH2)4C(=O)OCH2CH2-, -(CH2)5C(=O)OCH2CH2-, -(CH2)6C(=O)OCH2CH2-CH2C(=O)N(Et) CH2CH2-, 또는 -CH2CH2N(CH3)CH2-이고;
R1은 CN, 피리딜, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 페닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 벤즈트리아졸릴, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 또는 티에닐이고;
T는 -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)6O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C≡C- 또는 -CH2C=CCH2CH2-이고;
R2는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 프탈리미딜, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 또는 티아졸릴이고;
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C(CH3)-CH- 또는 -CH2CH(CH3)-이고;
R3은 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 R3은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디 닐, 푸릴, 티에닐, 페닐, -N(Me)페닐, -N(Me)2, -OMe, -OEt, -Me, t-부틸, 피리딜, -NHMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2페닐, -NH2, -OH, -OCH2CH2OH, -OCF3, -CF3, 또는 -S02페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 화학식 IV 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드를 제시한다:
Figure 112007084361115-PCT00004
Q는 -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)6O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, 또는 -(CH2)2S-이고;
R1은 수소이고;
T는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C≡C- 또는 -CH2C≡CCH2CH2-이고;
R2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
X는 -CH2-이고;
R3은 페닐 또는 나프틸 고리이고; 여기서 R3은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 푸릴, 티에닐, 페닐, -N(Me)페닐, -N(Me)2, -OMe, -OEt, -Me, t-부틸, 피리딜, -NHMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2페닐, -NH2, -OH, -OCH2CH2OH, -OCF3, -CF3, 또는 -S02페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 본 명세서에 정의된 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물, 또는 이의 부분집합과 실례를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 류머티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하는데 유용하다.
다른 측면에 따라, 본 발명에서는 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물, 또는 이의 부분집합과 실례를 함유하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 자가면역 질환은 류머티스 관절염 또는 다발성 경화증이다.
또한, 본 발명에서는 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 약제의 제조에서, 본 명세서에 정의된 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물, 또는 이의 부분집합과 실례의 용도를 제시한다.
A. 정의
본 발명의 화합물에는 앞서 전반적으로 기술된 것들이 포함되고, 본 명세서에 개시된 구체예, 하위-구체예, 종류에 의해 더욱 예시된다. 본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 경우에, 아래의 정의가 적용된다.
본 명세서에서, 본 발명의 화합물은 하나이상의 치환기, 예를 들면, 앞서 전반적으로 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 분류, 하위분류, 종류에 의해 예증된 것들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일반적으로, “치환된”은 일정한 구조 내에 수소 라디칼의 명기된 치환기의 라디칼로 대체를 의미한다. 달리 명시하지 않는 경우에, 치환된 기는 이러한 기의 각 치환 위치(substitutable position)에서 치환기를 보유하고, 일정한 구조 내에서 하나이상의 위치가 명기된 기에서 선택되는 하나이상의 치환기에 의해 치환되고, 이들 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 본 발명에 의해 계획되는 치환기 조합은 가급적, 안정한 또는 화학적으로 적당한 화합물의 형성을 결과하는 것들이다.
본 명세서에서, “안정한”은 생산, 검출과 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 하나이상의 목적을 위한 활용을 가능하게 하는 조건에서, 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적당한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성 조건의 부재에서 적어도 1주일동안 40℃ 이하의 온도에 유지되는 경우에, 실질적으로 변형되지 않는 화합물이다.
본 명세서에서, “알킬” 또는 “알킬 기”는 완전히 포화된 직쇄(즉, 선형), 가지형, 또는 환형 탄화수소 사슬을 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 보유한다. 다른 구체예에서, 알킬 기는 2-5개의 탄소 원자를 보유하고, 또 다른 구체예에서, 알킬 기는 1-4개, 2-4개, 또는 1-3개의 탄소 원자를 보유한다. 특정 구체예에서, “알킬” 또는 “알킬 기”는 카르보사이클릴(carbocyclyl)로 알려져 있는 사이클로알킬 기를 의미한다. 전형적인 C1 -6 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 펜틸, 이소펜틸 네오펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알케닐” 또는 “알케닐 기”는 하나이상의 이중 결합을 보유하는 직쇄(즉, 선형), 가지형, 또는 환형 탄화수소 사슬을 의미한다. 특정 구체예에서, 알케닐 기는 2-6개의 탄소 원자를 보유한다. 다른 구체예에서, 알케닐 기는 2-5개의 탄소 원자를 보유하고, 또 다른 구체예에서, 알케닐 기는 2-4개의 탄소 원자를 보유한다. 다른 구체예에서, “알케닐” 또는 “알케닐 기”는 사이클로알케닐 기를 의미한다. 전형적인 C2 -6 알케닐 기에는 -CH=CH2, -CH2CH=CH2(또는, 알릴), -CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH=CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH2CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH=CH2, 사이클로부테닐, 사이클로부텐메틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로펜텐메틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐이 포함된다.
본 명세서에서, “알키닐” 또는 “알키닐 기”는 하나이상의 삼중 결합을 보유하는 직쇄(즉, 선형) 또는 가지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 특정 구체예에서, 알키닐 기는 2-6개의 탄소 원자를 보유한다. 다른 구체예에서, 알키닐 기는 2-5개의 탄소 원자를 보유하고, 또 다른 구체예에서, 알키닐 기는 2-4개 또는 2-3개의 탄소 원자를 보유한다. 다른 구체예에서, “알키닐” 또는 “알키닐 기”는 사이클로알키닐 기를 의미한다. 전형적인 C2 -6 알키닐 기에는 -C≡CH, -CH2C≡CH(또는 비닐), -C≡CCH3, -CH2CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, -C≡CHCH2CH3, -CH2CH2CH2C≡CH, -C≡CCH2CH2CH3, -CH2C≡CCH2CH3, -CH2CH2C≡CCH3, -CH2CH2CH2CH2C≡CH, -C≡CCH2CH2CH2CH3, -CH2C≡CCH2CH2CH3, -CH2CH2C≡CCH2CH3, -CH2CH2CH2C≡CCH3, 사이클로부티닐, 사이클로부틴메틸, 사이클로펜티닐, 사이클로펜틴메틸, 사이클로헥시닐이 포함된다.
본 명세서에서, “알콕시”, 또는 “알킬티오”는 산소(“알콕시”) 또는 황(“알킬티오”) 원자를 통하여 주요 탄소 사슬(principal carbon chain)에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서, “알킬렌”은 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 이가 탄화수소 사슬을 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬렌 기는 1-6개의 탄소 원자를 보유한다. 다른 구체예에서, 알킬렌 기는 2-5개, 1-4개, 2-4개, 1-3개, 또는 2-3개 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알킬렌 기에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌이 포함된다. 특정 구체예에서, 알킬렌 기는 이중 결합을 보유하고, “알케닐렌”으로 지칭된다. 다른 구체예에서, 알킬렌 기는 삼중 결합을 보유하고, “알키닐렌”으로 지칭된다.
본 명세서에서, 메틸렌과 에틸렌은 각각, 이가 모이어티(moiety) -CH2-와 -CH2CH2-를 의미한다. 프로페닐렌은 이가 모이어티 -CH=CHCH2-와 -CH2CH=CH-를 의미하는데, 여기서 각 프로페닐렌 기는 cis 또는 trans 배열로 존재한다. 특정 구체예에서, 프로페닐렌 기는 trans 배열로 존재할 수 있다.
본 명세서에서, “C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드”는 각 C1 -6 알킬 기가 앞서 정의된 바와 동일한 C1 -6 알킬 에스테르 또는 C1 -6 알킬 아마이드를 의미한다. 이런 C1 -6 알킬 에스테르 기는 화학식 (C1 -6 알킬)OC(=O)- 또는 (C1 -6 알킬)C(=O)O-이다. 이런 C1 -6 알킬 아마이드 기는 화학식 (C1 -6 알킬)NHC(=O)- 또는 (C1-6 알킬)C(=O)NH-이다.
본 명세서에서, “C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드”는 각 C2 -6 알케닐 기가 앞서 정의된 바와 동일한 C2-6 알케닐 에스테르 또는 C2 -6 알케닐 아마이드를 의미한다. 이런 C2 -6 알케닐 에스테르 기는 화학식 (C2 -6 알케닐)OC(=O)- 또는 (C2 -6 알케닐)C(=O)O-이다. 이런 C2 -6 알케닐 아마이드 기는 화학식 (C2 -6 알케닐)NHC(=O)- 또는 (C2 -6 알케닐)C(=O)NH-이다.
본 명세서에서, “1개 내지 2개의 질소를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리”는 1개 내지 2개의 질소 원자를 보유하는 단일환 방향족 고리를 의미한다. 이런 고리에는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피라진-3-일, 피라진-4-일이 포함된다.
