TW575547B - A sulfonated amine acid derivative and the metalloproteinase inhibitor containing it - Google Patents

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halogen
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Fumihiko Watanabe
Hiroshige Tsuzuki
Mitsuaki Ohtani
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Shionogi & Co
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575547 , Α7 Β7 五、發明説明（，） 技術領域 本發明為有關磺化之胺基酸衍生物及含它之金臈蛋白 酶阻礙劑。 背景技術 細胞外基質僳由膠原及蛋白聚糖等所構成，具有 支持機能及細胞之增殖，分化，粘著等細胞機能保持功 能。對細胞外基質之分解，屬於基質金屬蛋白酶（MMP) 之明膠酶，絲多樂美力新及膠原酶等扮演重要角色，這 些酵素在生理學狀況下以成長及組鏃改革等激動。故這 些酵素被認為參與隨伴組鏃破壞及祕維化之各種病態， 卽變形性關節症，騎節風濕，角膜潰瘍，牙周病，腫瘤 之轉移或浸潤，或病毒感染症（如HIV威染症）之進行 。究竟何種酵素舆前述病態深深相顒雖至今仍未明，但 這些酵素關僳組織破壞則一致。至於胺基酸衍生物之金 屬蛋白酶阻礙劑有如胺基酸之羥肟酸衍生物（特開平6一 2 5 6 2 9 3 ),胺基酸之羧酸衍生物或其羥肟酸衍生物（W0 95/3527 6)等之掲示。 發明之掲示 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 故若能阻礙如上述ΜΜΡ之活性，則大大有助於對起因 或關連該活性之前述病態之改善•或防止進行，而殷望 開發Μ Μ Ρ阻礙劑。 鑑此，本發明者們致力反複檢討之結果，發現某種新 穎礙酸胺衍生物具有強力ΜΜρ阻礙活性，卽本發明為有 關含有如下式（I)化合物，其光學活性體彼等之製藥 本紙張尺度適财g]國家縣（CNS ) Μ規格（2ωχ 297公羡） 575547 A7 B7 五、發明説明（> ) 容許鹽，或水合物之金屬蛋白酶阻礙劑。 R1
R5—R4 — R3—SC^-N^COY I R2 _ 〔式中ϋ1為可有取代之低烷基，可有取代之芳基，可 有取代之芳烷基，可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳 烷基； R2為Η,可有取代之低烷基，可有取代之芳基，可有 取代之芳烷基，可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳烷 基； R 3為單鍵，可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳 基； R4 為單鍵，-(CH 2 ) m - , -CH = CH- , -cs C-, -CO-, -CO-NH-, -Ν=Ν-, -N(RA )-, -NH-C0-NH-, -NH-C0-, -0-, -S〇2 NH-, -S〇2 -NH-N = CH-或四唑二基；
Rs為可有取代之低烷基，可有取代之C3 - 8璟烷基 ,可有取代之芳基，可有取代之雜芳基或可有取代之非 芳族雜環基； R 為Η或低烷基； ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y 為 HH0H或 0H ; in為1或2 , 但Y為fJHOH時，R2為H〕。詳言之，有關下列發明a)〜 b) , 1)〜16)，及 A)〜C) 〇 a)含有如下式（I)化合物，其光學活性體，或彼等之製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 A7 B7 五、發明説明（$ ) 藥容許鹽或水合物之金屬蛋白酶阻礙劑 R1
R5—R4— R3—S〇2_ N Y I R2 _ 〔式中R1為可有取代之低烷基，可有取代之芳基，可 有取代之芳院基，可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳 烷基； R2為H,可有取代之低烷基，可有取代之芳基，可有 取代之芳烷基，可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳烷 基； ^ R 3為單鍵，可有取代之伸芳基或可有Φί代之雜伸芳 基； R4 為單鍵，-(CH 2 ) m - , -CH = CH~ , C-, -CO-， -CO-NH- , - N ( E A )-, -NH-CO-NH- , -NH-C0-, -0_， -S02 NH-, -S〇2 或四唑二基； 為可有取代之低烷基，可有取代之C3 - 8環烷基 ,可有取代之芳基，可有取代之雜芳基或可有取代之非 芳族雜環基； R 為Η或低烷基； _ Υ 為 ΝΗ0Η或 0Η; 祖為1或2 , 但Υ為ΝΗ0Η時，R2為H; R3為可有取代之伸芳基或可 有取代之雜伸芳基；R4為- C0-NH -或- NH-C0 -時，R5為 可有取代之芳基或可有取代之雜芳基；R3為可有取代 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 爭 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U ) 之伸芳基或可有取代之雜伸芳基，R4為四唑二基時， R5為可有取代之芳基或可有取代之雜芳基；R3為可有 取代之伸芳基，R4為單鍵時，R5為低烷基，由低烷基 或可有取代之芳基所取代之芳基，或由低烷基或可有取 代之芳基所取代之雜芳基；R3及R4皆不為單鍵，R3 為可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基時，R4不 為-〇 -〕。 b)像颶IV型膠原酶阻礙劑之上述金屬蛋白酶阻礙劑。 若將本發明化合物詳細説明，< 則可用下式（I )表示： R1
R5—R4 — R3—S〇2-N"^C〇Y I R2 〔式中R1為可有取代之低烷基，可有取代之芳基，可 有取代之芳烷基，可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳 烷基； R2為H,可有取代之低烷基，可有取代之芳基，可有 取代之芳烷基，可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳烷 基； R3為單鍵，可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳 基； R4 為單鍵，_(CH2)m-, -CH = CH- , C-, -CO、 -CO-ΝΗ-, -N = N- , -N (E A )-, -NH-C0-NH-, -NH-C0-, -0-，-S-, -S02 NH-, -S〇2 HN = CH -或四唑二基；
Rs為可有取代之低烷基，可有取代之C3 - 8環烷基 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 聲· 575547 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明u ) ，可有取代之芳基，可有取代之雜芳基或可有取代之非 芳族雜環基； RA為Η或低烷基； Υ 為 ΝΗΟΗ或 0Η ; 祖為1或2， 但Υ為ΝΗΟΗ時，R2為H; R3為可有取代之伸芳基或可 有取代之雜伸芳基，R4為- CO-NH -或HCO -時，R5為 可有取代之芳基或可有取代之雜芳基（R3為伸苯基， R4為- CO-NH-時，R1不為甲基或苯基；R5不為2 -氯苯 基，4-氯苯基及2, 4-二氣苯基）；ΐΓ3為可有取代之伸 芳基或可有取代之雜伸芳基，R4為四唑二基時，R5為 低烷基，可有取代之芳基或可有取代之雜芳基；R3為 可有取代之伸芳基，R4為單鍵時，Rs為低烷基，由低 烷基或可有取代基之芳基所取代之芳基，或由低烷基或 可有取代之芳基所取代之雜芳基；R3及R4皆不為單鍵 ,R3為可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基時， R 4 不為-〇-〕。 2)如下式II化合物，其光學活性體，或彼等之製藥容許 鹽或水合物。 ，
〔式中 R6 為- CH = CH -， 、-CsC-, -Ν = Ν- , -NH-C-0-NH-, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 争· 575547 A7 B7 五、發明説明（b )
-S-, -SO 2 NH-或-S〇2 -NH~N = CH 7為可有取代之芳 基或可有取代之雜芳基；R8及R9各為Η,低烷氣基或 硝基；R1,!?2及Υ同前〕。 3)如下式ffl化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許鹽 或水合物 R7 — R10
〔式中RiG為_(CH2 CO-, -CO-NH- , -N(RA)-, -NH-CO -或四唑二基；m 為 1 或 2; R1， R 2 , R 7 ， l ,R9 , RA及Y同前，但Ri()為- NH-CO -時，R1不為甲 基或苯基，R7不為2-氯苯基，4-氯苯基及2,4-二氯苯 基〕。 4)如下式IV化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許鹽 或水合物 8
R 02 S >Γ- R,
N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2 丨R 8
IVI Η 前 -C同， Υ 鍵及 單 7 R 為 11 R 2 中R 式’ 或
或 ο 為 X 體 性 活 學 光 其 物 合 化 I 物 式合 下水 如或 \)/ 5 鹽 許 容 藥 製 之 等 彼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（9 ) R1’ r5’-r4’-r3· - so2-n 人 COY Γ R2. 一 〔式中R /為苄基，（》3丨吟- 3 -基）甲基，（1 -甲基吲呤-3 -基）甲基，（5 -甲基B3I ί朵-3 -基）甲基，（5 -氟Β3Ι㈣一 3-基）甲基，（1-乙醯基吲Β朵-3-基）甲基，（卜甲磺 醯基吲昤-3-基）甲基，（1-烷氣羰基-3-基）甲基（如 乙氣羰甲基），或異丙基；R2/為Η,甲基，4-胺乙基或 苄基；1{3>為1，4-伸苯基，R4 /為- R5為苯基或4-羥 苯基；γ同前〕。 6)如下式I”化合物，其光學活性體，被等之製藥容許鹽 或水合物 R1·. r5”-r4"-r3"—s〇2-n coy γ 〔式中R1"為4-if唑甲基，（B3I吟-3-基）甲基，（5-甲 氣基吲呤-3-基）甲基，1-萘甲基，2-萦甲基，4-聯苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 基 甲 基 乙 氟 三 基 丙 異 基 苄 基 乙 苯 爭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苄基基 硝甲甲 基 基 甲 基 己 環-3 ，呤 基吲 苄基 氟甲 基 基 甲 朵 朵 β ημ ΠΗ ΜΗΡ 棊氟 甲 5 基 甲 基 I 4 I 啶 itfc 基 苯 基 甲 \)/ 基 羥 /IV \7 基 苯 基基 甲醯 氣磺 甲甲 苯1- 基 ί卞 羧 唑 It 駢 苯 基 甲 羧 基基 2 乙 • 羧 ))> $ 基基基甲 3 3 甲經 唑 眯 駢 苯
或 基 甲 基 鋒 3 I 朵 WHP 朵 , D. 基吲 甲基 缓 基氣 I J 2 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 575547 R7—R12
〔式中 R12 為- CH = CH-或- CsC-; R1 , R2 , R7，R8 及 R 9同前〕。 A7 B7 五、發明説明（f ) 3 -基）甲基，R2”為Η ; R 3"為1，4 -伸苯基；R 4“為單鍵； R W為苯基，3 -甲氣苯基，4 -甲氣苯基，4 -甲苯基，4 -第三丁苯基，4 -三氟甲苯基，4 -氟苯基，4 -甲硫苯基， 4-聯苯基，4-瞎吩基，苯駢枵唑-2-基，苯駢瞎唑-2-基 或四唑-2-基；Y同前〕。 7)如下式V化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許鹽 或水合物
V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 8)如下式VI化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許鹽 或水合物 〇 ΛΑ II R — C一 Ν
S〇2-N C〇〇H R2
R 13 ΥΙ 举· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 前 同 13 β ,芳 基雜 烷之 低代 之取 代有 取可 有， 可基 為烷 芳 之 代 取 有 9 R 可 及 ， 8 基 R芳 ，之 2 β 代 中取 式有 C可 可 或 基 芳 之 代 ； 取基、 有苯 可或。 為基£] I 3 基 14申# ，不氣* Γ 一一 烷 R4-芳但2, 雜，及 之基基 代芳苯 取雜氯 有之4-可代 ， 或取基 基有苯 為 不 14 氯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7
五、發明説明（9 ) 9)如式式W化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許鹽 或水合物
VII 〔式中及”同前〕。 10)如下式VIII化合物，其光學活性髏，彼等之製藥容 許鹽或水合物 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •Γ
SOo-N COOH ΥΙΠ R2
A 、-?口 11)如下式IX化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許 鹽或水合物 R7-
Ν - 02 S R1人
2 丨R
Η 〇 〇 C
IXI Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 式 7 , β I 物 V合 R2化物 ,X 合 I 式水 下或 如鹽
R
9 R 及 8 R 許 容 藥 製 之 。等 3彼 前 ， 同體 性 活 學 光 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（、。 R8 R7—R1:
R1 so2-n^cooh Η
X 〔式中 R12 為- CH = CH-或- C^C-, R1 , R7 , R8 及 R9 同 前〕。 13)如下式XI化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許 鹽或水合物
R14— ON
SOq COOH XI
R 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔式中R8 , R 9 , R13及R14同前，但R13不為甲基或苯 基，R 14不為2 -氯苯基，卜氯苯基及2,4 -二氱苯基〕。 14)如下式XII化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許 鹽或水合物 Ψ. N=N R7-N、
S02-N COOH 2〇I Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中R1 ，R 7 , R8及R9同前〕。 15)如下式XIII化合物，其光學活性體，彼等之製藥容 許鹽或水合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（”） _ R1 R7-R11 J^Lscvn人c〇〇H 腿 b Η 〔式中R1 ，R7及R11同前〕。 16)如下式XIV化合物，其光學活性體，彼等之製藥容許 鹽或水合物
〔式中Ρ,Ρ,ϋ8及R9同前〕。 更將本發明化合物待定如下： A) !?1，R^，R1"及R13為異丙基，苄基或（吲呤-3-基） 甲基之上述1)〜16)之任一化合物。 B) RS，R7及R14為烷氧基，烷硫基或可有1或2以上 取代之苯基之上逑1)〜4)及7)〜16)之任一化合物。 OR1 , R1、R1“及RB所鍵結之不對稱磺之組態為R之 上逑1)〜16)之任一化合物。 本發明又有闋含有前述1)〜16)及A)〜C)之化合物之 醫藥組成物，金屬蛋白酶及IV型膠原酶。 前述1)〜16)及A)〜C)之化合物均有強力金屬蛋白酶 阻礙活性，尤宜如下式I化合物。 R1
R5 - R4-R3-S〇2_N 人 COY I R2 -13- . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇 X ：W公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 A7 B7 五、發明説明（p) 1)R 1為異丙基，苄基或（吲Ϊ朵-3-基）甲基，R 2為Η, R3為1,4 -伸苯基，R4為- CsC-, R5為可有取代之苯 基。 2U1為異丙基，苄基或（吲呤-3-基）甲基，R2為η, R3為可有取代之2,5 -硫苯二基，R4為- CsC-, R5為 可有取代之苯基。 3)R 1為異丙基，苄基或（吲哚-3-基）甲基，R 2為H, R3為1,4 -伸苯基，R4為四唑二基，R5為可有取代之 苯基。 ♦ 本文中「烷基」乃指直或分枝Ci、10烷基，如甲基 ，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基 ，第三丁基，正戊基，異戊基，新戊基，第三戊基等。 「低烷基」乃指直或分枝Ci - 6烷基，如甲基，乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第 三丁基等〇 「C3 — 8璟烷基」可為璟丙基，環丁基，璟戊基， 璟己基，璟庚基等。 「芳基」乃指單環或稠合環芳族烴，如苯基，萘基等〇 「芳烷基」乃指前述烷基上取代前逑芳，基，可鍵結在 任何可取代之位置。例如苯基，苯乙基，苯丙基（如3-苯丙基），萘甲基（如cr-萘甲基），饈甲基（如9-憩 甲基）等，其中宜苄基。這些芳基部分可有任意取代基。 「雜芳基」為環内有1個以上任意選自0, S或N之原 子且可稠合碩環或其他雜璟之5〜6員芳璟，這些可鍵結 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） I. ^ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 575547 A7 B7 五、發明説明（Ο ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在任何可取代之位置。例如毗咯基（如1-吡咯基），吲 ί朵基（如2 -丨31 Ϊ朵基），忭唑基（如3 - Bt唑基），眯唑基 (如4-眯唑基），毗唑基（如1-吡唑基），苯駢咪唑基 (如2 -苯駢眯唑基），吲唑基（如3 -叫丨唑基），吲阱基 (如6-B3I哄基），毗啶基（如4 -吼啶基），ί奎啉基（如 啉基），異陛啉基（如3-異蝰啉基），吖啶基（如 1 -吖啶基），啡啶基（如2-啡啶基）。嗒阱基（3-嗒阱 基），嘧啶基（如4 -嘧啶基），吡阱基（如2 -吡阱基） ,哞啉基（如3-晬啉基），呔畊基（如2-呔阱基），1奎 啉基（如2-1®啉基），異》1唑基（ίίΐ 3-異鸣唑基），苯 駢異嗒唑基（如3-苯駢異鸣唑基），挎唑基（如2-鸣唑 基），苯駢枵唑基（如2-苯駢鸣唑基），苯駢愕二唑基 (如4-苯駢鸣二唑基），異瞎唑基（如3-異瞎唑基）， 苯駢異瞎唑基（如2-苯駢異瞎唑基），瞎唑基（如2-瞎 唑基），苯駢喀唑基（如2-苯駢瞎唑基），呋喃基（如 3-呋喃基），苯駢呋喃基（如3-苯駢呋喃基），瞎盼基 (如2-瞎盼基），苯駢瞎吩基（如2-苯駢瞎吩基），四 唑基等。這些之芳基部分可有任意取代基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜基 基甲三 述甲’甲唑駢 前唑6)唑吡苯 基 I 代瞎2,1眯駢4 取如-Z4-苯如 上例-2如 ,ί 置丨 ❶唑 ί } 基 位結喀基基、甲 意鍵5-甲甲唑 任置如唑唑三 之位 ί 眯瞎駢 基之基，駢苯5- 院代乙 } 苯 ，-1 述取唑基2-} 前可it甲如基 指何 ，哚€甲 乃任 > 吲基唑 J 在基2~甲吡 基可甲如唑駢 院些唑 ί 瞎苯 芳這瞎基駢1-雜，4-甲苯如 Γ 基如昤 ，ί 芳 ί 吲 } 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（4 ) 唑甲基），苯駢K啉甲基（如2 -苯駢暗啉甲基），苯駢 眯唑甲基（如2-苯駢眯唑甲基），嘧啶甲基（如2-嘧啶 甲基）等。這些之芳基部分可有任意取代基。 「伸芳基」可為如伸苯基，伸萘基，詳言之，如1,2-伸苯基，1 , 3-伸苯基，1，4-伸苯基等。 「雜伸芳基」可為如瞎盼二基，呋喃二基，毗啶二基 等，詳言之，2,5-喀吩二基，2,5-呋喃二基等。 「非芳族雜環基」乃指璟内含1糎以上任意選自〇, S 或Ν之原子之非芳族5〜6員璟，_這些可鍵結於任何可取 代之位置，如嗎啉基，哌啶基，吡@啶基等。 「烷氣基」乃指烷基部分為前逑烷基者，如甲氣基， 乙氣基，丙氧基，丁氣基，戊氣基等。 「低烷氣基」乃指烷基部分為前述低烷基者，例如甲 氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁 氣基，第二丁氧基，第三丁氧基等。 「_素」乃指氯，碘，溴及碘。 「烷硫基」乃指烷基部分為前逑低烷基者，例如甲硫 基，乙硫基等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「可有取代之烷基」，「可有取代之C3_8環烷基 」或「可有取代之非芳族雜璟基」中取代基可為羥基， 烷氧基（如甲氧基，乙氣基），氫硫基，烷硫基（如甲 硫基），環烷基（如環丙基，環丁基，璟戊基，環己基 )，鹵素（如氟，氯，溴，碘），羧基，烷氣羰基（如 甲氧羰基，乙氣羰基），硝基，氰基，鹵烷基（如三氟 -1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 叫 1 1 甲 基 ) 9 取 代 或 未 取 代 胺 基 ( 如 甲 胺 基 二 甲 胺 基 9 胺 1 1 甲 醯 胺 基 ) 9 胍 基 $ 苯 基 9 苄 氧 基 等 Ο 這 些 均 在 可 取 代 1 1 之 位 置 有 1 個 以 上 〇 請 1 先 1 厂 可 有 取 代 之 芳 基 j 9 厂 可 有 取 代 之 芳 烷 基 J $ 厂 可 閱 讀 1 有 取 代 之 雜 芳 基 J 9 厂 可 有 取 代 之 雜 芳 烷 基 J $ 厂 可 有 背 面 1 5 1 取 代 之 伸 芳 基 J 及 厂 可 有 取 代 之 雜 伸 芳 基 J 中 芳 環 上 之 1 •叫 I 取 代 基 可 為 例 如 羥 基 9 烷 氣 基 ( 如 甲 氣 基 9 乙 氣 基 ) t 拳 項 1 再 氫 硫 基 9 烷 硫 基 ( 如 甲 硫 基 ) 9 環 烷 基 ( 如 環 丙 基 環 填 寫 本 Ψ 丁 基 環 戊 基 ) f 鹵 素 ( 如 氟 氯 溴 * 碘 ) 9 羧 基 9 頁 1 I 院 氧 羰 基 ( 如 甲 氧 羰 基 9 乙 氧 羰 基 ) 9 硝 基 9 氱 基 9 鹵 1 1 烷 基 ( 如 三 氟 甲 基 ) 芳 氣 基 ( 如 苯 氣 基 ) 9 取 代 或 未 1 | 取 代 胺 基 ( 如 甲 胺 基 9 二 甲 胺 基 9 二 乙 胺 基 t 亞 苄 胺 基 1 訂 ) 9 胍 基 9 院 基 ( 如 甲 基 9 乙 基 9 正 丙 基 > 異 丙 基 正 1 丁 基 異 丁 基 ， 第 二 丁 基 t 第 二 丁 基 > 正 戊 基 $ 異 戊 基 1 I 新 戊 基 9 第 三 戊 基 ) 5 烯 基 ( 如 乙 烯 基 9 丙 烯 基 ) 9 1 I 炔 基 ( 如 乙 炔 基 $ 苯 乙 炔 基 ) $ 烷 醯 基 ( 如 甲 醛 基 9 乙 1 1 酷 基 丙 醯 基 ) 9 醯 氣 基 ( 如 乙 m 氣 基 ) 醯 胺 基 9 烷 # 1 I 磺 m 基 ( 如 甲 磺 醯 基 ) 9 苯 基 > 苄 基 > 偶 氮 基 ( 如 苯 偶 氣 基 ) > 可 有 取 代 之 雜 芳 基 ( 如 3- 吡 啶 基,） 9 可 有 取 代 之 脲 基 ( 如 脲 基 9 苯 腺 基 ) 等 Ο 這 些 可 在 任 何 可 能 位 置 1 I 取 代 1 個 以 上 Ο 1 1 1 實 施 發 明 之 最 佳 形 態 1 1 本 發 明 化 合 物 (I a)及 (I b>可 以 呈 式 (XV)之 對 應 a -胺 1 I 基 酸 為 原 料 9 依 如 下 6 種 合 成 法 製 造 〇 一 般 依 A 法 可 含 1 1 I -1 7- • 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（4 ) 但之 。造 成製 合法 來方 法他 F B 依 用， 而例 型一 類之 衣法 可製發 也之本 但}在 ,(1括 物物包 合合也 化化I) 明為 { 發僅物 本些合 成這化 内 圍 範 明
A B 法法 物 合 化 全 法 成 合 之 芳 伸 雜 之 代 取 有 可 或 基 芳 伸 之 代 取 有 可 為 為
III 之 代 取 有 可 或 基 芳 之 代 取 有 可 0 為法 S 成 E 、 合 「之 C 物 合 化 之 R4基 ,芳 基雜 法 基 芳 伸 雜 之 代 取 有 可 或 基 芳 伸 之 代 取 5 有 R 可， 為鍵 3 單 R 為 雜 之 代 取 有 可 或 基 芳 之 代 取 有 可 為 芳 伸 雜 之 代 取 有 可 “或 基 芳 伸 之 。代 法 取 成Ϊ5 二 之可 物 3 合 R 化 ： 之法 基 D 芳 為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 代 取 有 可 或 基 芳 之 代 取 有 二 5 R 合 之 Η 物 Τ合 C0化 -之 基 4 R 芳 ，雜 基之
E 芳 伸 雜 之 代 取 有 可 或 基 芳 伸 之 5 代 R 取 ， 有基 可二 為唑 3 四 R i 為 代 取 有 可 或 基 芳 之 代 取 有 可 c 為法 5 成 R 、 合 ’之 物 合 化 之 4 基 法R4i方 ，雜 基之 法 、11 基 為 芳代 伸取 雜有 之可 代或 取基 有芳 可之 或代 基取 芳有 伸可 之為 代 5 R 取 有「 Η 可ΝΗ 為 ο ΦΙ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 法 成 合 之 〇 物法 合方 化些 之這 基述 芳詳 雜玆 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（π (Α法） 第1製程 义 h2n c〇〇r15-二:…工-► R5—R4 — R3—s〇2-nt 、c〇〇h R5—R4 — R3-S〇2-Hal R2
XV la-1
Ial 第 2 製程—.5_.4_.3 R -R -R°~S02-N CONHOH R2
Ib-1 R1 第3製程 •so2-nx
^r5-r4-r3-s〇9-n^ 、C〇NH〇R XVI 16 第4製程 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R1〜R5同前，R15為Η或羧基保護基，Ri6為羥 基保護基，Hal為鹵素）& 從化合物（XV)至化合物（Ia-1>之反應為將化合物（XV) 之胺基予以磺醯化之反應（第1製程），必要時反應後 ，去除羧基保護基，進行卜烷基化等。從化合物（Ia_l) 至化合物（Ib-1)之反應為將羧基予以羥肟酸化之反應（ 第2製程）。從化合物（Ia-Ι)至化合物Ub-Ι)可令化合 物（Ia-Ι)與具有羥基保護基之羥胺或其酸加成鹽反應而 得化合物（XVI)(第3製程），然後予以脱保護反應（ 第4製程）。磺醯化及羥肟酸反應可依常法進行。例如 令胺基酸UV)在鹼之存在下與磺醯化試劑，如R5-R4- R3 -S02 Hal (R3 , R今及 同前，Hal =鹵素）之磺醛 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 訂 Ψ 575547 A7 B7 五、發明説明（J ) 鹵等反應後，與經胺反應。各製程詳述如下。 (第1製程） 原料呈式（XV)胺基酸或其酸加成鹽（如鹽酸鹽，對甲 苯横酸鹽，三氟乙酸鹽）之部分可以市售品購得。其他 可依實驗化學講座22卷，第4版（日本化學會編）之胺 基酸合成法，J· Med· Chem· 38, 1689-1700 ¢1995)
Gary Μ· Ksander et. al·等來合成。又磺醯化試劑（ 如磺醯鹵）之一部分可市購，其他可依新實驗化學講座 14 卷 1787 頁（1978)，Synthesis^ 852-854 (1986)
Tatsuo Hanada et· al·等合成。被、護羧基可例如酯 (如甲醋，第三丁酯，节酯）化之羧基。這些保護基之 脱離可依保護基而在酸（如鹽酸，三氟乙酸）或齡（如 N a 0 Η等）之存在下水解，或觸媒還原（如i χ p d _ c觸媒 之存在下）實施，但欲得化亨物（Ϊ b - 1),亦可就酯進行 第2製程之羥肟酸化。磺醯化反應之溶劑在化合物（xv) 中R 15為Η之胺基酸時，宜二甲基甲醯胺，四氫呋喃， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二卩|烷，二甲亞賊，乙腈，水或其混液，但為保護 基之酯體時，可用其他水不溶性溶劑（如苯，二氯甲烷 )與上逑溶劑之混合溶劑。用於磺醯化反，應之鹼可為三 乙胺，Ν -甲基嗎啉等有機鹼，或如NaOH, Κ0Η，磺酸鉀 等無機鹼等。反應溫度一般為冰冷〜室溫。若化合物 (Ia-U中R1 , R3 , β4 , R5或R15具有阻礙磺醯化之 取代基（如羥基，氫硫基，胺基，胍基）之基時，依 Protective Gronps in Organic Synthesis, Theodora -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ((9 ) 1 1 W Gr e e η (J 〇 h η Wi le y & Sons )等之方法預先保護， 而 1 1 I 在 所 望 階 段 去 除 此 保 護 基 即可 〇 又 若R 2不為Η 時， 更 1 1 在 二 甲 基 甲 醯 胺 9 四 氫 呋 喃， 二 烷等 溶劑 中 ,於 冰冷 ^ν 請 1 先 i 8 0°C $ 宜 冰 冷 室 溫 加 院基 鹵 ( 如甲 基碘 9 乙基 碘等 閱 ik 1 ) 9 芳 烷 基 鹵 ( 如 苄 基 氯 ,苄 基 溴 等） 而攪 拌 3〜3 0小 背 ιέ 1 1 之 1 1 時 9 宜 10 2 0小 時 得 所 求之 Ν- R 2體。 注 意 /1 I ( 第 2 製 程 ) 項 1 m 1 再 1 羥 肟 酸 (I b- 1)可 由 羥 胺 與化 合 物 (I a- U或 其 反應 性衍 填 寫 1 Μ 本 囑 生 物 反 應 來 製 造 9 羥 胺 般將 其 酸 加成 鹽（ 如 鹽酸 鹽， 頁 1 I 磷 酸 鹽 ♦ 硫 酸 鹽 9 可 市 購 )在 鹼 之 畚在 下供 反 應。 鹸可 1 1 為 — 乙 胺 5 N， Ν- 二 甲 苯 胺 甲 基 嗎啉 等有 機 鹼， 或如 1 1 Na 0H Κ0Η , 碩酸鉀等無機鹸。 化合物（ I a- 1 )就此供為 1 訂 羥 肟 酸 化 之 原 料 時 % 在 胜 肽縮 合 試 劑（ 如二 環 己基 磺化 1 二 亞 胺 1 1- 乙 基 -3 - (3 -二甲胺丙基）磺化二亞胺， N , 1 | N · -羰基二眯唑或其任- -與卜羥基苯駢三唑， N -羥基丁 1 I 二 醯 亞 胺 等 之 混 合 物 ) 等 之存 在 下 反應 〇溶 劑 可用 二甲 1 1 基 甲 m pJBB, 胺 > 四 氫 呋 喃 > 二 β琴院 9 二 甲亞 m , 乙 腈， 水或 f 1 1 其 m 液 反 應 溫 度 為 - 2 0 〜4 0 °C , 宜冰冷〜室溫，反應 時 間 為 1〜1 6小時。 1 化 合 物 (I a - 1 ) 之 反 應 性 衍生 物 可 用酐 (尤 其 混合 酐） 1 I % 酸 鹵 化 物 y 醯 基 疊 氮 或 酯。 這 些 之反 應性 衍 生物 可依 1 1 I 一 般 方 法 製 造 9 而 酐 可 例 如化 合 物 (I a - 1)在 驗 (如 三乙 1 1 胺 ) 之 存 在 下 與 酸 鹵 化 物 (如 氯 碩 酸乙 酯） 反 應， 酸鹵 1 I 化 物 可 例 如 令 化 合 物 (I a - 1)與 鹵 化 試劑 (如 草 醛氯 ,亞 1 1 -21- * 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 __一一 B7 ---~-_—- ~~ ----- 五、發明説明（Μ ) 磺醯氯）反鼴來製造。 酯可從惰性酯或活性酯選擇。惰性酯可在第1製程化 合物（XV)中Rs為羧基保護基（如甲基，第三丁基，节 基）者，就嗪醯化生成物不予脱保護而使用卽可，活性 酯可令化合物da-i)與磺化二亞胺（如二瓌己基磺化二 亞胺，1-乙_-3- (3 -二甲胺丙基）碩化二亞胺及1 一羥 基苯餅三唑-羥基丁二醯亞胺等活性酯殘基所對應之 翔基體反應來製造。化合物Ua—i)之反應性衍生物之羥 β酸化之反_條件可如同就此用化合物（丨^^時之羥肟 酸化。又第1及2製程之反應亦可设單一反應槽進行。 (第3製程） 所用被保護羥胺可為如〇-苄基羥胺，〇-(對甲氣苄基） 經胺，0-(第三丁基）羥胺等。反應條件可如同第2製 程者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 理明如 處發{ 之本段 酸得手 乙所製 氟。精， 三物及 . 或合離 酸化分 鹽1)之 。 濃I知製 以(I習精 或式由離 , 之可單 原求1)來 Μ所lb-} 媒得(I等 觸，及法 } 下基 1 化 程氣iia·-晶 製大保(I結 4 氫除物 ， 第藉去合析 ( 而化層 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（w ) (B法）
