PT85153B

PT85153B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois

Info

Publication number: PT85153B
Application number: PT85153A
Authority: PT
Inventors: David Cox; David Edward Hall; Anthony Howard Ingall; John Louis Suschitzhy
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1986-06-24
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1990-03-30
Also published as: NZ220770A; AU7465487A; DK319387D0; KR880000406A; FI872774A0; EP0251536A1; FI872774A; PT85153A; DK319387A; NO872625D0; NO872625L; IL82965A0

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de FISONS plc, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich IP1 1QH, Inglaterra, (inventores: Anthony Howard Ingall, John Louis Suschitzky, David Cox e David Edward Hall, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIMIDAZOIS.

Memória Descritiva

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de novos compostos derivados de benzimidazois e de composiçoes farmacêuticas que os contêm.

Conhecem-se diversos 2-(2-benzenamina-sul finil-metil)-benzimidazois utilizáveis como fármacos, conforme se descreve por exemplo, nos pedidos da Patente Inglesa com os numeros 2 161 160 e 2 163 747.

Descobriu-se agora um novo grupo de benzi, midazois que possuem actividade farmacológica.

De acordo com a presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula I ϊ

na qual

Rp R₂, Rg, Rp Rp Rg, Ry e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, são individualmente, hidrogénio, halogé neo, alquilo (CpCg), - (CH^OH^-NRpRp, -COOH ou um éster correspondente ou alcoxi (CpCg) opcio nalmente substituído por um anel heterocíclico satu rado, ou um par adjacente de Rp R₂, Rg e R^ pode formar, em adição âs significações anteriores, uma cadeia -OCH₂CH₂O- ou -OCONH-,

m	e	0 ou	1,
n	é	0 ou	1,
^R13	e	^r14>	que podem ser iguais ou diferentes, são in

dividualmente hidrogénio ou alquilo »

Rp é hidrogénio, fenilo, alquenilo (C^-Cg), ou alquilo (CpCg) opcionalmente substituído por fenilo,

R9 e Rjq, que podem ser iguais ou diferentessão individualmente ciclo-alquilo (Cg-Cy) ou alquilo (Cp -Cg), opcionalmente substituído por fenilo, ou

R9 e Rjq, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel saturado de 6 a 8 membros inclusive, o qual não contém heteroátomos diferentes do átomo de azoto na qual R^ e R-^θ estão ligados.

. Na condição de • a)) Quando Rp for hidrogénio, então pelo menos um dos Rp R£,

Rg, é diferente de hidrogénio;

b) ) quando Rg, Rg, Rgg são individualmente hidrogénio e Rg,

R|q são ambos metilo, então

i) quando Rg, Rg, R^, Ry, Rg são individualmente hidrogénio, R₂ não é cloro, metoxi-carbonilo, metilo, metoxi, -Ν0₂ou -NH2;

ii) quando Rg, R^, Ry, Rg forem individualmente hidrogénio, então R₂ θ Rg não são ambos metilo, cloro ou metoxi;

iii) quando R₂, Rg, Ry, Rg forem individualmente hidrogénio, então Rg e não são ambos metoxi;

iv) quando Rg, R^, Ry, Rg forem individualmente hidrogénio, Rg não é metilo;

v) quando Rg, Rg, R^, Ry, forem individualmente hidrogénio e Rg for metilo, R₂ não é metoxi;

vi) quando Rg, Rg, R^, Rg forem individualmente hidrogénio e Ry for metoxi, R₂ não é cloro;

c) ) quando desde Rg a Rg representarem individualmente hidro- génio, Rg, Rg₀, Rgg, não são individualmente metilo;

d) ) quando Rg, R^, Ry, Rg e Rgg forem hidrogénio Rg e Rgg sao ambos etilo, R₂ e Rg sao ambos metoxi, e um de entre Rg ou Rg é hidrogénio, e o outro de entre Rg e Rg não é hidrogénio ou metilo e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção também se proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, cara£ terizado por

a) ) se preparar um composto de fórmula I em que n é 1 por oxidação selectiva de um composto de fórmula I em que n é 0,

b) ) se preparar um composto de fórmula I em que Rgg não é hi- drogénio, por reacção de um composto correspondente de fórmula I em que Rgg é hidrogénio com um composto RggZ f

em que R^^tem a significação anterior com a excepção de não poder ser hidrogénio, e Z ser um grupo removível ade quado,

c) ) se preparar um composto de fórmula I que suporte um gru- po -N^ P^or teducção selectiva de um composto correspon dente de fórmula I que suporte um grupo -N0₂ ou

d) ) se preparar um composto de fórmula I em que n é 0, por reacção de um composto de fórmula II na qual ^Rl’