본 명세서에서, “질소, 산소, 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리”는 질소, 산소, 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 단일환 방향족 고리를 의미한다. 이런 고리에는 푸란-2-일, 푸란-3-일, N-이미다졸릴, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 옥사디아졸-2-일, 옥사디아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 트리아졸-2-일, 트리아졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일이 포함된다.
달리 명시하지 않는 경우에, 본 명세서에서 화학 기 또는 모이어티를 기술하는데 이용되는 명명법은 관례를 따르는데, 여기서 왼쪽에서 오른쪽으로, 분자의 나머지 부분에 부착 지점은 지정된 단편의 오른편에 존재한다. 가령, “(에톡시카르보닐)프로필” 기는 프로필 단부에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 다른 실례에는 하이드록시에틸(부착 지점이 에틸 단부에 존재한다) 및 아세트아미도(부착 지점이 아마이드 단부에 존재한다)가 포함된다.
달리 명시하지 않는 경우에, 화학 기는 “-”로 표시된 결합 모이어티를 비롯하여, 본 명세서에서 화학식으로 기술되는데, 이러한 화학 기는 지정된 “-”에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 가령, -SO2페닐 기는 지정된 결합을 통하여 왼편에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이가 기가 “-”로 표시된 2개의 말단 결합 모이어티를 비롯하여, 화학식으로 기술되는 경우에, 이러한 부착은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀진다. 예로써, Q가 -CH2O-인 경우에, Q는 왼편 메틸렌에서 히단토인 코어(core)의 질소에 부착되고, Q는 오른편 산소 원자에서 R1에 부착된다. 유사하게, T가 -CH2O-인 경우에, T는 왼편 메틸렌에서 히단토인 코어의 질소에 부착되고, T는 오른편 산소 원자에서 R2에 부착된다.
달리 명시하지 않는 경우에, 본 명세서에 기술된 구조에는 이러한 구조의 모든 이성질체(가령, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하학적(또는 형태적)이성질체 형태 역시 포함된다; 가령, 각 비대칭 중심(asymmetric center)에 대한 R과 S 배열, (Z)와 (E) 이중 결합 이성질체, (Z)와 (E) 형태 이성질체. 특정 구체예에서, 화학식 I의 -T-R2 기가 이중 결합을 포함하는 경우에, 이러한 이중 결합은 trans(Z) 배열로 존재한다. 이런 이유로, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 기하학적(또는 형태적)이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 명시하지 않는 경우에, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성(tautomeric) 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 부가적으로, 달리 명시하지 않는 경우에, 본 명세서에 기술된 구조에는 하나이상의 동위원소 농축(isotopically enriched) 원자가 존재하는 경우에만 차별되는 화합물 역시 포함된다. 가령, 듀테륨(deuterium) 또는 트리튬(tritium)에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 발명의 구조를 보유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이들 화합물은 예로써, 생물학적 측정검사에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본 명세서에서, “치료”는 본 명세서에 기술된 질환이나 질병의 발병을 반전, 완화, 지연시키거나, 또는 이러한 질환이나 질병의 진행을 저해하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 치료제는 하나이상의 증상이 발생한 이후에 투여된다. 다른 구체예에서, 치료제는 증상의 부재에서 투여된다. 가령, 치료제는 증상의 발생에 앞서, 취약한 개체에 투여된다(가령, 증상의 병력 및/또는 유전적 또는 다른 취약성 인자를 고려하여). 치료제는 또한, 증상이 소멸된 이후에, 이들의 재발을 예방하거나 지연시키기 위하여 계속 투여될 수도 있다.
B. 화합물
한 구체예에서, 본 발명에서는 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드를 제시한다:
화학식 I
Figure 112007084361115-PCT00005
Q는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R1은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -8 하이드록시알킬, (C1 -3 알콕시)C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오, C2 -5 알케닐, 페닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, N-메틸벤조트리아졸릴, 하이드록시에틸, 프로페닐, (에톡시카르보닐)프로필, 또는 테트라하이드로피라닐옥시부틸이고, 여기서 R1은 시아노, 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 하이드록시에틸, 아세트아미도, 피롤릴, 프로페닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기 및 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴에서 선택되는 0-1개의 치환기를 보유하고,
또는 Q와 R1은 서로 결합하여 수소이고;
T는 -C(=O)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(cis 또는 trans), 프로페닐렌, -CH=CH-CH2-(cis 또는 trans), -CH2-CH=CH-(cis 또는 trans), 에티닐렌, 또는 비닐렌이고;
R2는 C2 -6 알케닐, C1 -12 알킬, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 나프틸, 푸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 안트릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 3개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸, 플루오르, 클로로, 브로모, 디메틸아미노, t-부틸, 이소부톡시에서 독립적으로 선택되고; 0-1개의 치환기는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 푸릴, 벤조일, 피롤릴, 피리디닐, 나프틸, 페녹시, 벤조[d][l,3]디옥솔릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필에서 선택되고;
X는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로페닐렌이고;
R3은 페닐, 비페닐릴, 티오페닐, 비티오페닐릴, 디페닐메타닐, 트리아졸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸, 피레닐, 인다닐, 아다만틸, 카르바졸릴, N-메틸카르바졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥소시닐, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 선택되고, 여기서 R3은 0개 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 5개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 프로필옥시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 알릴옥시, (메틸)(페닐)아미노, 메탄술포닐, t-부톡시카르보닐메틸아미노, t-부톡시카르보닐, 붕소산 모이어티, 메틸카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고, 0개 내지 2개의 치환기는 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 벤조일, (메틸)(페닐)아미노, N-모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 하이드록시페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 비페닐릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 이소프로필, 페닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, N-메틸벤조트리아졸릴, 또는 하이드록시에틸이고; 여기서, R1은 0개 내지 2개의 치환기를 보유한다. 다른 구체예에서, R1은 메톡시메틸, 하이드록시메틸, 또는 메틸이다.
다른 구체예에서, R1은 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, (C1 -3 알콕시)C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오, C2 -5 알케닐, 하이드록시에틸, 프로페닐, 또는 (에톡시카르보닐)프로필이고; 여기서 R1은 시아노, 메틸, 메톡시, 하이드록시에틸, 아세트아미도, 프로페닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 보유한다.
또 다른 구체예에서, R1은 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, (C1 -3 알콕시)C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오, C2-5 알케닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, N-메틸벤조트리아졸릴, 하이드록시에틸, 프로페닐, (에톡시카르보닐)프로필, 또는 테트라하이드로피라닐옥시부틸이고; 여기서 R1은 시아노, 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 하이드록시에틸, 아세트아미도, 피롤릴, 프로페닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기 및 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 선택되는 0개 내지 1개의 치환기를 보유한다.
특정 구체예에서, -Q-R1은 서로 결합하여 메틸, 메톡시에틸, 4-(피라졸-l-일)페닐메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 3-(피롤-1-일)페닐메틸, N-메틸벤조트리아졸릴메틸, 또는 피리딘-4-일메틸을 형성한다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 R2가 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 화학식 I 화합물을 제시한다. 다른 구체예에 따라, R2는 C2 -4 알케닐, 페닐, 나프틸, 푸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 플루오르, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에 따라, R2는 메톡시, 트리플루오르메톡시, 플루오르, 메틸에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 페닐 기다.
화학식 I 화합물의 R2 기에서 지시된 치환기는 화학식 II, III, IV 화합물의 R2 기에 대한 치환기로서도 적합하다.
다른 구체예에서, X는 메틸렌이다. 또 다른 구체예에서, X는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로페닐렌이다. 특정 구체예에서, X는 trans 배열된 -CH2CH=CH-이다.
특정 구체예에서, Q는 에틸렌이다.
다른 측면에서, T는 -CH2-, -CH=CH-(cis 또는 trans), -CH=CH-CH2-(cis 또는 trans), -CH2-CH=CH-(cis 또는 trans), 에티닐렌, 또는 비닐렌이다. 다른 구체예에서, T는 메틸렌, -CH=CH-CH2-(trans), 또는 -CH2-CH=CH-(trans)이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 R3 기는 0개 내지 4개, 또는 0개 내지 3개, 1개 내지 2개, 또는 2개 내지 3개의 앞서 정의된 치환기에 의해 치환된다. 다른 구체예에서, R3은 페닐, 비페닐릴, 티오페닐, 비티오페닐릴, 트리아졸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 페난트릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥소시닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴에서 선택되고; 여기서, R3은 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 3개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 프로필옥시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 알릴옥시, (메틸)(페닐)아미노, 메탄술포닐, t-부톡시카르보닐메틸아미노, t-부톡시카르보닐, 붕소산 모이어티, 메틸카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고; 0개 내지 1개의 치환기는 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 벤조일, (메틸)(페닐)아미노, N-모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 하이드록시페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 비페닐릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, R3은 플루오르, 브로모, 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐릴, 플루오레닐, 또는 아세나프틸이다.