R1 H2N 人 COOR XV R1 J 1 製程- (Hal-)R17-S02-N^C00R15隻 2 賴丨
Η XVII R1 ^ R1 R7—CeC_R17一S02-N"^C0〇R15 m 3 —R7一CEC—R17 — S02-N^C〇〇H ·_ R2
H
XVIII la-2 R1 ♦ 第4製程」 ” X --^ R’一CSC-R17-S〇2-N C〇NH〇K R2 Ib-2 i (式中R1 ，R2 , R7，R15及Hal同前，RP為可有取代 之芳基或可有取代之雜芳基）。 從化合物（XV)至化合物（XVII)之反應為將化合物（XV) 之胺基予以磺醯化之反應（第1製程），可仿A法之第 1製程。從化合物（XVII)至（XVIII)之反應乃以R 17之鹵 取代基為踏脚板而用Heck反應（K· Sonogashira, Y· Tohda, and N . Hagihara, Tetrahedron Lett. , 4 4 6 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 等 1 物第 物化第生法 合基法衍 A 化烷 A 酸仿 從N-仿羧可 。 之可將 ， h ) U )I *a} 程II> 應程，，、 製(XV程反製 2®(製之 4 。 第」 3 2 第下 合 I I 第 b <如 3 r4! TL 應 i { 應过| 反 W 應至反詳 之ΚΙ反2)之程 鍵5:之 a 物製 三)5基(I生各 入-2護物衍 ， 導la保合酸行 }^(基化肟進 等)ί羧從羥程 5)11除。為製 97VI去程換-4 (l(x或製轉 2 本紙張尺度適用中國國家標準（〇>^)/\4規格（210/ 297公釐） 575547 五 A7 B7 發明説明（》) 甲苯，¥ )2 C 1 2 (第1製程） 可仿A法第1製程進行。 (第2製程） 將化合物UVII)在二甲基甲醯胺，甲苯， ，四氫呋喃等溶劑中，有Pd觭媒（如Pd(Phs ,$ 胺， 等），2價銅試劑（如Cul等），有機鹾（如^ # /炔基之可 二異丙基乙胺等）之存在下，與有乙炔苯 匕應（fleck反 有取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物反88
^ ^ - l〇〇°C 應）而轉變成目的物（XVIII)。，反應溫度為gw » 佐10^20小 ，宜室溫〜8 Ο T：,反應時間為3〜3 0小時，且1 υ 時。可有取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物若有阻 礙本反應之取代基時，可依Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等之方法預先保護，而在所望階段去除保護基。 (第3製程） 可仿A法第1製程進行。 (第4製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 (C 法） ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R1 -S02-口人， XVII R1 (Hal-)R17-S02-N入COOR15 製程~ ¥-#7-3〇2〜人。〇加15 第2製程 R1
R7—R17-S02-N 人 COOH 第3製程
Η XIX 又 R2 la-3 -24-
R7—R17—S〇2-N 人CONHOH R2
IbJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 A7 B7 五、發明説明（y) (式中 R1 , R2, R7，R15，以7及1^1 同前）。 從化合物（XVII)至（XIX)之反應乃以18 17之鹵取代幾為 踏腳板而用鈴木反應（M· J· Sharp and V· Snieckws’ Tetrahedron Lett· 26, 5997 (1985)等）來導入芳基 或雜芳基之反應（第1製程）。從化合物（XIX)至（Ia-3) 之反應乃進行化合物（XIX)之N -烷基化等或去除羧基保 護基之反應（第2製程），可仿A法第1製程進行。從 化合物（la-3)至（Ib-3)之反應乃將羧酸衍生物轉變成經 肟酸衍生物之反應（第3製程 >,可仿A法第2〜4製 程進行〇各製程詳逑如下。 ^ (第1製程） 將化合物（XVII)在二甲基甲醯胺，甲苯，二甲苯，苯 ,四氫呋喃等溶劑中有耙觸媒（如Pd(Ph3P)4等）， 鹼（如碩酸鉀，磺酸鈣，三乙胺，甲醇鈉等）之存在下 ,與苯硼酸等有B(0H)2 (此外B(Et)2等）基之可有取 代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物反應（鈐木反應） ，則可轉換為目的物（XIX)。反應溫度為室溫〜100 °C， 宜室溫〜8 (TC ,反應時間為5〜5 0小時，宜1 5〜3 0小時 。若可有取代之芳基或可有取代之雜芳基，衍生物具有阻 礙本反應之取代基時，可依Protective Groups in
I
Organic Synthesis , Theodora V Green (John Wiley & Sons)等之方法預先保護而在所望階段去除保護基。 (第2製程） 可仿A法第1製程進.行^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575547 A7 B7 五、發明説明（4 ) (第3製程） 可仿A法第2〜4製程進行·。 (D法） R1
FT 15 第2製程
2CV
XX R1 17 人____15第3製趕 (H2N-)R17-S02-N COOR15- Η
R7~C-N-R17-S〇2-N^COOR15 Η Η XXII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第4製程 〇 r4-N-R--S02-NAC00H Η Λ2 la-4 艾
R7-6-N-R17 - S02-N …CONHOH
H
Ib-4 R2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R1〜R5同前，R15為H或羧基保護基，R is為羥 基保護基，Hal為鹵素）。 從化合物αν)至（XX)之反應乃將化合物〆XV)之胺基予 以磺醯化反應，（第1製程），可彷Α法第1製程進行。 從化合物（XX)至UXI)之反應乃將R17之硝基取代基還原 成胺基之反應（第2製程），可依觸媒還原法或鹽酸鐵 ，鹽酸錫之反應條件下進行。從化合物（XXI)至（XXII) 之反應乃以R 17之胺基為踏腳板而形成醯胺鍵之反應（ 第3製程），可仿通常所用之醯胺鍵形成反應來進行。 -2 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（<) 從化合物（XXII)至（la-4)之反應乃進行化合物（XXII)至 N-烷基化等及去除羧基保護基之反應（第4製程），可 仿A法第1製程進行。從化合物（la-4)至化合物（Ib-4) 之反應乃將羧酸衍生物轉變成羥肟酸衍生物之反應（第 5製程），可仿A法第2〜4製程進行。玆詳述各製程 如下。 (第1製程） 可仿A法第1製程進行。 (第2製程） < 將化合物（XX)在甲醇，乙醇，乙i乙酯，乙酸等溶劑 中有觸媒（Pd-C，Pt02，阮來鎳等）之存在下，在氳大 氣，常壓或加壓條件下反應，得目的物（XXI)〇反應溫 度為冰冷〜8 G °C，宜室溫〜5 0 °C。反應時間為1〜1 0小 時，宜2〜5小時。 (第3製程） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物（XXI)在二甲基甲醯胺，四氫呋喃，二鸣烷 ,二甲亞1«,乙腈，二甲苯，甲苯，苯，二氯甲烷等溶 劑中有鹼（如三乙胺，N-甲基嗎啉，磺酸鉀等）之存在 下，與具有苄_氯等酸鹵化物官能基（此，外活性酯等） 之可有取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物反應而轉 換成目的物（XXII)。反應溫度為冰冷〜100 °C,宜室溫 〜6 0 °C ,反應時間為3〜3 0小時，宜1 0〜2 5小時。 (第4製程） 可仿A法第1製程進行。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（4 ) (第5製程） 可仿A法第2 (E法） 4製程進行
h2n^c〇〇R15^^(CH^ 双 XXIII R1 R1 (ohc-)r17-so2-n 人 COOR15 笔r7-s-n-n=c-r17-S〇2-N 人 COOR1 Η Θ U LJ U 〇2h h
H XXIV XXV R1 第4製程_7 ,N=N\ —17 — I.人丄A—15第5製程
-n、n<^~R17—S〇2"N c〇〇r15 2QCVI R1 N=N I ^ β m >R17-S02-N人C〇〇H ψ 6U 、N ^ Iail N=N 人 -K r17~so2-n^conhoh N >2 Ib-5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中 R1、R2、R7、R15、R17 及 Hal 同前）。 從化合物（XV)至（XXIII)之反應乃將化合物（XV)之胺 基予以磺醯化之反應（第1製程），可仿A法第1製程 進行i從化合物（X X I I I )至（X X I v )之反應乃將R 17之乙烯 基取代基轉換成醛之反應（第2製程）。從化合物 (XXIV)至（XXVI)之反應乃構築四唑環之反.應（第3, 4 製程）。從化合物（XXVI)至（la-5)之反應乃進行化合物 (XXVI)之N -烷基化等及去除羧基保護基之反應（第5製 程），可仿A法第1製程進行。從化合物Ua-5)至（lb -b)之反應乃將羧酸衍生物轉換成羥眄酸衍生物之反應（ 第6製程），可仿Α法第2〜4製程進行。玆詳逑各製 -2 8 ** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格(210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 程如下。 (第1製程） 可仿A法第1製程進行。 (第2製程） 將化合物（XXIII)在二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇等溶 劑中加臭氣而形成臭氣化物，繼於同条中加鋅-乙酸， 碟酸三乙酯或二甲亞踽等來還原處理，而轉換成所逑之 醛衍生物（化合物（XXIV))(還原處理也可加觸媒氫）。 反應溫度為_ 1 0 0 °C〜室溫，宜1 7 8 °C〜冰冷，反應時間 為0 · 5〜1 0小時，宜1〜3小時。 Λ (第3製程） 將化合物（XXIV)在四氫呋喃及乙醚等溶劑與甲醇及乙 醇等溶劑之混液中，與苯磺醯胼反應而轉變成目的物 (XXV)。反應溫度為冰冷〜80 °C,宜室溫〜50 °C,反應 時間為3〜3 0小時，宜1 0〜2 0小時。 (第4製程） 將苯胺等具有胺基之可有取代之芳基或可有取代之雜 芳基衍生物溶在醇（如乙醇等）-水之混液，在条中溫 度為-20〜10°C,宜0〜5°C在濃鹽酸及亞硝酸鈉水溶液 等重氮化劑而轉變成重氮_鹽。反應時間5分〜1小時 ，宜10〜30分。然後注入化合物（XXV)之吡啶溶液中， 在-3 0〜5 0 °C ,宜-1 5 °C〜室溫反應1〜1 0小時，宜2〜5 小時而轉變成目的物（XXVI)。若可有取代之芳基或可有 取代之雜芳基衍生物具有阻礙本反應之取代基時若可有 -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 串· 575547 A7 B7 五、發明説明（ 取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物具有阻礙本反應 之取代基時，可依 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等之方法預先保護而在所望階段去除保護基。 (第5製程） 可仿A法第1製程進行。 (第6製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 (F法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 (〇HC-)R17-S02-N人COOR15 _筹」__製程 Η
XXIV R1 ► R7—C=C-R17— S〇2-N^C〇〇R15 Η Η Η
XXVII
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 第2製程 7 ρ X 第3製程 -卜 R7 — C=OR17-S02-N CO〇H -卜 Η Η 2 y
Ia^ R1
R7 — C=C - R17-S02_N 人 CONHOH Η H
Ib-6 (式中R1〜同前，R15為H或羧基保護基，R16為羥 基保護基，Hal為鹵素）。 從化合物U X I V )至（X X V I I )之反應乃以R η之醛為踏腳 板，以習用之 Wittig反應（G Wittig et. al·， Chem. B e r r . 8 7， 1 3 1 8 ( 1 9 5 4 ))之條件等，仲介雙鍵導入芳基 或雜芳基之反應（第1製程）。從化合物（XXVII)至（la _6)之反應乃進行化合物（XXVII)之卜烷基化等及去除羧 -30- . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（w) 基保護基之反應（第2製程），可仿A法第1製程進行 。從化合物（la-6)至化合物（Ib-6)之反應乃將羧酸衍生 物轉變成羥肟酸衍生物之反應（第3製程），可仿A法 第2〜4製程進行。玆詳述各製程如下。 (第1製程） 將化合物（XXIV)溶在甲苯，二甲苯，四氫呋喃，乙醚 二甲基甲醯胺等溶劑中，至- ld〇 °C〜室溫，宜-78 X：〜 冰冷下加另依常法諝製之Ph3 P = CHPh等可有取代之芳基 或可有取代之雜芳基衍生物之炔化物而攪拌1〜20小時 ，宜1〜5小時，則可轉變成目的物fxXVII)。若可有取 代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物具有阻礙本反應之 取代基時，可依 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等之方法預先保護而在所望階段去除保護基。 (第2製程） 可仿A法第1製程進行。 (第3製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「本發明化合物」一詞亦包括製藥容許，鹽或其水合物 。諸如鹼金靥（鋰，鈉，鉀等），鹼土金屬（鎂，鈣等 )，銨，與有機鹼及胺基酸之鹽，或與無機酸^ (鹽酸， 氫溴酸，磷酸，硫酸等），及有機酸（乙酸，檸檬酸， 馬來酸，富馬酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等之鹽。這些鹽 可依常法形成。 -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（和） 又本發明化合物不限於持定之異構物，實包括所有可 能之異構物及消旋體。 本發明化合物乃如後述實驗例所示，具有優異之金颶 蛋白酶阻礙性，尤其Μ MP阻礙活性，阻礙基質分解。故 本發明化合物對起因於ΜΜΡ及其同類酵素TNF-α -轉換酶 等之疾病有效。 具體而言，可用以防治變形性關節症，關節風濕，角 膜潰瘍，牙周病，腫瘤之轉移或浸潤，病毒戲染症（如 HIV威染症）之進行，閉塞性動脈硬化症，動脈硬化性 動脈瘤，粥狀動脈硬化症，再狹窄1敗血症，敗血症休 克，冠狀血栓症，異常血管新生，鞏膜炎，多發性硬化 症，開放角緣内障，視網膜症，增殖性視網膜症，血管 新生緣内障，翼狀皮虜，角膜炎，水泡性表皮剝離，乾 癣，糖尿病，腎炎，神經性疾病，牙齦炎，腫瘤增殖， 腫瘤血管新生，眼腫瘤，血管纖維腫，血管腫，熱病， 出血，凝固，惡液質，食慾不振，急性戲染症，休克， 自身免疫症，瘧疾，克隆病，髓膜炎及胃腸潰瘍。 將本發明化合物用以防治上述疾病而投予人時，可以 散劑，穎粒，錠，膠囊，九，液劑等來R服，或以注射 劑，坐劑，經皮吸收劑，吸入劑等來非口服。又將有效 量本化合物應所需而配合適合劑型之賦形劑，粘合劑， 濕潤劑，崩散劑，滑澤劑等翳藥添加劑而作成醫藥製劑 。若為注射劑時，可與適當載體一起滅菌處理而作成製 劑。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T # 575547 A7 B7 五、發明説明（V) 投予量乃依疾病之狀態，投予途徑，病人之年齡或體 重而異，最後取決於醫師，一般成人口服時為0.1〜100 fflg/kg /日，宜1〜20iig/kg /日，非口服時為0·01〜10， 宜0· 1〜lmg/kg/日，將此作一次或分數次投予。 玆舉實施例及實驗例詳述本發明，但不限於此。 實施例中所用縮寫如下： P - T s 0 Η :對甲苯磺酸 DMS0 :二甲亞5風
Me :甲基 ， tBu .·第三丁基 u 實施例1 ( A法）
>~^ y-SQ2-N^COOH
Ia-M ρ ^"CONHOH .1 將U)-( + )_苯基丙胺酸（化合物（χν-1)1·65克（lOfflBiol) 懸浮於二甲基甲醯胺及水35al，而在冰冷攪拌下加三乙 胺2.78»1(20«1»1〇1)。次以5分加4-聯苯基磺醯氛2.52克 (10m®ol)之二甲基甲醯.、胺lOinU在同溫攪拌2小時後， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 辱· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 A7 B7 五、發明説明（#) 加1-羥基苯駢三唑水合物i·35克（1〇Bfflo1)，卜乙基 (3-二甲胺丙基）硪化二亞胺鹽酸鹽2·1克（llma〇1)， 翔胺鹽酸鹽3.47克（50ββιο1)及二乙胺(SOffluol)，在 室溫擬拌16小時後’注入水中。次以乙酸乙醋萃取而依 序以2N鹽酸，5%碟酸氫鈉水及水洗淨，減壓濃縮，在矽 膠柱層析（氯仿/甲醇20/1) ’得泡狀殘渣（ 化合物Ib-1-1) I·?®克。 産率 43%。融點 169~170°c。 元素分析值(t ) € 21 Η 20 Μ 2 0 4 S， 計算值：C; 63·62， H; 5·08’ Ν; 7·07’ S; 8·09 實驗值：C; 63·61， Η; 5·12， 6·98， S; 8·06 IR ν max(cm 一 1 )(Nujol):3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159 NMR(〇 ppm)d 6 -DMSO:2.61 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.80 (m, 1H) [a]D: +18.5 土 1.2(c二0.503%, 251, DMSO) 實施例1 ^ 化合物Ib-1-1之另途合成法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 争 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 Α7 Β7 五、發明説明（w) 第1製程 X) p-TsOH 三 H2N 八 COOCH2Ph XV-Γ X) S02-N COOCH2Ph
Ib-M 第5製程
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第1製程 於（R)-苯基丙胺基苄酯對甲苯磺酸鹽（化合物XV-IJ 2.5克（5.85βιβιο1)之二氯甲烷60nl溶液冰冷下先後加 三乙胺1·8βι1 (12.87·βιο1)及4-聯苯磺醯氯1.63克（6·44 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ιββοΙ)。在室溫攪拌2小時後，依序以2Ν-鹽酸，5Χ磺酸 氫鈉水及水洗淨，減壓濃縮後，在矽膠柱層析（氯仿/ 甲醇= 40/1〜20/1)，從二氯甲烷-己烷苺結晶，得化 合物1&-1-厂2.32克，産率84.13；,融點130-131°〇。 元素分析值（％)C28H25N〇4 S 計算值：C; 71.32， Η; 5·34， N; 2.97， S; 6·80 實驗值：C; 71.05， Η; 5·41, Ν; 3.00, S; 6.81 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 575547 A7 B7 ------- -___—-—--- 五、發明説明（4 ) IR v max(cm- 1 )(Nujol):3352, 1732, 1341, 1 190, 1 163 NMR( (5 ppm)(CDCl 3):3.06 (d, J = 5.8Hz，2H), 4.30 (dt, J=6.0, 9.0Hz， 1H)，4.89 (s，2H)，5.12 (d，J = 9.0Hz，1H)，6.98·7.81 (m，14H) [cr Id: ·16·4 土 l.l(c=0.506%, 25t, MeOH) 第2製程 將第1製程所得化合物la-卜Ρ 2·28克溶在甲醇/乙 酸乙酯=1/1之混液，與10¾ Pd-C 200fflg —起加氫25分 後，濾除觸媒，減壓濃縮，從二氯甲烷/己烷再結晶， 得化合物 Ia-1-l" 1.83 克，産率 99·13!，融點 146-147 °C。
元素分析值U ) C 21 H N 0 4 S 計算值：C ; 6 6 · 1 2，Η ; 5 · 0 2 , H ; 3 · 6 7，S ; 8 · 4 1 實驗值：C; 65·97, Η; 5·06, Ν; 3.61， S; 8.48 IR ν max(cm~ 1 )(Nujol):3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134 NMR((5 ppm)(CDCl 3):2.97 (dd, J=7.0, 13.8Hz, 1H), 3.14 (dd, J-5.2, 14.ΟΗζ,ΙΗ), 4.13 (m, 1H), 7.03-7.78 (m, 14H) [a]D: -4·0 土 0.4(c=1.000%，25t：, MeOH) 第3製程 將第2製程所得化合物Ia-l-l" 1·0克（2·62®βο1) 溶在二氯甲烷20ffll，加草醛氯0.33ιβ1 (3>93ιβιβο1)及二 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 甲基甲醯胺1滴，在室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，溶 在四氫呋喃l〇ml。另將羥胺鹽酸鹽911fflg (13.1amol)在 含磺酸氫納1.54克（18.34mffl〇l)之四氳呋喃ΙΟβιΙ及水1〇 »1之混液中冰冷下攪拌5分後，加上述酸氯化物之四氫 呋喃溶液。攪拌30分後，注入水中。次以乙酸乙酯萃取 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（从） 而依序以5X磺酸氫鈉水及水洗淨，減壓濃縮，得殘渣 969ng(化合物 Ia-Ι),産率 93.3U 第4製程 將第2製程所得之化合物1^卜1’’ 2·0克（5·24®®01) 溶在二甲基甲醯胺20ml,而加卜羥基苯駢三唑水合物 〇·7 克（5.24maiol), N -甲基嗎啉 2.9ml(26.2nffl〇l)，卜乙 基-3-(3-二異丙胺基）磺化二亞胺鹽酸鹽（8!881〇1),次 加0 -苄基羥胺鹽酸鹽1.67克（1〇·48ηι®ο1)，在室溫攪拌 6小時後，注入水中。次以乙酸乙酯萃取而依序以2Ν鹽 酸，5Χ磺酸氳鈉水及水洗淨，減壓邊縮，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/己烷=1/1)，從二氯甲烷/己烷再結晶 ，得化合物X V I - 1 2 2 . 0 4克，産率8 (U ,融點1 7 1 - 1 7 3 °C。
元素分析值U)C28H26N2〇4S 計算值：C ; 6 9 · 1 2，Η ; 5 · 3 9 , N ; 5 · 7 6 , S ; 6 · 5 9 實驗值：C; 68·85, Η; 5.46， Ν; 5·76， S; 6·78 IR ν max(cm" 1 )(Nujol):3248, 1661, 1594, 1333, 1163 NMR((5 ppm)(CDCl 3 ):2.85-3.60 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.77 (ABq-
Apart, J=11.4Hz, 1H), 4.82 (ABq-Bpart, J二 11·4Ηζ, 1H), 5.00 (m，1H), 6.95-7.70 (m, 19H) ， [a】D: -40.2 土 1.6(c=0.505%, 25t：, DMSO) 第5製程 將第4製程所得之化合物XVI-1 1·97克溶在甲醇/乙 酸乙酯=1/1之混液60ial,與10% Pd-C 200fflg —起氫化 3.5小時後，濾除觸媒，減壓濃縮而從二氯甲烷/己烷 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 争 575547 A7 B7 五、發明説明（从） 再結晶，得化合物Ib-1-l 1.35克，産率84.U。 實施例2〜9 1 仿實施例厂合成表1〜22之化合物。 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 举· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -38- 本紙張Κ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 表1 H〇HN〇o+HNc\J〇sc0l(r cn !H-NME((5 ppm) dc-DMSO 2.87(dd,J=5.6t14.2Hz,1H),2.98(dd, J=8.4,14.2Hz,1H),4.02(dd,J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.24(d,J=2.0Hz,1H), 8.83(dtJ=2.2Hzt1H) 2.72(dd,J=7.2,13.8Hz,1H), 2.97(dd, 7.0,14.8Hz,1H),3.81(m,1H)· 1 3.12(dd,J=10.3,14.3Hz，1H),3.89(dd, J=3.3,13.5Hz,1H),4.20(ml1H),5.90 ‘（brs,1H) 2.67(dd,J=9.2l13.1Hz,1H),2.84(dd, J=5.3l13.5Hz,1H),3.82(m,1H) 2.2-2.7(m,2H),3.99(tlJ=7.0Hz,1H) 1.68(m,2H),2.37(m>2H),3.64ii, J=6.9Hz,1H) 2.61 (dd,J=9.4,13.8Hz,1H),2.78(dd, J=6.0,13.8Hz,1H)(3.78(m,1H),7.43 (d,J=8.2Hz,2H),7.60(dlJ=8.2Hz,2H), IR(v cm-1) (KBr) 3258,1650,1377, 1348,1163 (Nujol) 3403,3386,3265,1673 ,1320,1162 (Nujol) 1 3277,1669,1397, 1322,1159, 3262,1663,1322, 1157, ^ * 3265,1676,1642, 1337,1161 (Nujol) CD CD CD 〇 CO CO OJ 1-CO T- n 1-" 〇 CVJ 寸CO CO 1- Is Sr· 〇 CM 〇寸 C\J CO OJ τ- Ο in 〇 CO 卜CD CO T- i點(分解點) m.pt.CC) 173 > 203-206 i 1 124-126 139-141 167-169 172-173 144-146 m * 30 oc s g g g g g Φ ώ Oi S^N _£4 (J r= 12 〇 〇 s CF3CH2- C\J ! 〇 ό I 〇-CHr 實施例 No. CO 'T in 卜 00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、I，! 0! 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（w)表2 ?) H〇HN〇o+HNcvl〇s06l(r,£r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二 〇 I! X σ τ— rf ii s§ 00卜· CNJ ^ Ιΐ cvi E §2 cvi δ cn Oj S-. cvi E 1 cvi co in τ- -¾ E-2 々q卜· CM 工二N <d Ί 'O C\T Tt to eg II 二” 工rf T- ·〇 °9 co c〇 乂 二工 〇 τ- 〇Ν Π 00 乂 IcNi 工 Ό r- ι— S〇 Ν 〇 uS X ® ^ ^ CVJ -3 Ο) ? N x3 Si II o H- 〇〇- Mr OJ -D 产 II 3 S C0 s Θ i τ S 5 〇·卜· Is S q Ν' ίο S ^1χ 2：χ Μ* σί^5 ^ S •S. 5巧 Ν’ X . 寸r-' Ν· — P工工 卜（Ο β ^ οΓ -Q三 ^c\i 5 cvj CO % ^ te g cvi CO « r— C\J 'T- 89 CO卜 00 T- CD· N- * f· O S π o CO Ί- 00* s T— CD i- T— T— CO <〇 CD CO # coo 以 i— r— C\J C\i S CO 〇>·· s of卜 ' in cvj CD §s π 每 CD τ^- s CO T- o' CM CO 〇 CD 寸<J) CO T- u α. 1 ε 00 s t— r— σι Τ Ο) S τ ι 00 r- s T— 00 T— τ— ύ τ— CO CO s τ*- CO 卜 τ— CD 寸 * cn 30 Ot ό o uE? 0Q X ο 0 〇 °o 工 s g £ o 0 ^CJ Ο ό 1 工 £ 〇 ^£4 〇 0 ^Ci Ο 0 11. _£J o ό 〇 f广i 〇 _0j o /H xz Q X 塞· 担Ο O o】 Γ0 in ^^4 ra 14 r-H *^-Η >'4 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 575547 A7 B7 五、發明説明（巧表3 (ql) H〇HN〇o^HNc\l〇s06lcr ossa.召 (6s«o)HWN.Hl x'e)c\48.2:h lNHc\J>lCVJ.9=r •pp)06CNi.xlNHonoco=rpp)CVJzcvi
