NO136410B

NO136410B -

Info

Publication number: NO136410B
Application number: NO799/73A
Authority: NO
Inventors: H Bretschneider; W Kloetzer; G Bader; A Lutz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1973-02-27
Publication date: 1977-05-23
Also published as: HU164260B; IE37293L; US3875182A; AR200576A1; CH564011A5; BE795988A; JPS4897873A; AT318605B; FR2181774A1; CA991644A; IE37293B1; ES412086A1; AU5101373A; DK129657C; PH9895A; FR2181774B1; NO136410C; DE2307301A1; AU468321B2; IL41309A

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer fremstillingen av nye pyrazolderivater med formelen

1 2

hvor R og R betyr en fenylrest eller en lavere-alkyl- eller laverealkoksy-fenylrest og R<3>, R<4>, R5 og R6 hydrogen eller lavere alkylrester/

Lavere alkylgrupper kan være rettkjedede eller forgrenede og inneholder fortrinnsvis 1-3 karbonatomer. Særlig foretrukket er metyl.

Foretrukne forbindelser med formelen I er de hvor R 1 og R<2 >hver betyr en fenylrest og R3, R4, R"* og R^ hydrogen eller metyl.

En særlig interessant forbindelse er 3-metyl-N-(5-metyl-3, 3-difenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-karboksamid.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel I karakteriseres ved at en forbindelse med formel

hvor R"<*>" til R har foran angitte betydninger,

omsettes med 3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre-ester eller med 2,7-dimetyl-4,9-diokso-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a:1•5'-d]-pyrazin med formelen

som oppnås fra den nevnte pyrazolkarboksylsyre med tionylklorid (Ber. 61 (1928), 2408). Som ytterligere reaksjons-dyktige derivater kommer estere på tale, f.eks. alkylestere, særlig lavere alkylestere, og fenylesteren.

Omsetningen kan skje ved oppvarmning av

de to reaksjonspartnere i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel. Et foretrukket opplosningsmiddel er dimetylformamid, dog kan også andre inerte opplosningsmidler, fceks. hydrokarboner, som benzen, alifatiske hydrokarboner,

som petroleter, klorerte hydrokarboner, som kloroform, etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller alkoholer, som etanol anvendes.

Forbindelsene med formel II kan også foreligge i en tautomer form

som likeledes er egnet for omsetningen ifolge oppfinnelsen.

Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen senker blodsukkerspeilet ved oral administrasjon og skal finne anvendelse som antidiabetika.

Ved dyreeksperimentell undersøkelse ble for eksempel for 3-metyl-N-(5-metyl-3,3-difenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-karboksamid ved den maksimale Streptozotocin-diabetiske rotte etter oral administrasjon de folgende verdier for glukose- og fettsyrespeilene fastlagt (i % av kontrollene):

DL^q hos rotte (en gangs oral administrasjon, iakttagelsestid 10 dager) er 8 g/kgc

Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmåsoytiske preparater, som inneholder disse i blanding med et for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bærermateriale, som f.eks. vann, gelatin. Gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum o0s.v. De farmåsoytiske preparater kan f.eks. foreligge som tabletter, dragéer, suppositorier og kapsler.

EKSEMPEL 1

1,08 g 2,7-dimetyl-4,9-diokso-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a:1',5'-d] pyrazin suspenderes i 35 ml absolutt dimetylformamid, tilsettes 0,36 g 3,3-difenyl-2-amino-pyrrolin-(1) og oppvarmes 5 timer ved kokende vannbad. Etter 30 minutter inntreffer fullstendig opplosning <, Opplosningsmiddelet fjernes mest mulig fullstendig i vakuum og den tilbakeblivende olje opploses i 80 ml kloroform,, Denne opplosning rystes ut etter hverandre med 2 x 30 ml 5%'ig eddiksyre og 2 x 30 ml 5%'ig NaHC03 - opplosning for fjerning av ikke-omsatte utgangsmaterialer. Den med vann vaskede kloroform-fase torkes og kloroformen fjernes i vakuum. Den tilbakeblivende olje (3,2 g) krystal-liserer ved rivning med litt petroleter.

Man oppnår*2,2 g 3-metyl-N-(3,3-difenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 213-215° (fra etanol).

EKSEMPEL 2

2,16 g 2,7-dimetyl-4,9-diokso-4H,9H-dipyrazolotl,5-ai1',5'-d] pyrazin suspenderes i 80 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 5 g 2-amino-3,3-difenyl-5-metyl-pyrrolin-(1) og oppvarmes 5 timer på kokende vannbad. Etter en time inntrer fullstendig opplosning. Opplosningsmidlet destilleres fullstendig av i vakuum og den gulbrune olje opploses i 100 ml kloroform. Denne opplosning rystes etter hverandre ut med 3x30 ml 5%'ig eddiksyre og 3 x 30 ml 5%'ig NaHC03~opplosning til fjerning av ikke omsatte utgangsmaterialer. Den med vann vaskede kloroform-fase torkes og kloroformen fjernes i vakuum» Den tilbakeblivende olje kan, revet med litt etanol, bringes til krystallisasjon.

