JP6249966B2 - アザ−アリール1h−ピラゾール−1−イルベンゼンスルホンアミド - Google Patents
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Description
本出願は、その全体がこの参照により援用される、2012年2月29日に出願され、「AZA−ARYL 1H−PYRAZOL−1−7L ENZENE SULFONAMIDES」と題された、米国仮特許出願第61/604,998号の、35U.S.C.§119(e)による権益を主張する。
別の態様において、本発明は、ケモカイン活性を変更することにおいて有用な組成物を提供する。一実施形態では、本発明による組成物は、本発明による化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。
本発明は、ケモカイン受容体機能、特にCCR(9)機能の変更において有用な、化合物およびその塩、組成物、ならびに方法を対象とする。本明細書においてその様々な形で使用する、ケモカイン受容体活性の変更は、特定のケモカイン受容体、好ましくはCCR(9)受容体と関連する活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、逆アゴニズム、および/または部分アゴニズムを包含するものとする。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物CCR(9)、たとえば、ヒトCCR(9)タンパク質の少なくとも1つの機能または特性を変更する化合物である。化合物がCCR(9)の機能を変更する能力は、結合アッセイ(たとえば、リガンド結合またはアゴニスト結合)、走化性(遊走アッセイ)、シグナル伝達アッセイ(たとえば、哺乳動物Gタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシウム濃度の急速かつ一過性の増大の誘発)、および/または細胞応答アッセイ(たとえば、白血球による走化性、開口分泌、または炎症メディエーター放出の刺激)において実証することができる。
略語および定義
本発明の化合物、組成物、方法、および工程について記載するとき、以下の用語は、別段指摘しない限り、次の意味を有する。
置換アルキル基としての「ハロアルキル」は、最も典型的な場合では1〜3個のハロゲン原子で置換されている、モノハロアルキルまたはポリハロアルキル基を指す。例としては、1−クロロエチル、3−ブロモプロピル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
「薬学的に許容される」担体、希釈剤、または賦形剤とは、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
本明細書で使用する「治療する」または「治療」とは、哺乳動物(特にヒトまたは伴侶動物)などの患者において疾患または医学的状態(ウイルス、細菌、もしくは真菌感染症または他の感染疾患、ならびに自己免疫性または炎症性の状態など)を治療することまたはその治療を指し、患者において疾患もしくは医学的状態を寛解させる、すなわち、疾患もしくは医学的状態を解消するもしくは退行させること、患者において疾患もしくは医学的状態を抑制する、すなわち、疾患または医学的状態の発症を緩やかにするもしくは阻止すること、または患者において疾患もしくは医学的状態の症状を緩和することを包含する。
化合物
本発明は、CCR(9)の活性を変更する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、ケモカインなどの細胞外リガンドと相互に作用し、リガンドに対する細胞応答、たとえば、走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増大などを媒介する、内在性膜タンパク質である。したがって、ケモカイン受容体機能の変更、たとえば、ケモカイン受容体リガンド相互作用の妨害によって、ケモカイン受容体介在性の応答が変更され、ケモカイン受容体介在性の状態もしくは疾患が治療もしくは予防される。ケモカイン受容体機能の変更は、機能の誘発および阻害の両方を包含する。なされる変更のタイプは、化合物の特性、すなわち、アンタゴニスト、または完全、部分、もしくは逆アゴニストに応じて決まる。
一実施形態では、式(IIIa)もしくは(IIIb)の化合物またはその塩は、
好ましいR1置換基
式(I、II、IIIa、およびIIIb)において、R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択される。R1が置換アルキルであるとき、アルキル基は、ハロまたはヒドロキシで置換されていることが好ましい。R1が置換アルコキシであるとき、アルコキシ基は、ハロで置換されていることが好ましい。R1は、C3〜8シクロアルキルを含めた非置換C2〜8アルキル、C2〜8ハロアルキル、C1〜8ヒドロキシアルキル、非置換C1〜8アルコキシ、C1〜8ハロアルコキシ、およびC1〜8アルキルアミノであることが好ましく、より好ましくは非置換C2〜8アルキル、C2〜8ハロアルキル、非置換C1〜8アルコキシ、およびC1〜8アルキルアミノ、さらにより好ましくは非置換C2〜8アルキル、非置換C1〜8アルコキシ、およびモルホリノ、さらにより好ましくは非置換C2〜8、最も好ましくはt−ブチルである。
好ましいR6置換基
式(I、II、IIIa、およびIIIb)において、R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキルである。R6が置換アルキルであるとき、アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノで置換されていることが好ましい。R6は、−CN、−CONH2、−NH2、非置換C1〜8アルキル、非置換C1〜8ハロアルキル、および非置換C1〜8アルコキシであることが好ましく、より好ましくは非置換C1〜8アルキルまたは非置換C1〜8ハロアルキル、さらにより好ましくは非置換C1〜8アルキル、最も好ましくはメチルである。
ケモカイン活性を変更する組成物
別の態様において、本発明は、ケモカイン活性、詳細にはCCR(9)活性を変更する組成物を提供する。一般に、ヒトおよび動物においてケモカイン受容体活性を変更する組成物は、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と、式I〜IIIのいずれかを有する化合物とを含む。
一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と本発明の化合物とからなる組成物を提供する。
治療方法
治療する疾患および対象の状態に応じて、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口(たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または植込錠)、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に相応しい従来の薬学的に許容される非毒性担体、佐剤、および媒体を含有する適切な投薬量単位製剤に、単独または一緒に製剤することができる。本発明は、デポー製剤にした本発明の化合物および組成物の投与も企図する。
CCR(9)介在性の状態または疾患を治療または予防する方法
さらに別の態様において、本発明は、CCR(9)介在性の状態または疾患を、そのような状態または疾患を有する対象に治療有効量の上記式のいずれかの化合物を投与することによって治療または予防する方法を提供する。本方法において使用する化合物には、上記式に従う化合物、上で実施形態として示した化合物、以下の実施例において詳細に例示する化合物、および本明細書において詳細な構造と共に示す化合物が含まれる。「対象」は、本明細書では、限定はしないが、霊長類(たとえば、ヒト)、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを始めとする哺乳動物などの動物を含むように定義される。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
モジュレーターの調製
以下の実施例は、例示のために提示し、請求項に係る本発明を限定しない。
本発明において目標化合物の合成に広く用いた、ある特定の一般的反応タイプを実施例にまとめて示す。詳細には、スルホンアミド生成およびアザ−アリールN−オキシド生成の一般手順を中に記載し、型通りに用いた。
そうした代表的な変換として、標準の官能基操作;ニトロをアミノにするなどの還元;アルコールおよびアザ−アリールを始めとする官能基の酸化;ニトリル、メチル、およびハロゲンを始めとする様々な基を導入するための、IPSOまたは他の機序によるアリール置換;保護基の導入および除去;グリニャール生成および求電子剤との反応;限定はしないが、Buckwald、鈴木、およびSonigashira反応を始めとする、金属媒介によるクロスカップリング;ハロゲン化および他の求電子性芳香族置換反応;ジアゾニウム塩生成およびそうした種の反応;エーテル化;ヘテロアリール基をもたらす環化縮合(cyclative condensation)、脱水、酸化、および還元;アリールメタル化および金属交換反応、ならびに、結果として生じるアリール−金属種の、酸塩化物やワインレブアミドなどの求電子剤との反応;アミド化;エステル化;求核置換反応;アルキル化;アシル化;スルホンアミド生成;クロロスルホニル化;エステルおよび同類の加水分解などが挙げられる。
実施例
本発明の方法および本発明の医薬組成物において使用する例示的化合物としては、限定はしないが、次の表に載せた化合物が挙げられる。この表に載せた化合物の薬学的に許容される塩も、本発明の方法および本発明の医薬組成物において有用である。こうした化合物は、本発明の範囲内であり、CCR(9)活性について、以下に記載のとおりに試験した。
一般合成A
b)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.084g、0.36mmol)および3−メチル−1−(キナゾリン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.067g、0.30mmol)をピリジン(0.6mL)に混ぜた混合物を、撹拌しながら80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜60%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.30g、0.071mmol、24%)として得た。
b)4−ヒドラジニルイソキノリン(0.32g、2.0mmol)および3−オキソ−ブチロニトリル(0.16g、0.19mmol)をエタノール(10mL)に懸濁させた撹拌懸濁液を、80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に20%水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、80℃で1時間さらに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を1:1のジクロロメタン/メタノール(40mL)に溶解させ、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.36g、1.6mmol、81%)を得た。
c)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.10g、0.43mmol)および1−(イソキノリン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.080g、0.36mmol)をピリジン(5mL)に混ぜた混合物を、撹拌しながら80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.18g、0.12mmol、27%)として得た。