특정 구체예에서, R3은 페닐 기가 아래의 치환 패턴(substitution pattern) 중에서 하나에 따라 치환된 페닐이다: (a) 파라 위치(para position)가 치환되지 않는다(즉, 수소를 보유한다); (b) 상기 페닐이 3-과 5-위치에서 2개의 치환기를 보유한다; (c) 상기 페닐이 2-, 3-, 5-위치에서 선택되는 적어도 2개의 치환기를 보유한다.
화학식 I 화합물의 R3 기에서 지시된 치환기는 화학식 II, III, IV 화합물의 R3 기에 대한 치환기로서도 적합하다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명에서는 아래의 화학식 I 화합물을 제시한다:
R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, 또는 N-메틸벤조트리아졸릴이고; 또는 R1은 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 또는 피롤릴에 의해 독립적으로 치환되는 페닐이고;
T는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-(trans), 에티닐렌, 또는 알릴이고;
R2는 페닐, 나프틸, 푸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되고;
R3은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 피리디닐, 피롤릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴에서 선택되고, 여기서 R3은 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 디메틸아미노, 메틸아미노에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에서는 아래의 화학식 I 화합물을 제시한다:
R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, C1 -8 하이드록시알킬, 또는 N-메틸벤조트리아졸릴이고;
또는 R1은 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 피리디닐, 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 피롤릴에서 선택되는 0개 내지 1개의 치환기에 의해 치환되고;
T는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-(trans), 에티닐렌, 또는 알릴이고;
R2는 페닐, 나프틸, 푸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴, 티아졸릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 3개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되고;
X는 메틸렌이고;
R3은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피롤릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐에서 선택되고; 여기서 R3은 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 디메틸아미노, 메틸아미노에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 전형적인 화합물은 실시예 섹션 및 하기 표 1-4에서 열거된다.
C. 용도, 제조 및 투여
제약학적으로 허용되는 조성물
본 명세서에 기술된 화합물과 조성물은 전반적으로, Th1 세포 형성의 저해에 유용하다. 특히, 이들 화합물과 조성물은 T-bet 기능의 저해물질로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물과 조성물은 Th1 세포 및/또는 T-bet에 의해 매개되는 질환이나 질환 증상의 치료에 특히 적합하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조성물은 T-bet 기능의 저해물질이고, 따라서, 이들 화합물과 조성물은 T-bet와 연관된 질환이나 질환 증상을 치료하거나 이의 심각도(severity)를 감소시키는데 특히 유용하다.
다른 구체예에 따라, 본 발명에서는 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 운반제(vehicle)를 함유하는 조성물을 제시한다. 이러한 조성물의 양은 생물학적 샘플 내에서 또는 환자 내에서 T-bet 기능을 탐지가능하게 저해 및/또는 감소시키는데 효과적인 양이다. 적절하게는, 본 발명의 조성물은 이런 조성물이 필요한 환자에게 투여용으로 제조된다.
본 명세서에서, “탐지가능하게 저해”는 본 발명의 화합물이나 조성물과 T-bet을 포함하는 샘플 및 이러한 화합물이나 조성물의 부재에서 T-bet를 포함하는 동등한 샘플 사이에 T-bet 기능에서 상당한(measurable) 변화를 의미한다.
본 명세서에서, “환자”는 동물, 바람직하게는, 포유동물, 더욱 바람직하게는, 인간을 의미한다.
특정 구체예에서, 본 발명에서는 화학식 I 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서는 화학식 II, III, 또는 IV 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서는 실시예 1 내지 301 중에서 임의의 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 다른 측면에 따라, 본 발명에서는 ER 818561, ER 817135, ER 813508, ER 813509, ER 813493, ER 813510, ER 813511, ER 817118, ER 817137, ER 817119, ER 818573, ER 818567, ER 818550, ER 813512에서 선택되는 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 또 다른 측면에 따라, 본 발명에서는 ER 813499, ER 813081, ER813077, ER 818528, ER 818574, ER 813411, ER 813078, ER 813521, ER 817116, ER 813080, ER 813519, ER 813492, ER813452, ER 813410, ER 812605에서 선택되는 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서는 ER 818568, ER 813091, ER 813075, ER 818562, ER 813096, ER 819695, ER 813092, ER 813082, ER 820087, ER 813079, ER 813089, ER 813529, ER 813414, ER 813516에서 선택되는 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서는 ER 818558, ER 818559, ER 818560, ER 818554, ER 818535, ER 818564, ER 818524, ER 817117에서 선택되는 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다.
“제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 운반제”는 제조되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 부형제 또는 운반제를 의미한다. 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 운반제에는 이온 교환체(ion exchanger), 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아르산염(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), 혈청 단백질(serum protein)(가령, 인간 혈청 알부민), 완충제 물질(가령, 인산염), 글리신(glycin), 소르빈산(sorbic acid), 칼륨 소르빈산염(potassium sorbate); 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질(electrolyte)의 부분 글리세리드 혼합물(가령, 프로타민 황산염(protamine sulfate)), 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산수소칼륨(potassium hydrogen phosphate), 염화나트륨, 아연 염(zinc salt), 콜로이드성 실리카(colloidal silica), 삼규산마그네슘(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지(wool fat)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에는 제약학적으로 허용되는 무기와 유기 산과 염기로부터 유래된 것들이 포함된다. 적절한 산 염의 실례에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드수소산염, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 펄설포네이트, 3-페닐-프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트가 포함된다. 본래 제약학적으로 허용되지 않지만, 옥살산과 같은 다른 산이 본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 산 부가염(acid addition salt)을 획득하기 위한 중간물질로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유래된 염에는 알칼리 금속(가령, 나트륨과 칼륨), 알칼리 토류 금속(alkaline earth metal)(가령, 마그네슘), 암모늄, N+(C1 -4 알킬)4 염이 포함된다. 본 발명에서는 또한, 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-보유의 4차화 반응(quaternization)을 계획한다. 이런 4차화 반응에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 산물이 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내, 또는 이식된 저장소에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서, “비경구”에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병소내, 두개골내 주사 또는 주입이 포함된다. 적절하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주입가능 형태는 수성이나 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 무균 주입가능 제제는 비-독성의 비경구 허용가능 희석제 또는 용제에 녹인 무균 주입가능 용액이나 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올에 녹인 용액일 수도 있다. 이용될 수 있는 허용가능 운반제와 용제에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 더 나아가, 무균의 비-휘발성 오일이 용제 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다.
이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 비-휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산, 예를 들면, 올리브기름 또는 피마자기름과 같은 자연의 제약학적으로 허용되는 오일이 특히 폴리옥시에틸화된 형태로, 주입가능 치료제의 생산에 유용하다. 이들 오일 용액이나 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 에멀젼과 현탁액을 비롯한 제약학적으로 허용되는 제형(dosage form)의 제조에 통상적으로 이용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 다른 통상적으로 이용되는 계면활성제, 가령, Tween, Span 및 제약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에 통상적으로 이용되는 다른 유화제 또는 생체이용효율 강화제 역시 제조 목적에 이용될 수 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 경구 허용되는 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스와 옥수수 전분이다. 전형적으로, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 추가된다. 캡슐 형태로 경구 투여의 경우, 사용될 수 있는 희석제는 락토오스와 건조된 옥수수 전분이다. 수성 현탁액의 경구 투여에서, 활성 성분은 유화제와 현탁제와 혼합된다. 또한, 필요한 경우에, 특정 감미료, 항료 또는 착색제가 추가될 수 있다.
대안으로, 본 발명의 제약학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 실온에서 고형이지만 직장 온도에서 액상이고, 따라서 직장 내에서 용해되어 약제를 방출하는 적절한 비-자극 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질에는 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 조성물은 특히, 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관(lower intestinal tract)의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의한 접근이 용이한 부위 또는 장기를 포함하는 경우에, 국소 투여될 수도 있다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제(상기 참조) 또는 적절한 관장제(enema formulation) 형태로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치(topically-transdermal patch) 역시 이용될 수 있다.