-X二 ΖΗσζ=3)δ.ε·χι·ΖΗ9·2ι-9·5=「 •ρρ) 6ΖCNi.IlNH 卜Co1C0.6"飞 ρρ) 89CNJ Χ3ΝΗ 寸·9=「*α)96.ζ·χ3ΝΗ0·8=Γ·ρ)08·ζ•(Η3-Ε)寸 3.TZL·寸-χ3·Ε)οοε·εώ3·ε χιΝΗ9·ε=「-6·) 16.寸乂ΗιΝΗ9.ε=「·ρ)98.ε (Hfs)c\J6d'(Hl/s)86.9 二工 LN5.6=r*p)寸 zco-χιΝΗΚ6=「-ρ)88·寸 {a〇coaov(HL •ZH9.z=3)zzcn二 mNHln.enCD/=「 •ΡΒεδ^χιΝΗιη.ειζο.ΖΗΓ-ο'ρδΓ^οϋ
(α〇οαοΓΟ-ηΝΗε·8 Ιη·9=「·ρρ)ζ8.ε 二工一NH9.£nln.9=r-oBlnsCHxrN工ln.cotco.co=rpp)寸 Z-OJ 6su*lc\ie:l CVJ6ST—O 卜 910CJ寸 ε 6ζε尸 08 寸一·ε6ιη「99ι.ε
0911(0300103991 CVJSCO^OOSOOZCO .OJ9uco6cot CNJ卜 9ι<Ν9εειηιη寸 ε c\i9uCDlcol>6SLσ;99ι.ιηιεε>0 寸 ε CVJlnuoli2lnz9L •ε 卜寸 ε 乂eiCVJoozco suCNJOJcolln寸 9LCD0ZT*- ODzCVJ2:eooc\Jc\loQze (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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、1T 810551 lnu-m Ζ6 561 66TZ61-
C\J〇3-5C\J
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（心）表4
H〇HN〇o+HNcvi〇sc0la: CC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 α〇 ώ 2.60(dd,J=9.0,13.8Hzf1H),2.79(dd, J=9.3,13.8Hz,!H),3.76(m,1H) 2.66(dd, J=9.5,13.6Hz, 1 H),2.79(dd, J=5. 4,13.6Hz, 1 H>，3.84(m. 1 H).7.73(A2B2qJ= 8.9Hz,2H),8.20(A2B2q,J=8.9Hz,2H)18.7 2(d,J=9.0Hz,1H),8.86(s,1H),10.7(s,1H) I I 3.29(dd, J=5.7,10.7Hz, 1 H),3.43(dd,J= 8.4.10.7Hz.1H).3.62(m,1H),7.85(A2B 2ς,ϋ=8.7Ηζ,2Η),7.88(Α2Β2ς.ϋ=8.7Ηζ, 2H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),10.61 (s,1H) 2.69(dd,J=7.6,13.5Hz,1H),2.93(dd, J=7.6,13.5Hz,1H),3.77(t,J=7.6H2, 1H),(CD30D) I 2.66(dd,J=7.5,13.4Hz, 1H),2.96(dd, J=7.6,14.2Hz, 1H)，3.81(m.1H) Sc >w^ W g 3700-2200(br),3362,1670, 1590,1336,1152 3700-2200br.3372.1674, 1531,1348,1310,1161 ! I 3700-2400(br),3392, 1667,1320,1161 i 3700-2200(br),1671, 1329,1163 I 3401,3260,1673, 1316,1165 融點(分解黑 m.pt.03) 63-65 70-71 I r ;192-193 69-70 I 160-162 * CtJ Pi » Oi Φ Of. o ό hooc-ch2- j H0〇C-CHrCHr h〇ch2· (3^CH2〇CH2- ho〇c<^ch2· _OJ 〇 r= xz o 實施例 No. 卜 00 CV] CD o CO CM CO r〇 ro 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 575547 A7 B7 五、發明説明（) 表5 5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H〇HN〇o+HNCNJ〇sabla: cn S〇 X 1 2.84-3.21 (m,2H).4.29(m，1H) ---- 1 3700-2400(br),1672, 1443,1327,1094 融點(分解黑1 m.pt.〇C) 1 141-145 * ai ao oc μ ω s； CQ 〇ώ-〇Η2- C\J Tl 實施例 No. "T CO ΙΟ CO 3 •-4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2y /公釐) 575547 A7 B7 五、發明説明㈠> ) 表6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {C30 H〇〇o+HNOJ〇s06tQ: lcr S〇 ώ 2.95(dd,J=9.0,14.0HzJH),3.12(dd, J=5.4,14.0Hz,1H),4.13(m,1H)l7.29 (d,J=2.0Hz,1H),8.34(dIJ=8.6H2,1H ),8‘88(d.J=2.0Hz.1H),12.79(br,1H) 2.88(dd,J=8.0,14.0Hz, 1H),3.09(ddt J=6.0,14.0Hz,1H).3.91(m,1H>,8.23 (m, 1H), 10.79(s, 1H), 12.70(br, 1H) 2.75-3.06(m，2H>.3‘69(s,3H),3.90 3.17(dd>J=7.4,13.8Hz,1H)l3.57(dd, J=5.5,13.9Hz,1H)l3.80(t,J=5.6Hz, iH),8.11(d,J=7.4H2jH) 2.77(dd,J=9.7,13.7Hz,1H),3.03(dd, J=4.9,13.3Hz,1^,3.93(01,1^,8.38 (d,J=8.8Hz,1H) 2.40-2.90(m,2H),4.05(m,1H)t8.51 (d,J=9.0Hz,1H),13.2(br,1H) 1 ·83(ΓΠ，2Η)，2.52(ηη,2Η)·3.70(Γη, 1H),8.32(d,J=9.0Hz,1H) 2.86(01,1^,2.87(5,6^,2.98((1(^= 5.1,13.8Hzf1H)l4.15(mt1H)l5.54 έ g 3276,2503br,1897br, 1724,1344,1170(Nujol) 3386,3305,1747,1363, 1323,1161,1135(Nujol) 2400-3700(br),1734, 1484,1327,1160 CO 〇) σ> in o CD l〇 ο τη -r-CD CO 寸o 寸CO CO T- I 3184,1723,1337, 1317,1156 · t— co· in O CD 卜产 r— ▼— 0DO~ 卜CD CVJ C\J CO r- CO CM CO r— σΓ o CO 00 NO σΓ σΓ 00 LO C\J 'ΓΟΟ T- 2200-37〇0br,3439,3288, 1725,1329,1143 融點(分解黑 m.pt.〇C) 159-161 227-229 181-189 j 198-200 213-215 176-177 153-156 103-105 * X g 含 g (y- 丨（CH3)2n{^> _£J o 2J U 〇V" H3C。瓜- 〇 g cf3ch2- (^ch2ch2· ◦ 0 實施例 No. CJ CO m CD 卜 00 一 44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X :2¾7•公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575547 A7 B7 五、發明説明（心) 表7
CC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
021) H〇〇OOHN~〇s'8a: S 〇 菱3 ώ 2.86(dd,J=10.2,13.2Hz,1H), 3.14(dd,J=4.5,13.7Hz,1H), 4.02(m,1H),8.42(cU=8.4Hzl1H) 2.71(ddlJ=9.9>13.7Hz,1H)l2.96(ddl J=5.3,13.5Hz, 1 H),3.89(m, 1H), 8.34(d,J=9.0Hz,1H) 0.52-1.72(m,13H),3.68(m,1H)f 8.20(br.s,1H) 2.80-3.12(m,2H),3.61 (s,3H), 3.94(m,1 H),8.30(d,J=8.6Hz,1 H) 2.28(s,3H)f2.78-3.10(m,2H),3.91 (m,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H) 2.80-3.10(m，2H),3.92(m，1H)· 8.29(d,J=8.2Hz,1H) 2.60-3.04(m,2H),3.98(m,1H) 3.24-3.56(m12H)f4,34(m, 1H) έ ^ 二 θ g in Ύ— rf CO CM ID 卜产 •r— r— co in π寸 y— CO CO T- 3426,3114,1715, 1509,1224,1159 2919,1688,1448, 1335,1326,1169 3432,3294.1713, 1482,1341,1159 3419,3397,3291,1736, 1482,1336,1321,1165 t 3407,3285,1751,1735, 1703,1486,1321,1162 2600-3700br, 1635,1594, 1335,1163,1095 2200-3700br,1713br, 1345,1125 融點(分解s m.pt.CC) 212-213 164-165 85-87 179-183、 115-120 208-211 197-205 196-199 * § » 含 g g D^, 〇2N<^^-ch2- F^Q-CH2. o 0 〇 〇 ,c€^ch2- Ρ€ώ〇Η2- 0~CH2· Ος>-〇Η2- 實施例 No. CO r—4 in 卜 r-H 00 ·—H O CM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、I，! f —45 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^2¾7公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（^ )表8
oswaip sdd«o^豪.HI XI/ZXCVJCO=「-ρ)ε 一 ·9·χι·ΝΗ<Ν.ε=Γ ρο一.寸 xlw.Jqocol-IlNH 寸.6 =「τίο8·8·χιΝΗ 寸·6=「·ρ)寸 6*寸 •(hlnh 寸.9Lcd.9=r -pp)co9.c\JIlNH 寸.9 LCNJ.9=r-op)s 寸.c\l -(Ηι·Ε)08·ε·(Η3 •ZHS.ZHnorCVJCHxl-ZH 寸·ειο·9=「 •pszoorxlNH 厂寸「6.卜=「*6-叉009.1 Ϊ1ΝΗΖ.8"飞 p)9〇.8 *xl -EocosH'ZHeOJl. vlo=「 -ρρ)ιηιη.ε-(ΗιΝΗ6.3ισ.9=「·ΡΡΗιη·ε
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.46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210/½7公釐） I----JT--------iT------Λ---Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575547 A7 B7 五、發明説明（π ) 表9 M H〇〇o+HNCJ〇sooa: cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1〇 ώ T3 - Μ· X £ SfNi E ysr r— CD CO -3 T- £ t— tn 寸： I s cp T— CO έ ^ ΐΙ s 寸 r— CO r- 邑· O «r- 以 CO <r- s式 m 駿 老B 麓s <D CsJ 0 C\J s τ ι T— in T— * Pi X oc μ 「⑺ m _£J ϋ r= xz o 1 CNJ Tl \s ^ . m 〇 -v CO m CO 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 »1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（ 表1 0 rol) H〇〇o+HNCNi〇s.8cn in (s I sfi is i — suCDCNJcol scolCDCNJzl surto寸一sslCVJcozl. ιηο.ζωlco(d:zoooln:xszCNi9:odnoLL 86CD:S 0t,9:N 寸 olnxCozcvj9oola3o oCVJHloOcnln〇c\lN<Nc\lHTtc\Jo c\J8co:soo0.9:N 90.SXcooCNj9odnoLL06co:ss.925r9x00.c\J9oo一030〇cviH8O.SlnoOJNc\lCVJHTrc\lo 9ζ·6ίηεΓ 寸：Ν 寸 Ζ·9:Η zcod9ddnoLL 0co.6cn90.寸：Ν 8ιη,ιη·Ή66.6ιηοο103ο H〇〇olrot?°l〇Ncr>x卜ο su-寸SI 寸SIK091 suCDCNJcol 寸 slrfCVJzl 99U 6寸collnsl εζιΛΟΓζει.6sllnOJzl ΖΗΚει ειη9ιιη寸 zr—
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y H 9C0 οοε ivi HO- •CVJHO — b 0吖 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -CVIHO· y -cviHO- Η 土°.(£3) ΓΟ吖 575547 A7 B7 五、發明説明（〇 表1 1 lcc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 rol) H〇〇O^HNOJ〇s<r>a: 元素分析 C2iH27N04S.0.3H2〇 Calc. 0:63.87 H:7.04 N:3.55 S:8.12 Foun.C:63.84 H:6.86 N:3.42 S:8.01 C23H23NO4S.0.3H2O Calc. 0:66.58 H:5.73 N:3.38 S:7.73 Foun.C:66.45 H:5.52 N:3.24 S:7.56 I I s c17h18fn〇4s ! Calc. 0:58.11 H:5.16F:5.41 N:3.99S:9.12 Foun.C:58.11 H:5.17 F:5.86 N:3.92 S:9.69 I I C27H23N〇4S.0.7H2O Calc. 0:68.98 H:5.23 N:2.98 S:6.82 Foun.C;69.08 H:5.09 N:2.91 S:6.73 1 Ϊ) IR(v cm-1) (KBr) 1724,1340 1328,1167 0)0 T- CD 卜T- 寸寸· CO C\J 卜CO 1670,1375 1148 1717,1694 1349,1165 i 1634,1334 1158 · i ! 1681,1319 | 1162 1725,1340 1159 L·___ 1750,1324 1159 融點(分解^ m.pt.(C) 196-197 241-243 157-159 175-176 145-147 183-186 I i 183-184 I_ 224-226 * Pi ,1¾ Cdi « β LJL £ HaCO-O-O- I_ t a (CH3)2CH- ______________I (ch3)2ch· (CH3)2CH- (ch3)2ch· I (ch3)2ch- ! (ch3)2ch- 〇 6 賁施例丨 No. J n4 n4 IO 卜 00 "T σ> ; 吖 O \n l〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 01. ~49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（《 ) 表1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ml) HOQO+HNCVJos.cota: 元素分祈 1 I I C18H21NO4S2-0.2H2O Calc. C:56.43 H:5.63 N:3.66 S:16.74 Foun.C:56.74 H:5.67 N:3.86 S: 16.35 I I C21H18N2〇4S2*0.3H2O Calc. 0:58.40 H:4.34 N:6.45 S:14.85 Foun.C；58.40 H:4.44 N:6.58 S： 14.57 C17H14CIN3〇6S.0.3H2〇 Calc. 0:47.48 H:3.44 Cl：8.39 N.9.65 S：7.52 F〇un.C:47.57 H:3.43 Cl:8.26 N:9.79 S：7.47 1 IR(v cm-1) (KBr) ] 1685,1349 1166 1691,1567 1390,1159 CVJ寸 O) CO lO产 T— r— <J) CO 寸CM 卜CO 1746,1337 1164 1649,1337 1165 ^ 1588,1308 1141 1744,1592 1323,1160 寸卜* CO寸 卜co -r-" NT CVJ ID CO 卜 IT) τι— 1- T— 融點(分解黑 m.pt.〇C) 157-160 ί 111-112 i ' i 194-195 ί 197-199 108-110 187-190 239-243 222-224 * Pi Pi Pi Cc： 30 Oi £ LL h〇〇c-〇- (H3C)2N-h(~} ，Q- ί (^ch2· ^CH2' a 6 (CH3)2CH- _£J o xz Q o X2 D Si §z- Q _£J o /= 工z Q 實施例 No. in cn m m in in 卜 in 00 \n cr. m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（的）表1 3 H〇HN〇o+HNoi〇sQ6la: cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S〇 «〇 CO §9 g ^ X §〇 ㈢i ，-Ci i 〇j -3 CD 1.N -Λ* x3 --- £ ® ίϊ II c\i 又〇· ^Λχ C\J -J Τ- 妥〇j OJ -) i ◦· σ> n 2- C〇- JN C\J -D 卜 1 τ* 5 Ν Ιχ II ι- 5ϊ ο ^ 工w 5s 5 ^_χ NV σ>" n*S t S ν' 5ί ® X 3c 卜寸丄 τί a ^ Is-^.-dcd CO 丁 N 〇J CO lin* S(f? C\J -~) T— 、^〆 Kr L〇 X > σί n" 2. C〇~ N~ OJ —D CD 5〇 Γ) s 1 s cvj <7) CO cJ ^ix 寸T- V r—i έ υ cq g 1¾ •5 ' 〇 in 〇 OJ §S 艺· CO 二一 N〇 香I ss 努二 s lO ΤΟ* CO O cvj π f 寸· τ— τ— c\T寸 00 ID in T- t— ▼-* cd" oo" S CO 5s* s工 in T- co σ>. c\T co CO L〇 in T~ T— T— 扣 CD CO CO f- cJ CO in CD CO O OJ 卜CO 〇3 S 1 顳g •2 00 5 r— 1 τ— ιο 寸 I 1 1 1 * erf m P4 § 3C ό 6 ό ό ό ό ό ό ό ό ό ό ^£J o ό _£J a r= XZ 〇 _£J ο Γ= 工ζ ο I Ο ^£4 Ο ί-ζΗ ο _£l o r= 12： Q _OJ 〇 f= xz Q LL ^£1 £ O 8/=] 0-2 o 筚. 〇 o r—< 巧J <Ό CO CD "Τ ① in CD 卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（N ) 表1 4 (El) H〇〇0+HNOJ〇S.CO0: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 尺 張 -紙本
CU S. 〇 X ?co；x 〜·六 N S CO 〇〇工i N 00工 ^^cx5 04 —3 CO TJ 00 〇5" ϊ|° NSii LO 工▼-W Ms 45s Mi C\J -3 ^ σ> 5. £ § C0 X — C\J工 >§ Ν' CO 00 CO cvj旦 CO ^ II 4工 N - 工E ' 9 卜r— f 4〇l亏 s SW f η νί C0 CO S Ιχ CO Ε 1 00 CD 卜00 01 co r— έ SB CO s ε 00 9 ' in n hi C\J寸 CO —) cn "〇" cvi od 00 5 Ϊ S CO X ψ CNJ工 £ N- S5 CO CO CO 4 卜飞 cxi H. Η 萎 cp ά cJ ο LO产 ^ Ε C\J ^ Μ g CO - to <r- IS s s CO T- 8¾ Sit 〇[ o' π N产 S：- 卜CO 〇〇· T— OJ s Si S) Nr- t— T— CO* s t— oS § O T— ▼— r— ss ra t— OJ CO CO to - IT) -r- 卜产 τ— T— R CO ci CO in Ss 卜1" •gs 0〇" C\J τ— t— f in产 卜产 2¾ CO 1-τ— τ— CD C0 τ— c\i 〇J τ— 'S5 c\j in C0 τ- m m έ o t g r— 00 έ s CO » C0 CO r— 1 1 I n S3 ώ * Pi CO (¾ ac ό ό ό ό ό ό ό 〇 ό ό ό ό ό ό ό ό ό _OJ o ό _£J Ο Γ= 工2： Ο ^04 Ο r= χζ ο 土 £) Ο _£J o x o-z 0 _£J ◦ r= X2 Q £ _£J ο Γ= ΧΖ Q ϋ_ £ Ο 〇 Μ Ο-Ζ ο m . m z o CO CM (JD CO (Ό -v in CD Ό *s〇 卜 c£J 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f A Ns c /—\ 準 標家一國國 I中 一用 適
釐 公 7 9 2 X 575547 A7 B7 五、發明説明（h ) 表1 5 M hqoo^hnnosooo: T oc 291} _ (a>l.s is1 zsu CVJcoCSJlTOSloslcosl 0 寸C\J<
H lCVJcviris 一 寸·ιηζ?·寸iKloso-unoLL9Trcir.s ?·9:Ν I5xc\jocosodmo c^卜 02¾¾¾ ssT—ιηεζι olnu sglcoezt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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SH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •ON sw όιοόιο^ φοό φοό f .cnjho— nHoos -OJHO—
H SHcyooo •OJXO— b ooio 6 9 0 z 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（卜） 表1 6
篆 H〇HN〇of HNOJosobla: ¾ ΛΟ ώ 0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.22-1.40(m,4H),1.52-1.6 7(m.2H).2.62(t.J=7.7Hz,2H>.2.86(dd,J»8.4.13 .7Hz, 1 H),3.02(dd,J=5.7,13.7Hz, 1H) (CDC13) 0.87(t,J=6.3Hz,3H),2.50(t,J=7.4Hz,2H), 2.76(dd, J=9.6,14.0Hz, 1H) ,2.87(dd, J=5. 8,14.0Hz,1H),3.84(dd，J=5.8,9.6Hz，1H), 0.79(t,J=7.0Hz,3H)>2.32-2.56(m,2H)l 2.92(m,1H),3.26(m,1H). I 2.80(m，1H).2.96(m,1H),3.94(s,2H).3.86( m,1H),6.80-7.52(m,10H)I7.08(A2B2qJ=7. 5Hz,2H)，7.42(A2B2q,J=：7.5Hz.2H)(CDCl3) 1 £ 3700-2400br,3247, 1636,1337,1160 3700-2400br,1663, 1320,1145 (film) 3600-2400br,3262,1673, 1321,1142 (CHCI3) t I 3700-2200(br),3262, 1639,1332,1156 ^ 1 融點(分解li m.pt.OC) 129-131 Ί 85-86 1 * Oi Ct； ac CH3(CH2)4-^^- CH3(CH2)7 — ch3(ch2)3— CO v if) P 0 ό > o 0 [^•ch2- (^•ch2· 〇ώ-〇Η, 〇 ό 〇ώ-〇Η2- 實施例 No. Cl 卜 1-0 卜 CD -54 ---------η--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 /fv 明説 明 發五 7 1X 表 (ql) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H〇HN〇o+HNcsl〇sobta: lcr a 〇 U Q 菱3 X 2.79(ddIJ=8.5,13.4H2,1H),2.89(ddl J=6.0,13.4Hz, 1 H),3.81 (dd,J=6.0, 8.5H2t1H),6.55(d,J=15.5Hz,1H) 2.78(dd,J=8.6>13.4Hz,1H)l2.91(dd,J=6 .0l13.4Hz,1H)t3.92(ABqIJ=13.5Hz,1H) •3.90(m, 1 Η),9·01 (s J Η)·10.78(s ,1H) I r*H ί ^ S 3700-2400(br),3312, 1629,1329,1144 3700-2200(br),1670, 1318,1152 I 融點(分解i m.pt.〇C) 138-139 69-70 I * 30 Oi i ό 0*ch2· <0^ch2· 〇ώ-ΟΗ2. 實施例 No. 卜 00 卜 cn 5 5 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X讲Ί公釐） 575547 Α7 Β7 五、發明説明（以） 表1 8 {el) H〇〇o+Hr^〇s06ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a X 0.89(t,J=6.7Hz,3H),2.62(t(J*7.6Hz,2H),2.96(d d,J=7.0.13.9Hz.1H).3.10(clcj.J=5.4.13.9Hz,1H) ,4.19(dt,J=6.9,8.2Hz,1H),5.30(dlJ=8.2Hz,1H)l 0.88(t,J=6.9Hzt3H),2.55-2.73(m,2H),2.9 7(dd,J=8.4,13.8Hzf1H)I3.24(ddlJ=4.8,13. 8Hz,1H),4.35(m，1H),4.98(m，1H) (CDCb) 0.84(t,J=7.1Hz,3H),2.57-2.70(m.2H),2.97(d d(J=8.4,13.9Hz,1H),3.25(dd,J=4.8,13.9Hz,1 H),4.35(m,1 H),4.96(d,J=9.6Hzt1 H) (CDCI3) 2.41 (s,3H),3.01 (dd,J=6.0,14.4Hz,lH),3. ! 12(dd,J=4.5,14.4Hz,1Η),3.67(υ=5.4Ηζ, 1 H).6.79(m,1 H),6.89(m,1 H>.10.59(s,1 H) ! 3.03(ddtJ=6.5,15.1Hzt1H),3.15 (dd,J=4.7,14.1Hz,1H),3.64(t, J=5.1Hz,1H),10.68(s,1H) 2.81 (dd,J=9.2,13.7Hz, 1H)(3.03(dd,J=5.4,13.7H z,1H).3.94{dU=5.4.9.2Hz,1H),6.66(cU=15.2H | z, 1H),7.16(d,J= 15.2Hz, 1H),8.01 (d,J=9.2Hz, 1H) s 2.81 (dd,J=9.2,13.7Hz,1H),3.00(dd,J =5.6,13.7Hz,1H)(4.01(ABq,J = 13.7Hz ,2H),4.01(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H> 0.90- l.G8(m，9H), 1.78(m, 1HV2.74 (m,lH),3.00-3.20(in,2H),3.77(m, lH)6.45(br.s, lH),G.77(br.s, 1H) 1 IR (v cm-1) (KBr) 2300-3700br,3426,3318, 1713,1330,1159 2400-3600br,3340,1736, 1334,1142(CHCb) 2300-3700br,3240, 1725,1341,1144 3421,1580,1333, 1421,1153 3413,1594,1456, 1416,1157 c S 卜 r— c\T ,S g co s5 〇〇 2200-3700br,3268,1726, 1321,1152(film) 3413,2931,1720,1585, 1455,1421,1313,1144 融點(分解黑1 m.pt.〇C) | 121-122 89-90 I . >250 ( I 泡沫 I I 1 * PC Pi Cri Cri Pi 30 CH3(CH2)4-^Jh CH3(CH2)7— CH3(CH2)3— n v 03 P 0 0 〇 ό ό Of. [^•ch2- <Q^ch2· _£J 〇 ό o^ch2. ^£t 〇 i= 工z 0 〇 ό (^•ch2- _CJ 〇 工z 0 1實施例 No. 卜 卜 -、CO "T 卜 C£S r- - 卜 卜 00 卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •56· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χϋ)公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（K ) 表1 9 ral) H〇〇O^HNCVJ〇S00CC ΪΠ I δ^.ε (I.giHIei^iis 寸9ιΓ?ειssrszl 6C0U9scolcozsl οετ~<
Bs.9:s 6ln.8zs寸·寸：HCo寸.6sodnolL 产 9·9ωζ900:ζ6寸寸：H S寸·65:οοι03ο Z9Us寸 ειοίεζι zsucoLcol oslln寸 Zt 8001L 910寸一/寸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ocoTsl.