^R4 ^{e R}11 com um composto

II têm as significações anteriores, de fórmula III

^NR9^R10

III na qual

R5, Rg, Ry, Rg, Rg e têm as significações anteriores, e

um de entre D e E é -SH e o outro é um grupo removível adequado, por exemplo halogénio (cloro ou bromo), e quando desejado ou necessário converte-se o composto re sultante de fórmula I no respectivo sal farmacêuticamente aceitável, ou vice versa.

processo a) de oxidação selectiva po de efectuar-se no solvente que é inerte sob as condiçoes de reacção, por exemplo o acetato de etilo, diclorometano, cloroí fórmio ou uma sua mistura. A reacção efectua-se preferencialmente a uma temperatura inferior à temperatura ambiente por exemplo entre -20~ e +202C. Os agentes de oxidação adequados para utilização na reacção sao os perácidos, por exemplo o áci do m-cloro-perbenzoico ou o hidroperóxido de t-butilo na pre. sença de um catalizador adequado, por exemplo acetonato de va nadil-acetilo, ou periodatos, por exemplo o periodato de sódio em álcool aquoso, por exemplo metanol.

No processo b) o grupo removível adequa do pode ser, por exemplo, halogéneo (cloro ou iodo) e a reacção pode efectuar-se no solvente ou numa mistura de solvente que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo dime til-formamida, na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio, e a uma temperatura compreendida entre 15-35QC, por exemplo a 252C.

No processo c) a redução selectiva pode, por exemplo, efectuar-se sob condições alcalinas, utilizan do por exemplo hidrazina e níquel de Raney, mas efectua-se pre ferencialmente utilisando hidrogénio e um catalizador, por exemplo constituindo o etanol o meio de reacção.

A reacção do processo d) pode efectuar-se em qualquer solvente adequado, por exemplo N,N-dimetil-formamida ou Ν,Ν-dimetil-acetamida, opcionalmente a uma temperatura elevada, e pode decorrer na presença de um catalizador, por exemplo Cu ou de um aceitador de ácido, por exemplo o carbonato de potássio.

Alguns dos compostos de fórmula II e III são novos e proporcionam-se estes novos compostos como intermediários .

Os compostos de fórmula II podem preparar

-se a partir de compostos conhecidos, por processos convencionais em si conhecidos, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula IV i

f

na qual de

Rg a possuem as significações anteriores com CS2. A reacção efectua-se preferencialmente sob uma fera de azoto a uma temperatura compreendida 50-8020.

atmosentre prepaconven

Os compostos de fórmula III podem rar-se a partir dos compostos conhecidos por processos conhecidos de per se, por exemplo por redução selec um composto de fórmula V cionais tiva de

têm as significações anteriores.

A redução selectiva pode efectuar-se num solvente que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo o etanol ou o isopropanol. Os agentes de redução adequados para utilização na reacção são NaBH^, ou LiAlH^ em éter ou em tetra-hidrofurano.

Os compostos de fórmula I e respectivos intermediários podem isolar-se das suas misturas de reacção utilizando técnicas convencionais.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I englobam os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados, por exemplo de um ácido halogenídri6

^— co, sulfúrico, alcano-sulfónico, tartárico ou cítrico. Quando um composto da fórmula I suporta um grupo -COOH, ou outro gru po acídico, também se proporcionam sais de bases orgânicas ou inorgânicas adequadas, por exemplo sais de amónio, de metal alcalino, de metal alcalino-terroso, de alquil-amino, etc.. 0 próprio núcleo de benzimidazol é acido e pode formar sais com as bases apropriadas conforme se referiu.

Também se proporciona os compostos de fórmula I, e respectivos sais farmacêuticamente aceitáveis pa ra utilização como fármacos por exemplo para utilização como agentes citoprotectores, no tratamento ou na profilaxia de I estados inflamatórios, ou na prevenção ou inibição de secreção de ácido gástrico.

Os compostos de fórmula I e respectivos sais farmacêuticamente aceitáveis são úteis porque possuem actividade farmacológica nos animais em particular, são úteis porque evitam ou inibem a secreção de ácido gástrico, por exemplo no ensaio descrito em Am. J. Physil, 1982, 243 (6),

G505-510. Os compostos de fórmula I também são úteis como intermediários para a síntese de outros compostos químicos.