국소 적용의 경우에, 제약학적으로 허용되는 조성물은 하나이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고 형태로 제조된다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유(mineral oil), 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스(emulsifying wax), 물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대안으로, 제약학적으로 허용되는 조성물은 하나이상의 제약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림 형태로 제조될 수 있다. 적절한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트(polysorbate) 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올(cetearyl alcohol), 2 옥틸도데카노일(octyldodecanol), 벤질 알코올, 물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
안과 투여의 경우에, 제약학적으로 허용되는 조성물은 염화벤질알코늄(benzylalkonium chloride)과 같은 보존제와 함께 또는 이런 보존제 없이, 등장성의 pH 조정된 무균 염수에 녹인 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 등장성의 pH 조정된 무균 염수에 녹인 용액으로서 제조될 수 있다. 대안으로, 안과 투여의 경우에, 제약학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고 형태로 제조될 수도 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸(nasal aerosol) 또는 흡입으로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 제약학적 제조 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제(preservative), 생체이용효율을 강화시키는 흡수 증진제(absorption promoter), 탄화플루오르(fluorocarbon) 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 이용하여 염수에 녹인 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 적절하게는, 본 발명의 제약학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제조된다.
단일 제형(single dosage form)으로 조성물을 생산하기 위하여 담체 물질과 혼합되는, 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 개체 및 특정의 투여 방식에 따라 달라진다. 적절하게는, 조성물은 이들 조성물을 섭취하는 환자에 0.01 - 100 ㎎/체중 ㎏/day 용량의 저해물질이 환자에 투여될 수 있도록 제조된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎의 용량을 제공한다. 다른 구체예에서, 0.1 내지 25 ㎎, 또는 5 내지 40 ㎎의 용량이 제공된다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량과 치료 섭생(treatment regimen)은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합(drug combination), 치료 의사의 판단, 치료되는 특정 질환의 심각도를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다. 조성물 내에서 본 발명의 화합물의 양은 또한, 조성물 내에서 특정 화합물에 좌우된다.
화합물과 제약학적으로 허용되는 조성물의 용도
T-bet(T 세포에서 발현된 T-box)는 Th1/Th2 균형의 핵심 조절인자인 Th1 특이적인 전사 인자(transcription factor)이다(참조: S.J. Szabo, et al., Cell, 100:655-669 (2000)). T-bet는 Th1 세포 내에서 선별적으로 유도되고, 인터페론-감마 유전자의 전사를 촉진하고, 인터페론-감마 생산을 유도하고, 분극된 Th2 세포를 Th1 경로로 다시 지향시킬 수 있다. T-bet는 또한, CD8+ T 세포 및 선천성 면역계(innate immune system)의 세포, 예를 들면, NK 세포와 수상돌기 세포(dendritic cell) 내에서 IFN-감마 생산을 통제한다. 따라서, T-bet의 저해물질은 이론적으로, 과다-활성 Th1 반응의 균형을 맞추는데 유용하고, 따라서, Th1-매개된 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환(크론병), 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythrematosus, "SLE")을 치료하는데 유용하다.
한 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 Th1 세포의 형성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 Th1 세포의 형성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 T-bet 활성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 T-bet 활성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에서, “생물학적 샘플”에는 제한 없이, 세포 배양액 또는 이들의 추출물; 포유동물로부터 획득된 생검 물질 또는 이들의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이들의 추출물이 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자에서 Th1 세포의 형성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 Th1 세포의 형성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 T-bet 활성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 T-bet 활성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 T-bet-매개된 질환이나 질병을 치료하거나 이의 심각도를 감소시키는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 T-bet-매개된 질환이나 질병을 치료하거나 이의 심각도를 감소시키는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I, II, III, 또는 IV 화합물을 함유하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서, “T-bet-매개된 질환이나 질병”은 T-bet가 일정한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 해로운 장애를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구체예는 T-bet가 일정한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 하나이상의 질환을 치료하거나 이들의 심각도를 감소시키는 방법에 관계한다. 구체적으로, 본 발명은 자가면역 질환을 치료하거나 이의 심각도를 감소시키는 방법에 관계하는데, 여기서 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 병든 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 장 질환("IBD"), 더욱 구체적으로, 크론병(참조: Neurath, M. F. et al. J. Exp. Med. 2002, 195, 1129; Matsuoka, K. et al. Gut 2004, 53, 1303), 류머티스 관절염(참조: Chen, J. et al. Inflammation Res. 2004, 53, 670), 다발성 경화증(참조: Lovett-Racke, A. E. et al. Immunity 2004, 21, 719; Bettelli, E. et al. J. Exp. Med. 2004, 200, 79), 전신성 홍반성 낭창(참조: Peng, S. L. et al. PNAS 2002, 99, 5545), 1형 당뇨병(참조: Sasaki, Y. et al. Human Genetics 2004, 115, 177; Juedes, A. E. et al. J. Exp. Med. 2004, 199, 1153), HTLV-I-연관된 골수증(myelopathy)/열대성 경직 하반신 마비(tropical spastic paraparesis)(참조: Nishura, Y. et al. Tohoku J. Exp. Med. 2004, 204, 289), 죽상경화증(artherosclerosis)(참조: Buono, C. et al. PNAS 2005, 102, 1596), 호지킨 림프종(Hodgkin's Lymphoma)(참조: Dorfman, D. M. et al. Human Pathology 2005, 36, 10), B-세포 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia)/림프구성 림프종(lymphoblastic lymphoma)(참조: Dorfman, D. M. et al. Am. J. Clin. Pathol. 2004, 122, 292), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia)(참조: Dorfman, D. M. et al. Am. J. CHn. Pathol. 2004, 122, 292), 베체트병(Behcet's disease)(참조: Li, B. et al. Yanke Yanjiu 2004, 22, 1), 셀리악병(Coeliac disease)(참조: Monteleone, I. et al. Gut 2004, 53, 1090), T-cell-매개된 간 염증(참조: Siebler, J. et al. Hepatology 2003, 38, 1573), 시신경염(optic neuritis)이나 안구염증 또는 시신경의 탈수초화(demyelination)(참조: Theodoridou, A. and Settas, L., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 77(3) 290-5 (2006)), 건선(psoriasis), 경피증(scleroderma), 이식편 대 숙주 질환(Graft v. Host disease), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 혈소판감소성 자반증(autoimmune thrombocytopenic purpura), 굿패스츄어 증후군(goodpasture's syndrome), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 급성 류마티스열(acute rheumatic fever), 혼성 특발성 한랭글로불린혈증(mixed essential cryoglobulinemia), 그레이브스병(Grave's disease), 하시토모 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 치명적 빈혈(autoimmune pernicious anemia), 자가면역 애디슨병(autoimmune Addison's Disease), 백반증(vitiligo), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 원발성 쇼그렌 증후군(primary Sjogren's syndrome), 다발성근염(polymyositis), 원발성 점액수종(primary myxoedema), 갑상선 중독증(thyrotoxicosis), 자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis), 소아 당뇨병(juvenile diabetes), 유천포창(pemphigoid), 감응성 결막염(sympathetic opthalmia), 파코제닉 포도막염(phacogenic uveitis), 특발성 백혈구감소증(idiopathic leucopenia), 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 활성 만성 간염(active chronic hepatitis), 피부근염(dermatomyositis), 또는 원판양 홍반성 낭창(discoid lupus erythematosus)에서 선택되는 자가면역 질환을 치료하거나 이의 심각도를 감소시키는 방법에 관계한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 장 질환("IBD"), 더욱 구체적으로, 크론병, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 1형 당뇨병, HTLV-I-연관된 골수증/열대성 경직 하반신 마비, 죽상경화증, 호지킨 림프종, B-세포 림프구성 백혈병/림프구성 림프종, 만성 림프성 백혈병, 변연부 림프종, 모발상 세포 백혈병, 베체트병, 셀리악병, T-cell-매개된 간 염증에서 선택되는 자가면역 질환을 치료하거나 이의 심각도를 감소시키는 방법에 관계한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 건선, 경피증, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 굿패스츄어 증후군, 심상성 천포창, 급성 류마티스열, 혼성 특발성 한랭글로불린혈증, 그레이브스병, 하시토모 갑상선염, 자가면역 치명적 빈혈, 자가면역 애디슨병, 백반증, 중증 근무력증, 원발성 쇼그렌 증후군, 다발성근염, 원발성 점액수종, 갑상선 중독증, 자가면역 위축성 위염, 소아 당뇨병, 유천포창, 감응성 결막염, 파코제닉 포도막염, 특발성 백혈구감소증, 원발성 담즙성 간경변증, 활성 만성 간염, 피부근염, 또는 원판양 홍반성 낭창에서 선택되는 자가면역 질환을 치료하거나 이의 심각도를 감소시키는 방법에 관계한다.