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-ZI99U 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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y H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X3职公釐） -<Ν Ηο_ -5T- 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 表2 0 {JQI) 工〇HN〇o+HNcvl〇seblcr CC & 〇 §9 ώ td m x 艺卜a· cvi 工 > N § H co x °i? CO ^ Ε co ν S S X ίΛ ^ σΓ^ C0 ο cvi in ® £?χ 5§：· 4 «〇.*〇· its 龄 ΐ 4 t/»· S?5· XJ 2^4 cviXio έ ^ CO 〇 00 〇 CO §泛 Is §工 co" s r— [〇' 产 ο ί ό 一 S 5 C〇 ^r- m. 裳 黹£ s 'T— έ 舍 τ— 卜 ώ °, * Od, CO 30 ό 2 6 Φ zx 〇=< zx ό ζ £ ό 0： ^£4 Ο ό ^£i Ο ό ο ό m LO 班O Wz 00 00 00 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 嫵！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29；Z公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（” 表2 1 cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (el) HO〇oOHNN〇s®cr: ppm) du-DMSO 2.75(dd,J=9.1,13.7Hz,1H),2.98(dd, J=5.5,13.7H2,1H),3.96(dddtJ=5.5, 9.1,9.1Hz,1H),8.51(d，J+9.1Hz,1H) 2.74(dd,J=9.1,13.6Hz,1H),2.96(ddlJ =5.7,13.6Hz,1H),3.09(s,6H),3.93(dt, J=5.7,9.1 Hz,1 H),8.39(d,J=9.1 Hz,1 H) 2.71 (dd,J=9.1,13.7Hz,1 H),2.93(dd,J=5.6 ,13.7Hz,1H),3.84(dt,J=5.6,9.1H2,lH),8. 11 (d,J=9.1 Hz,1 H),8.78(st1 H),9.06(s,1 H) ί - g 2400-3600br,3426,3296, 1698,1350,1167 2200-3700br,3431, 1735,1391,1154 2300-3700br,3358, 3262,1718,1686, 1660,1313,1159 融點(分解^ m.pt.〇C) 172-174 93-94 203-204 * 30 QrOr Μβ2Νθ^Ν：Ν^θ~ Φ 2X 〇=< d 〇 0 <0^ch2· 實施例 No. l-O 00 -X3 00 00 9 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 /fv 明説 明 發五 2 2 表 ((T3I) H〇〇o^ 工 Naoscolcr c is ^11
SIS u.cors Ζ8ιηζζι.9ϊε2τ-'ιηό·§ι1_ οοεειω989Ζ05Ή ε9· Isooeo . 趨 Μ6Ό·名G^N〇~H=o zTfcvit:ssl06:N6cr).s:HSZOS:crunoLL 98·2 l:S 3 寸8:Ν 98.9Ή SO· Igodieo趙Ν38.0·^ο^5χ®ο ln8OT~:s 寸 9.寸2zoxlL:gc\J9nic\J9.寸寸dunf δζΌιωοζ·寸：n 〇 寸·ει:ώ οεΈΙοείψοdleo H〇〇ooLL〇s?c\Js<o〇OJNJgo)I^o 6CVJOJ1 1·2ζι cosuvOJcot »-9 寸一-TfcozT-·
89U 寸OJZL sco二ICCNJcol Βδιβεζι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f STS- SCD6 su—ou 5T86
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、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 •ON —w φοοδ Φ5 φοχιδ hHo-
y H •HoCNicnHO) .Hu.n工 3) 0000 600 0 6 _6〇_ (下接第6〇aM ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
575547 A7 , B7 五、發明説明（Hi) 寊施例9 2 ( B法） HCI又 第1製程：— H2N COOMe ~Br—^s^~S02-N COOMo XYi2 XVII-1
so2-n coeMe-^J, XVIII-1 第2製程 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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wJ"S〇2-N’、C〇〇H b H
Ia-2-1
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60a-(上接第6〇M ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 575547 Α7 Β7 五、發明説明（巧） 第1製程 將 D- m 胺 酸 甲酯 鹽 酸 鹽 (XV-2) 7 5 5 m g (4.5 » ffl 0 1)溶 在 一 氡 甲 烷 12 ml ,而 在 冰 冷 下先後加 N -甲 基嗎啉（3 X 4 . 5 祖雇 〇1)及 5 -溴瞎盼- 1 - 磺 氯 1 · 24克（1 .0 5 X 4.5m mol )〇 在 室 溫 攪 拌 1 5小 時後 $ 依 序 以2Ν鹽酸 ,5¾磺酸氫鈉 水 及 水 洗 淨 > 以 硫 酸 鈉乾 燥 /jPfs 9 減 壓濃縮， 在矽 膠柱層析 ( 乙 酸 乙 酯 / 正 己 院 ==1 / 3 ) 9 以正己烷洗淨， 得融 點109 -1 10 °c 之 巨 的 物 (XVII- 1) 1 .32克 G産率82%)。 元 素 分 析 值 C 10 Η 14 Br NO 4 S 2 計 算 值 ： C ; 33 . 7 1 Η ； 3.96 Br ; 2 2 . 4 3 N ; 3 . 93 S ; 18 . 00 實 驗 值 ： C ; 33 . 7 5 Η > 3.89 Br ; 2 2 . 43 N ; 3 . 96 S ; 17 · 86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 [a 】D-34.5 土 0.7(c=1.012 CHCh 25X：) IR(CHCl：j. v max cm1) 1737t 1356,1 164,1 138 NMR(CDC13, (5 ppm): 0.89(d,J=6.8Hz,3H), 1.00(d,J=6.8Hz,3H), 2.00 (m,lH), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J = 5.2,10.0Hz, 1H), 5.20(d,J= 10.0Hz, 1H), 7.04(d,J=4.lHz,lH),7.32(d,J = 4.1Hz,lH) . 第2製程 將化合物（XVII-1) 400fflg (1.12roffl〇l)溶在二甲基甲 醯胺5ml,加4 -甲氣基苯乙炔222ffig (1.5xi.i2ffiBi〇l)及 碘化鋦（I) 2lMg (0·ΐΧΐ·12ιηπιο1),在氣大氣下充分 -6 1- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 争· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（t-) 脱氣。次加雙（三苯膦）氣化耙（n)39®g (0·05χ1·12 Βΐηοΐ)及三乙胺〇·47»1 (3Xl.l2amol)，再於氬大氣下 充分脱氣。在氬大氣下攪拌加熱50°c 1夜後，以乙酸乙 酯稀釋，依序以1N鹽酸，53ί碩酸氫鈉水及水洗淨，以硝 酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙 酯= 2/1),從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得融點131〜 132°C 之目的物（XVIII- 1 ) 392iag，産率 86Χ。 分析值 C 19 Η 21 N 0 5 S 2 · 0 · 2 Η 2 〇 計算值：C; 55.51 H; 5.25fN; 3·41 S; 15.60 實驗值：C; 55.80 Η; 5·19 Ν; 3’·38 S; 15·36 IR(KBr, ν max cm.03268,2203,1736,1604,1524,1348,1164 NMR(CDC13, δ ppm): 0.90(d,J = 6.6Hz,3H), 1.00(d,J = 7.0Hz,3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s，3H)，3.84(s,3H)，3.86(dd，J=5.0，10.2Hz，lH)，5.21(d，J二 10.2 Hz,lH),6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J = 9.0Hz,2H),7.12(d,J = 4.0Hz,lH),7. 44(d, J=4.0Hz, 1H) 第3製程 將化合物（XVII-1} 407fflg (lfflmol)溶在四氫呋喃8和1 及甲醇8ml而加IN NaOH 5·1ϊβ1,在60°C加熱攪拌6小時 後，減壓蒸除有機溶劑，殘渣以乙酸乙醋，稀釋，以檸檬 酸水酸化後，以乙酸乙酯萃取而以食鹽水洗淨，以硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮，得化合物（la - 2 - 1) 373Bg (産率 100%) 〇
融點：1 4 7〜1 4 8 °C IR (K B r , v max cm-1 ): 1 7 1 0 , 1 6 0 4 , 1351, 1 2 1 6 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 雄· 575547 A7 B7 五、發明説明（V ) 元 素 分 析 C 18 Η 19 N 〇 ^ S 2 • 0 . 2Η 2 < ) 計 算 值 ： C ; 54 • 45 Η； 4.92 Ν ； 3.53 S; 16.15 實 驗 值 • C ; 54 • 39 Η ; 4.93 Ν ; 3.79 S; 15.96 實 施 例 9 3 156 仿 實 施 例 92合成表 2 3〜 3 0之化合 物 表23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（卜） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
col) H〇〇o+HNcvl〇s、cola: ltr 元素分析 1 ^26^22^2〇5^ Calc. 0:65.81 H:4.67 N:5.90 S:6.76 Foun.0:65.34 H:4.90 N:5.56 S:6.40 I I f I I ◦26Η2〇Ν2〇6δ·0.4Η2〇 Calc. 0:63.00 H：4.23 N:5.65 S:6.47 Foun.C:62.99 H:4.32 N:5.82 S:6.76 C25H21N3O4S*0.8H2〇 Calc. 0:63.36 H:4.81 N:8.87 S:6.77 Foun.C:63.45 H:4.92 N:8.77 S.6.57 1 S) IR (v cin-1) (KBr) 1590,1316 1137 1747,1323 1134 1724,1325 1135 1739,1336 1163 1710,1511 1329,1161^ 1725,1618 1373,1163 CD寸 O CO CD T- CD θ' o in 卜CO CO CO CO N CD T- ιη r-~ CO C\J 卜CO 融點(分解黑 m.pt.〇C) 165-170 223-226 __I 216-218 111-114 178-180 105-108 >250 176-177 * Pi PH 30 Cd <Qhc=c^Qh H3〇〇-<0^CECO^ i h3c〇co —三 〇2N-{JhC=C-^ h〇〇cO-cec-〇~ H2N^0KCEC~{^ o r= xz Q CAch, i _£J o r= xz Q _£J o 工z Q _£J o r= IZ Q _£J o xz Q 〇 /-= 工z Q 實施例 No. CO 03 -r cn \n σ) CO σ) 卜 00 / σι CT5 O —-----^—i^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29V公釐） -64- 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ ) 表2 4 (el) Η〇〇α^ΗΝ~〇ωώα: ¾ 元素分析 〇26Η22Ν2〇4δ·0.2Η2〇 Calc. 0:67.57 H:4.89 N:6.06 S:6.94 F〇un.C：67.66 H：4.77 N:6.09 S：6.71 I I I I ^19^18^2〇6^*〇-1 ^2〇 Calc. 0:56.46 H:4.54 N:6.93 S:7.93 Foun.C:56.30 H:4.37 N:7.14 S:7.85 1 I 1 5) IR (v cm-1) (KBr) 00 00 T- CO CD T- CO O) CO 1735,1654 1399,1164 00 00寸 CO T-t— r— C\J c\i CO卜 卜CO I- 1600,1558 1336,1171 . CO CD T- ζ〇 卜T- Ul T-CD CO -卜CO *r— t— 1719,1595 1344,1167 172a, 1631 1372,1148 1728,1332 1172 融點(分解黑 m.pt.〇C) 227-229 230-233 234-236 i >200 decomp. 146-149 231-232 166-169 163-165 * > Pi X HCEC^^-CEC-^^>- _I o2n h3co-^^-cec-^>- h3co^^-cec-^>- 〇2n^〇^cec^C^ h2n^^cec-^>- h〇~〇>~cec^C}>· Οί 〇c\CH2- _£J o /= 工z Q Ο /^=- X2 Q _£J o r= IZ Q (Ch3)2ch- (CH3)2CH- (ch3)2ch- (ch3)2ch- m . m 〇 〇 r—^ 〇 r—4 cn o —H 'T o tn o <O o / ·—* 卜 o 00 o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） <5 575547 A7 B7 五、發明説明（R表2 5 ωι) H〇〇o+HNOJ〇COC01Q: ΐπ 寸寸·ζω09.εζ90·9χ9ε·6ιη:ο·υηοιΙ. ιοιο.ζω0ε.ε:ΝΖ0.9Ι9ε.65οοια3ο ◦οαΗεΗώιΛΟΝοοονιΗ^ο 寸3.卜0)120:2 96.寸0:8^寸：工卜〇0.寸90.§011. co^:z:s zc\Jco:N ε寸·寸ιιζε·寸：工 一 寸.寸900Ι030o^scbdNLLshFo (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S9lr6l.c0t 9ST—OCNJZI suco9£H 寸CVJzl 6SU ooCNJcolocmS9fuzt 089ιοίεζι sucoveu ^διιηεζ·»— 38ιιιηεε1- iL7c\Jzi Z6U-6SI S9llnd CNJZU c\lccoLcoc\izl 6COVZCO1 寸u-m sTsl
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H 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 •ΟΝiw φοΰφ 0£ .Ηυ.η工 3) 6 0 1 ό.οΰφ^ 190m00T00i φοΰφ οοχ5 φοΰφ οοχ5 loTomo-olui φοΰφ^ φοΰφ 〇工 争· -HoCSInHo) .◦COOHO) ±ο?ο^χο£ο .CNixo ό cxiHo ό -Η0.0Η0) 0 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2/Ά釐） —66 — 575547 A7 B7 五、發明説明Ur 表2 6 ^ H〇〇o+HNN〇sc0l(r cc
( - (av^.s(Ι·§ >)HISI^^^I 99Llofst 9sroc\Jzl 8lou<oslssid
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Isllom SSLlncm szuCDst 寸CVJlnLrf-*09T— co9u_scol· — •lCVJa 89uost SZ91*6C\JZT-* 96.9t:s 6ζ.εζε6·寸x6co.sdcnoLL lotcol:scolonzCVJG·寸xln寸.寸ιηοοΙΗο o^CNJovislnozexcoo 9Lc\JrlLncol S9rmzt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 68ι·ζ8ι tu-m 69VZ91
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CVJCOTOOOL 訂 Ή Η Η Η Η Ή Η Ή 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •ONfig ,ο—omololoi 0Tomo0T- omo ό ο"Ν.omolCT-
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001I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ύΞΟ φ οοχ 雖· ivi
Ho_ 6 -CJHO- y b -HO^HCJ) OJcll
COOJI 575547 A7 B7 五、發明説明（^ 表2 7 {el) H〇〇o^HNN〇sc0a: cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 元索分祈 C^QH^gN〇4S2*〇.2H2〇 Calc. 0:56.73 H:5.13 N:3.68 S：16.83 Foun.C:57.03 H:5.30 N:3.89 S:16.56 I C22H19N〇5S2*0.2H2O Calc. 0:59.36 H:4.39 N:3.15 S:14.41 Foun.C:59.43 H:4.61 N:3.25 S:14.02 I # | c21h16fno4s2 ；Calc. 0:58.73 H:3.75 F:4.42 N:3.26 S：14.93 Foun.C:58.66 H:3.93 F:4.52 N:3.33 S:14.41 I 1 1 1 6). IR (ν cm-1) (KBr) 1712,1350 1163 1710,1499 1356,1165 1695,1334 1184 1710,1329 1180 1734,1699 1324,110¾ I 1 1 融點(分解S m.pt.CC) 157-158 154-156 149-150 161-164 155-158 I 1 1 * Cc： cti 30 F-^y^c 三 H3。0一三 c 一 ρ-〇-°Ξ°-ζ^ och3 ’ och3 h3co h3co-^^-c=c-^^— h3co N〇2 (CH3)2CH- (CH3)2CH· <^>-ch2· G^CH2· ^£4 o 6 o 6 o ό o ό 實施例 No. ·-〇 i—t CJ c】 00 CM r-H CD o 00 1 — cn ·—< CO —68— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •Γ. 訂 Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΗ/公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（β ) 表2 8 -------A---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ H〇〇O^HNcvi〇scola: ΐπ αθϋ | (ayu.s ?g己臼(線駐农)線藤 訂 Η Ή Η Η Η Η Ή Ή 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Η •ΟΝ iw CDN—οτοΰό ύΞΟΙιοΡΗο)σ)Ηο —Ρ^^Ανοοοχ 、⑴，όχοχ-Η^^-οοηΗ omo ότ,
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ΖΓοI οοε ι 6CO1 0 Μ . A V/ S Ν C ---Λ 準 標 家 國 國 I中 用 -適 度 尺 張 一紙 本
«% θy 2 X 9 575547 Α7Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（以） 表2 9 {(〇0 H〇oo+HNc\l〇s06ltr Cn-H 元素分祈 1 1 1 1 f 1 1 1 1 1 &) IR(v cm-1) (KBr) 1 1 1 1 1 1 1 1 融點(分解黑 m.pt.〇C) 1 1 1 1 1 1 1 1 * PH (¾ X Cd. 4°°· O III 〇 Me〇C 一^^>~C 三 — H〇〇C 一^^>~C 三 Me〇〇CH^^>-C 三 C-/^— Οί. o 6 〇 6 ^£i CJ ό 〇 6 o 6 ^£J o 6 <^>-ch2· C^ch2- 實施例 No. r-H ，4 寸 t-H CO rf m CD ^ -v r-H 卜 00 -r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 οχ紛y公釐） -7α 575547 A7 B7 五、發明説明（的） 表3 0 ωι) H〇〇o+HNOJ〇sooa: I (a}l.s f is
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H pi Η 、s.