Face ao que precede os novos compostos são indicados para utilização na prevenção ou na inibição de secreção de ácido gástrico e/ou para o tratamento de estados que impliquem normalmente a secreção do ácido gástrico em ex cesso, por exemplo, úlceras pépticas, duodenais, gástricas, recorrentes ou súbitas, dispepsia, duodenite, sindroma de Zollinger-Ellison,refluxo do esófago e no tratamento de hemorregias,por exemplo devidas á erosão de úlceras no tracto gastrc? intestinal superior, especialmente quando não está envolvido um vaso sanguíneo principal. Os compostos também se podem utilizar no tratamento de gastrite ou dispepsia associadas com a administração de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, na profilaxia de hemorregias gastro intestinais devidas a ulceração provocada por tensão nervosa em pacientes gravemente doentes ou queimados, na profilaxia de hemorregia recorrente em pacientes com úlceras pépticas com perda de san• gue, antes da anestesia geral em pacientes que apresentem o . sindroma de aspiraçao de ácidos (sindroma de Menselson) e para redu ί

zir as possibilidades de hemorragia em pacientes com leucemia, doenças de transplantação ou com grave deficiência hepática. Os estados anteriores podem tratar-se quer estejam ou não associados com a secreção de ácido gástrico em excesso.

Os compostos também se podem utilizar para tratar a cólera, tifo, diarreia, diarreia induzida por toxinas e catarro gástrico local.

Estes novos compostos também são adequados para utilização como agentes citoprotectores especialmente do tracto gastro intestinal, e podem utilizar-se para o tra tamento ou prevenção de uma doença inflamatória gastro-intestinal não neoplástica, não gástrica induzida por ácidos, nao induzida traumaticamente, por exemplo, a doença de Crohn, a doença da inflamação dos intestinos, enterite infecciosa, colite, colite ulcerativa, colite pseudomembranosa, diverticulite, e doenças inflamatórias alergénias e radiológicas.

Os compostos também são indicados para utilização no tratamento ou profilaxia de estados inflamatória os nos mamíferos, incluindo o homem, especialmente aqueles que envolvem enzimas lisozimais. Os estados que se podem referir especificamente são: artrite reumatoide, gota, eczema, poli-serosite e alveolite alérgica. Os modelos de utilização terapêutica que se podem referir sao:

a) uma dose elevada, inicialmente, durante 2-4 semanas por exemplo, seguida por uma terapia de manutenção com uma dose inferior após o estado ter melhorado, por exemplo depois da úlcera ter cicatrizado,

b) tal como na alínea a) atrás referida, mas incluindo-se na terapia da manutenção outro agente citoprotector,por exemplo um derivado de PGE2,

c) uma terapia combinada, utilizando uma dose fraca do com posto de invenção em associação com uma dose fraca bem tolerada de outro citroprotector / ou anti-ácido,

d) como terapia de manutenção pode ser apropriada uma dosa, gem intermitente, por exemplo de dois em dois dias.

í

Para as utilizações atrás referidas a dose administrada variará evidentemente, com o composto utihL zado, com o modo de administração e com o tratamento pretendjL do. Contudo, de um modo geral obtêm-se resultados satisfatórios quando se administram os compostos em doses compreendidas entre 10^-oM e 10⁴M no ensaio descrito em Am. J. Physiol, 1982, 243 (6), G505-510.

Para o homem a dose diária total indicada está compreendida entre 10 mg e 3.000 mg, de preferência entre 5 e 500 mg, e mais preferencialmente entre 1 mg e 200mg, os quais se podem administrar em doses divididas uma e seis vezes por dia ou numa forma de libertação contínua. Por isso, as formas de dosagem unitária adequadas para administração são constituídas por 1,0 mg e 600 mg de composto misturado com um diluente, veículo ou adjuvante farmacêuticamente aceitável sólido ou líquido.

Os compostos de fórmula I e respectivos sais farmacêuticamente aceitáveis possuem uma ou várias das vantagens seguintes. São mais facilmente absorvidos, possuem uma eficácia biológica acrescida, são mais estáveis para um pH próximo da neutralidade, são de acção mais específica, são mais facilmente activados por um ácido, por exemplo pelo ácido gástrico, proporcionam resultados mais vantajosos, por exemplo no Shay Rat Test conforme descrito no H Shay e outros em Gastroenterology, 43-61 ( 1945) são mais estáveis aos ácidos por exemplo ao ácido gástrico, ou possuem outras propriedades vantajosas quando comparados com os compostos conhecidos de estrutura semelhante.

Quando qualquer dos grupos a Rg ã halogéneo é preferível que seja fluor ou cloro.

Quando qualquer dos grupos R^ a Rg repre senta um éster é preferível que seja de um álcool (Cl-C6),por exemplo seja um ester etílico ou metílico.