특정 구체예에서, 본 발명에서는 화학식 I 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기술된 T-bet-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서는 실시예 1 내지 301 중에서 임의의 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기술된 T-bet-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 다른 측면에 따라, 본 발명에서는 ER 818561, ER 817135, ER 813508, ER 813509, ER 813493, ER 813510, ER 813511, ER 817118, ER 817137, ER 817119, ER 818573, ER 818567, ER 818550, ER 813512에서 선택되는 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기술된 T-bet-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 또 다른 측면에 따라, 본 발명에서는 ER 813499, ER 813081, ER813077, ER 818528, ER 818574, ER 813411, ER 813078, ER 813521, ER 817116, ER 813080, ER 813519, ER 813492, ER813452, ER 813410, ER 812605에서 선택되는 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기술된 T-bet-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서는 ER 818568, ER 813091, ER 813075, ER 818562, ER 813096, ER 819695, ER 813092, ER 813082, ER 820087, ER 813079, ER 813089, ER 813529, ER 813414, ER 813516에서 선택되는 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기술된 T-bet-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서는 ER 818558, ER 818559, ER 818560, ER 818554, ER 818535, ER 818564, ER 818524, ER 817117에서 선택되는 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기술된 T-bet-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
본 명세서에 기술된 발명을 더욱 완전하게 이해하기 위하여, 아래의 실시예가 열거된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 실시예는 예시를 목적으로 하고, 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.
E. 화학적 실시예
전반적: Emrys Liberator 마이크로파를 이용하여 마이크로파 가열을 수행하였다. Waters 자동정화기(autopurifier) 및 19 X 100 ㎜ XTerra 5 마이크론 MS Cl8 칼럼 또는 20 X 50 ㎜ 5 마이크론 PFC8 칼럼 및 MeOH/0.05% TFA(aq) 또는 아세톤 /0.05% TFA(aq) 이동상을 이용하여 LC/MS를 수행하였다. 최종 화합물은 Waters 자동정화기 및 4.6 X 100 ㎜ XTerra 5 micron MS Cl8 칼럼 및 MeOH/0.05% TFA(aq) 이동상을 이용한 LC/MS로 재-분석하였다. 모든 최종 화합물은 >90% 순도인 것으로 확인되었고, 적절한 분광(spectroscopic) 특성을 나타냈다. Genevac 증발(농축)기 또는 회전 증발(농축)기를 이용하여 증발과 농축을 수행하였다.
본 명세서에서, "DMF"는 디메틸포름아마이드를 의미하고, "DCE"는 디클로로에탄을 의미하고, "NMP"는 N-메틸피롤리딘을 의미하고, "DBU"는 1,8-디아비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 의미하고, "MTBE"는 메틸t-부틸에테르를 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 전반적인 방법과 실험이 아래에 열거된다. 특정한 사례에서, 특정의 화합물이 예로써 기술된다. 하지만, 당업자가 인지하는 바와 같이, 각 사례에서, 본 발명의 일련의 화합물이 아래에 기술된 반응식과 실험에 따라 제조되었다.
Figure 112007084361115-PCT00006
R 3 유사체에 대한 스피로 -피페리딘 히단토인 골격의 합성을 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, EtOH(250 ㎖)와 H2O(250 ㎖) 내에서 N-Boc-4-피페리돈(100 g, 502 mmol), NaCN(37 g, 755 mmol), (NH4)2CO3(243 g, 253 mmol)을 하룻밤동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 백색 고체는 여과하고, 따뜻한 H2O로 세척하고, in vacuo에서 건조시켜 134 g을 획득하였다. 상기 고체(30 g, 112 mmol)는 DMF(300 ㎖)에 용해시키고, NaH(광유에서 60% 분산액 5.4 g, 135 mmol)를 추가하고, 실온에서 ~2시간 동안 교반하고, 이후 3-메톡시벤질 브롬화물(112 mmol)을 추가하고, 이러한 반응물은 하룻밤동안 교반하였다.
전형적인 수성 제조(aqueous workup)로 오일로서 ER-811161-00을 획득하였다. ER-811161-00은 DMF(300 ㎖)에 용해시키고, NaH(광유에서 60% 분산액 5.4 g, 135 mmol)를 추가하고, 실온에서 15분간 교반하고, 이후 2-메톡시에틸 브롬화물을 추가하고, 이러한 반응물은 하룻밤동안 교반하였다. 전형적인 수성 제조(aqueous workup)로 Boc 보호된 중간물질을 제공하였는데, 상기 중간물질은 디옥산(100 ㎖)에 담긴 4 M HCl에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 이후, 반응물은 농축시켜 포말(foam)로서 20.7 g의 ER-811163-01을 수득하였다.
Figure 112007084361115-PCT00007
알데하이드로 환원성 아민화(reductive animation)를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, DCE에 녹인 골격(0.10 mmol)의 0.20 M 용액 및 DCE에 녹인 TMAT(0.20 mmol)의 0.10 M 용액을 알데하이드(0.10 mmol)를 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하였다. 반응물은 180초 동안 170℃에서 마이크로파 가열하고 농축하며, 잔류물은 10% 수성 DMSO에 용해시키고, 반응 혼합물은 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00008
케톤으로 환원성 아민화를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, DCE에 녹인 골격(0.25 mmol)의 0.20 M 용액 및 DCE에 녹인 Ti(OiPr)4(0.53 mmol)의 0.75 M 용액을 케톤(0.50 mmol)을 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하고, 300초 동안 170℃에서 마이크로파 가열하였다. 중합체-지지된 보로하이드라이드(borohydride)(Aldrich Amberlite IRA-400 2.5 mmol/g, 1.0 mmol)와 EtOH(3.75 ㎖)를 추가하고, 반응물은 300초 동안 100℃에서 마이크로파 가열하였다. PS-DEAM(Argonaut 1.63 mmol/g, 0.88 mmol)과 DCE(1.25 ㎖)를 추가하고, 반응물은 48-72 시간 동안 교반기에 위치시키고, 이후 여과하고 농축하였다. 잔류물은 DMSO에 용해시키고 여과하며, 반응 혼합물은 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00009
피페리딘의 알킬화( alkylation )를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, NMP에 녹인 골격(0.25 mmol)의 0.20 M 용액 및 DBU(0.50 mmol)를 NMP(1.2 ㎖)에 녹인 R3-X-할로겐 화합물(0.25-0.375 mmol)을 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하였다. 반응물은 60초 동안 180℃에서 마이크로파 가열하고, 이후, LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00010
R 3 에서 스즈키 커플링( Suzuki coupling)을 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 5에 도시된 바와 같이, EtOH/NMP (2.25/1)에 녹인 골격(0.10 mmol)의 0.183 M 용 액, EtOH에 녹인 Et3N(0.20 mmol)의 0.50 M 용액, NMP에 녹인 Pd(Ph3P)2Cl2(0.0075 mmol)의 0.021 M 용액을 R4-붕소산(0.30 mmol)을 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하였는데, 여기서 R4는 앞서 정의된 바와 같은 R3 상에서 아릴 치환기에 상응한다. 반응물은 360초 동안 140 ℃에서 마이크로파 가열하고, 완전한 반응을 위하여 필요한 경우에 마이크로파 가열을 다시 수행하였다. 반응물은 여과하고 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00011
R 3 에서 아릴 아민화를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 골격(50 ㎎, 0.096 mmol), 아민(0.38 mmol), Pd(OAc)2(0.007 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.008 mmol), NaOtBu(0.10 mmol)을 DMF(0.5 ㎖)에 용해시키고, 240초 동안 130 ℃에서 마이크로파 가열하고, 완전한 반응을 위하여 필요한 경우에 마이크로파 가열을 다시 수행하였다. 반응물은 여과하고 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00012
R 1 유사체에 대한 스피로 -피페리딘 히단토인 골격의 합성을 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 7에 도시된 바와 같이, EtOH(50 ㎖)와 H2O(50 ㎖) 내에서 N-벤질-4-피페리돈(20 g, 106 mmol), NaCN(7.9 g, 160.4 mmol), (NH4)2CO3(52 g, 542 mmol)을 하룻밤동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 백색 고체는 여과하고, 따뜻한 H2O로 세척하고, in vacuo에서 건조시켜 27.4 g을 획득하였다. 상기 고체(3.0 g, 11.6 mmol)는 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, NaH(광유에서 60% 분산액 0.51 g, 12.8 mmol)를 추가하고, 실온에서 ~2시간 동안 교반하고, 이후 3-메톡시벤질 브롬화물(11.6 mmol)을 추가하고, 이러한 반응물은 하룻밤동안 교반하였다. 전형적인 수성 제조(aqueous workup)로 고체로서 5.5 g ER-811159를 수득하는데, 이는 MeOH로부터 재결정화될 수 있다.