b)未精製4−クロロ−8−フルオロキノリン(0.27g、1.5mmol)およびNH2NH2・H2O(1.5mL、16.6mmol)をエタノール(1.6mL)に溶かした溶液を、マイクロ波装置において160℃で1時間、撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を2:1のCHCl3/iPrOH(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.27g、1.5mmol、100%)。
c)未精製8−フルオロ−4−ヒドラジニルキノリン(0.27g、1.5mmol)および3−オキソ−ブチロニトリル(0.15g、0.19mmol)をピリジン(3mL)に溶かした撹拌溶液を、80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.14g、0.76mmol、50%)。
d)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.13g、0.55mmol)および未精製1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.14g、0.55mmol)をピリジン(1mL)に混ぜた混合物を、80℃で15時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.005g、0.011mmol、2%)として得た。
b)キノリン−5−イル−ヒドラジン(0.25g、1.6mmol)を3:1のエタノール/脱イオン水(2.5mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に、3−オキソ−ブチロニトリル(0.13g、1.6mmol)を加えた。次いで、反応混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られる粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.21g、1.5mmol、94%)。
c)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.59g、2.5mmol)および未精製3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.47g、2.1mmol)をピリジン(0.6mL)に混ぜた混合物を、80℃で15時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1〜10%の10%水酸化アンモニウム含有メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.18g、0.12mmol、6%)として得た。
b)4−イソブトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.060g、0.24mmol)、3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(実施例4ステップbから調製される、0.050g、0.22mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、0.025g、0.20mmol)をピリジン(2mL)に混ぜた撹拌した混合物を、80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2〜5%のメタノールジクロロメタン溶液)、続いて逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.041g、0.094mmol、43%)として得た。
b)4−アセチル−N−(3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.059g、0.15mmol)を含有するTHF(6mL)を含んだフラスコに、−45℃で、臭化メチルマグネシウムの溶液(1.4Mの3:1トルエン/THF溶液、1.4mL、2.0mmol)を、撹拌しながら加えた。反応混合物を1時間かけてゆっくりと−10℃に温め、4:1のジクロロメタン/メタノール(2mL)を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.020g、0.047mmol、32%)として得た。
b)Parr振盪機において、3,3−ジメチル−6−ニトロ−1−インダノン(1.0g、4.8mmol)および水酸化パラジウム炭素(Pd(OH)2、20重量%、0.52g)を含有するメタノール(2mL)およびメタンスルホン酸(MeSO3H、0.4mL、6.2mmol)を含んだフラスコを、50psiで1.5時間水素化した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られる未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物(0.34g、2.1mmol、44%)を得た。
c)0℃の氷酢酸の溶液(8mL)を二酸化硫黄ガス(SO2)で30分間バブルした。反応混合物に塩化銅(II)(CuCl2、0.29g、2.16mmol)を加え、0℃で30分間撹拌して、青/緑色の溶液を得た。1,1−ジメチルインダン−5−アミン(0.34g、2.13mmol)を含有する濃塩酸(4.2mL)を含んだ0℃の別のフラスコに、NaNO2(0.22g、3.2mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで、このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を2時間かけてゆっくりと70℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を脱イオン水で失活させ、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.067g、0.27mmol、13%)を得た。
d)1,1−ジメチルインダン−5−スルホニルクロリド(0.030g、0.13mmol)および3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(実施例4ステップbから調製される、0.028g、0.12mmol)をピリジン(0.12mL)に混ぜた混合物を、80℃で1時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られる未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチルヘキサン溶液)、続いて逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.015g、0.036mmol、28%)として得た。
b)4−ブロモ−3−フルオロ−N−(3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.07g、0.15mmol)、モルホリン(0.066g、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、0.007g、0.008mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP、0.014g、0.023mmol)、およびリン酸二水素カリウム(K3PO4・H2O、0.21g、0.90mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、6mL)に混ぜた撹拌混合物を、5分間窒素パージした。反応混合物を90℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチル(10mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製材料を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.049g、0.11mmol、70%)として得た。
b)未精製5−アミノ−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.40g、1.7mmol)の濃塩酸(5mL)溶液を100℃で15時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.36g、1.7mmol、100%)。
c)未精製1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.080g、0.38mmol)、4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.13g、0.57mmol)およびDMAP(0.068g、0.57mmol)をピリジン(1.5mL)に混ぜた撹拌した混合物を、80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.010g、0.025mmol、7%)として得た。
b)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.064g、0.27mmol)および3−エチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.05g、0.21mmol)をピリジン(0.5mL)に混ぜた混合物を、80℃で15時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をメタノール(3mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)に溶解させた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で溶媒を除去した。得られる残渣をジクロロメタン(3mL)と1M硫酸水素ナトリウム水溶液(3mL)とに分配し、相を分離した。水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.053g、0.12mmol、58%)として得た。
b)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.061g、0.26mmol)および3−シクロプロピル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.05g、0.20mmol)をピリジン(1mL)に混ぜた混合物を、80℃で15時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣をメタノール(3mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン(3mL)と1M硫酸水素ナトリウム水溶液(3mL)とに分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.031g、0.070mmol、35%)として得た。
b)5−アミノ−3−(シアノメチル)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.60g、2.2mmol)の濃塩酸(50mL)溶液を、105℃で22時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を真空中で濃縮した。得られる残渣にメタノール(50mL)および濃塩酸(0.5mL)を加え、反応混合物を3時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.40g、1.7mmol、65%)。