Os grupos específicos que podem ser repre sentados de R^ a Rg englobam o hidrogénio, metóxi-carbonilo, metilo, butilo, cloro, fluor, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, hidroxi, hidroxi-metilo e

grupos de Rg a sejam alcoxi, em particular que pelo menos dois dos grupos de Rg a R^ seja metoxi ou etoxi.É particularmente preferencial que R2 e Rg sejam ambos alcoxi, por exemplo metoxi, ou mais particularmente que sejam ambos etoxi.

Os pares específicos adjacentes de grupos Rg, R2, Rg e que formam uma cadeia -OCH^CI^O- ou -OCONHsão Rg-R2 e R2^_Rg.

Quando qualquer dos grupos Rg a Rg repre senta alcoxi substituído por um anel heterocíclico saturado, é preferível que o anel seja um anel morfolino, e é particular mente preferível que esse anel seja morfolino-N-óxido.

Os grupos específicos Rgg englobam o hidrogénio, metilo, propilo, benzilo, fenilo e prop-2-enilo.

Ê preferível que Rgg seja hidrogénio ou por exemplo metilo.

Ê preferível que n seja 1.

Os grupos específicos Rg e Rgg englobam propilo e ciclo-hexilo.

É preferível que Rg e Rgg sejam ambos e Rgg em conjunto possuam mais de 3 átomos alquilo (Cg-Cg), o metilo, etilo, metilo ou que Rg de carbono. Ê particularmente preferencial que pelo menos um dos grupos Rg e Rgg seja etilo ou mais particularmente que Rg e Rgg sejam ambos etilo. Preferencialmente dois dos grupos de Rg a R^ são alcoxi (Cg-Cg) e Rg e Rgg que podem ser iguais ou diferentes, são alquilo ou em conjunto possuem mais de 3 átomos de carbono, mais preferencialmente dois dos grupos de h ^a ^4 dem ser iguais ou diferentes, são metilo,etilo ou em conjunto possuem mais de 3 átomos de carbono e mais preferencialmente R2 e Rg são ambos alcoxi, por exemplo, são ambos metoxi ou são ambos etoxi, e Rg e Rgg são ambos metilo, ou em conjunto possuem mais do que 3 átomos de carbono, por exemplo, são ambos etilo.

seleccionam-se entre metoxi ou etoxi e Rg e Rgg, poQuando Rg e Rgg em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados forma um anel, é preferível que esse anel seja um anel piperidino.

Os grupos específicos dos compostos de fórmula I englobam

grupos é alcoxi (C1-C6) e os restantes na qual pelo menos um dos ^Rla’ ^R2a’ ^R3a’ ^{e R}4a que podem ser iguais ou diferentes, são individualmente hidrogénio, halogéneo, alquilo (Cl - C6), ou

-C00H ou um ester correspondente,

11a ^R5a’ é hidrogénio, alquelino (C2 - C6) ou alquilo

- C6) opcionalmente substituído por fenilo, (Cl ^R6a ^R7a ^{e R}8a’ ^^ue P^0<^^{em ser} ig^uai^s ou diferentes, são individualmente hidrogénio, halogéneo, alcoxi (Cl - C6), alquilo (Cl - C6), -N0₂, ou

-N^Ri2^Ri₄,

^R9a ^{e R} individualmente ciclo-alquilo (C3 - C7) ou alquilo (Cl - C6) opcionalmente substituído por fenilo, ^R13 ^{e R}14 têm as significações anteriores, na condição de

a)	quando R^_a e R^Oa f°^{rem am}b°^s metilo e Rg_a >	^R7a’
^R8a	e Rqi_a forem individualmente hidrogénio
i)	^R2a’	, nâo é metoxi quando Rj , Ro θ R> forem	individu
	almente hidrogénio,
ii)	^R2a	e R^_a não são ambos metoxi quando Rj_a e	^R4a	fo-
	rem	ambos hidrogénio,
iii)	^Rla	e R^_a não são ambos metoxi quando R_2a e	^R3a	fo-
	rem	ambos hidrogénio, e

b)

c)

quando R_la, R_3a , R_4a , R_5a , R_6a, individualmente hidrogénio e Rg_a e tilo, Rg_a não é metóxi quando Rg_a ^R7a ^{e R}lla ^forem ^R10a f°^{rem am}b°^sfor metilo,

Quando Rp R^, Ry, Rg e R^ forem hidrogénio, Rg e R^_o forem ambos metilo, e Rg e Rg forem ambos metoxi e um dos grupos Rg ou Rg for hidrogénio, o grupo restante de entre Rg ou Rg não é hidrogénio ou metilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

N

N ^Rllb

^R5bX_y^\_yX ^R7b

NR

9a^R10a

Ib na qual pelo menos um dos grupos ^R5b’ ^Rlb’ ^R9a’ ^Rllb ^R6b’ ^R7b ^{e R}8b ® alquilo (C1-C6) e os restantes que podem ser iguais ou diferentes, são in dividualmente hidrogénio, halogénio, alcoxi (C1-C6), -NOg ou -NR-^gR·^.