—OIMO Φ 、s. 6mo 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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NCVJH .omo ότ ZCVJQ)^ ύΞο— -sCNJoi ύιιιο ιοτί
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575547 Α7 Β7 五、發明説明（y) 實施例157、158
Me〇-^yjLS〇2-^j/^c〇〇Me-li 製程_ XVIII-2 ρ
Me〇-^~^)~^-JLsJ-S02-N^C00H R2
Ia-2-66· Ia-2-67 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第 1 製 程 (R 2 =CH 3 i ) 將 仿 實 施 例 96合 成之 :化合物 (XVIII - 1 )1 5 0 la g ( 0 .33] Bun ο 1 ) 溶 在 二 甲 基 甲 醯胺 2ml ，加磺酸鉀2 2 7 ffi g (5 X 0.3 3 mm < 〇 1) 及 甲 基 碘 0 . 1祖 1(5X0. 3 3 m 祖 ο 1 ) > ,在室 溫 攪拌一夜 後， 倒 入 水 中 〇 次 以 乙酸 乙酯萃取而 水洗， 以 硫酸鈉乾 燥， 減 壓 濃 縮 9 得 油 狀 甲基化合物 3 7 3 a g (産率91%) 〇 分 析 值 C 24 Η 23 N0 5 S 2 計 算 值 ： C ； 6 1 . 39 Η ; 4.94 N ; 2 . 98 S ; 13.6 6 實 驗 值 ： c ； 6 1 . 22 Η ; 5.18 N ; 2 . 93 \\ 13.2 7 、1Τ 释· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
將如上所得油狀物140ng溶在甲醇2b1,加IN NaOH 〇.6b1,在室溫攪拌一夜後，以2N-HC1酸化。次以乙酸 乙酯萃取而水洗後，以硫酸鈉乾燥，減壓乾燥，得融點 185 〜186°C 之化合物（Ia-2-66)(R = Me)10 5mg (産率 77X)。 分析值 C 23 Η 21 N 0 5 S -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 575547 Α7 Β7 五、發明説明（） 計 算 值：C; 60.64 Η ; 4.65 Ν; 3.07 S; 14.08 實 驗 值：C; 60.56 Η; 4.84 Ν ; 3.01 S ; 13.94 IR(KBr, ν max cm l)360〇.2300br,3426,2203,1710,1604,1503,1344, 1151 NMR(de-DMSO, δ ppm):2.88(s,3H),2.93(dd, J=12.0,10·2Ηζ，1H)，3.19 (dd,J=14.2,5.6Hz,lH), 3.81(s,3H), 4.74(dd, J = 5.4,10.2Hz，1H), 6.99- 7.04(m,2H),7.20-7.35(m,7H),7.52-7.56(m,2H),6.90(d,J = 9.0Hz, 2H),7.44(d,J = 9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,lH),7.44(d,J=4.0Hz,lH) f 仿上，實施例157合成R2=CH2pi之化合物（Ia-2-67)〇 IR(KBr, v max cm.0:2200,1722,1340,1151 NMR(cU-DMSO, δ ppm)..2.94(dd，J = 7.6,13.8Hz，1H)，3.19 (dd，J = 7.2, 14·4Ηζ，1Η), 3.83(s,3H)，4.29(d，J=16.2Hz,lH),4.62(d，J=16.2Hz，lH)(特 實施例159 (C法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11
Br-
第2製程
MeQ"^C3~ls^""S02-n 人 COOMe XIX-1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第1製程
Meo^C3一^s^"s〇2"N^c〇〇H
Ia-3-1 第1製程 將實施例96所得化合物（XVII-2) 500fflg (1·4βπιο1)溶 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 Μ __ Β7 ， _ 五、發明説明（Ρ ) 在乾燥四氫呋喃12ml，加粉狀磺酸鉀387mg (2Χ1·4βιβ!〇1) 溶在乾燥四氫呋喃12id1,加粉狀碩酸鉀387ag (2X1.4 ro祖ο 1) , 4 -甲氧苯硼酸3 1 9 m g ( 1 · 5 X 1 · 4 B扭ο 1),三苯 隣 ft581mg (0·〇5Χ 1·4βιβιο1),在 75XJ 氣大氣下携伴 48 小時。次以乙酸乙酯稀釋，依序以1卜鹽酸，5Χ硪酸氫 鈉水及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（正己烷/乙酸乙酯= 3/1),從正己烷結晶，得融 點 122-123 Τ：之目的物（XIX-1) 447mg (産率 833ί)。 元素分析C17H2lN05S2 ， 計算值 C ; 5 3 · 2 5 Η ; 5 · 5 2 N ; 3 j 5 S，· 1 6 · 7 2 實驗值 C; 53.26 H; 5.50 N; 3.69 S; 16·63 [a】D-21.7±0.6(c=l.〇〇〇 DMSO 25匕） IR(KBr，v/ max cm])1735,1605,1505,1350,1167,1136 NMR(CDC13> δ ppm):0.90(dtJ=7.0Hz,3H).l.〇〇(d,J=6.6Hz,3H)l 2.10(m, lH)，3.54(s,3H),3.85(s，3H),3.87(dd,J=5,0,10.2Hz, lH)，5.20(d,J = 10.2Hz， lH),6.94(d,J=9.〇Hz,2H)f7.52(dfJ=9.0Hz,2H),7.11(d,J = 4.0Hz,lH),7.49 (d，<I=4.0Hz· 1H) 第2製程 將化合物（XIX-1) 39〇Bg (1·〇1ΒΒΙ〇1)溶在四氫呋喃Sal 及甲醇8|〇1混液，加11<^0115.1姐1,攪拌加熱6 0。0 6小 時後，減壓蒸除有機溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以檸檬酸 水來酸化，以乙酸乙酯萃取而以食鹽洗淨，以硫酸鈉乾 燥，減壓濃縮，得373ag (産率1〇〇χ)化合物（hid)。 -7 4 - 本紙張尺度適用中國國Ί標準（CNS ) ,44¾厂（210x1^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 释· 575547 A7 B7 五、發明説明（W )
融點：1 7 4〜1 7 6 °C IR (KBr , 1/ max cm·1): 1 7 3 5 , 1 5 0 3 , 1 3 4 3 , 1 1 6 3 表 成 5 合 7 9 1 5 1 0-例 6 16施 例實 施仿31 實表 物 合 化 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(El) H〇〇of HN^DSoocn α: 元素分析 1 I I C22H20N2O4S3O.4H2O Calc. 0:55.07 H:4.37 N:5.84 S:20.05 Foun.C:55.35 H:4.43 N:6.04 S:19.65 I I C15H16FN〇4S2.0.1H2〇 Calc. 0:50.15 H:4.55 F:5.29 N:3.90 S:17.85 Foun.0:49.99 H:4.58 F:5.22 N:4.05 S:17.77 C16H19NO4S3 Calc. 0:49.85 H.4.97 N:3.63 S:24.95 Foun.C:49.70 H:5.00 N:3.93 S:24.96 丨 IR(v cm-1) (KBr) 1667,1337 1180 1670,1339 1194 00 ΙΟ O) 00 in r- C\J卜 N C〇 1735,1341 1159 、 I 1735,1503 1343,1163 1713,1353 / 1163 寸CO 0 CO in T- o 10 N CO T— r— 1747,1324 1159 I 融點(分解^ m.pt.(C) 93-96 157-159 168-171 226-230 174-176 165-167 146-147 157-159 * P4 Pi > 30 £ $ LL H3C〇~^^ UL h3cs-^4> 〇Vch2- C&ch2- _£J 〇 r= HZ Q ^£J a r= xz Q (CH3)2CH- (ch3)2ch- (ch3)2ch- (ch3)2ch- 實施例 No. Ο ·—< 4 Γ0 CO to to •Ό 卜 VC 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ώτ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（#表3 2 col) H〇〇o+HNc\i〇scolcr cn (』9ϋ I (ayud fs is ZC\I.ST*:SCVJS.COZCNJZ·寸xszsodnoLL CDqsl:sιηεχ:Ν 6S.寸：Hτί-ιη·ζιη:οοιΓα3 CVJslnONOJxso 98lnl:s 19XZ98.寸：工 zzdso.unoUL Z6lnt:s ?·ε:ΝΖΖ·寸xsdsooeo ^0^-¾¾ 寸 8·ιηιωιη9·εζιη9·寸：LL60·寸icoccdsdcnoll. slnl:s S 寸.εζ60·寸：doo6coIooOJcoLnooeo CVJsoNdcoIcno
寸 o.c\JCVJ:s 寸 εεζΏ.寸xlno.ssdunolJL oocvic\i:s 03.ε:Ν Z 寸.寸：工 S6·寸ln:oomo 〇£c\loecos寸ON⑦XSO ε9ικει cosT-ΙΛεζι 寸 6ucozcol. 609「ειζι
Co寸 uln9col 寸 SIHOJzl flnlnu sCVJslcoCVJM ocozloszl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S9T51 Z9T991
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Lnz 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 Α7 Β7 i、發明説明（外 實施例1 7 6 ( D法 HC1 H2N^ XV-3 Η XX-1 η2ν X2〇zl
Mes^^ 'COO^u 胃讀程_► (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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MeS-八 COOH 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ia-4-1 第1製程 將D-纈胺酸第三丁酯鹽酸鹽（X13)10克（47·68ηιβιο1) 溶在二氯甲烷lOOul,在冰冷下依序加H -甲基嗎啉15.7 扭1(3><47_68坦姐〇1)及4-硝苯磺醯氣14·1克（1·2Χ 47·68βιιπο1)，在室溫攪拌5小時後，依序以2Ν鹽酸， 5¾磺酸氫鈉水及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，從 二氛甲烷/正己烷再結晶，得融點89〜9fl°C之目的（义又-1 ) 1 3 · 3 克（産率 7 7 · 8 3ί)。 ，元素分析C1SH22N2 〇e S 計算值 C ; 5 0 · 2 7 Η ; 6 · 1 9 ; N ; 7 · 8 2 S ; 8 . 9 5 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 筹· 575547 A7 B7 五、發明説明（α) 實驗值 c; 50·04 Η; 6·10; H; 7·89 S; 8·84 [a】D-2.9±0.8(c=0.512DMSO23t：) IR(KBr, ν max cm. l)3430br, 3301，1722,1698,1525,1362,1348,1181， 1174,1159 第2製程 將化合物（XX-l) 13.29克（37.08fiiifi〇l)溶在甲醇200班1 而加10% Pd-C 1克，在室溫與氫觸媒還原。2小時後， 濾除觸媒，減壓濃縮，從丙酮/正己烷再結晶，得融點 164 〜166°C 之胺體（XXI-1) ll.f5 克（産率 94.U) 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 素 分 析 C 15 Η24 Ν 2 0 4 S 計 算 值 C; 54.86 Η ; 7.37 Ν ; 8.53 S 9 · 7 6 實 驗 值 C; 54.84 Η ; 7.33 Ν ; 8.63 S ; 9.50 [a ]D+10.3 土 1.0(c=0.515 DMSO 23^C) 、?τ IR(KBr, v max cm-1)3461,3375,1716,1638,1598,1344,13 13 NMR(d-DMSO, δ ppm):0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.6Hz,3H), 1.23(s, 9H),1.83(m,lH),3.30(m,lH),5.86(s,2H),6.56(d,J = 8.8Hz,2H),7.36(d,J = 8.6Hz,2H),7.47(d,J=9.6Hz,lH) 第3製程 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將化合物（XXI-l) 3 2 8ffig (lffiaol)溶在二氣甲烷10al ，在冰冷下依序加N -甲基嗎啉〇·33ιπ1(3Χ1β»βιο1)及4-甲硫基苄醯氯2 8 0 m g ( 1 · 5 X 1 ffl η ο 1)。在室溫攪拌1夜後 ，加乙醚。收集結晶而以冰水及乙醚洗淨，從丙酮/乙 醚再結晶，得融點235〜238°C之目的物（XXII-l)433ng -79- 本紙張尺度適用中國阈家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（# ) (産率 9 0 · 5 ϋί)。 元素 分 析 C 23 H90 N 2 〇 ^ S 2 計 算 值 c ； 57.72 Η ; 6.32 N ; 5.85 S ; 13.40 實 驗 值 c ； 5 7.63 Η ; 6.28 N ; 5.86 S ; 13.20 [α】〇 + 5·7 土 0.9(c=0.512 DMSO 25Χ：) IR(KBr, 1/ max cm-1)3366,3284,1713,1667,1592,1514,1498,1341,13 17 NMR(d6-DMS0, δ ppm):0.82(d, J=6.6Hz,3H),0.84(d, J=6.8Hz,3H), 1.22(s，9H)，1.91(m，lH)，2.55(s，3H),3.32(s，3H)，3.44(dd，J = 6.2,8.6Hz，lH)· 7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.73(d,J = 8.6Hz,2H),7.90-8.01(mt5H),10.48 (sflH) 第4製程 將化合物 UXII-l)405Kg(fl.85i8Biol)溶在二氣甲烷 3al ，加三氟乙酸3.3ml (50X 0.85 hi a 〇1)，在室溫攪拌2小 時。減壓濃縮後，以乙醚洗淨，得融點2 3 1 - 2 3 4 eC之目 的物（Ia-4-1) 340fflg (産率 94·7Χ)。
融點：2 3 1〜2 3 4 °C IR (K B r , v 祖ax c a '1 ) : 1 7 4 8 , 1 6 5 5 , 1 5 9 2, 1 3 2 3 , 1161. 元素分析 C19H22N2 S2 · 0.1CF3 CO〇9 計算值：C; 53·14 Η; 5·13 N; 6.46 S; 14·78 實驗值：C; 53·48 Η; 5·31 Ν; 6.57 S; 15.06 實施例177〜208 仿實施例176合成表33〜36之化合物。 表33 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tx 雄· 575547 A7 B7
五、發明説明（W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ωο H〇〇o+xNCVJ〇s06tcr cn 元索分析 1 C25H23N3〇gS*0.9H2〇 Calc. 0:58.91 H:4.90 N:8.24 S:6.29 Foun.C:58.97 H:5.07 N:7.95 S:6.10 I C24H2〇N4〇7S*1.1 H2O ' Calc. 0:54.56 H:4.24 N:10.60 S:6.07 Foun.C:54.51 H:4.32 N:10.83 S:6.15 ^26^26N4〇5S*0.9H2〇 Calc. 0:59.73 H:5.36 N:10.72 S:6.13 I Foun.C:59.58 H:5.23 N:10.85 S:6.47 C25H23N3〇5S.〇.9H2〇 Calc. 0:60.82 H:5.06 N:8.51 S:6.49 Foun.C:60.83 H:5.19 N:8.66 S:6.66 C24H2〇BfN3〇5S*0.6H2〇 Calc. 0:52.11 H:3.86 Br:14.44 N:7.60 S:5.80 Foun.C:52.13 H:4.04 Br:14.57 N:7.43 S:5.70 C25H23N3〇5S2*〇.7H2〇 Calc. 0:57.50 H:4.71 N:8.05 S:12.28 F〇un.C:57.63 H:4.79 N:8.00 S:12.08 1 与)IR (v cm-1) (KBr) 'T- CO 寸co CD ·»- •r— r— oJ ^ CO rt 卜CO in卜 in卜 CD CD CO C\J OJ 卜CO CO O) CO Tf CO T- T— T— ci r-~ C\j CD 卜CO O) CD t c\j in ζ〇 1- cn 0' 'T- Tj* 卜CO 1732,1653 1399J 199 c〇卜 to c\j (D CO τ-Ύ co σ> co 卜 in r- CO CD CD T-CD CO 卜~cT寸 C\J CD ΙΟ 卜 in r- 1728,1653 1593,1323 1159 融點(分解S m.pt.〇C) i 215-217 233-234 216-218 211-213 236-238 240-244 / 215-218 244:249 * Pi Pi cr； oi 00 Φ 2X 〇〇 ό H3C〇-<0hC-N-<QK Φ fX 〇〇 Φ J Φ zr io Φ ί ί _ _ (Η3〇)2ΝΌ~8^Ό~ Φ Z工 io Φ ^-〇Τ%Λ~〇Γ o r= xz Q C&ch2- _£4 〇 r= 工z Q O^CH, _£sl 〇 F= XZ Q ςά-〇Η2- _£J 〇 r= xz Q _£J 〇 r= XZ 〇 實施例 No. 卜 卜 00 卜 〇 00 05 00 r-H ro 00 00 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（和） 表3 4
(01) H〇〇o^HN^〇sc0cc CC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *r-卜 in寸 cd cd co (ή 寸CVJ m rf od 〇□ Z 2 CD卜 CO卜 n CO CO 9jLL li： d Tf rf ώ if x 〇 KcS £c0 od II if) if) O O Ll. So cd ά) CO寸 CO co 2 Z 00 O) 00 O) £SS a〇q "o-^ § CM 03 〇 Ο Ο IL· co in 00卜 cd CD cd ω m co cn cn od cd Z Z §s Ti1寸 X X ^O) r- 2?〇 q "oj-^ § CVJ CO 〇 O O li- (d卜· &) &) 〇 to ui ^zz O OJ ^ rt rr 9 XT S〇q i C\J OJ 〇 Ο O LL in in co ώ rr h» in in ri rt z z: 寸CD -T- O) 〇0 8ώώ uE7 卜·— V CO CO ^XX 〇 CD O) CMCD 卜 ξ CD CD ω t1; T1: q § 04 CO 〇 Ο O LL τ- CO co co ω (ή σ> to CO CO CD CD z z §i2 id in X X Jss Si〇q CVJ 03 〇 Ο O LL C\J CO in T— t— r—· 工 d c>5 〇 cn CvJ O ^ ^ CJ寸扪 lT2：Z d ^ ^ •cmXX 2： in to ^i〇q i CM C〇 〇 Ο O Li. lO寸 CVJ eg 卜卜· (ή co CO N n co 03 co a 838 LL li： CO CM CO rr Tj* CO X X 〇S!S CJ · · 7 O CD il ^ ^ Sio q § CM 03 〇 O O UL % ^ g CO CO co i- t— -r— CD CO y— y— CO y— r-C\J CJ) (O 卜 l〇 r--r^ t— CD CO of CO CJ) r— t— CD CO 55s h- l〇 1- t— r— t— CO CO ?5：5S . h- ΙΛ i- t— r-^ t— CD T- 〇 C\J O) co 卜 in T- 卜 CO co t T- π 卜-寸 S co 卜 ΙΌ T- ·»—寸 LO CNJ CD CO h-~ co" 〇 CO <J) CD 卜 If) r~ t— r— m s in ώ τ— 沼 cvj CM <J) in in T— t— rr T— t—· ? OJ Λ CVJ CM ώ in c3 含 CNJ C\i cb * Pi Pi αο Φ ZIE 1 〇〇 Φ LL Φ ZI oo Φ 〇 工 Φ zx 1 oo Φ Φ Z工 1 OO ό Φ ZX OO Φ ώ Φ Z工 I OO Φ φ z工 1 oo Φ cn 工 Φ ΖΊ： 1 OO Φ LL o f= 工z Q 1 ^£4 ◦ 6 OJ 5 6 ^£J 〇 6 Ο ό ^£J ό _£J ◦ 6 ^OJ 〇 ό 遨〇 ir： 00 CD 00 Γ ΟΟ 00 CO C) 00 o CD cr. C·) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547
A
7 B /—-\ 明説 明： 發表五 5 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(el) h〇〇o+hnc\j〇s06o: cn 元素分析 c21h18cin3〇5s Calc. 0:54.84 H:3.94 0:7.71 N:9.14 S:6.97 Foun.C:54.39 H:4.06 Cl:7.42 N:8.98 S:6.99 C22H2〇CIN3〇5S.0.1 cf3c〇〇h Calc. C:55.15 H:4.19 C!:7.33 N:8.69 S:6.63 Foun.C:55.25 H:4.28 Cl:7.10 N:8.80 S:6.80 〇24Η24Ν2〇5δ·0.5Η2〇 Calc. 0:62.46 H:5.46 N:6.07 S:6.95 Foun.C:62.42 H:5.54 N:6.26 S:6.97 CigH22N2〇5S*0.2H2〇 Calc. 0:57.91 H:5.73N:7.11 S:8.14 , Foun.C:57.94 H:5.69 N:7.03 S:8.14 ^19^22^2〇5^2e〇·^ CF3COOH Calc. 0:53.14 H.5.13 N;6.46 S:14.78 Foun.0:53.48 H:5.31 N:6.57 S:15.06 Ci8H19FN2O5S.0.1CF3C〇〇H Calc. C:53.86 H:4.74 F:6.09 N:6.90 S:7.90 Foun.0:53.82 H:4.85 P.5.60 N:6.93 S:7.78 C18H20N2〇5S.0.1H2〇 Calc. 0:57.16 H:5.38 N:7.41 S:8.48 Foun.C:57.01 H:5.46 N:7.57 S:8.57 ^19^22^2〇6^*〇·2Η2〇 Calc. 0:55.65 H:5.51 N:6.83 S:7.82 Foun.C:55.63 H:5.48 N:7.03 S;7.75 1 W IR(v cm-1) (KBr) 1724,1673 1592,1326 1156 1725,1682 1592,1332 1160 1748,1659 1590,1324 1161 1749,1658 1592,1323 1161 1748,1655 1592,1323 1161 ^ 1749,1726 1668,1597 ,1322,1160 T- N CO T- CD CO CO* 1-' (Ji eg cn in 卜 in r- T— T— 1696,1654 1591,1317 1255 融點(分解11 m.pt.〇C) 201-203 206-208 254-256 227-229 231-234 235-236 226-227 220-221 * Pi Pi Pi Pi 30 ό I fx £ Φ z工 CJO Φ zx oo Φ H3cs^Q-g-N-〇- Φ z工 CJO ό H3c〇O-g-N-〇- ◦ ό (^>-ch2· ； (CH3)2CH- | (CH3)2CH- (CH3)2CH- \ I ,.- (CH3)2CH- (CH3)2CH- (CH3)2CH- m . m〇 co H Oi CD f—< 卜 X) σ： f 一 CD cn 0 CM 3 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29々公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明)表3 6 cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (el)x〇〇o“\HN~〇sooa: 蘇 1^ CO寸 寸守 in cd §§ σ> σ> 〇 z Z c^co m X cd in ^ rf ^ ?XX 20 q i Π3 〇 O O UL cd CD cn (ή in in |§S ω ^ cd t: ^SS ^xx 9,3 S ? 〇〇· cd CD Tt ' q § Π3 〇 Ο O LL ss 卜· &j cd ss cd cd 〇ϋ ?xx S〇q 玉·^ D c\j aj 〇 Ο O LL 寸o CO r· co cd co 〇 “ c\i 〇 ·»- *-u?2： Z O in o m co 〇) W卉寸· ?XX ^.CD O 彡二 s〇q x^*i CM (13 〇 Ο O LL 寸CO in co 卜· < in 〇i Sf： 〇) aj z z o co in in 寸·― X X 2?d o x^-§ c\j 〇J 〇 Ο O U. 卜·》— rf CO N： k co (ή CO寸 N h- cn σι z z CD h* 寸寸 X X d x〇^i oj 03 〇 Ο O LL 1 1 C ^ 00卜 $艺 CD· τ-_ CD cvj σ) cd 卜 in r- T- T- S® CD CO CD* OJ O) cj cn in 卜 ΙΟ T- T- rr ▼- SS in -r- :· S CO T 卜 CD CO CO 〇" CVJ CsJ O) CO 卜 LO T- r- r- T- CO CO T- T- 以s t^i〇y- T- T- T- (D CO coW co 〇) in 卜 in >*- T- ▼- ▼- CD CO C\T cJ IT5 ΤΓ- ▼- 1 裳 态g m a CJ ώ 8 C\J C7) Si CD OJ rt σι ί5 OJ ώ S OJ CNJ cvi in & 寸 C\l 1 * CcJ ct； X a Φ z工 1 oo Φ Φ z工 1 OO Φ m fX OO Φ 〇 X Φ zx 1 oo <> Φ ZX 1 OO ό Φ 2：工 I OO £ Φ ZX io 1 Z工 Φ CD Φ zx (JO Φ 1 土 ? o £) υ °o £ 〇 ^OJ o 6 X o ό ^OJ ◦ 6 〇 6 ^£J 〇 ό m . wz r™4 o Ci Γ1 o CM CO CM -r o in o O) 〇 / 〇】 卜 O O) 00 o o】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 參· 本紙ifc尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XzW公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（^ ) 實施例2 0 9 ( E法 HC1 = ^N^COO^u XV-3 第1製程
SO^N^COO^u 2 Η ΧΧΙΙΜ 第2製程 OHC-hQkS〇2$八。〇〇〜 第3製程 2Q〇Yil 第4製程 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XXV-1
N=N
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so2-n-coo^bu 訂 η—\ Ν=ΝΜθ3Λ=>-Ν'ν^ XXVI-1
soq COOH Ia-5-1