c)未精製メチル2−(5−アミノ−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アセテート(0.55g、2.0mmol)、4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.30g、1.3mmol)、およびDMAP(0.12g、1.0mmol)をピリジン(5mL)に混ぜた混合物を、80℃で2時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、白色の固体(0.075g、0.16mmol、12%)を得た。
d)メチル2−(5−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アセテート(0.066g、0.14mmol)をTHF(1mL)およびメタノール(1mL)に懸濁させた懸濁液に、水酸化リチウム(0.05g、2.1mmol)の脱イオン水(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、得られる溶液を5N塩酸水溶液でpH約5に調整した。水層を2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.065g、0.14mmol、100%)。
e)未精製2−(5−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸(0.065g、0.14mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.11g、0.28mmol)をDMF(1.5mL)に溶かした撹拌した溶液に、飽和アンモニアのジクロロメタン溶液(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ブラインを加えた。水層を2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.060g、0.14mmol、92%)。
f)未精製2−(5−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド(0.03g、0.07mmol)および酸化塩化リン(V)(phosphorus(V)oxide chloride)(POCl3、0.5mL、5.4mmol)の撹拌溶液を、100℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.006g、0.013mmol、19%)として得た。
b)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.067g、0.29mmol)および1−(キノリン−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.011g、0.04mmol)をピリジン(0.5mL)に混ぜた混合物を、80℃で2時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をメタノール(3mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(3mL)と1M硫酸水素ナトリウム水溶液(3mL)とに分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.006g、0.013mmol、32%)として得た。
b)5−ヒドラジニルキノリン(実施例4ステップaから調製される、0.90g、5.6mmol)をエタノール(10mL)に溶かした撹拌溶液に、未精製4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタンニトリル(0.75g、5.6mmol)を加え、85℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、5M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.20g、0.73mmol、13%)を得た。
c)4−t−ブチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.080g、0.34mmol)、3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.045g、0.16mmol)、およびDMAP(0.020g、0.16mmol)をピリジン(1mL)に混ぜた混合物を、85℃で5時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に、1M水酸化リチウム水溶液(1mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。得られる混合物を75℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を1N塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.040g、0.085mmol、53%)として得た。
b)未精製4,4−ジフルオロ−3−オキソブタンニトリル(0.65g、4.0mmol)および5−ヒドラジニルキノリン(実施例4ステップaから調製される、0.50g、4.2mmol)をエタノール(8mL)に溶かした撹拌溶液を、85℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2〜10%のメタノール酢酸エチル溶液)によって精製して、所望の生成物(0.095g、0.36mmol、9%)を得た。
c)4−t−ブチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.070g、0.30mmol)、3−(ジフルオロメチル)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.045g、0.17mmol)、およびDMAP(0.020g、0.17mmol)をピリジン(2mL)に混ぜた混合物を、80℃で5時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%のメタノール酢酸エチル溶液)、続いて逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.040g、0.085mmol、53%)として得た。
b)未精製5−ヒドラジニルイソキノリン(0.45g、2.2mmol)および2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(Flemingら、J.Org.Chem.、2007、72、1431〜1436にあるとおりに調製したもの、0.24g、2.2mmol)をエタノール(10mL)に懸濁させた撹拌懸濁液を、70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に3M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜10%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.48g、1.6mmol、73%)を得た。
c)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.075g、0.32mmol)および2−(イソキノリン−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−3−アミン(0.050g、0.20mmol)をピリジン(1mL)に混ぜた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸水溶液を加え、2:1のCH2Cl2/iPrOH(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる材料を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.025g、0.056mmol、28%)として得た。
b)1−(イソキノリン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.45g、2.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、DMAP(0.30g、2.5mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(Boc2O、1.2g、5.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。得られる溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液、2N塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜50%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.76g、1.8mmol、90%)を得た。
c)ジ−t−ブチル1−(イソキノリン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルイミノジカーボネート(0.15g、0.35mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かした0℃の撹拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(mCPBA、0.2g、0.90mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で4時間撹拌した。反応混合物に15%iPrOHのジクロロメタン溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜10%のメタノールジクロロメタン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.12g、0.27mmol、78%)を得た。
d)5−(5−(ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)イソキノリン2−オキシド(0.12g、0.27mmol)をトルエン(3mL)およびジクロロメタン(3mL)に混ぜた0℃の撹拌混合物に、t−ブチルアミン(0.3mL、2.86mmol)およびp−トルエンスルホン酸無水物(Ts2O、0.30g、0.93mmol)を3回で加えた。反応混合物を2時間かけてゆっくりと室温に温め、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られる粗生成物をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、塩酸のp−ジオキサン溶液(4.0N p−ジオキサン溶液、5.0mL、20mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.026g、0.090mmol、33%)。
e)未精製5−(5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−t−ブチルイソキノリン−1−アミン(0.055g、0.30mmol)、4−アセチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.090g、0.39mmol)、およびDMAP(0.037g、0.30mmol)をピリジン(2mL)に混ぜた混合物を、85℃で1時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に1M水酸化リチウム水溶液(1mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。得られる混合物を75℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を1N塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を次のステップにそのまま使用した。