^R2b’ ^R3b ^{e R}4b’ q^ue P°^{dem ser} ig^ua:Í-^{s ou} diferentes, são individualmente hidrogénio, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), -NR^gR^^, -NOg ou -COOH ou um éster correspondente.

^R10a’ ^R13 ® ^R14 ^{tam as s:}*-Sⁿífí^caÇÕ^es anteriores, é hidrogénio, ou alquilo (C1-C6) opcionalmente substituído por fenilo, na condição de

a)

b)

c) quando R^_bb for hidrogénio, então pelo menos um dos grupos Rj-b’ ^R2b’ ^R3b ® ^R4b ® diferente de hidrogénio; quando R_lb, Rg_b, R_4b, Rg_b> Rg_b, R_?b e R_nb forem individualmente hidrogénio, Rg_b e R^Q_b forem ambos meti lo e Rg_b for metilo, então Rg_b não é metóxi,

Quando R_lb,R_4b,R_?b,R_gb

^Rllb forem individualmente

hidrogénio, Rg_a e R|Q_a forem ambos etilo, rem ambos metoxi, e um dos grupos ou génio, o grupo restante ou R^ não é ^R2b ^{e R}3b

for hidrometilo, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis,

na qual

Rg_a e Rjq_h que têm as significações anteriores, possuem em conjunto mais de 3 átomos de carbono.

^Rlc> ^R2c’ ^R3c’ ^R4c* ^R5c’ ^R6c ^R7c_^{e R}8c’ ^{08 quals podem}ser iguais ou diferentes, são individualmente hidrogénio, halogéneo, alcoxi (Cl (Cl - C6).

- C6) e alquilo

a)

b) na condição de, pelo menos um dos é diferente de hidrogénio, gruhifoR-lla tem ^a significação anterior, quando Rjj_a for hidrogénio, então p°s R_lc, R_2c, R_3c e R₄quando Rj_c, ’^8c ^e^lla ^^orem individualmente drogénio, R^_a e R|Q_a forem ambos etilo, R2_C e R^ rem ambos metoxi e um dos grupos R^_c ou R^_c for hidrogénio, o restante grupo R^_c ou R^_c não é hidrogénio ou metilo, e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis,

NR na qual &ilb θ alquenilo (C2~C^) ou alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído por fenilo, ^Rlc’ ^R2c’ ^R3c’ ^R4c’ ^R5c’ ^R6c’ ^R7c’ ^R8c’ ^R9a/ ^R10a ^t&as significações anteriores, na condição de quando ^R19’ ^r2c’ ^R3c* ^R4c; ^R5c* ^R6c’ ^R7c ^{e R}8c ^{forem indi}· vidualmente hidrogénio e R^_a e R^Q_a forem ambos metilo que R-jj^não seja metilo, e dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção também se proporciona uma composição farmaceuticamente constituída por um ingrediente activo qué é um composto de fórmula I (preferencialmente e na proporção menor ou um seu sal farmacêutica mente aceitável, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos adequados são: para as pastilhas e drageias-lactose, amido, talco ou ácido esteárico; para as cápsulas - ácido tartárico ou lactose; para os supositórios - ceras ou óleos naturais ou endurecidos; para as injecções (i.m. ou i.v.) ou clisters - agentes tensio-activos e conservantes.

Os compostos também se podem administrar de modo transdermal, por exemplo na forma de um unguento . 0 composto de fórmula I ou o respectivo sal farmaceuticamente aceitável, possui preferencialmente partículas com um diâmetro médio compreendido entre 0,01 e 10 micra. 0 composto com parti, cuias de tais dimensões pode preparar-se por trituração ou por moagem, seguindo-se, se necessário, a classificação da dimensão

das partículas utilizando por exemplo um crivo. As composições também podem conter adequados agentes de conservação, estabili zadores e humectantes, agentes solubilizadores, edulcorantes e corantes, e aromatizantes.

Se desejado, as composições podem formular-se numa forma de libertação retardada.

Se desejado, os compostos podem administrar-se em conjunto com um tampão anti-ácido (por exemplo mis. turado). São preferenciais as composições concebidas para serem ingeridas ou para administração rectal de forma a liberta rem o seu conteúdo no intestino. São particularmente preferen ciais as composições que passem sem serem afectadas através das partes ácidas do tracto gastrointestinal, por exemplo as formulações com revestimento entérico.