Man oppnår 6,5 g 3-metyl-N-(5-metyl-3,3-difenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 221-223° (fra etanol).

EKSEMPEL 3

528 mg 2-amino-3,3-difenyl-5,5-dimetyl-pyrrolin-(1) i 8 ml absolutt dimetylformamid oppvarmes med 230 mg 2,7-dimetyl-4,9-diokso-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a: 1',5'-d]pyrazin 3 timer på kokende vannbad under utelukkelse av fuktighet. Etter av-destilleringen av dimetylformamid i vakuum på vannbad tas resten opp i 15 ml kloroform og oppløsningen vaskes to ganger med 5%'ig eddiksyre, 1 gang med vann, 1 gang med fortynnet NaHCO^-opplosning og igjen med vann. Den etter torking og avdampning av opplosningsmiddelet oppnådde rest digereres med litt kald eter, filtreres og gjenopploses fra acetonitril og alkohol.

Man oppnår 3-metyl-N-(5,5-dimetyl-3,3-difenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 193-195°.

EKSEMPEL 4

1,08 g 2, 7-dimetyl-4,9-diokso-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a: l',5'-d] pyrazin suspenderes i 40 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 2,64 g 3,3-di(p)-tolyl-2-aminopyrrolin-(1) og oppvarmes i 5 timer på kokende vannbad. Etter fullstendig opplosning •fjernes opplosningsmiddalet fullstendig i vakuum og den krystalliserte rest opploses i 100 ml varm kloroform. Etter avkjoling av opplosningen til romtemperatur rystes etter hverandre ut med 2 x 30 ml 5%'ig eddiksyre, 2 x 30 ml 5%'ig NaHCO^-opplosning til fjerning av ikke-omsatt utgangsmateriale. Den med vann vaskede kloroform-fase torkes og dampes inn.

Dan krystallinske rest kokes ut med 40 ml etanol og filtreres. For analyse ble omkrystallisert 2 ganger fra etylenglykol-monometyleter.

Man oppnår 2,3 g 3-metyl-N-(3,3-di-p-tolyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 243-245°.

EKSEi<V>lPBL 5

15,5 g 2-amino-3,3-bis(p-metoksyfenyl)-4-metyl-l-pyrrolin og 5,4 g 2,7-dimetyl-4, 9-dioko_4H, 9H-dipyrazolo[l, 5-a: 1',5'-d]pyrazin suspenderes i 100 ml absolutt dimetylformamid og oppvarmes 5 timer under kraftig omroring og utelukkelse av fuktighet til 120°, hvorved en klar opplosning kan fastslås. Der-

etter destilleres dimetylformamid av i vannstrålepumpens vakuum og den tilbakeblivende rest opploses i 250 ml kloro-

form. Denne kloroform-opplbsning vaskes to ganger med 5%'ig eddiksyre, to ganger med ca. 10%'ig natriumbikarbonat-opplosning og vaskes deretter med vann. Etter avdampning av kloroform blir ca. 17 g tilbake av råproduktet. Ved omkrystal-lisasjon fra benzen/lavtkokende petroleter oppnås 15,6 g (75% av teorien) N-[3,3-bis(p-metoksyfenyl)-5-metyl-l-pyrrolin-2-yl]-5-metylpyrazol-3-karboksamid med smeltepunkt 173° (ukorrigert).

Fremstilling av utqanqsmaterialet

253 g bis(p-metoksyfenyl)acetonitril innfores i en suspensjon på 40,6 g natriumamid i 30OO ml absolutt benzen og omrores kraftig 1/2 time ved 70°C og gjennomfbring av en torr nitrogenstrom. Deretter drives ammoniakk ut. Ved anbringelse av et del-

vakuum fjernes ammoniakkrestene. Deretter innfores 122 g metakrylsyremetylester og kondenseres 5 timer under nitrogen-atmosfære og kraftig omroring. Etter avkjbling tilsettes det forsiktig vann, vaskes ut, vaskes med 5%'ig eddiksyre og deretter med 10%'ig natriumbikarbonatopplosning. Etter avdampning av benzenen i vannstrålevakuum blir 4,4-(bis-p-metoksyfenyl)-4-cyano-2-metyl-smbrsyre-metylester tilbake som viskos olje. Utbyttet av rå ester er 93% av teorien. Den rå ester (330 g) kan direkte forsåpes til syre.

330 g av den på denne måte oppnådde 4,4—(bis-p-metoksyfenyl)-4-cyano-2-metyl-sm6rsyre-metylester suspenderes i en opplos-

ning av 220 g natriumhydroksyd i 2000 ml vann og oppvarmes 2 timer til 90°C, hvorved fast klar opplosning kan iakttas.

Etter blankfiltrering av den avkjolte opplosning stilles denne under tilsetning av is med 15%'ig saltsyre akkurat kongosur. Derved faller 4,4-(bis-p-metoksyfenyl)-4-cyano-2-metyl-smorsyren krystallinsk ut. Etter omkrystallisering fra benzen/petroleter (lavtkokende) oppnås 253 g av den rene syre med smeltepunkt 138°C. Dat er 80% av teorien.