f)未精製残渣をTFA(8mL)に溶解させ、80℃で1.5時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次いで、粗生成物を15%メタノール含有ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.035g、0.080mmol、2ステップで42%)として得た。
b)Parr振盪機において、未精製1−t−ブチル−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.0g、5.1mmol)およびPd/C(10重量%、0.040g)を含有するメタノール(60mL)を含んだフラスコを、60psiで2時間水素化した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られる残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.80g、4.8mmol、94%)。
c)氷酢酸(2mL)を含んだ0℃のフラスコに、二酸化硫黄ガス(SO2)を30分間バブルした。反応混合物に塩化銅(I)(CuCl、0.10g、1.0mmol)を加え、0℃で30分間撹拌して、青緑色の溶液を得た。未精製4−t−ブチル−3−フルロアニリン(fluro aniline)(0.20g、1.2mmol)を濃塩酸(3mL)に溶かした−15℃の溶液を含有する別のフラスコに、NaNO2(0.12g、1.7mmol)の脱イオン水(1mL)溶液を加えた。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、得られる溶液をSO2でもう5分間バブルした。反応混合物を−15℃で1時間撹拌し、1時間かけて0℃に温めた。次いで、反応混合物にジエチルエーテルを加え、中身を氷上に注いだ。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を氷水でさらに洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。暗色の未精製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1〜3%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.075g、0.30mmol、25%)を得た。
d)4−t−ブチル−3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.075g、0.30mmol)、3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(実施例4ステップbから調製される、0.050g、0.22mmol)、およびDMAP(0.027g、0.22mmol)をピリジン(1mL)に混ぜた混合物を、85℃で2.5時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に1M水酸化リチウム水溶液(1mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。得られる混合物を室温で15時間撹拌し、1N塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.006g、0.014mmol、6%)として得た。
b)未精製ジ−t−ブチル3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イルイミノジカーボネート(3.5g、8.3mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶かした0℃の撹拌溶液に、mCPBA(4.0g、17.8mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物に15%iPrOHジクロロメタン溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2〜5%のメタノールジクロロメタン溶液)によって精製して、所望の生成物(3.0g、6.8mmol、82%)を得た。
c)5−(5−(ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン1−オキシド(3.0g、6.8mmol)をトルエン(40mL)およびジクロロメタン(40mL)に混ぜた0℃の撹拌混合物に、t−ブチルアミン(5.5mL、52.3mmol)およびTs2O(5.0g、15.3mmol)を2回で加えた。反応混合物を2時間かけてゆっくりと室温に温め、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、塩酸のp−ジオキサン溶液(4.0N p−ジオキサン溶液、20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した(0.45g、1.52mmol、22%)。
d)未精製5−(5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−t−ブチルキノリン−2−アミン(0.075g、0.25mmol)、4−t−ブチル−3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(実施例27ステップcから調製される、0.11g、0.44mmol)、およびDMAP(0.031g、0.25mmol)をピリジン(2mL)に混ぜた混合物を、80℃で2時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に1M水酸化リチウム水溶液(1mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、70℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を1N塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を次のステップにそのまま使用した。
e)未精製残渣をTFA(6mL)に溶解させ、75℃で2時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、粗生成物を10%メタノール含有ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.011g、0.024mmol、2ステップで10%)として得た。
b)1−t−ブチル−2−クロロ−4−ニトロベンゼン(0.13g、0.61mmol)および鉄粉(0.17g、3.0mmol)をエタノール(1.2mL)に溶かした溶液に、濃塩酸(0.25mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、スラリーをエタノールで希釈した。次いで、得られる混合物をセライトパッドで濾過し、追加のエタノール(30mL)ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜80%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.10g、0.55mmol、90%)を得た。
c)0℃の氷酢酸の溶液(2mL)に、二酸化硫黄ガス(SO2)を30分間バブルした。反応混合物に塩化銅(II)(0.073g、0.54mmol)を加え、0℃でさらに30分間撹拌した。4−t−ブチル−3−クロロアニリン(0.10g、0.54mmol)を含有する濃塩酸(0.5mL)を含んだ別のフラスコに、0℃で、NaNO2(0.06g、0.87mmol)の脱イオン水(0.1mL)溶液を撹拌しながら加えた。このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、相を分離した。水層を酢酸エチル(2×10mL)でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.061g、0.23mmol、42%)を得た。
d)4−t−ブチル−3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.050g、0.19mmol)および3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(実施例4ステップbから調製される、0.042g、0.095mmol)をピリジン(0.2mL)に混ぜた混合物を、80℃で1時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.066g、0.16mmol、83%)として得た。
b)Parr振盪機において、未精製2−フルオロ−1−イソプロポキシ−4−ニトロベンゼン(2.0g、10.1mmol)およびPd/C(10重量%、0.50g)を含有するメタノール(100mL)を含んだフラスコを、35psiで1時間水素化した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られる残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した(1.7g、10.1mmol、100%)。
c)氷酢酸の溶液(40mL)にSO2をバブルした。15分後、塩化銅(I)(0.50g、5.1mmol)を加え、溶液が緑/青色のままになるまで、SO2ガスのバブリングを続けた。未精製3−フルオロ−4−イソプロポキシアニリン(1.5g、8.9mmol)を含有する1:1の氷酢酸および濃塩酸(10mL)を含んだ−15℃の別のフラスコに、NaNO2(0.75g、10.8mmol)の脱イオン水(3mL)溶液を加え、−15℃で30分間撹拌した。次いで、このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、−15℃で30分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(30mL)を加え、−15℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷の中に注ぎ、追加のジエチルエーテル(30mL)を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)でさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜10%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.20g、0.79mmol、9%)を得た。
d)3−フルオロ−4−イソプロポキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.050g、0.19mmol)、3−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(実施例4ステップbから調製される、0.025g、0.11mmol)、およびDMAP(0.020g、0.16mmol)をピリジン(2mL)に混ぜた混合物を、85℃で2時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.015g、0.034mmol、31%)として得た。