Figure 112007084361115-PCT00013
R 1 유사체에 대한 스피로 -피페리딘 히단토인 골격의 합성을 위한 대안적인 절차. 상기 반응식 8에 도시된 바와 같이, EtOH(50 ㎖)와 H2O(50 ㎖) 내에서 N-벤질-4-피페리돈(20 g, 106 mmol), NaCN(7.9 g, 160.4 mmol), (NH4)2CO3(52 g, 542 mmol)을 하룻밤동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 백색 고체는 여과하고, 따뜻한 H2O로 세척하고, in vacuo에서 건조시켜 27.4 g을 획득하였다. 상기 고체(3.5 g, 13.3 mmol), 3-메톡시벤질 브롬화물(13.3 mmol), DBU(20 mmol)를 NMP(30 ㎖)에 용해시키고 5개 바이알로 분리하고, 각 바이알은 60초 동안 180℃에서 마이크로파 가열하였다. 이들 배치는 합치고, 전형적인 수성 제조(aqueous workup)를 수행하고, 이후 MeOH/MTBE/헥산으로부터 재결정화시켜 2.2 g ER-811159를 수득하였다
Figure 112007084361115-PCT00014
알킬화를 통한 R 1 유사체를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 9에 도시된 바와 같이, NMP(0.4 ㎖)에 녹인 골격(0.10 mmol)의 용액 및 THF에 녹인 LiHMDS의 1M 용액(0.20 ㎖, 0.20 mmol)을 R1-Q-할로겐 화합물(0.20 mmol)을 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하였다. 반응물은 90초 동안 180℃에서 마이크로파 가열하고, 이후 DMSO/H2O(9/1)로 진정시키고 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00015
R 2 유사체에 대한 스피로 -피페리딘 히단토인 골격의 합성을 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 10에 도시된 바와 같이, N-벤질-4-피페리돈(142 mmol), 2-메톡시에틸아민(142 mmol), 농축된 수성 HCl(12 ㎖)을 H2O(25 ㎖)/MeOH(25 ㎖)에서 용해 시키고, H2O(21 ㎖)에 녹인 KCN(142 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응물은 16시간 동안 교반하고, 이후 전형적인 수성 제조(aqueous workup)를 수행하였다. 정제되지 않은 오일(111 mmol)과 클로로설포닐 이소시아네이트(111 mmol)는 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해시키고, 90분 동안 교반하고, 이후 농축하고, 잔류물은 1M HCl(aq.) 내에서 1시간 동안 환류시켰다. 전형적인 수성 제조(aqueous workup) 및 크로마토그래피로 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112007084361115-PCT00016
알킬화를 통한 R 2 유사체를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 11에 도시된 바와 같이, NMP(0.4 ㎖)에 녹인 골격(0.10 mmol)의 용액 및 THF에 녹인 LiHMDS의 1M 용액(0.20 ㎖, 0.20 mmol)을 R2-T-할로겐 화합물(0.30 mmol)을 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하였다. 반응물은 90초 동안 180℃에서 마이크로파 가열하고, 이후 DMSO/H2O(9/1)로 진정시키고 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00017
알킬화를 통한 R 2 유사체를 위한 대안적인 절차. 상기 반응식 12에 도시된 바와 같이, NMP(0.4 ㎖)에 녹인 골격(0.20 mmol)의 용액 및 NMP에 녹인 DBU의 2M 용액(0.20 ㎖, 0.40 mmol)을 R2-T-할로겐 화합물(0.25 mmol)을 보유하는 마이크로파 반응 튜브에 추가하였다. 반응물은 180초 동안 180℃에서 마이크로파 가열하고, 이후 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00018
Mitsunobu 를 통한 R 2 유사체를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 13에 도시 된 바와 같이, 골격(0.10 mmol), R2-T-알코올(0.20 mmol), 퍼플루오로닐아조디카르복실레이트(0.20 mmol), 디페닐(퍼플루오로닐페닐)포스핀(0.30 mmol)을 THF(0.7 ㎖)에 용해시키고, 180초 동안 60℃에서 마이크로파 가열하고, 이후 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007084361115-PCT00019
스피로 -피페리딘 히단토인의 제조를 위한 대안적인 절차. 상기 반응식 14에서 도시된 바와 같이, 4-피페리돈 수화물(1.7 g, 11.1 mmol), 탄산나트륨(2.1 g, 19.8 mmol), NaI(1.0 g, 6.9 mmol), R3X-브롬화물(10 mmol)을 DMF(40 ㎖) 내에서 하룻밤동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응물은 여과하고 전형적인 수성 제조(aqueous workup)를 수행하여 2.2 g을 획득하였다. EtOH(10 ㎖)와 H2O(10 ㎖) 내에서 케톤(10 mmol), NaCN(0.75 g, 15.3 mmol), (NH4)2CO3(5.0 g, 52 mmol)을 60 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 백색 고체는 여과하고, 따뜻한 H2O로 세척하고, in vacuo에서 건조시켜 2.2 g을 획득하였다. 상기 고체(6.6 mmol)는 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, NaH(광유에서 60% 분산액 0.34 g, 8.5 mmol)를 추가하고, 실온에서 ~2시간 동안 교반하고, 이후 R2T-브롬화물(6.6 mmol)을 추가하고, 이러한 반응 물은 하룻밤동안 교반하고, 전형적인 수성 제조(aqueous workup)를 수행하였다. 중간물질(1.6 mmol)은 DMF(15 ㎖)에 용해시키고, NaH(광유에서 60% 분산액 0.11 g, 2.75 mmol)를 추가하고, 실온에서 15분간 교반하고, 이후 R1Q-브롬화물(1.9 mmol)을 추가하고, 이러한 반응물은 하룻밤동안 교반하였다. 전형적인 수성 제조(aqueous workup)와 크로마토그래피로 원하는 산물을 수득하였다.
Figure 112007084361115-PCT00020
이미노히단토인(11)의 제조를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 15에 도시된 바와 같이, 적당량의 THF에 녹인 적절히 선택된 이소시아네이트(1.1 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.15 당량)을 추가하였다. 이후, 적당량의 THF에 녹인 아미노 니트릴(3)의 용액을 천천히 추가하였다. 반응 용액은 0.5 시간 동안 환류시켰다. 반응물은 실온으로 냉각시켰다. 크로마토그래피 정제로 상응하는 이미노히단토인(11)을 수득하였다.
히단토인(12)의 제조를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 15에 도시된 바와 같이, 적당량의 메탄올에 녹인 이미노히단토인(11)의 용액에 1N HCl(2.5 당량)을 추가하였다. 반응 용액은 1 시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 기본적인 수성 제조(aqueous workup)로 상응하는 히단토인(12)을 수득하였다.
Figure 112007084361115-PCT00021
이미노히단토인(15)의 제조를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 16에 도시된 바와 같이, 적당량의 톨루엔에 녹인 아미노 니트릴(3)의 용액에 적절히 선택된 이소시아네이트(1.0 당량) 및 트리에틸아민(0.6 당량)을 순차적으로 추가하였다. 반응 용액은 24 시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 수성 제조(aqueous workup) 및 크로마토그래피 정제를 순차적으로 수행하여 상응하는 이미노히단토인(15)을 수득하였다.
히단토인(16)의 제조를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 16에 도시된 바와 같이, 적당량의 메탄올에 녹인 이미노히단토인(15)의 용액에 1N HCl(2.5 당량)을 추가하였다. 반응 용액은 1 시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 기본적인 수성 제조(aqueous workup)로 상응하는 히단토인(16)을 수득하였다.
Figure 112007084361115-PCT00022
히단토인(26)의 제조를 위한 전형적인 절차. 상기 반응식 17에 도시된 바와 같이, 적당량의 DMF에 녹인 적절히 선택된 히단토인(7)의 용액에 NaH(1.5 당량)을 추가하였다. 이후, 메틸 요오드화물(1.5 당량)을 추가하였다. 반응 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 수성 제조(aqueous workup) 및 크로마토그래피 정제를 순차적으로 수행하여 상응하는 히단토인(26)을 수득하였다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 방법 및 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조되었다. 이들 화합물에는 아래에 열거된 표 1, 2, 3, 4에 기재된 것들이 포함된다. 표 1에서는 본 발명의 전형적인 화합물에 대한 분석 데이터(1H NMR 데이터 포함)를 제시한다.