舞· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第1製程 ^ 將D-纈胺酸第三丁酯鹽酸鹽（XV-3)20.94克（99·8βιβο1) 溶在二氣甲烷200ml,在冰冷下先後加H -甲基嗎淋22®1 (2Χ 99.8ainol)及對苯乙烯磺醯氣 20.27 克（99.8ffimol)， 在室溫攪拌15小時後，依序以2N-鹽酸，5X硪酸氫納水 及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（ 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（Μ ) 乙酸乙酯/正己烷/氯仿二1/3/1),以正己院洗淨， 得融點118-120。€!之目的物"\111-1)28.93克（産率85%)。 IR(KBr, v max 0111^)3419,3283,1716,1348,1168 NMR(CDC13, δ ppm):0.85(d，J = 6.9Hz，3H)，1.00(d，J = 6.6Hz,3H),1.21(s· 9H)，2.04(m，lH),3.62(dd，J = 9.8,4.5Hz,lH),5.09(d，J = 9.8Hz，lH),5.41(dd, J=0.5,10.9Hz,lH),5.84(dd,J=0.5,17.6Hz,lH),6.72(dd,J=10.9,17.6Hz,l H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H) 第2製程 f 將化合物（XXII卜1)5.09克（15fflnol)溶在二氯甲烷300 ffil,在- 78Ό 通臭氣 15 分後，加甲基®^22ffl、l(20Xl5minol) ，以80分作成室溫後，減壓濃縮，得m克醛體（XXIV -1)〇 IR(CHC13, V max cm.03322,1710,1351,1170 NMR(CDC13, δ ppm):0.85(dfJ=6.9Hz,3H),1.00(d,J = 6.9H2,3H), 1.22(s, 9H),2.07(m,lH),3.69(dd,J = 4.5,9.9Hz,lH),8.01(s,4H),10.08(s,lH) 第3製程 將化合物（XXIV-1)6.02克（15®ift〇l)溶在，乙醇60b1及四 氫呋喃15ml之混液，加苯磺醛胼2.72克（1·05Χ15ιιιπιο1) 。在室溫攪拌2小時後，減壓濃縮，在矽驂柱層析（氯 仿/乙酸乙酯），從乙酸乙酯再結晶，得融點163-164 eC之目的物（X X V - 1 ) 4 · 4 4克，從第2製程之産率6 0 X。 元素分析 C22H29N3O6S2 -8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 575547 A7 __ B7 五、發明説明（gr ) 計算值 C; 53.32 5.90 N; 8.48 S; 12.94 實驗值 C; 53.15 H; 5.87 N; 8.32 S; 12.82 [« 1 〇 -11.6± ΐ·〇 (c = 0 . 5 0 9 DMS 0 2 3 . 5 °C ) IR(KBr, ν max cm*l)3430,3274,1711,1364,1343,1172 NMR(CDC13, δ ppm):0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H), 1.19(s, 9H)，2.00(m，lH)，3.63(dd,J=4.5,9.9Hz，lH)，5.16(d,J=9.9Hz,lH)，7.50· 7.68(m,5H),7.73(sllH),7.78-7.84(m,2H)f7.96-8.02(mf2H),8.ie(hr.ql 111^ 第4製程 f 將 4- 甲 氫 硫 基 苯 胺 0 . 14 祖1 (1 · 1 1 X 1 η 姐〇 1 )溶 在50X乙 醇 水 溶 液 加 濃 鹽 酸 0 . 3姐1 , 在内溫〇 5 °C攪拌。於加 亞 硝 酸 鈉 78 .4 mg ( 1 . 14 X 1 Kino 1 ) ^： τΚ 1 进1溶 液 »在同溫 攪 拌 15分 β 另 將 化 合 物 (XXV -1 ) 4 9 6 扭 g ( 1 niR〇 11)溶在乾毗 啶 5祖1， 在- 2 5°C 攪 拌 t 而 用 $分加前 述 反應 液 ，在-15 °c 室 溫 攪 拌 4 小 時 後 9 注 入水中。 次 以乙 酸 乙酯萃取 而 依 序 2N 鹽 酸 鴦 ^%m 酸 氫 鈉 水及水洗 淨 ，以 硫 酸鈉乾燥 減 壓 濃 縮 在 矽 膠 柱 層 析 (氛仿/ 乙 酸乙 酯 = 1/9) 得 37 4 η lg (産率7 4 50 巨 的 物（XXVI - 1) 〇 元 素 分 析 C23 Η 1 29 N ^ 0 4 S 2 ► · 0.3H 2 〇 計 算 值 C ； 54 • 27 Η ； 5 • 86 Ν ; 13 . 76 S; 12 ,60 實 驗 值 c ；· 54 .2 5 Η ; 5 .7 7 N ; 1 3 . 87 S; 12 • 52 IR(KBr, v max 001^)3422,33 10,1705,1345,117 1 NMR(d6-DMSO, δ ppm):0.83(d,J = 6.9Hz，3H)，0.86(d,J = 7.2Hz，3H)， 1.19(s，9H),2.00(m，lH)，2.59(s,3H)，3.54(dd，J = 6.3,9.6Hz，lH)，7.5 6(d，J = -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575547 A7 B7 五、發明説明（私） 8.7Hz，2H)，8.00(d，J = 8.6Hz，2H)，8.10(d，J = 8.7Hz，2H)，8.33(d，J=9.6Hz，2 H),8.34(d，J=8.7Hz,2H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 5 製 程 將 化 合物（XXVI - 1) 35 3 m g溶在二氯甲烷2 . 5ml及三 乙 酸 2 . 5祖1之 混液， 在 室 溫 攪拌 3 小時後 ,減壓 濃縮 以 乙 醚 洗淨， 得化 合物（I a -5-1 ) 3 0 8 »g (産率98¾) 融 點 ； 1 94〜 1 9 5 °C I R (ΚΒ r , v β a X cm" 1 ) ： 1720 9 1 3 4 3 , 1166 元 素 分 析C 19 H21 N . i 〇 4 E s 2 • 1 / 1 Η 2 〇 計 算 值：C ;48 . 83 H; 5 .0 0 Ν ； w 14.99 S ; 13 • 72 實 驗 值：C ;4 9 . 13 H ; 5 • 25 Ν ; 14:55 .S ; 13 .34 實 施 例 2 1 0〜 2 5 1 仿 實 施例209合成表 37 43之 化 合物。 表37 -88- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210ΧΝ7公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（巧） {ql) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H〇HN〇o+HNc\i〇scblCI: -cc α 〇 P4 Q K 1 2.65(ddlJ=9.3,13.1Hz,1H)l2.82(dd, J=5.8,13.1Hz,1H),3.86(dt，J=5.8,9.3 Hz,1H).7.72(A2B2q,J=8.1Hz，2H). 8.19(A2B2q, J=8.1 Hzt2H),8.49(d, J= 9.3Hz, 1 Η),8.88(3,1H), 10.69(s, 1H) 1 3700-2200(br),3278, 1634,1337,1160 融點(分解黑 m.pt.〇C) ! 1 194-195 * Di 3C -zZ ό -zZ ό a 〇VCH2. ^£i o ό 實施例 No. o > — 、 CM 9 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 表3 8
(el)工〇〇o+xNCNJ〇scola: -DC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-90 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（烈 表3 9 or
9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（〜） 表4 0 cn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(el) H〇〇o^HN^〇soocn CO CD ά) co 刁5 cd cd 寸· ^ X X §55 f： Si〇q i OJ OJ 〇 O O IL cn cn sg cd cb li l〇 in I X ^〇q i ^ CO 〇 Ο O LL CO寸 Ο T-<卜· cd cd 卜CJ ▼- l〇 ιο 〇2Z in in ?ix 111 S〇〇 CM Π3 〇 〇 O IJL 1 t 00寸 〇厂 卜· < ίή co 卜CM rr ih in 〇 2 z «>J〇 co 工 co ^ irS in 9xi gj〇q 专尧i O O ul cd cd (ή co CD卜 ^ CO rt CO ?—» r— Z Z 2¾ CD l〇 ? CO CO ^xi Ο 〇 co m 卜 <J) ξ co CO ω Tt Tt 〇 i T- (0 〇 Ο O LL 1 1 "a g 卜产 T— ▼-* σΓ产· ί co Sf2 CD产 8? 卜CO τ— Sg CO 1- t— T— 故 卜CO O S CO 1- ΤΓ— -T— is 卜CO CO 卜T~ t— ΤΓ- 00 P) St 产'T- 寸 r— CO CO S2 t— t— co co τ— r— i5S 卜CO Φ rj ii 饉a CO O) 5 O) t— 卜 s OJ C\J 一 Q. § 1 f *§ 卜 σ) ώ σ> ▼— OJ cvi OJ OJ 4 s OJ s CVJ * Pi Pi 00 $ Z 2 Φ 〇 工 $ 2 ό $ 2 ? Φ 〇 工 $ z.z Φ § ζ ζ φ 〇 $ Z z Φ ώ $ 2-Z Φ 〇 工 $ ZZ Φ U. _£J CJ /=7 工z Q 5 £) o | o 5 ? O 5 土 £ o % ? ο 土 £ 〇 ? o _£J o f= xz Q m 〇 W z o C] c】 ^4 CM 00 <M CM -τ οι 7 i/D CM CM ① o】 CM 卜 03 CM (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（） 表4 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(el) H〇〇o+HNCVJ〇soola: cn 元素分析 1 C23H18F3N504S Calc. 0:53.38 H:3.51 F:11.01 N:13.53 S:6.20 Foun.C:53.11 H:3.55 F:10.89 N:13.66 S:6.31 C22H^qN5〇qS*0.4H2〇 Calc. 0:52.67 H:3.78 N:16.73 S:6.39 Foun.C:52.73 H:3.92 N:16.53 S:6.55 C22H18FN5O4S.0.2H2O Calc. 0:56.09 H:3.94 F:4.03 N:14.87 S：6.81 Foun.C:56.10 H:4.09 F:4.12 N:14.84 S:7.08 ^22^18^^5〇4S*0.6H2〇 Calc. C:53.41 H:3.91 Cl:7.17 N:14.16 S:6.48 F〇un.C:53.33 H:3.90 Cl:7.22 N:14.19 S:6.68 C23H21N504S-1.2H20 Calc. 0:56.94 H：4.86 N：14.44S:6.61 Foun.C:56.88 H:4.49 ΝΜ4.2Ί S:6.72 C23H21 N5〇5S·"! .7H2〇 Calc. 0:54.15 H:4.82 N：13.73 S:6.29 Foun.C:54.05 H:4.35 N:13.60 S:6.77 C23H^8Nq〇4S*0.8H2〇 Calc. 0:56.50 H:4.04 N:17.：9 S:6.56 Foun.0:56.52 H:4.16 N:17.C0 S:6.52 i) IR (v cm-1) (KBr) 1744,1325 1154 1738,1707 1328,1169 卜το CO in T- r— cTirT CO寸 卜00 ▼— 1730,1509 1236,1165 1 co '•t (J) CO ▼— 1— o' co" CO寸 _ 卜CO h- co 0 O)卜卜 CD CO T-t— r— t— oJ σΓ in co 0寸 卜 in co t— t— 1732,1697 1345,1168 in o 〇 CD CD尸 ▼— 'T-* CD CO CO 卜CO 融點(分解si m.pt.CC) 197-199 197-198 190-191 205-207 204-206 226-227 214-216 i_ 190-192 * Pi 30 a： $ Z，Z’ Φ GQ 〇2N^-v^- N=N 厂 a~~\ N=N /=\ $ z 2 Φ h3c〇_hCV^n/^C^ 〜2· <^~ch2· 0 6 0 6 G>~CH2- 實施例 No. 00 C\J σ> 0 ro CM CO M CM CO CO co -T Γ0 CM ID Γ0 M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（9」 表4 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (el) HOOO+HNCNiosffllcc lCE 元素分析 ^26^27^5〇4^ Calc. C:61.77 H:5.38 N:13.85 S:6.34 Foun.C:61.59 H:5.45 N:13.89 S:6.27 〇28Η29Ν5〇4δ·〇.3Η2〇 Calc. 0:62.62 H:5.56 N:13.04 S:5.97 Foun.C:62.46 H:5.52 N:13.43 S:6.28 1 I C24H19BrN6〇4S*1.7H2〇 Calc. 0:48.20 H:3.78 Br:13.36 N:M.05 S:5.36 Foun.C:48.27 H:3.75 Br:13.16 N:14.11 S:5.38 C25H22Nq〇4S*0.6H2〇 Calc. 0:58.49 H:4.56 Ν.Ί6.37 S：6.25 Foun.C:58.52 H:4.69 N:16.71 S:5.90 Ci9H21N5O4S.0.8H2O Calc. 0:53.09 H:5.30 N:16.29 S:7.46 F〇un.C:53.20 H:5.14 N:16.06 S:7.70 C】8Hl8FN5〇4S*0.2H2〇 Calc. 0:51.11 H:4.38 F:4.49 N:16.55 S:7.58 Foun.0:50.90 H:4.37 F:4.89 NH6.28 S:7.46 1 ?) IR (v cm-1) (KBr) 〇〇 σ> CM寸 CO T- 5;· CO ▼-N CO OsJ 00 T-卜 ΙΟ r- CO (M CO CD <7) o in in «r- h-~C\T co寸 in OJ 1713,1514 1341,1159 CD卜 τ— CM 卜CO > rf CD O) 寸 〇) in N- Tl* τ— *r— T—- T— 1718,1685 1334,1170 / 1716,1346 1165 CD寸 CVJ CO 卜00 cd in <j) 寸产if) 卜N产 v τ— 融點(分解S rn.pt.CC) 224-226 225-227 182-184 226-228 205-207 199-201 206-207 208-209 * Pi > Pi Pi 30 2 Z Φ β ί ZZ g $ z，z Φ § I $ Z'Z： r.\ N=N /=\ C^cHr _ _ <Qhch2- [^~ch2- _£4 o 12 Q _£J 〇 r= xz d (CH3)2CH- (CH3)2CH- 實施例 No. cn 卜 co CM 00 CO CVJ σ> CO C\J O -r CM Ol CM ΓΟ -r » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547
A
7 B 明4 發表五 明説 3 0/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ω1> H〇〇o+HNoi〇scoa: 元素分析 1 C19H21 Ν5〇4^2*1 ·1 Η2〇 Calc. 0:48.83 Η:5.00 Ν:14.99 S:13.72 F〇un.C:49.13 Η:5.25 Ν:14.55 S：13.34 C23H21 N5〇4S2*〇.2H2〇 Calc. 0:55.34 H:4.32 N:14.03 S:12.85 Foun.C:55.37 H:4.35 N:14.00 S:12.86 I 〇25Η22Νβ〇4δ2#1.1 H2O Calc. 0:54.16 H:4.40 N:15.16 S：11.57 Foun.C:54.20 H:4.66 NH5.09 S:11.62 ^18^16Ν6〇4^·0.4Η2〇 Calc. 0:51.52 H:4.04 N:20.03 S:7.64 Foun.C:51.34 H:3.96 N:19.76 S:8.02 I 1 1 1 S) IR(v/ cm-1) (KBr) 00 σ>卜 CO τ- τ— ▼— 1720,1343 1166 1753,1497 1325,1165 N CO f N CO CO CO oo~in 0 r- CD 卜 卜寸▼— τ— -r- 0 CO CO CD 00·卜· CD CM CD CO I 1 1 融點(分解^ m.pt.〇C) I 223-225 194-195 222-224 213-216 >220 I 1 -1 * Ρί > Pi pri X $ Φ Ο H3CS普 NrN /=>. HsCS-^V^Q- $ II z Φ 1 $ Φ r.~~\ N=N /=\ (CH3)2CH- (ch3)2ch· CAch2. OtVh 〇 6 <Q^CH2· 實施例 No. 寸 ΟΙ LO OJ -r ΓΙ 卜 ο】 00 OJ (Ti 寸 CM 0 LO CM 10 CVJ 5 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（9斗） 實施例2 5 2〜265 仿實施例157合成表44〜45之化合物。 表4 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（％ ΛS^i〇s8a: cc oswa.e (6δρ)β_-ΗΙ xlN5dnrp)zl.寸 (HSZooCNi χεΝΗ9·9·ΡΗ0· l χεΝΗ9.9=「·ρ)96Ό xlNHcn.cn=「Ti)§x XS98.3 ΟΗεΝΗ^9*ρ)ί309ο χεΝΗ9.9=ΓΡ)?:ο χεω)寸 ζ.ε xcoNH9.9*p)c\l8o χεΝΗ8.9=「·ρ)ιηιοΌ xlN工寸·ol=rp)寸8CO X寸·ε5γ9τκ.τ- {H9NH9.s=「T3h6o xlNx(DdH「d)oCNJ> xrs)69.c\J {Ηε·ΝΗοο·9.ρ)ζ6ο χεΝΗ9.9=ΓΡ)56ο χΓΝΗΚ/=π;εζ·寸 xc'iCNi (ΗεΝΗ9.9-.ηζ6Ό (Hco-2H9.9=rt1CXJ6o (ηινηττ·9·=γββ9.寸 χιΝΗ5，=Γ*ρ)ε 寸> {ΗιΝΗ 寸.zoo>L"iD,p)寸 ι.ε (HtNHCNJ.zCDcot'lcozcvi xco*s)co6c\i-(H:s)CNJLnCNj χεΝΗΚ9=，ρ)ζ6Ό χεΝΙ寸·9η，·ρ)96ό (I-S3 Λ)δ LSUOKUssllnlzl osuCDc\lcol 8z9T—cnCNJcoco 6寸 ILCOOJEH 寸sf寸寸εε slCSJl 61·ετ-··59ι JqooOJCNJoozc su 9εει·ιιζι Jqoosoocco cosu OKUCDUT--Jqoosoocs CVJ9U 9st>69l ztzlCDezt Jqo〇寸3ο3ε ιειιε3ει-ηζι Ιο寸 zf」qsCVJco s.f : il
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五 月5説明（9〇 0)
SC-<^N1CDS8C CC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
61 QC Ή.ΝΜΙ^ΰ ppm) ck-DMSO 0.72(d1J=6.4Hz,3H)0.85(d,J =6.4Hz,3H)2.47(s,3),4.15(d, J=10.2Hz,1H)4.51(d,J=15.5 Hzf1H)4.73(d,J=15.5Hz,1H) 2.54(s,3H)(2.78(s,3H) 2.85(d.d,J=14.0,9.4Hz,1H) 3.16(d.d,J=14.0,6.0Hzt1H) 4.76(d.d.J=10.0,5.8Hzt1H) 1 1 1 1 1 IR(v cm-1) (KBr) 3600-2400br 1718,1344 1151 3600-2400br 1719,1655 1592,1320 1154 1 1 1 1 1 融點(分解點） rn.pt.CC) I I 1 f 1 1 1 1 * 1¾ Ο -C00H -C00H -C00H -C〇〇H -C00H -C00H -C00H α Of. 〇 ό 〇 ^£J 〇 ό ! -(CH2)4NH2 o ^04 〇 ό -(CH2)4NH2 00 H3cs-^y4^ Φ zr όο Φ CO h3CS^3~8"hO^ h3co--^^cec^V-* h3c〇-〇^cec~0~ Η300-^^-δΞ0Η〇- h3co-h^>-cec-^- (CH3)2CH- 1 〇 6 〇 ό ^£J o 6 1 〇 6 ^OJ 〇 6 ◦ ό m ο W z o ，O CM tr> CO (D CVJ CM LO (Ό CM CD fJD 98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 實施例267 表 物 合 化 之 6 4 表 成 合 2 9 例 施 實 仿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（的 (一)
0CJ a: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
cnV^NHCJ〇s<0la: Ή-ΝΜΚίό ppm) de-DMSO 2.62(dd,J=8.4,13.5Hz,1H),2.80(dd, J=6.0,13.5Hz,1H),3.82(dddlJ=6.0, 8.4,8.7Hz,1H),8.38(d,J=8.7H2,1H) 2.73(dd,J=9.3,13.6HzJH),2.96(dd, J=5.4.13.5Hz,1H).3.92(dt,J=5.4· 9.3Hz,1H),8.42(d,J=9.3H2,1H) 1 1 IR(v cm-1) (KBr) 3700-2400br,3267, 2217,1671,1321,1161 2200-3700br,3430, 3292,1728,1324,1162 融點(分解點i m.pt.CC) 156-158 j 176-178 * o OC -CONHOH 一 C〇〇H 30 <^>>ch2· 實施例 No. ·〇 卜 CJ -100- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 .. 五、發明説明（99 ) 下面列示本發明化合物之實驗例，其中被驗化合物與 及表中所用者對應。 實驗例 W Μ Μ P - 9 ( 9 2 k D a ,明膠酶B )之單離及精製 參照下列文獻來精製IV型騷原酶（MMP-9)。
Scott M. Wilhelm e t a 1 , J. Biol. Che®·, 264, 17213-17221, (1989) SV40-transformed Hunan Lung
Fibroblasts Secrete a 9 2 - k D a Type IV Collagenase Which Is Identical to That ^Secreted by N o r»a 1 Human Macrophages; Yasunori 0 k ad a e t a 1 , J .
Biol. Che» . , 2 6 7 , 2 1 7 1 2 - 2 1 7 1 9 , ( 1 9 9 2 ) Matrix '、
Metalloproteinase 9 ( 9 2 - k D a Gelatinase/TypelV
Collagenase) from Η T 1 0 8 0 Η υ i& a n Fibrosarcoma Cells; Robin V· Ward et al, B i o c h e m . J . , (1991) 278, 179-187 The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 fro® its 7 2 k D a progel atinase complex〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ Μ P - 9乃將人纖維織母細胞瘤A T C C Η T 1 Q 8 G採以1 2 -十 四醯phoiMibol-13_乙酸酯（TPA)剌激而分裕在培養液中 。此培養液中依明膠-酶谱法（Hidekazu Tanaka et al.， ( 1 9 9 3 ) B i o c h e ® . B i o p h y s . Res. C o i& m u n . , 1 9 0 7 3 2 - 740,小白鼠之105-kDa明膠酶cDNA之分子選植及表現） 確認MMP-9之産生。將此HT1G80株之培養上清液濃縮， 而以明顧Sephalose 4B,伴刀豆球蛋白A(concanavalin -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（U。） A) Sephalose 及 Sephacryl S-200精製。此精製之 pro -MMP-9 (92kDa，膠原酶B)在膠原-酶譜法呈單一活性帶 。次以胰蛋白酶進行.活性化，得活性型Μ Μ P - 9。 ⑵IV型膠原酶阻礙劑分析法 膠原酶乃用前述ΜΜΡ-9,基質及測定組套乃用Yagai公 司之IV型膠原酶活性測定組套，分析法乃依Y a g a i公司 之處方。阻礙劑之分析乃就1化合物（阻礙劑）進行如下 4分析。 (A)基質（IV型膠原酶），酵素（MMP-9)，阻礙劑， (B )基質（IV型膠原酶），阻礙劑： (C )基質（IV型膠原酶），酵素（Μ Μ P - 9 ) (D)基質（IV型膠原酶） 各依Yagai公司之分析法測定螢光強度，而依下式求 出阻礙U )。 阻礙 U)= (1-(A-B)/(C-D)} X100 IC %乃示阻礙為50%之濃度。結果如表47〜54。 表47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 575547
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 表47 實施例Ho. 化合物No. I C5〇 (uU) 化合物N o . I C5〇 (uM) 1 la-M 0. 2 4 lb-1-1 0. 0 3 0 2 la-1-2 2. 6 lb-1-2 0. 04 3 la-1-3 0. 18 lb-1-3 0. 0 0 5 4 la-1-4 2.2 5 5 la-1-5 0.8 1 lb-1-5 0. 0 4 1 6 la-1-6 0.6 8 lb-1-6 0. 0 3 4 7 lb-1-7 0. 0 2 8 8 la-1-8 . 2. 0 lb-1-8 2. 0 9 f lb-1-9 0.4 1 10 lb-1-10 2. 1 11 lb-Ml 1. 7 12 lb-1-12 0 . 0 8 5 13 lb-1-13 0.3 8 14 la-1-14 3. 7 lb-M4 0.11 15 lb-1-15 0. 0 2 7 16 la-M6 0. 5 2 0 lb-1-16 0. 0108 17 la-1-17 0.205 lb-1-17 0. 0 2 0 3 18 la-1-18 0.500 lb-1-18 0. 0 2 8 2 2 0 lb-1-20 0. 13 4 2 1 la-1-21 4.6 5 lb-1-21 0. 0 0 4 1 2 3 lb-1-23 0. 0 7 3 2 4 lb-1-24 0. 2 2 6 lb-1-26 1 . 3 2 7 lb-1-27 3. 0 3 0 la-1-30 1.16 lb-1-30 0. 2 13 3 1 lb-1-31 0. 0129 -103- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 Β7 五、發明説明（π>) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表4 8 實施例No. 化合物No. I c5〇 (mM) 化合物N o. I C5〇 (mM) 3 3 la-1-33 0.2 4 lb-1-33 0. 0 0 5 3 5 la-1-35 2. 6 lb-1-35 0. 0216 3 8 la-1-38 0.018 4 0 la-1-40 0. 0 7 6 4 1 la-1-41 0.312 4 2 la-1-42 0. 0 12 3 4 3 la· 1-43 0.625 4 4 la-1-44 1.910 4 5 la-1-45 0 . 0 4 〇' 4 6 la-1-46 1.12 4 7 la-1-47 0. 3 8 9 - 4 8 la-1-48 1.15 4 9 la-1-49 0. 2 4 9 5 0 la-1-50 0. 5 5 3 5 1 la-1-51 0. 110 5 2 la-1-52 0. 3 >2 9 5 3 la-1-53 1. 8 5 4 la-1-54 0.075 5 5 la-1-55 0. 0 3 9 8 6 0 la-1-60 1.3 1 lb-1-60 0. 0 0 12 6 1 la-1-61 0. 2 4 7 lb-1-61 0. 2 4 7 6 2 lb· 1:62 3. 5 0 6 3 la-1-63 1.0 5 lb-1-63 0. 00039 6 4 la-1-64 1.9 0 lb-1-64 0. 0037 6 5 la-1-65 0.291 lb-1-65 0. 0 0 3 5 -104- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 575547
A B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表4 9 實施例No. 化合物No. I c$ 〇 (uM) 化合物N o. I c50 (mM) 6 7 la-1-67 lb-1-67 0.0 0 6 1 6 8 la-1-68 0. 2 3 1 8 0 la-1-80 1.9 1 8 3 la-1-83 1 .7 7 8 5 la-1-85 1 . 2 lb-1-85 0.013 8 6 la-1-86 0. 3 5 lb-1-86 0. 0 0 5 3 8 7 lb-1-87 0. 9 4 0 9 3 la-2-2 0. 2 3 7 9 4 la-2-3 0. 0 10 9 9 5 la-2-4 0. 0 7 5 9 9 6 la-2-5 0. 12 3 - 9 7 la-2-6 0. 0 8 8 、 9 8 la-2-7 0. 0 6 9 9 10 0 la-2-9 0. 0 5 7 7 10 1 la-2-10 0. 0 2 3 10 2 la-2-11 0. 0 4 7 5 10 3 la-2-12 0. 0 9 8 1 10 4 la-2-13 3.2 8 10 5 la-2-14 2.9 8 10 6 la-2-15 0. 13 3 10 7 la-2-16 0. 3 2 5 109 la-2-18 · 1 .19 110 la-2-19 0· 2 0 3 111 la-2-20 3.4 1 112 la-2-21 3.7 4 114 la-2-23 0. 9 2 9 -105- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（ 表5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例No. 化合物N 〇. I c50 (mM) 115 la-2-24 0. 16 1 117 la-2-26 1. 19 118 la-2-27 0. 0 8 8 119 la-2-28 1.11 12 0 la-2-29 1.5 3 12 1 la-2-30 0. 0 7 3 6 12 2 la-2-31 0. 2 2 4 12 3 la-2-32 0. 0 2 3 4 12 4 f la-2-33 0.0218 12 5 la-2-34 0. 0 14 4 12 6 la-2-35 Q. 1 5 6 12 7 • la-2-36 0. 0 2 4 3 12 8 la-2-37 0. 0922 12 9 la-2-38 0. 2 2 2 1 6 0 la-3-2 0. 0 4 0 16 1 la-3-3 0. 0 10 8 16 2 la-3-4 0.873 16 3 la-3-5 0. 0126 16 4 la-3-6 0. 0 9 6 5 16 5 la-3-7 0. 2 3 0 16 6 la-3-8 1.2 8 16 7 la-3-9 0.014 16 8 la-3-10 0. 0 0 8 3 16 9 la-3· 11 0. 2 4 4 1 7 0 la-3-12 2.0 3 17 1 la-3-13 0. 0 3 9 5 -106- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（、<) 表5 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例No. 化合物No. I C50 (uU) 17 7 1α-4-2 0. 6 8 4 17 8 la-4-3 0. 0252 17 9 la-4-4 2.3 6 18 0 la-4-5 0. 0 4 5 18 1 la-4-6 0. 0539 18 2 la-4-7 0. 0 0 5 9 18 3 la-4-8 0. 0 0 2 7 18 4 la-4-9 . 0· 0 0 3 2 5 18 5 la-4· 10 .0 . 0 4 2 2 18 6 la-4-11 0. 0982 18 7 la-4-12 O'. 17 7 18 8 la-4-13 0. 8 4 3 18 9 la-4· 14 0. 0 3 7 5 19 0 la-4-15 0. 0597 19 1 la-4-16 0. 0 0 9 5 19 2 la-4-17 0. 3 2 4 19 3 la-4-18 0. 7 2 2 19 5 la-4-20 1. 1 19 6 la-4-21 0. 0573 19 7 la-4-22 0. 0161 19 8 la-4-23 0.493 19 9 la-4-24 2. 0^6 2 0 0 la-4-25 0. 17 3 2 0 1 la-4-26 0. 2 5 2 2 0 2 la-4-27 0. 0 114 2 0 3 la-4-28 0. 17 3 -107 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547