b)8−ブロモ−5−ヒドラジニルキノリン(2.0g、8.4mmol)および3−オキソ−ブチロニトリル(0.70g、8.4mmol)をエタノール(20mL)に懸濁させた撹拌懸濁液を、80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、80℃で1時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を1:1のジクロロメタン/メタノール(40mL)に溶解させ、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、褐色の生成物を所望の生成物(1.1g、3.6mmol、43%)として得た。
c)4−t−ブチル−3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(実施例27ステップcから調製される、1.1g、4.2mmol)および1−(8−ブロモキノリン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.97g、3.2mmol)をピリジン(5mL)に混ぜた撹拌混合物を、80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製固体を熱エタノール(5mL)から再結晶させ、得られる固体を濾過によって収集して、所望の化合物(0.10g、0.19mmol、62%)を得た。
d)N−(1−(8−ブロモキノリン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−t−ブチル−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.052g、0.10mmol)を水酸化アンモニウム(1mL)およびDMF(1mL)に溶かした撹拌溶液に、2,4−ペンタンジオン(0.006g、0.06mmol)、炭酸セシウム(Cs2CO3、0.064g、0.20mmol)、およびヨウ化銅(I)(CuI、0.0095g、0.050mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波装置において120℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチル(100mL)を加え、脱イオン水(20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製材料を、逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を褐色の固体(0.032g、0.070mmol、70%)として得た。
b)未精製残渣をTFA(8mL)に溶解させ、85℃で6時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.021g、0.048mmol、2ステップで16%)として得た。
b)未精製5−ヒドラジニルイソキノリン(実施例25ステップaから調製される、6.0g、37.7mmol)およびカリウム1−シアノ−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オレート(8.1g、45.2mmol)をエタノール(36mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に、6N塩酸水溶液(7.7mL、45.2mmol)と脱イオン水(10mL)からなる溶液を加えた。反応混合物を90℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を2:1のクロロホルム/iPrOHで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる固体をジクロロメタン/ジエチルエーテルに懸濁させ、黄色の固体を濾過によって収集して、所望の生成物(3.14g、11.1mmol、30%)を得た。
c)エチル5−アミノ−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.25g、0.89mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、DMAP(0.15g、1.2mmol)およびBoc2O(0.5g、2.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜50%の酢酸エチルヘキサン溶液)によって精製して、所望の生成物(0.36g、0.75mmol、84%)を得た。
d)エチル5−(ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.20g、0.41mmol)をTHF(6mL)に溶かした0℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(LAH、2.0M THF溶液、0.48mL、0.96mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウムを加えた。得られる溶液を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、一保護された粗生成物(0.14g、0.41mmol、100%)を得た。
e)t−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.20g、0.59mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶かした−45℃の撹拌溶液に、N,N−ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(DAST、0.15mL、1.2mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで反応混合物を氷の中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣をそれ以上精製せずに使用した(0.20g、0.59mmol、100%)。
f)t−ブチル3−(フルオロメチル)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.20g、0.59mmol)をジクロロメタン(5mL)およびメタノール(1mL)に溶かした撹拌溶液に、塩酸のp−ジオキサン溶液(4N p−ジオキサン溶液、10mL、40mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で揮発性有機物質を除去した。得られる残渣を2:1のクロロメタン/iPrOHに溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずに使用した(0.14g、0.59mmol、100%)。
g)4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.085g、0.37mmol)、3−(フルオロメチル)−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(0.05g、0.21mmol)、およびDMAP(0.025g、0.19mmol)をピリジン(1.0mL)に混ぜた混合物を、85℃で2時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に1M水酸化リチウム水溶液(1mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、75℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を1N塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相HPLC(C18カラム、溶離液としての0.1%TFA含有アセトニトリル−H2O)によって精製して、表題化合物を白色の固体(0.004g、0.009mmol、4%)として得た。
in vitroアッセイ
本明細書で提供する化合物の評価には、シグナル伝達アッセイ、走化性(遊走アッセイ)、リガンド結合アッセイ、および他の細胞応答のアッセイを含めた、様々なアッセイを使用することができる。ケモカイン受容体シグナル伝達アッセイを使用すると、潜在的なCCR(9)アンタゴニストなどの化合物が、CCR(9)リガンド(たとえばTECK)によって誘発されるシグナル伝達をブロックする能力を測定することができる。このようなシグナル伝達をブロックすることは、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスなどの種々の疾患の治療において有用となりうる。走化性アッセイを使用すると、潜在的なケモカインアンタゴニストなどの、目的の化合物が、ケモカインに媒介されるin vitroでの細胞遊走をブロックする能力を測定することができる。後者は、ケモカインによって誘発されるin vivoでの細胞遊走と似通っていると考えられる。リガンド結合アッセイも、潜在的なCCR(9)アンタゴニストなどの化合物が、TECKまたは他のCCR(9)リガンドとその受容体の相互作用をブロックする能力の測定に使用することができる。
ヒトIBDのin vivo有効性モデル
小腸および結腸へのT細胞浸潤は、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を包含するヒト炎症性腸疾患の病因と関連付けられている。関係のあるT細胞集団の腸への輸送をブロックすることは、ヒトIBDを治療する有効な手法であると考えられる。CCR(9)は、末梢血中の腸に帰るT細胞上で発現され、クローン病やセリアック病などの小腸の炎症を伴う患者において上昇する。CCR(9)リガンドTECKは、小腸において発現される。したがって、このリガンド−受容体ペアは、T細胞の腸への遊走を媒介することにより、IBD発症において役割を果たすと考えられる。いくつかの動物モデルが存在し、そのようなT細胞遊走および/または状態もしくは疾患に作用しうる能力について、潜在的なCCR(9)アンタゴニストなどの目的の化合物を評価するのに使用でき、これにより、ヒトにおけるアンタゴニストの有効性を予測することが可能になるかもしれない。
ヒト潰瘍性大腸炎と同様の病理を有する動物モデル
Panwalaおよび同僚らが記載しているネズミのモデル(Panwalaら、J Immunol.、161(10):5733〜44(1998))は、ネズミ多剤耐性遺伝子(MDR)の遺伝子欠失を伴う。MDRノックアウトマウス(MDR−/−)は、特異な無病原施設条件下で養われたとき、重篤な自然発生的腸炎症を発症しやすい。MDR−/−マウスで見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患(IBD)の病理と同様の病理を伴い、大腸の粘膜固有層へのTh1型T細胞浸潤が顕著な特徴である。
in vitroアッセイの実施例
試薬
MOLT−4細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ヴァージニア州マナッサス)から入手し、37℃の加湿した5%CO2インキュベーターにおいて、10%ウシ胎児血清(FCS)を補充したRPMI組織培養培地で培養した。組換え型ヒトケモカインタンパク質TECKは、R&D Systems(ミネソタ州ミネアポリス)から入手した。ChemoTX(登録商標)走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe(メリーランド州ゲーサーズバーグ)から購入した。CyQUANT(登録商標)細胞増殖キットは、Molecular Probes(オレゴン州ユージーン)から購入した。カルシウム指示色素Fluo−4AMは、Molecular Devices(カリフォルニア州マウンテンヴュー)から購入した。
カルシウム動員アッセイにおける試験モジュレーター分の評価