Os compostos de fórmula I são opticamente activos e pode fazer-se a sua resolução nos seus isómeros ópti^ cos utilizando técnicas convencionais conhecidas de per se. Por conseguinte a invenção proporciona compostos na forma dos seus isómeros ópticos ou respectivas misturas, por exemplo misturas racémicas.

Os compostos de fórmula I podem existir em formas tautoméricas estando estas formas englobadas na defi. nição de compostos de fórmula I.

A invenção ilustra-se, mas não fica limitada, com os exemplos seguintes em que as temperaturas estão dadas em graus Celsius.

Exemplo I

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dietil-benzenamina

a) 1,2-dietoxi-benzeno

Tratou-se 1,2-di-hidroxi-benzeno (22 g;

0,2 mmol) em dimetil-formamida (300 ml), com (0,5 mmol ; 69 g) sob uma atmosfera de depois adicionou-se iodo-etano (0,5 mmol ; 78 g: 40 ml) e agitou-se tudo a 25°C durante a noite sob uma atmosfera de Á mistura de reacção verteu-se em água (1,5 1), e acidificou-se e extraiu-se com

éter. A fase orgânica lavou-se com agua ( x 5 ), secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto de sub-epígrafe na forma de um sólido cristalino,

p.f. 41-42QC.

b) 1,2-dietoxi-4,5-dinitro-benzeno

Durante aproximadamente sete minutos adi cionou-se o produto do passo a) anterior (50 g) a uma s£ lução de ácido nítrico aquoso a 60% (437 ml) com agitação. A temperatura aumentou rapidamente e formou-se um sólido amare lo. Agitou-se a mistura durante 1 e 1/2 horas e depois verteu-se em gelo/água (2 1) e filtrou-se. Fez-se uma massa do sólido com bicarbonato de sódio aquoso, filtrou-se, lavou-se com água (1 1) e recristalizou-se a partir de etanol pa ra proporcionar o composto em sub-epígrafe, p.f. 104-106QC.

c) 5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-tiol

Hidrogenou-se o produto do passo b) an terior (28 g; 0,148 mmol) em dimetil-formamida seca (600 ml) a uma pressão de 3 atmosferas (3 x 10^ Pascal) sobre Pd-C a 18% (3,8 g). Filtrou-se o catalizador sob uma atmosfera de Tratou-se o filtrado com CS2(100 ml); 126 g; 1,65 mmol), e aqueceu-se sob uma atmosfera de a 652C durante 18 horas e depois destilou-se no vãcuo. Fez-se uma massa com o resíduo sólido e éter para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um pó cristalino cinzento, p.f. superior a 2502C, MS M⁺ 238.

d) 2-N,N-dietil-amino-benz-aldeido

Aqueceu-se com agitação uma mistura de 2-fluoro-benz-aldeido (24,7 g), de carbonato de potássio (34,5 g), de dietil-amina (45 ml) e de N-metil-pirrolidona (90 ml), a 1202C durante 40 horas.

Verteu-se a mistura em ãgua, extraiu-se com éter e os extractos orgânicos combinados lavaram-se com ãgua, secaram-se e concentraram-se para proporcionar um líquido escuro. Este líquido destilou-se sob pressão reduzida para proporcionar 27 g de 2-N,N-dietil-amino-benz-aldeido (p.e.

ΡζΓ^Γ

90°C a 1,5 mbar) (a 1,5 x 10² Pascal).

e) 2-dietil-amino)-benzeno-metanol)

Tratou-se o produto do passo d) anterior (4,5 g; 25,4 mmol) em etanol (100 ml), com NaBH^ (30 mmol) ; 1,14 g) a 25QC durante a noite. Adicionou-se HC1 diluído (20 ml), e 15 minutos mais tarde evaporou-se o etanol e alcalinizou-se o resíduo e extraiu-se com acetato de etilo para proporcionar o composto em sub-epígrafe.

MS M⁺ 179.

f) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-diet i1-b enz enamina

Arrefeceu-se em gelo o produto do passo

e) anterior (7,5 g; 41,8 mmol) em CE^C^ÍlOO ml) e tratou-se com SOCI2 (60 mmol; 7,14 g; 4,38 ml). Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura a 25QC durante a noite e depois destilou-se in vacuo a 35°C. Dissolveu-se o resíduo em dimetil-formamida seca (120 ml). Adicionou-se metade desta sjo lução a uma mistura de produto do passo c) anterior (4,879 g ; 20 mmol) em dimetil-formamida seca (25 ml) e K^COgíáO mmol ; 6,9 g). Agitou-se a mistura a 25QC durante 48 horas, verteu-se em água (800 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se. A cromatografia intermiten te (SO2/4:1 de Cl^C^ : acetato de etilo) proporcionou o composto em sub-epígrafe na forma de um sólido cor de creme, p.f. 78-82QC.

g) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dietil-benzenamína

Arrefeceu-se para 02C o produto do passo

f) anterior (6,5 g ; 16,29 mmol) em CI^C^ em (150 ml) e adicionou-se ácido m-cloro-perbenzoico (16,29 mmol; 2,95 g). Agitou-se a reacção durante duas horas em gelo e depois a 252C durante 2 horas, lavou-se com NaHSO^ aquoso, depois com NaHCO^ aquoso, e finalmente com água. Secou-se a mistura de reacção, evaporou-se e purificou-se por cromatografia intermitente (SC^/ 3:1, CH2CI2 : acetato de etilo) para proporcionar o produto principal na forma de uma goma (4,6 g).