7 B 五、發明説明（，a) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表5 2 實施例No. 化合物No. I c$ 〇 (uM) 化合物N o. I c50 (UM) 2 0 4 la-4-29 3.9 5 ' 2 0 7 la-4-30 4.4 4 2 10 la-5-2 0. 0 2 4 2 11 la-5-3 0. 2 10 1 b-2 1 1 0. 0 0 5 6 5 2 12 la-5-4 0. 3 9 3 2 13 la-5-5 0. 12 8 2 14 la-5-6 0. 8 3 2 2 15 la-5-7 0. 110 2 16 1b.*5*8 0. 1 0 7 2 18 la-5-10 0. 7 4 4 2 19 la-5-11 0. 5 7 4 - 2 2 0 la-5-12 0. 0 16 7 2 2 1 la-5-13 0. 3 16 2 2 2 la-5-14 0. 0 7 8 2 2 3 la-5· 15 0. 3 4 9 2 2 4 la-1-16 0. 010 1 2 2 5 la-5-17 0. 0 12 2 2 2 6 la-5-18 0. 16 6 2 2 7 la-5-19 0. 0 19 8 2 2 8 la-5-20 0. 10 6 2 2 9 la-5-21 0. 2 15 2 3 0 la-5-22 0. 2 8 1 2 3 1 la-5-23 0· 19 7 2 3 2 la-5-24 0· 14 4 2 3 3 la-5-25 0. 0 8 6 4 2 3 4 la-5-26 0. 15 3 -108- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
J 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（⑷） 表5 3 實施例No. 化合物No. I C5〇 (uU) 化合物N o. I C5〇 (uM) 2 3 5 la-5-27 0. 2 6 5 2 3 6 la-5-28 0. 3 0 4 2 3 7 la-5-29 1.3 2 2 3 8 la-5-30 2.8 5 2 3 9 la-5-31 0. 2 4 3 2 4 0 la-5-32 0. 0 0 4 1 2 4 1 la-5-33 0. 0131 2 4 2 la-5-34 0 . 0 2 3. 9 2 4 3 la-5-35 0. 0 5 2 9 2 4 4 la-5-36 0. 0165 2 4 5 la-5-37 0. 0 0 5 9 - 2 4 6 la-5-38 0. 0108 2 4 7 la-5-39 0. 0 0 3 5 2 6 7 la-2-66 1. 5 lb-2-66 0.011 -109 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575547 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（W) 表5 4 實施例No. 化合物No. I c5〇 (mM) 2 5 2 1-252 0. 2 4 2 5 3 1-253 0. 0 0 0 0 3 9 2 5 4 1-254 0〇 0 0 0 6 3 2 5 5 1-255 0. 5 2 9 2 5 6 1-256 0.601 2 5 7 1-257 0. 7 7 6 2 5 8 1-258 0. 9 0 8 2 5 9 1-259 0. 13 0 2 6 0 1-260 0. 15 9 2 6 1 1-260 0. 18 2 -110— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明 本發明化合物呈強力IV型疹原酶阻礙活性。 産業上之利用可能性 本發明化合物具有強力金屬蛋白酶阻礙活性，尤其有 MMP阻礙活性，故可用以防治變形性關節症，關節風濕 ，角膜潰瘍，牙周病，腫瘤之轉移或浸潤，病毒感染症 (如Η I V威染症）之進行，閉塞性動脈硬化症，動脈硬 化性動脈瘤，粥狀動脈硬化症，再狹窄，敗血症，敗血 症休克，冠狀血栓症，異常血管新鞏膜炎，多發性 硬化症，開放角緣内障，視網膜症，增殖性視網膜症， 血管新生綠内障，翼狀皮虜，角膜& ,水泡性表皮剝離 ，乾癖，糖尿病，腎炎，神經性疾病，牙、離炎，腫瘤增 殖，腫瘤血管新生，眼腫瘤，血管纖維腫，血管腫，熱 病，出血，凝固，惡液質，食慾不振，急性感染症，休 克，自身免疫症，瘧疾，克^病，髓膜炎及胃腸潰瘍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 575547———— A7 B7 五、發明説明（Ml 元素分析；C23H20N3FO4S · 0·5Η2〇 計算値 C;59.73 H;4.58 N;9.09 F;4.11 S;6.93 実験値 C;6a〇2 Η，·4·46 Ν;8·92 F;4.12 S;6.75 Ή NMR.(6 ppm deDMSO) :2.72(dd, J=8.5, 14.5 Hz, 1H), 2.90(dd, J=8.5, 14.5 Hz, 1H), 3.82(dd, J=6.4, 8.2 Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 7.02-7.18(m, 3H), 7.40-7.60(m, 7H), 7.62-7.72(m, 2H), 9.60(br, 2H), 10.82(brs, 1H). 実施例3 9 ώ〇
Boc-HN八COOBn 胃1 製程 k
第2製程 COOBn XV>39-2 XV-39-1 -----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
H3CO
ώ〇
第3製程 H3CO S02NH COOBn XV-39-3
S02NH COOH la-39
訂· 第1製程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（XV-39-l)5.0g溶在二氛甲烷10Π)1,加甲氧苯ι·52π)1及三氟乙酸10ml,在 室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，加乙酸乙酯，以重碩酸鈉水鹼化。乙酸乙酯層以 飽和食鹽水洗淨，以碩酸鉀乾燥，減壓濃縮。所得胺體溶在二氮甲烷40ml，在冰 冷下加[甲基嗎_1·82πι1及對碘苯磺醯氯4·03克，在室溫攪拌3小時後，先後以 1Ν鹽酸，5¾重磺酸鈉水及水洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯= 2/1)，從丙酮/正己院再結晶，得融點118_119°C之化合物（XV-39~2)5,53g。産率 78%。 。十
元素分析；C24H2lN2I04S 計算値 C;51.44 Η;3·78 N;5.00 I;22.64 S;5.72 実験値 C;51.54 Η;3.85 Ν;4.95 Ι;22·34 S;5.73 [〇^]d +17.3 (c= 0.5, DMSO 22°C) IR (v cm*1 KBr): 3413, 3284, 1743, 1336, 1162 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（f|X) Ή NMR ((5 ppm CDCI3): 3.10-3.34(m, 2H), 3.53(s, 3H), 4.25(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.96-7.47(m, 7H), 7.60-7.71(m, 2H), 8.05(br s, 1H). 第2製程 化合物（X[39-2)500mg溶在乾THF10ml,加粉末硕酸鉀370ing, 3-甲氧苯硼酸 203mg及肆三苯膦耙52mg,在Ar大氣下加熱75°C回流48小時後，以乙酸乙酯稀釋， 先後以1N-鹽酸，5¾重碩酸鈉水及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（正己烷/乙酸乙酯=2/1),得化合物（XV-39-3)327rag。産率6找。 3) 327mg奁得尨。収率68%。
元素分析；C3iH28N2〇5S.0.2H2〇 chlxT 計算値 C;68.42H;5.26N;5.15S;5.89 実験値 C;68.37 H;5.23 N;5.04 S;5.74 [α]ϋ +4.1 (c= 1.0, CHCI3 26^) IR ( v cm*1 CHCb): 3405, 1735, 1337, 1159 Ή NMR (5 ppm CDCI3) : 3.28(d, J -5.8 Hz, 2H),.3.87(s, 3H), 4.37(dt, J =9.4, 5.8 Hz, 1H), 4.76 and 4.84(AB q, J ^ 12.0 Hz, 2H), 5.20(d, J ^9.4 Hz, 1H), 6.85-7.80 (m, 18H), 7.96(br s, 1H). 第3製程 . . 化合物WV-39-3)270rag溶在二烷4ml及甲醇4ml,加10%PdC53mg,在氫大氣攪 拌。3小時後，濾除觸媒，減壓濃縮，得泡狀化合物（Ia-39)198nig。産率88%。 兀素分析；C24H22N2〇5S*0.8H2〇 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値 C;62.00 H;5.12 N;6.03 S;6.90 実験値 C;62.03 Η;5·06 N;6.08 S;6.82 [a]D +26.0 (c二 1.0, DMSO 23°C) IR (v cm·1 KBr) : 3412, 1724, 1326, 1159 Ή NMR (δ ppm deDMSO): 2.89(dd, J ^7.8, 14.2 Hz, 1H), 3.09(dd, J ^5.8, 14.2 Ηζ,ΙΗ), 3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.85-7.11(m, 4H), 7.17-7.48(m, 5H), 7.56-7.72(m, 2H), 8.23(br s, 1H), 10.80(s, 1H). 実施例5 7 114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（丨I $ ) h2n^cooh XV-57
第1製程 化合物（XV-57)408mg懸浮在二_烷20ml及水10πι1，在冰冷攪拌，先後加碩酸鈉 424mg及二甲胺基#磺醯氯（Aldrich公司製造）540呢，徐徐昇至室溫而攪拌15小 時後，注入水中，以10对寧檬酸調為pH=4,以乙酸乙酯萃取，水洗，以硫酸鈉乾燥 ，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇=10/1),得融點187-190¾之化合物（la-57)500呢。産率57¾ 元素分析；C23H23N3O4S · 1.7H2〇 七 計算値 C;59.01H;5.68N;8.98S;6.85 実験値 C;59.07 Η;5·26 Ν,·8·72 S;6.38 [a]D -69·2土2.1(c二0.516% DMSO 22t：) IR ( v cm*1 KBr): 3413br, 1588, 1457, 1411, 1357, 1308, 1141 Ή NMR ((5 ppm deDMSO) : 2.81(s, 6H),3.03(dd, J=5.4, 18.0 Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.4, 18.0 Hz, lH),3.57(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.42-7.55(m, 3H), 8.05(d, J=6.9 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 10.66(s, 1H). 実施例7 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h2n ^cooh XV-74
so2nh cooh la-74 第1製程 化合物（XV-74)204mg溶在二D|烷δπιΐ及水4nil,在冰冷下攪拌，加碳酸鈉212rag及 5-氯-3-甲基苯駢[b]噻盼-2-磺醯氯（Maybrid司製造）281mg,徐徐昇至室溫並 攪拌3.5小時後，注入水中，以10¾檸檬酸調為pH3〜4,以乙酸乙酯萃取，水洗， 以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽@柱層析（氯仿/甲醇=10/1)，得融點> 250C之化 合物（Ia-74)260mg。産率5W。 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 575547" A7 B7 五、發明説明（IW ) [a]D -40.8±1.6(c二0.510% DMSO 22t：) IR (v cm·1 KBr): 3421br，1580, 1421，1333, 1153 Ή NMR ((5 ppm deDMSO) : 2.41(s, 3H), 3.01(dd, J=6.0, 14.4 Hz, 1H), 3.12(dd, J=4.5, 14.4 Hz, 1H), 3.67(t, J=5.4 Hz, 1H), 6.79(m, 1H), 6.89(m, 1H), 7.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51(dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.7 Hz, 1H), 10.50(s, 1H). 実施例8 6 ji第1製程t H2N 入 COOfeu (H3C)2N—^>~N:N^-S02NH 人 C〇〇tBu XV-86-1 XV-86-2X)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2製程
(H3C)2N
Ό"· N=NH^^--S02NH^C00H la-86 第3製程 h^N/^CONHOtBu XV-86-3 (h3c)2n XV-86-4 第4製程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X) (H3CO2N》—Ν=Ν^ ^SOgNH^'CONHOH lb-86 第1製程 化合物（XV-86-l)221ing溶在二氯甲烷8ml,加三乙胺0·56ΐϋ1及它普醯氛405mg, 在室溫攪拌2.5小時後，加水及乙酸乙酯而攪拌。濾集結晶依序以乙酸乙酯及水洗 淨而乾燥，得化合物（XV-86-2)414mg。産率82%〇 [a]D -101.5±7.0(c二0.203% DMSO 25°C) IR (v cm-1 KBr) : 3425, 3301, 1716, 1370, 1140 Ή NMR (δ ppm deDMSO) : 1.1 l(s, 9H), 2.79(dd, J=8.4, 13.7 Hz, 1H), 2.88(dd, J=7.4, 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（hf ) 13.7 Hz, 1H), 3.09(s, 6H), 3.90(m, 1H), 6.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.11-7.32(m5 6H), 7.70-7.92(m, 5H). 第2製程 化合物（XV-86_l)386mg溶在二氯甲烷10ml,加三氟乙酸10ml,在室溫攪拌24小 時。減壓濃縮後，以乙醚/正己烷洗淨，得融點93-94°C之化合物（Ia-86)429mg。 [a]D -14.3土2.2(c=0_251% DMSO 25.5t：) IR (v cm*1 KBr): 3700-2200br, 3431, 1735, 1391, 1154 Ή NMR ((5 ppm deDMSO) : 2.74(dd, J=9.1, 13.6 Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.7, 13.6 Hz, 1H), 3.09(s, 6H), 3.93(dt, J=5.7, 9.1 Hz, 1H), 6.86(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.10-7.38(m, 5H), 7.69(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J=9.3 Hz, 2H), 8.39(d, J=9.1 Hz, 1H). 第3製程 化合物（XV-86-3)260rag溶在二甲基甲醯胺5ml,加1-羥基苯駢三唑70，7rag, 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碩化二亞胺鹽酸鹽92.5mg, N-甲基嗎_0,3ml。在冰冷下 攪拌1小時後，力卩0-(第三丁基）羥胺鹽酸鹽76.3呢。在室溫攪拌1δ小時後，倒入水 中，以乙酸乙酯萃取，水洗，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=1/1)得 化合物（XV-86-4)142mg。産率59%〇 Ή NMR (δ ppm CDCI3): 1.20(s, 9H), 2.90-3.04(m, 2H), 3.14(s, 6H), 3.90(m, 1H), 4.97(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.78(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.14-7.25(m, 3H), 7.72(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.33(s, 1H). 第4製程 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物«弘86-4)15.4呕溶在二氯甲烷0.5呢，加三氟乙酸1«)1,在室溫攪拌7.5 小時。加熱60^1小時後，減壓濃縮，以乙_/正己烷洗淨，得3,9mg化合物（lb-86)。産率23%。 Ή NMR (δ ppm deDMSO): 2.71-2.88(m, 2H), 3.09(s, 6H), 6.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.83(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.4 Hz, 4H), 8.36(s, 1H), 10.64(s, 1H). 実施例2 4 8 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 575547 A7 B7 五、發明説明（πϋ 第1製程 第2製程·
BocHN COOBn XV-248-1 ^•"^^—SOgNH^COOBn XV-248-2
N=N 第3製程 ώ〇 ^—S02NH COOBn XV-248-3
//-S02m C〇〇H la-248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第1製程 化合物（XV-248-l)l,5g溶在乾THF 6ml及二氯甲烷6ml。在冰冷下加N-甲基嗎_ 0.46ml,及4-氡苯磺醯氯843mg之二氯甲烷15ml溶液。在室溫攪拌1小時後，加乙 酸乙酯，依序以2N-鹽酸，5%重碩酸鈉水及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮， 在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=1/1),從正己烷結晶，得融點153_155°C之化合 物（XV-248-2)1.34g。76.7：«。 [a]D +22.2±0.6(c二1.096% DMSO 22T：) IR (v cm·1 KBr): 3392,3330,2236,1748,1347,1159 XH NMR (δ ppm CDCla) : 3.18(dd, J=7.0, 14.8 Hz, 1H), 3.29(dd, J=5.0, 14.8 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 4.69(s, 2H), 5.33(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85-7.70(m, 14 H), 8.01(s, 1H). 第2製程 化合物（XV_248-2)600rag溶在1-甲基-2-吡咯啶加疊氮化鈉426mg,三乙 胺鹽酸鹽451呢，在75°C加熱攪拌6小時後，以乙酸乙酯稀釋，以1N-鹽酸及飽和食 鹽水洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇/水=32/9/1),得白色粉末狀化合 物（XV-248-3)581mg。産率96%。 [a]D ·12.4±0·5(ί^1·009% DMSO 23T：) IR (y cm*1 KBr): 3420br, 1736, 1457, 1421, 1338, 1162 Ή NMR (δ ppm d6DMS0) : 2.95(dd, J二7.0, 14.2 Hz, 1H), 3.11(dd，J=8.2, 14.2 Hz, 1H), 4.10(dt, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 6.84-7.10(m, 5H), 7.13-7.34(m, 5H), 7.71(d, J-8.6 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.6 Hz, 1H), 10.88(s, 1H). 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 575547 — 一 A7 B7 五、發明説明（liq) 第3製程 化合物（XV-248-3)480rag溶在二_烷3ml及甲醇3rol,加10%Pd-C 203呢，在氫大 氣攪拌2小時後，濾除觸媒，減壓濃縮，得泡狀化合物（1^248)335呢。産率85%。 元素分析；C18H16N6〇4S · 0.4H2〇 計算値 Q51.52 Η;4·04 N;20.03 S;7.64 実験値 C;51.34H;3.96 N;19.76 S;8.02 [a]D +23.2士0.6(c=1.004% DMSO 23X：) IR (v cm*1 KBr): 3405, 3099, 1698, 1430, 1327, 1163 Ή NMR ((5 ppm deDMSO) : 2.87(dd, J=8.2, 14.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.4, 14.4 Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 6.80-6.94(πι, 2H), 7.00-7.28(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.65(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.95(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.46(d, J=8.6 Hz, 21H), 10.75(s, 1H), 12.71(brs, 1H). 実施例2 6 7 第1製程 众 第2製程 f /=\ !
HsN^COO^u I—<λ /-SOgNH^COOfeu * XV-267-1 XV-267-2 一^^-ε〇2Νί·|Α(Χ)〇ιΒυ XV-267-3 第3製程 Qr^ .Xs 第4製程 H\)>-S〇2NH^COOH la-267 _ r° Qr^ '^^-S02NH^C0NH0H lb-267 第1製程 化合物（XV-267-l)2.22g溶在二氯甲烷23ml，在冰冷下加[甲基嗎_2.211)1及對 碘苯磺醯氯3，04克，在室溫攪拌16小時後，依序以in鹽酸，⑽重磺酸銷水及水洗 淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得融點^㈠丨^之化合物（χν_267_2) 3.44g。産率71%。 119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575547 A7 B7 五、發明説明（Μ ί) 元素分析；C19H22NI〇4S 計算値 C;46.83 Η;4·55 Ν;2·87 Ι;26·04 S;6.60 実験{直 C;46.69 Η;4·58 Ν;2·92 Ι;26·02 S;6.55 [a]D-l2/7 土 (c二 0.503, CHC13 22°C) IR (v cm*1 KBr): 3425, 3279, 1720, 1352, 1171, 1153 Ή NMR ((5 ppm CDCls): 1.24(s, 9H), 2.99(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06(dt, J=6.2, 9.3 Hz, 1H), 5.10(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7 Hz, 2H). 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 第2製程 化合物（XV-267-2)500呕為乙炔苯157mg溶在DMF 5ml,加雙（三苯隣）耙（H)18rag ，碘化銅10nig及三乙胺0.29ml，在Ar氣流下加熱50°C攪拌15小時後，倒入冷水中 ，以2卜鹽酸酸化後，以乙酸乙酯萃取，以5¾重碩酸銷水及水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（甲苯/乙酸乙酯=1/5),從乙酸乙酯/正己烷再 結晶，得融點123-124¾之化合物（XV-267-3)350ing。産率74%。 元素分析；C27H27NO4S 計算値 C;70.26 Η;5·90 Ν;3·03 S;6.95 実験値 C;70.31H;5.76N;3.04S;6.96 IR (y cm*1 KBr): 3440br, 3309, 2218, 1705, 1429, 1344, 1296, 1159 Ή NMR ((5 ppm CDCIa): 1.23(s, 9H), 3.03(d, J=5.8 Hz, 2H), 4.10(dt, J=6.2, 9.2 Hz, 1H), 5.13(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10-7.17(m, 2H), 7·21·7·28(ιη，3H), 7.34-7.40(m, 3H), 7·50·7.60(ιη， 1H), 7.70-7.77(m, 2H). 第3製程 化合物（XV-267-3)276nig溶在二氯甲烷2.5ml,加三氟乙酸5ml，在室溫攪拌24小 時後，減壓濃縮，以乙醚/正己烷冼淨，得融點176-178°C之化合物（Ia-267)22lDig 。産率9U。 [a]D -9.9±1.0(c二0.503% DMSO 24.5〇C) IR (v cm*1 KBr) : 3700-2400br, 3427, 3289, 2213, 1721, 1694, 1347, 1163 Ή NMR (δ ppm deDMSO) : 2.73(dd, J=9.3, 13.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.4, 13.5 Hz, 1H), 3.92(dt, J=5.4, 9.3 Hz, 1H), 7.11-7.23(m, 5H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.52-7.64(m, 6H), 8.42(d, 120 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 515541 A7 B7五、發明説明（Mf ) J二9·3 Hz, 1H)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第4製程 化合物Ua_267)203mg溶在DMF3ml，加1-羥基苯駢之唑85,5rag, 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碩化二亞胺鹽酸鹽115呢，N-甲基嗎啉0.3ml，在冰冷下攪拌1小時。 次加羥胺鹽酸鹽52,3mg,在同溫攪拌2小時後，倒入水中，以乙酸乙酯萃取，水洗 而減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=1/2),得融點156-158°C之化合物 (Ib-267)76,8nig。産率37%。 元素分析；C23H2〇N2〇4S · 0.1H2O 計算値 C;65.42 Η;4·82 Ν;6·63 S;7.59 実験{直 C;65.31H;5.00N;6.40S;7.62 [a]D -1.6土0.8(c= 0.500, DMSO 25.5°C) IR (v cm-1 KBr) : 3700-2400, 3267, 2217, 1671, 1321, 1161 Ή NMR (δ ppm deDMSO): 2.62(dd, J=8.6, 13.5 Hz, 1H), 2.80(dd, J=6.0, 13.5 Hz, 1H), 3.82 (dt, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.22(m, 5H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.52-7.63(m, 3H), 8.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 10.64(d, J=1.5 Hz, 1H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 75547 1 <1 <1 αι αι 丨仁 CO CO 1<J 1<J I—1 實例編號. CF3CH2- CF3CH2- ? 〇 ft z工 Γ I 〇 ft z工 =J < 吲哚-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 ⑺ td P w ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi Μ ffi ffi ΙΟ tJ- 13- hj tr- ΟΙ Imn 1mn Jmn Iffln 锢 姻 锢 锢 姻 锢 姻 Imn Imn 姻 姻 锢 Imn imn m ινΨ m rw m 灘 m m m rw m m rw m \W 酶 m rttv m rw* m ΓΠΨ 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 C0 S NHOH § NHOH § NHOH § NHOH § | NHOH S NHOH OH NHOH Κ； HOO6100862翱輕浬撕1!||渣鸢却；&*醭侧浬激画3斜^劳^^爾湔鄹溫 75547 2