細胞質カルシウム動員アッセイを使用して、CCR(9)などのケモカイン受容体によって媒介されるシグナルをブロックする際の、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を明らかにした。このアッセイは、Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices)を使用して型通りに実施した。MOLT−4細胞は、蛍光指示色素Fluo−4(Molecular Devices)で、製造者の指示に従って標識した。標識した後、細胞を遠心分離(室温で5分間400×g)によって収集し、HBSSに再懸濁して、細胞密度を2.5×106細胞/mLとした。試験化合物は、100%DMSO中に最終濃度の100倍で調製し、通常、最終濃度を0.1nM〜10,000nMとして、一定範囲の濃度の各化合物を試験した。96ウェルプレートにおいて、標識した細胞(300μL)を化合物または等体積のDMSO(3μL)と混合し、十分に混合した後、この細胞/化合物混合物50μLを、384ウェルFLIPRプレートの4つのウェルそれぞれに加えた。HBSS中に予め決められたEC50濃度の5倍の濃度で調製したケモカインアゴニスト(すなわち、hTECK)を各ウェルに加え、結果として生じる、ケモカイン受容体に媒介されるシグナル伝達の指標である蛍光強度の変化を、FLIPRで記録した。Graphpad Prismフトウェア(Graphpad Software)および非線形回帰片側競合モデルを使用して、これらのデータで化合物IC50値を算出した。
血清走化性アッセイにおける試験モジュレーターの評価
血清走化性アッセイを使用して、CCR(9)などのケモカイン受容体によって媒介される遊走をブロックする際の、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を明らかにした。このアッセイは、5μm孔径のポリカーボネート膜を備えたChemoTX(登録商標)マイクロチャンバーシステムを使用して実施した。MOLT−4細胞は、室温にて400×gでの遠心分離によって収集し、次いで、50mMのHEPES(最終pH7.2)を含有するヒト血清に5000万/mlで懸濁させた。次いで、細胞/血清混合物に、試験する化合物または同等体積のその溶媒(DMSO)を、最終DMSO濃度0.125%(v/v)で加え、次いでこの混合物を37℃で1時間一緒にインキュベートした。別途、組換え型ヒトTECKを、一般に0.1nM〜500nMの範囲にわたって、走化性緩衝液(HBSS+0.1%BSA)で希釈し、その後、希釈されたケモカイン29μlを、ChemoTX(登録商標)プレートの下段ウェルに入れた。5μm(孔径)ポリカーボネート膜をプレートに載せ、細胞/化合物混合物20μLを膜の各ウェルに移した。プレートを37℃で90分間インキュベートし、その後、ポリカーボネート膜を外し、下段ウェルにDNA挿入剤CyQUANT(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)5μlを加えた。遊走した細胞の数に対応する蛍光の量を、Spectrafluor Plus プレートリーダー(TECAN、カリフォルニア州サンホゼ)を使用して測定した。
Log(A2)=log[薬物(M)]−log[(A’/A)−1]
式中、Aは、アンタゴニスト不在でのアゴニストの効力を表し、A’は、所与の薬物濃度([薬物(M)])のアンタゴニスト存在下でのアゴニストの効力を表す。
in vivo有効性アッセイの実施例
CCR(9)依存的T細胞輸送モデルにおける試験モジュレーターの評価
OT−I Tg CD45.1マウスの脾臓およびリンパ節から単細胞懸濁液を調製した。15×106個の合計細胞(約3×106個のCD8T細胞)を、性別を適合させたCD45.2 C57BL/6n類遺伝子マウス(8〜10週齢)に注射した。24時間後、動物を、経口胃管栄養によって、25mgのオボアルブミンタンパク質(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)+10ugのコレラトキシン(Calbiochem、カリフォルニア州サンディエゴ)で免疫処置した。CCR(9)アンタゴニストは、そのマウス薬動学によって必然的に決まる時間枠において、経口オボアルブミンより前に投与し、終始投薬した。免疫処置から5日後、動物を安楽死させ、小腸を採取した。パイエル板を除去し、PBSで勢いよく洗い流した後、湿らせた一枚のOptima布(Allegiance Healthcare)の上で腸を開いた。粘膜をメスでかき落とし、次いで、10%新生仔ウシ血清およびDTT(1mM)を含有する50mlの培地中にて室温で15分間撹拌することにより解離させた。遠心分離後、ペレットを、10%新生仔ウシ血清を含有するPBSに再懸濁し、3分間ボルテックスし、速やかにガラスウールカラム(1.6gが20mlシリンジに装填されたもの、Fisher Scientific)に通した。フローサイトメトリー分析に向けて、IELをFicoll−Paque勾配でさらに精製し、mAbsで染色した。移されたOT−1 Tg CD45.1 T細胞を検出し、フローサイトメトリーによって定量化した。このモデルでは、本発明の化合物で処置した結果、抗原に反応して小腸に輸送されるOT−1 Tg CD45.1 T細胞の出現率が有意に低下した。
大腸炎の細胞移動モデルにおける試験モジュレーターの評価
Balb/cマウスの脾臓およびリンパ節から、精製CD4+CD25−T細胞の単細胞懸濁液を作製した。次いで、1×106個のCD4+CD25−T細胞を、性別および年齢を適合させたCB17 SCIDマウスに移した。CD4+CD25レシピエントマウスには、移す2時間前から、媒体または本発明の化合物のどちらかを与えた。マウスの体重を毎週モニターしたが、マウスは、疾患を発症すると、体重が減少する。疾患の進行が緩慢になるまたは阻止されたマウスは、媒体を与えられているマウスと比べたその体重の差が顕著となる。研究の終盤に、ターゲット組織のリモデリングを評定するために、マウスの結腸を秤量し、寸法をとった。結腸組織ホモジネートにおいて、サイトカインの変化も測定した。本発明の化合物で処置した結果、疾患と関連した消耗からの有意な防御に加えて、結腸リモデリングおよび炎症誘発性サイトカインレベルの正常化が実現される。
HIV拡散阻害モデルにおける試験モジュレーターの評価
骨髄/肝臓/胸腺、すなわち「BLT」マウスでは、(内因性T細胞およびB細胞を欠く)非肥満糖尿病(NOD)/SCIDマウスに、SCID−hu系のように、胎児の胸腺および肝臓オルガノイドを外科的に埋め込む。次いで、マウスに致死下で放射線照射し、ネズミ骨髄に定着する、胎児肝臓から得た自己CD34+幹細胞を移植すると、ヒト骨髄移植が有効になされ、結果として、すべて肝臓、肺、および消化管を始めとする臓器および組織への広範囲の浸潤を示す、成熟TおよびBリンパ球、単球、マクロファージ、および樹状細胞を含めた、一定範囲のヒト細胞が末梢血中に生じる。移植に続いて、移植を受けたマウスに本発明の化合物を投与して、T細胞/HIV相互作用の主要な原因である、ヒト細胞の消化管への移送を阻害する。化合物有効性は、標準技術によって、血中ウイルス量の減少として測定する。
関節炎モデルにおける試験モジュレーターの評価
II型コラーゲンによって誘発される関節炎の17日研究を実施して、関節炎によって誘発される臨床的な足首腫脹に対するモジュレーターの効果を評価する。ラットコラーゲン関節炎は、数多くの抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されてきた、多発性関節炎の実験モデルである(Trenthamら、J.Exp.Med.146(3):857〜868(1977)、Bendeleら、Toxicologic Pathol.27:134〜142(1999)、Bendeleら、Arthritis.Rheum.42:498〜506(1999)を参照されたい)。このモデルの際だった特徴は、強く、容易に測定可能な多関節性炎症の信頼度の高い発病および進行、パンヌス形成および軽度から中程度の骨吸収を伴った顕著な軟骨破壊、ならびに骨膜骨増殖である。
潰瘍性大腸炎モデルにおける試験モジュレーターの評価
P−糖タンパク質遺伝子を欠くMDR1aノックアウトマウスは、特異な無病原条件下で自然発生的に大腸炎を発症する。こうした動物における病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎と同様の、Th1型T細胞に媒介される炎症として特徴付けられている。疾患は通常、生後8〜10週くらいで発症し始める。しかし、疾患が出現する年齢および最終的な浸透レベルは、多くの場合、異なる動物施設間でかなりばらつきがある。
マウス喘息モデルにおける試験モジュレーターの評価
この実施例では、喘息治療についてアンタゴニストの有効性を評価する手順について記載する。喘息の動物モデルは、げっ歯類を標準の免疫処置によって実験抗原(たとえばOVA)に感作し、引き続いて、その同じ抗原をエアロゾル適用によってげっ歯類の肺に導入することにより誘発できる。1群あたり10匹のげっ歯類を含む3組のげっ歯類群を、0日目に、リン酸緩衝溶液(PBS)中100ugのOVAで、アジュバント、たとえば水酸化アルミニウムと共に、1回の腹腔内注射によって能動的に感作する。感作から11日後、動物をPlexiglasチャンバーに入れ、超音波ネブライザー(De Vilbliss)を使用して、エアロゾル化されたOVA(1%)で30分間抗原負荷する。一組のマウスには、最初の感作時に、またその後は、エアロゾル化OVA抗原負荷まで異なる投薬スケジュールで、PBSおよびTween 0.5%をさらに腹腔内投与する。第二組は、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、または他のいずれかの投与方式で与えられる異なる用量のCCR4アンタゴニストを、最初の感作時に、またその後は、エアロゾル化OVA抗原負荷まで異なる投薬スケジュールで受け入れるマウスの群からなる。陽性対照となる第三組のマウスは、最初の感作時に、またその後は、エアロゾル化OVA抗原負荷まで異なる投薬スケジュールで、マウスIL−10腹腔内、抗IL4抗体腹腔内、または抗IL5抗体腹腔内のいずれかで処置した群からなる。引き続いて、エアロゾル化OVA抗原負荷後の異なる時点で、肺機能、気管支肺胞洗浄(BAL)においての細胞浸潤、肺の組織学的検査、および血清OVA特異的IgE力価の測定について、動物を分析する。
態様1
式(I)の化合物または塩
R 1 は、置換または非置換C 2〜8 アルキル、置換または非置換C 1〜8 アルコキシ、置換または非置換C 1〜8 アルキルアミノ、および置換または非置換C 3〜10 ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R 2 は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシであり、または
R 1 およびR 2 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R 3 は、H、置換もしくは非置換C 1〜8 アルキル、置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシ、またはハロであり、
R 4 は、HまたはFであり、
R 5 は、H、F、Cl、または−CH 3 であり、
R 6 は、H、ハロ、−CN、−CO 2 R a 、−CONH 2 、−NH 2 、置換もしくは非置換C 1〜8 アルキル、置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシ、または置換もしくは非置換C 1〜8 アミノアルキルであり、
R a は、Hまたは置換もしくは非置換C 1〜8 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Lは、結合、−CH 2 −、または−CH(CH 3 )−であり、