A trituração com éter proporcionou o composto em epígrafe na forma de um pó branco,

p.f. 116-11720.

Os compostos dos exemplos 2 a 42 podem preparar-se pelo processo descrito no exemplo 1 utilizando ma teriais de partida adequados.

Exemplo 2

a) 2-(4,5-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 97-9920.

b) 2-(4,5-dimetoxi-lH-benz-imídazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 101-10220 (funde)

Exemplo 3

a) 2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-4-trimetil-benzenamina, MS M 357.

b) 2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-11-sulfinil-metil)-Ν,Ν-4-trimetil.-benzenamina, p.f. 129-13020.

Exemplo 4

a) 2-(4,5,6-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, MS M 387.

b) 2-(4,5,6-trimetoxi-lH-benz-imidazol·-2-il·-sulfonil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 125-12720.

Exemplo 5

a) 2-(4,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS M⁺ 343.

b) 2-(4,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 7020.

Exemplo 6

a) 6-metoxi-2-^-dimetil-amino-fenil-metil-tío)-lH-benz-imidazol-5-carboxilato de metilo, p.f. 5620.

b) 6-metoxi-2- (2-dimetil-amino-f enil-metil-sulf inil) -ΙΗ-benz-imidazol-5-carboxilato de metilo, p.f. 612 C.

Exemplo 7

a) 2-(5-metoxi-lH-benz-ímidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetíl-4-(1,l-dimetil-etil)benzenamina, p,f, 57-592C.

b) 2-(5-etoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-4-(1,l-dimetil-etil)benzenamina, p.f. 7 0 - 712 C.

Exemplo 8

a) 2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-5-nitro-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS M⁺ 388.

b) 2- (5,6-dimetoxi-lH-ben.z-imidazol-2-il-sulf inil-metil) -5-nitro-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 172-1742C.

Exemplo 9

a) 2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,4-trimetil-benzenamina, p.f. 1252C.

b) 2- (5,6-άίϊη6ίοχί-1Ι1·ώ6ηζ-ίππ^ζο1-2-ί1-5ΐι1ίίηί1-ιη6ίί1-Ν,Ν, 4-trimetil-benzen.amina, p.f. 136- 1382C.

Exemplo 10

a) 2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-4-(1,l-dimetil-etil)benzenamina, p.f. 77-792C.

b) 2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-4-(1,l-dimetil-etil)benzenamina, p.f.87-892C.

Exemplo 11

a) 2-(5,õ-dietoxi-lH-benz-imídazol^-il-tio-metil)-N,N-dímetil-benzenamina, p.f. 109-1102C.

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfínil-metil·)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 1102 (d).

Exemplo 12

a) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N-etil-N-metil-benzenamina, MS M** 385.

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N-etil-N-metil-benzenamina, p.f. 105-1072C

Exemplo 13

a) 2-(5-butil-oxi-6-etoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS M⁺ 399.

b) 2- (ό-όπίίΙ-οχί-ό-Βίοχί-ΙΗ-ΕΒηζ-ίπτί^ζοΙ^-ί.Ι-ειιΙΕίηίΙ-ΐΐΐΒ- ίίΙ) -Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 87-972 (d)

Exemplo 14

a) 2-(4,5,7-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 96-982C.

b) 2-(4,5,7-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 1162C.

Exemplo 15

a) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imídazol-2-íl-tio-metil)-N,N,4-

-trimetí1-benzenamina, p.f. 89-912C.

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N, 4-trimetil-benzenamina, p.f. 1382C (d).

Exemplo 16

a) 2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il·-tío-metil)-N,N,3-trime- til-benzenamina, p.f. 121-1232C.

b) 2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N,3-tri-etil-benzenamina, p.f. 662G (d).

Exemplo 17

a) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,3-trimetil-benzenamina, p.f. 100-1012C.

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N, 3-trímetil-benzenamina, 150-1512C.

-20 Exemplo 18

a) 2-(5,6-dímetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,3-trimetil-benzenamina, p. f. 60-72QC.

b) 2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,H 3-trimetil-benzenamina, p.f. 144-1452C.