339 g (0,1 mol) av den på denne måte oppnådde 4,4-(bis-p-metoksyf enyl)-4-cyano-2-metyl-smorsyre tilsettes med lik vektdel tionylklorid og oppvarmes 1/2 time under omroring til 70°C. Derved unnviker HC1 og S02 i gassform. Resten evakueres og dampes inn to ganger med litt benzen i vakuum for å fjerne restene av tionylklorid ved azeotrop destillasjon. Det på denne måte oppnådde rå syreklorid storkner ved opp-bevaring i isskap til krystaller, hvis smeltepunkt ligger ved ca. 40°. Det på denne måte fremstilte rå syreklorid kan tilsettes i folgende trinn uten videre rensning.

Det foran fremstilte 4,4-(bis-p-metoksyfenyl)-4-cyano-2-mety1-smorsyreklorid opploses i 75 ml torr aceton og tilsettes dråpevis ved 0° en nylig tilberedt kald opplosning av 6,5 g natriumazid i 22 ml vann og rores deretter om ved 0°C i en

time. Deretter innfores i ca. 200 ml is/vann, hvorved 4,4-(bis-p-metoksyfenyl)-4-cyano-2-metyl-sm6rsyre-azid i form av små oljedråper faller ut. Disse tas opp i 120 ml benzen, vaskes med kaldt vann og torkes med natriumsulfat. Den på denne måte oppnådde opplosning inneholder azidet og spaltes ved oppvarming og en halv times koking ved tilbakelopskjoling under nitrogenutvikling. Etter inndamping av benzenen blir en viskos olje tilbake, 3,3-(bis-p-metoksyfenyl)-3-cyano-l-metyl-propyl-isocyanat.

Det på denne måte oppnådde rå 3,3-(bis-p-metoksyfenyl)-3-cyano-l-metyl-propyl-isocyanat tilsettes i en opplosning av en vektdel kaliumhydroksyd i fire volumdeler metanol og kokes en time under omroring ved tilbakelopskjoling. Deretter fjernes hovedmengden av metanolen under forminsket trykk og tilsettes 500 ml isvann, stilles akkurat kongosur ved ca. 5 til 10°C med 15%'ig saltsyre, vaskes blank med litt eter og den klare vandige fase stilles alkalisk med 10%'ig natron-lut. Det i begynnelsen oljeaktige utfallende 2-amino-3,3-bis-(p-metoksyfenyl)-5-metyl-l-pyrrolin storkner hurtig til klumper. Disse trekkes to ganger ut, hver gang med 200 ml metylenklorid og torkes over natriumsulfat. Den etter avdampning av opplosningsmiddelet tilbakeblivende faste rest omkrystalliseres fra benzen/petroleter. Utbyttet er 17 g dvs. 55%, beregnet på den innforte 4,4-bis(p-metoksyfenyl)-4-cyano-2-metyl-smorsyre. Smeltepunktet for den rene omkrystal-li serte substans ligger ved 118°C.

EKSEMPEL 6

En blanding av 2,5 g 2-amino-3,3-difenyl-5-metyl-pyrrolin-(1) og 1,5 g 3-metylpyrazol-5-karboksylsyreetylester oppvarmes 150 minutter til 170-180° (badtemperatur). Den homogene, fremdeles varme smelte opploses i 30 ml metanol og opplosningen avkjoleSo Reaksjonsproduktet kromatograferes i silicagel (etylacetat - benzen 2 : 3) og gir et produkt som er identisk med den i eksempel 2 oppnådde forbindelse.

EKSEMPEL 7

En blanding av 2,5 g 2-amino-3,3-difenyl-5-metyl-pyrrolin-(1) og 1,5 g 3-metyl-5-pyrazol-karboksylsyre-etylester oppvarmes 150 minutter til 170-180° (badtemperatur). Den homogene, ennå varme smelte opploses i 30 ml metanol og avkjoles. Resten kro-matograf er es på silikagel (lopemiddel eddikester/benzen 2:3) og gir 3-metyl-N-(5-metyl-3,3-difenyl-l-pyrrolin-2-yl)pyrazol-5-karboksamid, som var identisk med den i eksempel 2 oppnådde forbindelse i tynnsjiktskromatogram.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antidiabetisk virksomme pyrazolderivater med formelen 1 2 hvor R og R betyr en fenylrest eller en laverealkyl-eller laverealkoksy-fenylrest, og R<3>, R4, R^ og R6 hydrogen eller lavere alkylrester, karakterisert ved at man omsetter en forbin- delse av formelen hvor R^ Rg har de foran angitte betydninger, med en 3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre-ester eller med 2,7-dimetyl-4,9-diokso-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a:1'5'-d]-pyrazin.

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man som forbindelse med formel II anvender 2-amino-3,3-difenyl-5-metylpyrrolin-(1).