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、およびA 8 はそれぞれ、N、N−O、および−CR 8 −からなる群から独立して選択され、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、およびA 8 の少なくとも1つかつ2つ以下は、NまたはN−Oであり、
R 8 は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C 1〜8 アルキル、置換または非置換C 1〜8 アルコキシ、−NR 20 R 21 、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R 20 およびR 21 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C 1〜8 アルキルである]。
態様2
A 1 またはA 2 の1つがNまたはN−Oであり、A 1 、A 2 A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、およびA 8 の残りが−CR 8 −であり、各R 8 は、独立して選択される、態様1に記載の化合物またはその塩。
態様3
A 2 A 3 、A 4 、A 5 の2つがNまたはN−Oであり、A 1 、A 2 A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、およびA 8 の残りが−CR 8 −であり、各R 8 は、独立して選択される、態様1に記載の化合物またはその塩。
態様4
式(II)の、態様1に記載の化合物またはその塩
R 1 は、置換または非置換C 2〜8 アルキル、置換または非置換C 1〜8 アルコキシ、置換または非置換C 1〜8 アルキルアミノ、および置換または非置換C 3〜10 ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R 2 は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシであり、または
R 1 およびR 2 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R 3 は、H、置換もしくは非置換C 1〜8 アルキル、置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシ、またはハロであり、
R 4 は、HまたはFであり、
R 5 は、H、F、Cl、または−CH 3 であり、
R 6 は、H、ハロ、−CN、−CO 2 R a 、−CONH 2 、−NH 2 、置換もしくは非置換C 1〜8 アミノアルキル、置換もしくは非置換C 1〜8 アルキル、または置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシであり、
R a は、Hまたは置換もしくは非置換C 1〜8 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、一緒になって、炭素環を形成する場合もあり、
Lは、結合、−CH 2 −、または−CH(CH 3 )−であり、
Zは、
からなる群から選択され、
Z基は、非置換であっても、または独立して選択される1〜3個のR 8 置換基で置換されていてもよく、
各R 8 は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C 1〜8 アルキル、置換または非置換C 1〜8 アルコキシ、−NR 20 R 21 、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R 20 およびR 21 は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C 1〜8 アルキルである]。
態様5
式(IIIa)または(IIIb)の、態様4に記載の化合物またはその塩
R 1 は、置換または非置換C 2〜8 アルキル、置換または非置換C 1〜8 アルコキシ、置換または非置換C 1〜8 アルキルアミノ、および置換または非置換C 3〜10 ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R 2 は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシであり、または
R 1 およびR 2 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R 3 は、H、置換もしくは非置換C 1〜8 アルキル、置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシ、またはハロであり、
R 4 は、HまたはFであり、
R 5 は、H、F、Cl、または−CH 3 であり、
R 6 は、H、ハロ、−CN、−CO 2 R a 、−CONH 2 、−NH 2 、置換もしくは非置換C 1〜8 アミノアルキル、置換もしくは非置換C 1〜8 アルキル、または置換もしくは非置換C 1〜8 アルコキシであり、
R a は、Hまたは置換もしくは非置換C 1〜8 アルキルであり、
またはR 5 およびR 6 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成しており、
各R 8 は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C 1〜8 アルキル、置換または非置換C 1〜8 アルコキシ、−NR 20 R 21 、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R 20 およびR 21 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C 1〜8 アルキルであり、
nは、0、1、2または3である]。
態様6
R 1 が、−CH 2 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−C(CH 3 ) 3 、−C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 、−C(CH 2 CH 2 )CN、−C(OH)(CH 3 ) 2 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH(CH 3 ) 2 、−OC(CH 3 ) 3 、−OCH 2 CH(CH 3 ) 2 、−OCF 3 、およびモルホリノからなる群から選択され、
R 2 が、H、F、もしくはClであり、または
R 1 およびR 2 が、一緒になって、−OC(CH 3 ) 2 CH 2 −または−C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 −を形成する場合もあり、
R 3 が、H、−CH 3 、または−OCH 3 であり、
R 4 がHまたはFであり、
R 5 がHであり、
R 6 が、H、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−C 3 H 7 、−CH 2 F、−CHF 2 、−CF 2 CH 3 、−CF 3 、−CH 2 OCH 3 、−CH 2 OH、−CH 2 CN、−CN、または−CONH 2 であり、
各R 8 が、H、F、Cl、Br、−CH 3 、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−NH 2 、−N(CH 3 ) 2 、および−CNからなる群から独立して選択される、態様5に記載の化合物またはその塩。
態様7
R 1 が−C(CH 3 ) 3 である、態様6に記載の化合物またはその塩。
態様8
R 2 がHまたはFであり、
R 3 がHであり、
R 4 がHであり、
R 6 が、−CH 3 、−CH 2 F、−CHF 2 、または−CF 3 である、態様7に記載の化合物またはその塩。
態様9
態様10
からなる群から選択される、態様1に記載の化合物またはその塩。
態様11
薬学的に許容される担体と、任意の態様1から10の化合物とを含む組成物。
態様12
細胞においてCCR(9)機能を変更する方法であって、細胞を、CCR(9)を変更する量の態様1から10のいずれか一項に記載の化合物または態様11に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
態様13
有効量の態様1から10のいずれか一項に記載の化合物または態様11に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、CCR(9)介在性の状態または疾患の治療方法。
態様14
対象がヒトである、態様13に記載の方法。
態様15
投与が、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所である、態様13から14のいずれか一項に記載の方法。
態様16
CCR(9)介在性の疾患または状態が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスである、態様13に記載の方法。
態様17
CCR(9)介在性の疾患または状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される炎症性腸疾患である、態様13に記載の方法。
態様18
CCR(9)介在性の疾患または状態が喘息である、態様13に記載の方法。
態様19
抗炎症薬または鎮痛薬を投与するステップをさらに含む、態様13から18のいずれか一項に記載の方法。
したがって、前述の詳細な記述は、限定的というより例示的であるとみなされ、本発明の真意および範囲を規定する意図があるのは、すべての均等物を含めた、以下の特許請求の範囲であると理解されるものとする。
Claims (27)
- 式(I)の化合物または塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキルであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
R5およびR6は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Lは、結合、−CH2−、または−CH(CH3)−であり、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれ、N、N−O、および−CR8−からなる群から独立して選択され、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8の少なくとも1つかつ2つ以下は、NまたはN−Oであり、