Figure 112007084361115-PCT00023
Figure 112007084361115-PCT00024
Figure 112007084361115-PCT00025
Figure 112007084361115-PCT00026
Figure 112007084361115-PCT00027
Figure 112007084361115-PCT00028
Figure 112007084361115-PCT00029
Figure 112007084361115-PCT00030
Figure 112007084361115-PCT00031
표 1에 언급된 분석 HPLC 방법 A1, A2, A3, A4, A5는 아래와 같다:
방법 A1:
용제 A: 물에 녹인 0.05% 트리플루오르아세트산
용제 B: 아세토니트릴
유속: 1.2 ㎖/min
선형 구배:
시간(min) %A %B
0 80 20
2 80 20
5 5 95
7 5 95
방법 A2:
용제 A: 물에 녹인 0.05% 트리플루오르아세트산
용제 B: 메탄올
유속: 2.0 ㎖/min
선형 구배:
시간(min) %A %B
0 90 10
0.5 90 10
6 5 95
7 5 95
7.01 90 10
9 90 10
방법 A3:
용제 A: 물에 녹인 0.05% 트리플루오르아세트산
용제 B: 메탄올
유속: 2.0 ㎖/min
선형 구배:
시간(min) %A %B
0 90 10
0.5 90 10
5 5 95
7 5 95
7.01 90 10
9 90 10
방법 A4:
용제 A: 물에 녹인 0.05% 트리플루오르아세트산
용제 B: 메탄올
유속: 2.0 ㎖/min
선형 구배:
시간(min) %A %B
0.00 90 10
0.50 90 10
5.00 10 90
7.00 10 90
7.01 90 10
9.00 90 10
방법 A5:
용제 A: 물에 녹인 0.05% 트리플루오르아세트산
용제 B: 메탄올
유속: 2.0 ㎖/min
선형 구배:
시간(min) %A %B
0.00 70 30
0.50 70 30
6.00 10 90
7.00 10 90
7.01 70 30
9.00 70 30
F: 생물학적 실시예
HEKT -bet-luc 측정검사: 본 검사에서는 인간 T-bet 및 T-box 반응성 요소 구동 루시페라제 리포터를 발현하는 조작된 HEK 세포 내에서 T-bet 의존성 리포터(루시페라제) 활성을 측정한다. HEKT-bet 세포는 96-웰 평판에 2x1O4/웰로 도말하고, 24시간 동안 세포 배양액 내로 화합물을 추가하였다. 루시페라제 활성은 50 ㎕의 Steady-Glo 시약(Promega)을 추가함으로써 측정하고, 샘플은 Victor V 판독기(PerkinElmer) 내에서 판독하였다. IC50 수치는 검사 화합물의 부재에서 루시페라제의 양에 상응하는 최대 수치(maximum value) 및 최대 저해에서 획득된 검사 화합물 수치에 상응하는 최소 수치(minimum value)를 이용하여 산정하였다.
표준화된 HEKT -bet IC 50 수치의 결정: 화합물은 마이크로역가(microtiter) 평판에서 분석하였다. 각 평판은 참고 화합물(ER-213038)을 보유하였다. 특정 화합물에 대한 비-표준화된 IC50 수치는 동일한 마이크로역가 평판 내에서 참고 화합물에 대하여 결정된 IC50 수치로 나누어 상대적인 효능 수치(relative potency value)를 제공하였다. 이러한 상대적인 효능 수치는 이후, 참고 화합물의 확립된 역가로 곱하여 표준화된 HEKT-bet IC50 수치를 제공하였다. 이러한 검사에서, ER-213038에 대한 확립된 효능은 0.190 μM이었다. 여기에서 제공된 IC50 수치는 이러한 표준화 방법을 이용하여 획득되었다.
HEKActin -luc 측정검사: 본 검사에서는 액틴-luc 리포터를 발현하는 조작된 HEK 세포 내에서 액틴 프로모터 활성을 측정한다. HEKActin 세포는 96-웰 평판 내에서 1x1O4/웰로 도말하고, 24시간 동안 세포 배양액 내로 화합물을 추가하였다. 루시페라제 활성은 앞서 기술된 바와 같이 측정하였다. 본 발명의 일부 화합물이 이러한 검사법으로 조사되었다.
JurkatIL4 측정검사: 본 검사에서는 IL4-luc를 안정적으로 발현하는 Jurkat 세포 내에서 IL4 프로모터 활성을 측정한다. 루시페라제 활성은 PMA와 이오노마이신(ionomycin)으로 세포의 24시간 자극이후, 앞서 기술된 바와 같이 측정하였다. 본 발명의 일부 화합물이 이러한 검사법으로 조사되었다.
EL4T -bet 측정검사: 본 검사에서는 인간 T-bet를 발현하는 조작된 EL4 세포 내에서 T-bet 의존성 내인성 IFNγ 생산을 측정한다. 세포는 먼저, 15분 동안 화합물 또는 대조와 함께 배양하였다. 이후, PMA를 배양 배지 내로 추가하였다. 48시간 자극이후 상층액을 수집하고, ELISA(Endogen kit)로 IFNγ 수준을 측정하였다. 본 발명의 일부 화합물이 이러한 검사법으로 조사되었다.
시험관내 생쥐 Th 분화 측정검사. 자기 세포 분리 시스템(magnetic cell sorting system)(Miltenyi Biotec)으로, TCR 유전자도입 DO11.10 생쥐로부터 고유 CD4 T 세포를 분리하였다. 분리된 세포는 0일에 96 웰 편평 바닥 평판 내에서 1x105 CD4 T 세포/5xl05 지지 세포(feeder cell)/200 ㎕/웰로 접종하였다. 세포는 화합물과 함께, Th0(mIL2 10 ng/㎖, OVA 펩티드 0.3 ㎍/㎖), Th1(mIL2 10 ng/㎖, OVA 펩티드 0.3 ㎍/㎖, mIL12 5 ng/㎖, 항-IL4 Ab 10 ㎍/㎖), Th2(mIL2 10 ng/㎖, OVA 펩티드 0.3 ㎍/㎖, mIL4 10 ng/㎖, 항-IFNγ Ab 10 ㎍/㎖) 조건에서 각각 배양하였다. 3일에, 세포는 200 ㎕의 최종 배양 부피를 갖는 3개의 배양액으로 균등하게 분할하고, 3일 동안 추가로 배양하였다. 세포 수는 6일에 산정하고, 1x106/㎖ 세포를 항-CD3 사전-코팅된 평판(10 ㎍/㎖) 상에서 24시간 동안 재-자극하였다. ELISA에 의한 사이토킨 분석을 위하여 상층액을 수집하였다. 추가로 24시간 동안, 남아있는 세포 배양액에 Alamar blue를 추가하여 T 세포 증식/독성을 모니터하였다. 본 발명의 일부 화합물이 이러한 검사법으로 조사되었다.
B 세포 IgG2a / IgGl 분비 측정검사.
자기 세포 분리 시스템(Miltenyi Biotec)으로, BALB/c 생쥐로부터 고유 B 세포를 분리하고, 분리된 세포는 0일에 96 웰 편평 바닥 평판 내에서 1x105 세포/웰로 접종하였다. 세포는 IgG2a 생산을 위하여 100 ng/㎖의 IFNγ과 함께 25 ㎍/㎖의 LPS로, 또는 IgGl 생산을 위하여 10 ng/㎖의 IL4와 함께 25 ㎍/㎖의 LPS로 6일 동안 자극하였다. 6일에, IgG2a/IgGl 수준의 ELISA 분석을 위하여 상층액을 수집하였다. 남아있는 세포 배양액에 Alamar blue를 추가하고 4시간 동안 추가로 배양하여 B 세포 증식/독성을 모니터하였다. 본 발명의 일부 화합물이 이러한 검사법으로 조사되었다.
본 발명의 전형적인 화합물은 앞서 기술된 HEKT-bet-luc 측정검사에서 제시된 방법에 따라 분석하였다. 하기 표 2에서는 앞서 기술된 HEKT-bet-luc 측정검사에 의한 측정에서, 최대 2.0 μM의 IC50을 갖는 본 발명의 전형적인 화합물을 열거한다.
Figure 112007084361115-PCT00032
하기 표 3에서는 앞서 기술된 HEKT-bet-luc 측정검사에 의한 측정에서, 0.6 내지 2.0 μM의 IC50을 갖는 본 발명의 전형적인 화합물을 열거한다.
Figure 112007084361115-PCT00033
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하기 표 4에서는 앞서 기술된 HEKT-bet-luc 측정검사에 의한 측정에서, 최대 0.6 μM의 IC50을 갖는 본 발명의 전형적인 화합물을 열거한다.
Figure 112007084361115-PCT00043
Figure 112007084361115-PCT00044
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생체내 측정검사. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 생체내에서 분석하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 당분야에 널리 확립된 방법에 따라 콜라겐 유도된 관절염(collagen induced arthritis, "CIA") 모형을 이용하여 분석하였다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증과 관련하여 확립된 모형인 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis, "EAE") 측정검사를 이용하여 분석하였다. 이러한 검사는 Hart, et al., "Modelling of multiple sclerosis: lessons learned in a non-human primate." Lancet: Neurology Vol. 3, issue 10 (2004) pp 588-597에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 다수의 구체예가 기술되긴 했지만, 이러한 기초적인 실시예는 본 발명의 화합물과 방법을 이용하는 다른 구체예를 제공하도록 변형될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 예로써 제시된 특정 구체예가 아닌 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에 의해 규정된다.