5 E μ-1 Η 5 CD ① 00 00 Μ 鸢 m ζτΟίΓ ? "Π ΠΊ 令 〇2N~^j^^ Η->· 七 η i-Pr ω ω ω w P td dd ? ? ffi ffi K κ ffi ffi K ffi ffi Μ to hj t3- 4-OMe-Ph 4-OMe-Ph Me2N-^^) 4-CF3-Ph 4-CFs-Ph 4-Br-Ph 4-Br-Ph σι 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 1_ 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 1_ 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 ω § ΝΗΟΗ 〇 ffi NHOH § NHOH § NHOH S NHOH 1_ OH NHOH OH NHOH S NHOH 75547 〇 g s IS l·-1 袁 Si m ? P P ΤΊ z工 Γ -ΤΙ z工 =/ { 1 z工 Γ 1 z工 Γ Q Γ Q, =/卬 < H-1 ffi ffi ffi a ffi X ffi ffi ffi a to cn 锢 姻 锢 姻 锢 锢 锢 锢 姻 锢 姻 -I® m ftttp* m [WW 灘 灘 m m ΓΤΠρ· 織 m ιΡψ* m rnV m m ftntr m 審 審 審 IttjU 宴 Φ 赛 谢 谢 1mn 灘 1 ，鍵 谢 谢 铖 谢 谢 谢 00 fW W ο § 〇 〇 § ο § o § § g 〇 W 〇 ffi 〇 ffi 〇 ffi Ο K 〇 ffi ffi ffi a CO CO g Ιν〇 l>0 LO Ο ΙΟ ο bO Cn LO Oi tO A LO CO LO CO 實例編號. 9 〇 9 〇 -CH2OH -CH2OH -CHsCHoCOOH -CH2CH2COOH -CH2CO〇H -CH2COOH ω ω Ρ tD ω td P bd P ω bd T) W W K ffi to hj 4-N〇2-Ph 4-N〇2-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-C00H-Ph 4-C00H-Ph 4-OH-Ph 4-OH-Ph cn 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 1 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基. 伸苯基 伸苯基 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 谢 伸苯基 伸苯基 伸苯基 00 § ΝΗΟΗ OH ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ § ί ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ 〇 ΝΗΟΗ B ΝΗΟΗ 575547 CO CO CD 〇〇 CO CO cn CO CO CO CO CO CO to 實例編號. i-Pr 吲垛-3-基-甲基 Si 1 1 LO m -a 菊 祖 LO 4 s d弓丨n朵-3-基-甲基 吲跺-3-基-甲基 COOEt OX Q \ " f f D弓丨哚-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 D弓丨噪-3-基-甲基 口弓丨口朵-3-基-甲基 HOOC-h^^/ HO〇C-^~^^ a a ffi ffi ffi ffi ffi Κ) 4-SMe-Ph 4-F-Ph 4-Me-Ph 3-OMe-Ph 4-OMe-Ph ro h\ r W ή r •-Tj π Μ CJ1 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 C0 § s OH s s S § s B ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ S ΝΗΟΗ 0H ΝΗΟΗ 575547
6
2 g g cn CD CH 00 cn 〇1 cn cn Cl 00 Cn K) Ol g CD 00 實例編號 <Sl 1 1 OJ -ffl ω p ω 呵踩-3-基-甲基 COOEt 〇X 吲哚-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 i-Pr tx) W P ω P dd ω Μ · M· i-Pr i-Pr i-Pr ffi ffi Κ ffi K a to 吖 ο T r? c/η r Me2N~^^ 4-COOH-Ph 4-SMe-Ph 4-SMe-Ph 4-F-Ph 4-Me-Ph 4-Ph-Ph 4-OMe-Ph 4-Me-Ph 4-F-Ph 4-OMe-Ph 4-CF3-Ph 4-Ph-Ph 4-t-Bu-Ph cn 6 1 6 1 6 1 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基 單鍵 伸苯基 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基. 伸苯基 有 谢 伸苯基 伸苯基 伸苯基 卷 谢 伸苯基 伸苯基 00 NHOH OH NHOH S OH § § § OH OH OH Ο Μ OH OH § 〇 § § 〇 K )75547
7
3 3 § § cn> cn Oi Ol CTi ο CO ① CO s 2 渣 譲i Q < Q Γ "π ΖΠ： =J < -τι δ ζ工 =J < f z工 =J ( f ft Γ Q Γ Q Γ i-Pr i-Pr n弓[n朵-3-基-甲基 菊 1 LO m -a 礙 S 菊 1 LO m 4 w Η-1 a a ffi ffi ffi a ffi ffi K a a to π 江 •u cn 6 6 番 ό 1 ό 1 6 1 6 6 1 6 1 6 1 6 1 6 I 6 6 • 伸苯基 伸苯基 伸苯基 -ψ 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 | 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基. 伸苯基 伸苯基 ω § ΝΗΟΗ § ΝΗΟΗ s ΝΗΟΗ B ΝΗΟΗ § ΝΉΟΗ OH ΝΉΟΗ OH 575547 00 -a 2 00 bO to -a -3 § S § 實例編號 td P dd ω p |吲哚-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 呵卩朵-3-基·甲基 ω Ρ ω Ρ tx) P ω ω P td P COOEt 〇ώ^ S〇2Me 〇ώ_ D弓丨Π朶-3-基-甲基 ffi K ffi Μ a ffi Μ ffi ffi a a ιο /~\ 0 N — v_y 0 1 ο 0 ω CD 〇 0 ω Φ n-Bu n-Bu b 〇 6 〇 4-n-Pen-Ph 4-n-Pen-Ph 4-OH-Ph cn -CH2- -CH=CH- -CH=CH- 單鍵 單鍵 -ch2- 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 6 1 6 1 6 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 i 單鍵 單鍵 單鍵 伸苯基 伸苯基 伸苯基 ω NHOH § NHOH OH NHOH NHOH OH NHOH OH NHOH OH | NHOH OH NHOH § B s
575547
9 CD CO CD g §§ 00 00 CO 0 〇〇 〇〇 cn 00 〇i 00 CO 〇〇 g CD 實例編號 <5 菊 1 LO 1¾ -ffl ifi i-Pr td P i-Pr i-Pr 吲哚-3-基-甲基 ω td dJ P tx) tD IX) D弓丨噪-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 吲卩朵-3-基-甲基 D弓丨哚-3-基-甲基 dd P :口弓丨哚-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 ω ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ro 4-OMe-Ph 4-Br-Ph hi 4-NMe2-Ph 4-NMe2-Ph Ρ 〇 Y Y 6 〇 4-t-Bu-Ph 9 9 ΟΊ -C = C- -C = C- -SO2NH- -S〇2-NH-N=CH- -SO2NH- -NHCO- -NHCONH- -NHCONH- I Z II II -N=N· -N=N- 丨 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 單鍵 ί 1 -NH- -CH2- 2,5-噻吩二基 伸苯基. 伸苯基 伸苯基 =t 谢 伸苯基 伸苯基 審 谢 伸苯基 伸苯基 1 魯 谢 單鍵 1 伸苹基 伸苯基 單鍵 伸苯基 單鍵 單鍵 單鍵 CaD o § § § § 〇 § NHOH Ο ffi NHOH OH NHOH § § B § § OH NHOH § 575547 g
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575547 15 215 214 213 212 211 211 210 210 209 208 1 207 206 205 204 203 202 實例編號 i-Pr i-Bu "Π ζ工 =J < Q < ω Ρ ω ρ D引卩朵-3-基-甲基 吲哚-3-基-甲基 i-Pr td P tx) dd 0 t-Bu i-Pr ffi Μ ffi · ffi K ffi K ιο >~d >τ) 4-SMe-Ph 4-NH2-Ph 4-Br-Ph d r 9 f A Y 4-OMe-Ph 4-Br-Ph cn 2,5-四唑二碁 2,5-四唑二基 2,5-四唑二基 2,5-四唑二基 2,5-四唑二基 2,5-四唑二基 t>〇 i II m 2,5-四唑二基 2,5-四唑二基. -CONH- -CONH- _C〇NH_ 1_ -CONH- -CONH- -CONH- CONH- 'PO 梂 谢 伸苯基 伸苯基 伸苯基 '審 捕 Wi 伸苯基_ 谢 'Φ 捕 伸苯基 谢 i 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 伸苯基 00 〇 Ο S 0H § ΝΗΟΗ OH ΝΗΟΗ 〇 § OH § OH § OH §
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575547 268 267 266 265 264 263 262 261 260 259 258 257 256 實例編號 ω P ω td P ω P td P ω P ω P dd 1 i-Pr 1__ W P Μ · ώ C HJ . 七 h·1 1 ffi LO g to ω p ① 1 s to § to td ① W φ Dd P ⑦ § CD to f" ΓΓ) rr) rn 芝 O CJ fTs LJ fTi \JJ CD L/J ① \jj ① S CD hJ 吖 ϋ1 CD 七 13" UP \.U 七 π t3- P" ό ό ό ό 0 6 ό 〇 ό 〇 姻 锢 to ik \>o i to LA III ο III o III o III o III o III o g 1 § 1 m rnv m Π*Ψ 丨丨 展 11 | 1 辦 w 審 '=# bo 1 00 L/i 1 K> un 1 捕 谢 谢 谢 谢 » vtrj 谢 谢 縣 # vS 谢 谢 補 CO Wi | | [1 <-v 1 1 fw Wi 射 ο § o o 〇 o 〇 〇 〇 〇 〇 o 〇 κ; 〇 ffi ffi ffi ffi w K κ ffi ffi ffi
575547 〔5 • i 濉a® >瓣川'TS '璐Ητ® '娜Τϊ 2,2VIII_[NX 潑-fflx > 2-潑[Ns / 餞-ffls >ΤΗ»丑附 •冰* 谢S •冰钸ϊ VHs/^[Nx/l-^-ffl®<2-^-ffls 4 丨谢THW> 4—諶> tilrTHs 二-^^-1-^-¾¾ / 4-潑THS •繇冰游S ^^-4-¾^¾ > 菡菊-3-附,¾ / pltiw-4-g-ffls > 谢琳»_-2-鲥/谢^#^-2-附._ 5丨丑雜^菡菊-3-^丑^二-,^虿孬-3-^丑^'5-,^菡孬-3-«丑^'5-績8菡菊-3-«-««二-丑蘇爾«^菊 _3丨^丑$ 二-[NM難s<s5-3-_-ffls 二-[N_®<al^.3-®,s ' 4-,ssi-3-s 丑 S 二-.||_虿孬-3-®, * 〔5 • β 19
575547 20 姻灘.丨0丨 > lnffi2丨 > —cffiHCH— / —cmn— ' —ΜΗ— > —IsfHz丨 / -Kffico— ' -NKCOlsiK— > —COM!!— ' IS02MHI —80,ιζκ—ζποηι>2,5-ι3^:::^ 〔5 •ms4,菏 Ms •冰瓣S ΤΗ®〔5•姻灘 •ΐ 冰Κ ¾^¾3 丨菡 g-M-宅铺 ϊ ' 2,6-z:.*®-r5-宴谢附 > 2-菡 s-r4-審铺w•繇赛冰附 # # 575547 〔Rn IET® / IHrlJs ' IE 卅 S 谢« 4丨澥谢$丄-費谢«> 4·麯^¾丄-[|1緯丑铖g i谢w> 4-M31谢附* 4,满lllM谢Ϊ丄-!£兑谢«> 4-麵31 谢»> t^nj^s > 4-2,¾^¾ > t[N穷谢_ > 4-餞铺«/ 4-識谢 Ϊ > 4-丑雜谢® > 3,4,5-111丑貴谢«> 4-flis谢 附 * 4-^科«' 4--ffl^>i耕附 y 4-薄-«爾谢»y 4-蟲妨附 ' 2-^:$:附' 4-211讲«' 4 -薄讲附 ' 4 - ^^-fflr耕«*>_ 谢_谢_ > 4-谢貴s^s > f[N圈谢s > 4-Z,圃雜谢$ > 4-,讓谢X > 4-丑麵讓谢s > 5-u-ffl菏^審彌-11附> 4丨 麯_-3-菡谢« •繇冰S 2丨祿泽X '谢琳<1^-2-® /谢¾猶^-2.¾ > Z：谢本漭湯附> 4-泽爵S >Hl·!® 5-'?»^_φ-一-附 ' 5-^^-3--ffl^谢^:^^-2-¾ ' 6-^_s^-3-w' 2-^^-6--ffl_sa-3-^' 6-.^ss-3-附 / 3--ffl«mpf_-5-s •雒冰潘諧據 涯1|暴® •麵爾^ 纈CI1S 21
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  1. 575547
    六、申請專利範圍 第8 6 1 008 62號「磺化之胺基酸衍生物及含它之金屬蛋 白酶阻礙劑」專利案 (92年9月30日修正本） Λ、申請專利範圍： 1 . 一種金屬蛋白酶阻礙劑之醫藥組成物，內含如下式I 化合物，其光學活性體或彼等之製藥容許鹽 R1 R5—R4 — R3—S〇2-N^C〇Y I R2 式中R1爲可經選自鹵素、C3〜C8環烷基、羥基、羧基 及苯烷氧基之取代基取代之^〜（：6烷基、 苯基、 可經選自苯基、硝基、鹵素、羥基及羧基之取代基取 代之苯基1〜（：6烷基或萘基烷基、或 可經選自（^〜（：6烷基、（^〜匕烷氧基、鹵素、（^〜匸6 烷磺醯基、G〜C6烷氧羰基、q〜C6烷羰基及甲醯基 之取代基取代之吲哚C,〜C6烷基、噻唑Ci〜c6烷基、 苯并噻唑C,〜C6烷基、吡啶（^〜匕烷基或苯并咪唑 Cj〜c6烷基； R2爲氫、可經胺基取代之C6烷基、或苯基（^〜C6 院基， R3爲單鍵、 可經硝基或G〜C6烷氧基取代之伸苯基、或 575547 六、申請專利範圍 噻吩二基； R4 爲—（CH2)m-、-CO-NH-、-N二N-、一N(RA)—、一NH-CO-NH-、 -NH-C0-、-S〇2NH-、-S02-NH-N = CH-或四唑二基； R5爲G〜C1Q烷基、 C 3〜C 8環院基、 可經選自鹵素、鹵烷基、c]〜c6烷基、c3〜c8 環院基、C 2〜C 6烯基、C 2〜C 6炔基、經基、SI*基、c! 〜C 6院氧基、c j〜C 6院硫基、羧基、C!〜C 6院氧羧基 、胺甲醯基、硝基、氰基、可經Cj〜c6烷基取代之胺 基、苯基、苯氧基、烷羰基、（^〜匕烷羰氧基 、甲醯基、或Ci〜c6烷磺醯基之取代基取代之苯基或 萘基、 可經選自鹵素及C!〜C6烷基之取代基取代之噻吩基、 苯并噚D坐基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、吡啶基、 四唑基、苯并噻吩基、吡哄基或異噚唑基、或 嗎啉基； RA爲氫； Y爲ΝΗ0Η或〇H ; m爲1或2 ; 惟當Y爲ΝΗ0Η時，R2爲氫。 2 · —種金屬蛋白酶阻礙劑之醫藥組成物，內含如下$ 1 化合物，其光學活性體或彼等之製藥容許_ 575547 六、申請專利範圍 ， R1 R5 - R4 - R3 - S〇2-N"^C〇Y I R2 式中R1爲可經選自鹵素、C3〜C8環烷基、羥基、羧基 及苯烷氧基之取代基取代之烷基、 苯基、 可經選自苯基、硝基、鹵素、羥基及羧基之取代基取 代之苯基Cj〜c6烷基或萘基q〜c6烷基、或 可經選自（^〜C6烷基、Ci〜C6烷氧基、鹵素、c6 烷磺醯基、C]〜C6烷氧羰基、C1〜C6烷羰基及甲醯基 之取代基取代之吲哚q〜c6烷基、噻唑q〜c6烷基、 苯并噻唑C;〜c6烷基、吡啶q〜c6烷基或苯并咪唑 Ci〜c6烷基； R2爲氫、可經胺基取代之Cj〜C6烷基、或苯基Cj〜C6 院基； R3爲單鍵、 可經硝基或C6烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基； R4 爲一（CH2)m—、-CO-NH—、—N=N-、—N(RA)-、-NH-C〇—NH-、 一 NH-CO-、-—S〇2NH-、_S02-NH-N = CH-或四唑二基； R5爲C!〜C1Q烷基、 C3〜匕環烷基、 可經選自鹵素、鹵C!〜C6烷基、C,〜C6烷基、C3〜C8 環烷基、C2〜C6烯基、C2〜C6炔基、羥基、锍基、C, 575547 六、申請專利範圍 〜C6烷氧基、c}〜C6烷硫基、羧基、Ci〜c6烷氧羧基 、胺甲醯基、硝基、氰基、可經（^〜c6烷基取代之胺 基、苯基、苯氧基、q〜C6烷羰基、Cj〜c6烷羰氧基 '甲醯基、或c6烷磺醯基之取代基取代之苯基或 奈基、 可經選自鹵素及〜c6烷基之取代基取代之噻吩基、 苯并噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、吡啶基、 四唑基、苯并噻吩基、吡阱基或異噚唑基、或 嗎啉基； RA爲氫； Υ Μ ΝΗΟΗ Μ 〇Η ； m爲1或2 ; 惟當Y爲ΝΗΟΗ時，R2爲氫， 當R3爲可經硝基或（^〜匕烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基，而R4爲-C0-NH-或-NH-C0-時，R5爲可經選 自鹵素、鹵Cj〜C6烷基、C}〜C6烷基、C3〜C8環烷基 、C2〜C6烯基、C2〜C6炔基、羥基、锍基、（^〜C6烷 氧基、C6烷硫基、羧基、Ci〜C6烷氧羧基、胺甲 醯基、硝基、氰基、可經烷基取代之胺基、苯 基、苯氧基、（^〜（：6烷羰基、（：^〜（：6烷羰氧基、甲醯 基或G〜C6烷磺醯基之取代基取代之苯基或萘基、或 可經選自鹵素及烷基之取代基取代之噻吩基、 苯并噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、吡啶基、 575547 t、申請專利範圍 四唑基、苯并噻吩基、吡哄基或異噚唑基， 當R3爲可經硝基或1〜匕烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基，而R4爲四唑二基時，R5爲可經選自鹵素 、鹵C!〜C6烷基、q〜C6烷基、C3〜C8環烷基、C2〜 C6烯基、C2〜C6炔基、羥基、锍基、Ci〜C6烷氧基、 Ci〜C6烷硫基、羧基、Ci〜C6烷氧羧基、胺甲醯基、 硝基、氰基、可經C j〜C6烷基取代之胺基、苯基、苯 氧基、1〜（：6烷羰基、（^〜06烷羰氧基、甲醯基或q 〜C6烷磺醯基之取代基取代之苯基或萘基、或可經選 自鹵素及C j〜C 6院基之取代基取代之嗤呀基、·苯并口寧 唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、吡啶基、四唑基 、苯并噻吩基、吡畊基或異噚唑基， 當R3爲可經硝基或（^〜（：6烷氧基取代之伸苯基或噻 吩二基時，R4不爲-0-。 3 .如申請專利範圍第1或2項之金屬蛋白酶阻礙劑之醫 藥組成物，係IV型膠原酶阻礙劑。 4 . 一種如下式I化合物，其光學活性體或彼等之製藥容 許鹽 R1 R5-R4 - R3 - S〇2,入 COY R2 式中R1爲可經選自鹵素、C3〜Cs環烷基、羥基、羧基 575547 六、申請專利範圍 及苯Cj〜C3烷氧基之取代基取代之（^〜匕烷基、 苯基、 可經選自苯基、硝基、鹵素、羥基及羧基之取代基取 代之苯基（^〜匕烷基或萘基Ci〜C6烷基、或 可經選自C!〜c6烷基、q〜c6烷氧基、鹵素、q〜c6 烷磺醯基、^〜匕烷氧羰基、Ci〜C6烷羰基及甲醯基 之取代基取代之吲哚（^〜06烷基、噻唑（^〜（：6烷基、 苯并噻唑Ci〜C6烷基、吡啶Ci〜c6烷基或苯并咪唑 c!〜C6烷基； R2爲氫、可經胺基取代之1〜（：6烷基 '或苯基〇:〜（：6 烷基； R3爲單鍵、 可經硝基或1〜（:6烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基； R4 爲-(CH2)m-、-CO-NH-、-N二N-、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、 一NH—C0-、—〇-、-S〇2NH—、-SOrNH-N^CH-或四哗二基； R5爲Cr C1Q烷基、 C 3〜C 8環院基、 可經選自鹵素、鹵烷基、c!〜C6烷基、c3〜cs 環烷基、c2〜C6烯基、c2〜c6炔基、羥基、锍基、C! 〜C6烷氧基、Ci〜C6烷硫基、羧基、Ci〜C6烷氧羧基 、胺甲醯基、硝基、氰基、可經Ci〜C6烷基取代之胺 基、苯基、苯氧基、（^〜（]6烷羰基、（^〜（^烷羰氧基 575547 申請專利範圍 、甲醯基、或c6烷磺醯基之取代基取代之苯基或 萘基、 可經選自鹵素及q〜c6烷基之取代基取代之噻吩基、 苯幷噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、吡啶基、 四唑基、苯并噻吩基、吡畊基或異噚唑基、或 嗎啉基； RA爲氫； Y 爲 NHOH 或 0H ; m爲1或2 ; 惟當Y爲NHOH時，R2爲氫， 當R3爲可經硝基或（^〜匕烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基，而R4爲-CO-NH-或-NH-CO-時，R5爲可經選 自鹵素、鹵C6烷基、（^〜C6烷基、C3〜C8環烷基 、C2〜C6烯基、C2〜C6炔基、羥基、锍基、^〜匕烷 氧基、（^〜匕烷硫基、羧基、Cj〜C6烷氧羧基、胺甲 醯基、硝基、氰基、可經1〜（：6烷基取代之胺基、苯 基、苯氧基、（^〜匕烷羰基、（^〜（：6烷羰氧基、甲醯 基、或烷磺醯基之取代基取代之苯基或萘基、 或可經選自鹵素及C!〜C6烷基之取代基取代之噻吩基 、苯并噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、吡啶基 、四唑基、苯并噻吩基、吡哄基或異噚唑基（當R3爲 伸苯基，而R4爲-CO-NH-時，R1不爲甲基或苯基，R5 不爲2-氯苯基、4-氯苯基及2,4-二氯苯基）， 575547 六、申請專利範圍 當R3爲可經硝基或（^〜06烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基，而R4爲四唑二基時，R5爲可經選自鹵素 、鹵q〜C6烷基、q〜C6烷基、C3〜C8環烷基、C2〜 c6烯基、c2〜C6炔基、羥基、锍基、Cj〜c6烷氧基、 C!〜c6烷硫基、羧基、q〜c6烷氧羧基、胺甲醯基、 硝基、氰基、可經q〜c6烷基取代之胺基、苯基、苯 氧基、1〜（:6烷羰基、^〜匕烷羰氧基、甲醯基、或 C!〜c6烷磺醯基之取代基取代之苯基或萘基、或可經 選自鹵素及1〜（:6烷基之取代基取代之噻吩基、苯并 噚唑基、苯幷噻唑基、·二苯并呋喃基、吡啶基、四唑 基、苯并噻吩基、吡畊基或異噚唑基， 當R3爲可經硝基或Cj〜C6烷氧基取代之伸苯基或噻 吩二基時，R4不爲—〇_， 當R4爲-N = N-時，R5不爲經匕〜匕烷基取代之胺基取 代之苯基，R4爲-NH-CO-時，R1不爲經羧基取代之 〜C6烷基。 5 . —種如下式Π化合物，其光學活性體或彼等之製藥 容許鹽或水合物
    式中 R6 爲 _Nz：N-，-NH-C-0-NH-，-S-，-S〇2NH-或、 575547
    申请專利範圍 S〇2-NH-N二CH-; R7爲可經選自鹵素、鹵c!〜c 6烷基、c!〜c 6烷基、c 3 〜cs環烷基、c2〜c6烯基、c2〜C6炔基、羥基、锍基 、c!〜c6烷氧基、Cl〜c6烷硫基、羧基、Cl〜c6烷氧 殘基、胺甲醯基、硝基、氰基、可經C!〜C6烷基取代 之胺基、苯基、苯氧基、院鑛基、（^〜06院羰 氧基、甲醯基、或（^〜（:6烷磺醯基之取代基取代之苯 基或萘基、或可經選自鹵素及c}〜c6烷基之取代基取代 之噻吩基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、 吡啶基、四唑基、苯并噻吩基、酞阱基或異噚唑基； R8及R9各自分別爲氫、Cj〜匕烷氧基或硝基； R1、R2及Y同申請專利範圍第4項所定義； 惟當R6爲-N = N-時，R7不爲經（^〜匕烷基取代之胺基 取代之苯基。 6. —種如下式m化合物，其光學活性體或彼等之製藥容 許鹽
    式中 R1。爲-(CH2)m-，-CO-，-CO-NH-，-N(Ra) -，-NH-C0-或四唑二基；m爲1或2 ; R1，R2，ra及γ同申請 專利範圍第4項所定義，R7，R8及R9同申請專利範 575547 t、申請專利範圍 圍第5項所定義， 但RI()爲-NH-CO-時，R1不爲甲基或苯基，R7不爲2-氯苯基，4-氯苯基及2,4-二氯苯基， R]Q爲-NH = CO-時，R1不爲可經羧基取代之Cj〜C6烷基。 7 . —種如下式I ’化合物，其光學活性體或彼等之製藥 容許鹽
    R5· - R4· - R3·—S02-N COY Γ R2, 式中R1’爲T基，（吲哚-3-基）甲基，（1 -甲基吲哚-3 -基）甲基，（5 -甲基吲哚-3 -基）甲基，（5 -氟吲 口朶-3-基）甲基’ （1-乙酸基卩弓丨卩朵-3-基）甲基’ (1· 甲磺醯基吲哚-3 -基）甲基，（1 -烷氧羰基-3 -基）甲 基（如乙氧碳甲基）’或異丙基；R2爲甲基^4_ 胺乙基或苄基；R3’爲1，4-伸苯基，R4’爲-0- ; R5爲苯 基或4-羥苯基；Y爲ΝΗ0Η或0H。 8 . —種如下式VI化合物，其光學活性體或彼等之製藥容 許鹽
    式中R2同申請專利範圍第4項所定義，R8及R9同申 -10- 575547 六、申請專利範圍 請專利範圍第5項所定義， R13爲可經選自鹵素、C3〜Cs環烷基、羥基及苯C3 烷氧基之取代基取代之烷基、苯基' 可經選自苯基、硝基、鹵素、羥基及羧基之取代基取 代之苯基（^〜匕烷基或萘基（^〜（：6烷基、或 可經選自Ci〜C6烷基、C,〜C6烷氧基、鹵素、C!〜C6 烷磺醯基、C,〜C6烷氧羰基、q〜C6烷羰基及甲醯基 之取代基取代之吲哚（^〜06烷基、噻唑（^〜（：6烷基、 苯并噻唑Ci〜c6烷基、吡啶c6烷基或苯并咪唑 C 1〜C 6院基 ; R14爲可經選自鹵素、鹵G〜C6烷基、q〜C6烷基、C3 〜c8環烷基、c2〜c6烯基、c2〜c6炔基、羥基、锍基 、C!〜C6焼氧基、（^〜（^院硫基、竣基、（^〜（^ I完氧 羧基、胺甲醯基、硝基、氰基、可經1〜（:6烷基取代 之胺基、苯基、苯氧基、C!〜C6院鑛基、C!〜C6院鑛 氧基、甲醯基、或（^〜（:6烷磺醯基之取代基取代之苯 基或萘基、或可經選自鹵素及1〜（:6烷基之取代基取 代之噻吩基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃 基、吡啶基、四唑基、苯并噻吩基、吡哄基或異曙哩 基， 惟R13不爲甲基或苯基，R14不爲2-氯苯基、4-氯苯基 及2,4-二氯苯基。 9 . 一種如下式VD化合物，其光學活性體或彼等之製藥容 575547 六、申請專利範圍 許鹽
    -N COOH vii R2 〜 式中R1及R2同申請專利範圍第4項所定義，R7，ν 及R9同申請專利範圍第5項所定義。 10·—種如下式K化合物，其光學活性體或彼等之製藥容 許鹽
    式中R1爲可經選自鹵素、C3〜C8環烷基、羥基、羧基 及苯（^〜03烷氧基之取代基取代之烷基、 苯基、 可經選自苯基、硝基、鹵素、羥基及羧基之取代基取 代之苯基1〜（：6烷基或萘基（：}〜（：6烷基、或 可經選自烷基、CrG烷氧基、鹵素 院磺醯基、Cj〜C6院氧羰基、（^〜<26院鑛基及甲醯基 之取代基取代之吲哚（^〜（:6烷基、噻唑（^〜（:6烷基、 - 12- 575547 、申請專利範圍 苯并噻唑Cj〜c6烷基、吡啶q〜c6烷基或苯并咪唑 CI〜C6烷基； R2爲氫、可經胺基取代之（^〜匕烷基、或苯基^〜匕 fct,基； R7爲可經選自鹵素、鹵C!〜C6院基、（^〜（]6院基、c3 〜C8環烷基、c2〜c6烯基、c2〜c6炔基、羥基、锍基 、院氧基、Cj〜c6院硫基、竣基、院氧 羰基、胺甲醯基、硝基、氰基、可經C!〜C6烷基取代 之胺基、苯基、苯氧基、（^〜匕烷羰基、（^〜（:6烷羰 氧基、甲醯基、或C i〜c6烷磺醯基之取代基取代之苯 基或萘基、或可經選自鹵素及^〜匕烷基之取代基取 代之噻吩基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、二苯并呋喃 基、吡啶基、四唑基、苯并噻吩基、吡畊基或異噚唑 R8及R9各自分別爲氫、C!〜c6烷氧基或硝基。 1 1 . 一種如下式XI化合物，其光學活性體或彼等之製藥 容許鹽
    式中R8及R9同申請專利範圍第5項所定義，R13及R】4 同申請專利範圍第 8項所定義’但R13不爲甲基或苯 575547 六、申請專利範圍 基，R14不爲2 -氯苯基，4 -氯苯基及2, 4 -二氯苯基。 12.—種如下式XII化合物，其光學活性體或彼等之製藥 容許鹽
    S0.1 COOH ΧΠ 式中R1同申請專利範圍第 4項所定義，R7，R8及R9 同申請專利範圍第5項所定義。 13.—種如下式XIV化合物，其光學活性體或彼等之製藥 容許鹽
    式中R1同申請專利範圍第4項所定義，R7，R8及R9 同申請專利範圍第5項所定義。 1 4 .如申請專利範圍第4〜1 3項中任一項之化合物，其光 學活性體或彼等之製藥容許鹽，其中R1，R1”及R13爲 異丙基，苄基或（吲哚-3 -基）甲基。 1 5 .如申請專利範圍第4〜6及 9〜1 3項中任一項之化合 物，其光學活性體或彼等之製藥容許鹽，其中R5，R7 及R14爲烷氧基，烷硫基或可有1或2個以上取代基 -14- 575547 六、申請專利範圍 之苯基。 1 6 .如申請專利範圍第4〜丨3項中任一項之化合物，其光 學活性體或彼等之製藥容許鹽，其中及3所 鍵結之不對稱碳之組態爲R組態。 1 7 . —種用於金屬蛋白酶阻礙劑之醫藥組成物，內含如申 請專利範圍第4〜1 3項中任一項之化合物。 1 8 . —種用於IV型膠原酶阻礙劑之醫藥組成物，內含如申 請專利範圍第4〜1 3項中任一項之化合物。 -15-
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