R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルである]、ただし、該化合物は、3,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−1−(4,6,8−トリメチルキノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、N−(1−(4,8−ジメチルキノリン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−1−(4−メチルキノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、2,3−ジヒドロ−N−[3−メチル−1−(4−メチル−2−キノリニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−オキソ−6−ベンゾオキサゾールスルホンアミド、2,3−ジヒドロ−N−[3−メチル−1−(4,8−ジメチル−2−キノリニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−オキソ−6−ベンゾオキサゾールスルホンアミド、3,4−ジメトキシ−N−(1−(8−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、2,3−ジヒドロ−N−[3−メチル−1−(2−キノリニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−オキソ−6−ベンゾオキサゾールスルホンアミド、2,3−ジヒドロ−N−[1−(8−メトキシ−4−メチル−2−キノリニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]−2−オキソ−6−ベンゾオキサゾールスルホンアミド、または、2,3−ジヒドロ−N−[3−メチル−1−(4,6,8−トリメチル−2−キノリニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−オキソ−6−ベンゾオキサゾールスルホンアミドではない。 - A1またはA2の1つがNまたはN−Oであり、A1、A2 A3、A4、A5、A6、A7、およびA8の残りが−CR8−であり、各R8は、独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- A2 A3、A4、A5の2つがNまたはN−Oであり、A1、A2 A3、A4、A5、A6、A7、およびA8の残りが−CR8−であり、各R8は、独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 式(II)の化合物またはその塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
R5およびR6は、一緒になって、炭素環を形成する場合もあり、
Lは、結合、−CH2−、または−CH(CH3)−であり、
Zは、
からなる群から選択され、
Z基は、非置換であっても、または独立して選択される1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1〜8アルキルである]。 - 式(II)の化合物またはその塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
Lは、結合であり、
Zは、
Z基は、非置換であっても、または独立して選択される1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1〜8アルキルである]。 - R1が、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH3)2CH2CH3、−C(CH2CH2)CN、−C(OH)(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH(CH3)2、−OCF3、およびモルホリノからなる群から選択され、
R2が、H、F、もしくはClであり、
R3が、H、−CH3、または−OCH3であり、
R4がHまたはFであり、
R5がHであり、
R6が、H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C3H7、−CH2F、−CHF2、−CF2CH3、−CF3、−CH2OCH3、−CH2OH、−CH2CN、−CN、または−CONH2であり、
各R8が、H、F、Cl、Br、−CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、および−CNからなる群から独立して選択される、請求項5に記載の化合物またはその塩。 - R1が−C(CH3)3であり、
R2がHまたはFであり、
R3がHであり、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6が、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3である、請求項5に記載の化合物またはその塩。 - 式(IIIa)または(IIIb)の、請求項4に記載の化合物またはその塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
またはR5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成しており、
各R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
nは、0、1、2または3である]。 - R1が、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH3)2CH2CH3、−C(CH2CH2)CN、−C(OH)(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH(CH3)2、−OCF3、およびモルホリノからなる群から選択され、
R2が、H、F、もしくはClであり、または
R1およびR2が、一緒になって、−OC(CH3)2CH2−または−C(CH3)2CH2CH2−を形成する場合もあり、
R3が、H、−CH3、または−OCH3であり、
R4がHまたはFであり、
R5がHであり、
R6が、H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C3H7、−CH2F、−CHF2、−CF2CH3、−CF3、−CH2OCH3、−CH2OH、−CH2CN、−CN、または−CONH2であり、
各R8が、H、F、Cl、Br、−CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、および−CNからなる群から独立して選択される、請求項8に記載の化合物またはその塩。 - R1が−C(CH3)3である、請求項9に記載の化合物またはその塩。
- R2がHまたはFであり、
R3がHであり、
R4がHであり、
R6が、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3である、請求項10に記載の化合物またはその塩。 -
-
からなる群から選択される、化合物またはその塩。 - 化合物が下記:
- 薬学的に許容される担体と、式(I)の化合物または塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキルであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
R5およびR6は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Lは、結合、−CH2−、または−CH(CH3)−であり、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれ、N、N−O、および−CR8−からなる群から独立して選択され、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8の少なくとも1つかつ2つ以下は、NまたはN−Oであり、
R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルである]
とを含む組成物。 - 該化合物が式(II)の化合物またはその塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
Lは、結合であり、
Zは、
Z基は、非置換であっても、または独立して選択される1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1〜8アルキルである]
である、請求項15に記載の組成物。 - 該化合物が下記化合物またはその塩:
- 細胞においてin vitroでCCR(9)機能を変更する方法であって、細胞を、CCR(9)を変更する量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または塩または請求項15に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
- 式(I)の化合物または塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキルであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
R5およびR6は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Lは、結合、−CH2−、または−CH(CH3)−であり、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれ、N、N−O、および−CR8−からなる群から独立して選択され、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8の少なくとも1つかつ2つ以下は、NまたはN−Oであり、
R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルである]
を含む、対象におけるCCR(9)介在性の状態または疾患を治療するための医薬組成物。 - 該化合物が式(II)の化合物またはその塩
R1は、置換または非置換C2〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、置換または非置換C1〜8アルキルアミノ、および置換または非置換C3〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、H、F、Cl、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
R3は、H、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、F、Cl、または−CH3であり、
R6は、H、ハロ、−CN、−CO2Ra、−CONH2、−NH2、置換もしくは非置換C1〜8アミノアルキル、置換もしくは非置換C1〜8アルキル、または置換もしくは非置換C1〜8アルコキシであり、
Raは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜8アルキルであり、
Lは、結合であり、
Zは、
Z基は、非置換であっても、または独立して選択される1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R8は、H、ハロ、−CN、−OH、オキソ、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C1〜8アルコキシ、−NR20R21、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1〜8アルキルである]
である、請求項19に記載の医薬組成物。 - 化合物が下記化合物またはその塩:
- 対象がヒトである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所投与用である、請求項19から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- CCR(9)介在性の疾患または状態が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスである、請求項19に記載の医薬組成物。
- CCR(9)介在性の疾患または状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患である、請求項19に記載の医薬組成物。
- CCR(9)介在性の疾患が移植片対宿主病である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 抗炎症薬または鎮痛薬と同時または連続的に投与される、請求項19から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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