Claims (29)

  1. 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드:
    화학식 I
    Figure 112007084361115-PCT00081
    Q는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-8 하이드록시알킬, (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, C1-3 알킬티오, C2-5 알케닐, 페닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, N-메틸벤조트리아졸릴, 하이드록시에틸, 프로페닐, (에톡시카르보닐)프로필, 또는 테트라하이드로피라닐옥시부틸이고, 여기서 R1은 시아노, 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 하이드록시에틸, 아세트아미도, 피롤릴, 프로페닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기 및 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 벤 조[d][1,3]디옥솔릴에서 선택되는 0-1개의 치환기를 보유하고,
    또는 Q와 R1은 서로 결합하여 수소이고;
    T는 -C(=O)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(cis 또는 trans), 프로페닐렌, -CH=CH-CH2-(cis 또는 trans), -CH2-CH=CH-(cis 또는 trans), 에티닐렌, 또는 비닐렌이고;
    R2는 C2-6 알케닐, C1-12 알킬, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 나프틸, 푸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 안트릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸, 플루오르, 클로로, 브로모, 디메틸아미노, t-부틸, 이소부톡시에서 독립적으로 선택되고; 0-1개의 치환기는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 푸릴, 벤조일, 피롤릴, 피리디닐, 나프틸, 페녹시, 벤조[d][l,3]디옥솔릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필에서 선택되고;
    X는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로페닐렌이고;
    R3은 페닐, 비페닐릴, 티오페닐, 비티오페닐릴, 디페닐메타닐, 트리아졸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸, 피레닐, 인다닐, 아다만틸, 카르바졸릴, N-메틸카르바졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥소시닐, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 선택되고, 여기서 R3은 0개 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 4개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 프로필옥시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 알릴옥시, (메틸)(페닐)아미노, 메탄술포닐, t-부톡시카르보닐메틸아미노, t-부톡시카르보닐, 붕소산 모이어티, 메틸카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고, 0개 내지 2개의 치환기는 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 벤조일, (메틸)(페닐)아미노, N-모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 하이드록시페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 비페닐릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 독립적으로 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 이소프로필, 페닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, N-메틸벤조트리아졸릴, 또는 하이드록시에틸이고; 여기서, R1은 0개 내지 2개의 치환기를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R2는 C2-4 알케닐, 페닐, 나프틸, 푸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 플루오르, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, X는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, X는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, T는 -CH2-, -CH=CH-(cis 또는 trans), -CH=CH-CH2-(cis 또는 trans), -CH2-CH=CH-(cis 또는 trans), 에티닐렌, 또는 비닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 5에 있어서, T는 메틸렌, -CH=CH-CH2-(trans), 또는 -CH2-CH=CH-(trans)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, Q는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, Q는 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    R3은 페닐, 비페닐릴, 티오페닐, 비티오페닐릴, 트리아졸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 페난트릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥소시닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴에서 선택되고; 여기서, R3은 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 3개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 프로필옥시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 알릴옥시, (메틸)(페닐)아미노, 메탄술포닐, t-부톡시카르보닐메틸아미노, t-부톡시카르보닐, 붕소산 모이어티, 메틸카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고; 0개 내지 1개의 치환기는 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 벤조일, (메틸)(페닐)아미노, N-모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 하이드록시페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 디메틸티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 비페닐릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 8에 있어서, R3은 플루오르, 브로모, 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐릴, 플루오레닐, 또는 아세나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, R1은 메톡시메틸, 하이드록시메틸, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, C1-3 알킬티오, C2-5 알케닐, 하이드록시에틸, 프로페닐, 또는 (에톡시카르보닐)프로필이고; 여기서 R1은 시아노, 메틸, 메톡시, 하이드록시에틸, 아세트아미도, 프로페닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, R2는 메톡시, 트리플루오르메톡시, 플루오르, 메틸에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 페닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, 또는 N-메틸벤조트리아졸릴이고; 또는 R1은 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 또는 피롤릴에 의해 독립적으로 치환되는 페닐이고;
    T는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-(trans), 에티닐렌, 또는 알릴이고;
    R2는 페닐, 나프틸, 푸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀릴, 피리디닐, 피롤릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴에서 선택되고, 여기서 R3은 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 디메틸아미노, 메틸아미노에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, C1-8 하이드록시알킬, 또는 N-메틸벤조트리아졸릴이고;
    또는 R1은 메틸, 메톡시, 피라졸릴, 푸릴, 피리디닐, 벤조트리아졸릴, N-메틸-벤조트리아졸릴, 피롤릴에서 선택되는 0개 내지 1개의 치환기에 의해 치환되고;
    T는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-(trans), 에티닐렌, 또는 알릴이고;
    R2는 페닐, 나프틸, 푸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 벤조[d][l,3]디옥솔릴, 티아졸릴, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 R2는 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 3개의 치환기는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 하이드록실, 하이드록시메틸에서 독립적으로 선택되고;
    X는 메틸렌이고;
    R3은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피롤릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐에서 선택되고; 여기서 R3은 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 0개 내지 2개의 치환기는 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로로, 플루오르, 브로 모, 에테닐, 에톡시, 에틸, 디메틸아미노, 메틸아미노에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, ER 818561, ER 817135, ER 813508, ER 813509, ER 813493, ER 813510, ER 813511, ER 817118, ER 817137, ER 817119, ER 818573, ER 818567, ER 818550, ER 813512에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, ER 813499, ER 813081, ER813077, ER 818528, ER 818574, ER 813411, ER 813078, ER 813521, ER 817116, ER 813080, ER 813519, ER 813492, ER813452, ER 813410, ER 812605에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, ER 818568, ER 813091, ER 813075, ER 818562, ER 813096, ER 819695, ER 813092, ER 813082, ER 820087, ER 813079, ER 813089, ER 813529, ER 813414, ER 813516에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, ER 818558, ER 818559, ER 818560, ER 818554, ER 818535, ER 818564, ER 818524, ER 817117에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 화학식 II 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1-6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2-6 알케닐 에스테르 또는 아마이드:
    화학식 II
    Figure 112007084361115-PCT00082
    Q는 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 C1-6 알킬렌 사슬이고;
    R1은 선택적으로 치환된 페닐 고리, 또는 1개 내지 2개의 질소를 보유하는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    T는 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 C1-6 알킬렌 사슬이고;
    R2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리, 또는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    X는 선형이나 가지형, 포화되거나 불포화된 C1-4 알킬렌 사슬이고;
    R3은 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 또는 티아졸릴이고; 여기서 R3은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 푸릴, 티에닐, 페닐, -N(Me)페닐, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸, t-부틸, 피리딜, -메틸아미노, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2페닐, 아미노, 하이드록실, 하이드록시에톡시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸, 또는 -S02페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
  22. 화학식 III 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드:
    화학식 III
    Figure 112007084361115-PCT00083
    Q는 -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)6O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=CCH2CH2-, -CH2C(=O)CH2-, -(CH2)4C(=O)OCH2CH2-, -(CH2)5C(=O)OCH2CH2-, -(CH2)6C(=O)OCH2CH2-CH2C(=O)N(Et) CH2CH2-, 또는 -CH2CH2N(CH3)CH2-이고;
    R1은 CN, 피리딜, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 페닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 벤즈트리아졸릴, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 또는 티에닐이고;
    T는 -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)6O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C≡C- 또는 -CH2C=CCH2CH2-이고;
    R2는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 프탈리미딜, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 또는 티아졸릴이고;
    X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C(CH3)-CH- 또는 -CH2CH(CH3)-이고;
    R3은 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 R3은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 푸릴, 티에닐, 페닐, -N(Me)페닐, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸, t-부틸, 피리딜, 메틸아미노, -C(=0)0Me, -C(=O)OCH2페닐, 아미노, 하이드록실, 하이드록시에톡시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸, 또는 -S02페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
  23. 화학식 IV 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, C1 -6 알킬 에스테르 또는 아마이드, 또는 C2 -6 알케닐 에스테르 또는 아마이드:
    화학식 IV
    Figure 112007084361115-PCT00084
    Q는 -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)6O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, 또는 -(CH2)2S-이고;
    R1은 수소이고;
    T는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C≡C- 또는 -CH2C≡CCH2CH2-이고;
    R2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    X는 -CH2-이고;
    R3은 페닐 또는 나프틸 고리이고; 여기서 R3은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 푸릴, 티에닐, 페닐, -N(Me)페닐, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸, t-부틸, 피리딜, -NHMe, -C(=0)0Me, -C(=O)OCH2페닐, 아미노, 하이드록실, 하이드록시에톡시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸, 또는 -S02페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
  24. 청구항 1, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물.
  25. 환자에서 류머티스 관절염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 병든 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  26. 환자에서 류머티스 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1의 화합물의 용도.
  27. 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 병든 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  28. 환자에서 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1의 화합물의 용도.
  29. 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 병든 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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