Exemplo 19

a) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-4-metoxi-N,N,3,5-tetrametil-benzenamina, p.f. 6 4 2C (d).

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfínil-metil·)-4-metoxi-N,N,3,5-tetrametil-benzenamina, p.f. 132-1342C (d).

Exemplo 20

a) 2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-ímidazol-2-il-tio-metil)-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenamina, p.f. 113-1142C.

b) 2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenamina, p.f. 742 (d).

Exemplo 21

a) 2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dietil-benzenamina, MS M** 341.

b) 2- (S-metoxi-lH-benz-imidazol^-il-sulfiníl-metil) -N,N-díet i1-benzenamina, MS (FAB) m/e 358 (M+l).

Exemplo 22

a) 2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N-ciclo-exil-N-metil-benzenamina, p.f. 62-642C.

b) 2-(5-metoxi-lH-benz-imídazol-2-íl-sulfinil-metíl)-N-ciclohexil-N-metil-benzenamina, p.f. 712 (d)

Exemplo 23

a) 2-(4-metoxi-lH-benz-imidazol-2-íl-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 1002C.

2- ^-πθίοχί-ΙΗ^βηζ-ίΏίάΗζοΙ-Ζ-ίΙ-ΒπΙίίιιίΙ-ιιΐΘίίΙΟΝ,Ν-άίπιβί i 1-b enz enamina

Análise CHN:

Encontrado : C: 61,68; H: 5,7 ; N: 12,66; S: 9,53 ^G17^H19^N3°2^S

Calculado : C: 62,0 ; H: 5,78; N: 12,8 ; S: 9,73 %

Exemplo 24

a) 2- (4,7-dietoxí-lH-benz-ímidazol-2-:Ll-t:Lo-metíl) -N,N-dime-

-|til-benzenamina, MS M 371.

b) 2-(4,7-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 8 3 - 8 6 2C

Exemplo 25

a) 2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-tio-metil)-N,N-die~ til-3-metil-benzenamina, p.f. 542C.

b) 2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-sulfinil-metil·)-N,N-dietil-3-metil-benzenamina, p.f. 4 9 2C.

Exemplo 26

a) 2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-íl-tio-metil)-N,N,5-trimetil-benzenamina, p.f. 1052C.

b) 2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-sulfinil-metil·)-N,N,

5-trimetil-benzenamina, p.f. 1362C.

Exemplo 27

a) 2-(5-metoxi-6-propiloxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 1072C.

b) 2-(5-metoxi-6-propiloxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 138-1402C.

Exemplo 28

a) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il) -tio-metil)-N,N-dietil-5-metil-benzenamina, p.f. 92-942C

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-íl-sulfinil-metil-Ν,Ν-dietil-5-metil-benzenamina, p.f. 120-1222C.

Exemplo 29

a) 5,6-dietoxi-2-[2-metil-6-(1-piperidinil)fenil-metíl-tío]-ΙΗ-benz- imidazol p.f. 148-1492C.

b) 5,6-dietoxi-2-[2-metil-6-(1-piperidíl)-fenil-metíl-sulfinil]-lH-benz-imidazol, p.f. 8 0 2C.

Exemplo 30

a) 2-(5,6-dietoxi-lH-2-benz-imidazol-il-tio-metil)N,N,3,6tetra-metil-benzenamína, MS M* 399.

b) 2-(5,6-dietoxi-lH-2-benz-imidazol-il-sulfinil-metil)-N,N, 3,6-tetrametil-benzenamina, p.f. 161-1622C.

Exemplo 31

a) 2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil·)-4-metoxi-N, N,6-trimetil-benzenamina, MS 357.

b) 2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-l-2-il-sulfinil-metil)-4-metoxi-N, N, 6-trímetíl-benzenamina, p.f. 732C.

Exemplo 32

a) 2-(5-cloro-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,Ndietil-

- b enzenamina, MS M 345/347.

b) 2-(S-cloro-lH-benzimidazol-^-il-sulfinil-metil) -N,N-dietil-benzenamina, p.f. 91-942C.

Exemplo 33

a) 2-(5-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina,

Nmr (CDC1₃) delta 7.2 (m,6H), 6.8 (d.o.d.,lH), 4.21 (largo,s,2H), 2.73 (largo,s,6H) + 1/2 mmol 2θ'

2-(5-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 1662C (dec).

Exemplo 34

a) N,N-dimetíl-2-(5-(4-morfolinil,4-oxido)-etoxi)-lH-benz-imidazol-2-il-tío-metil)benzenamina

Nmr (CDClg) delta 7.48 (d,ll/2H), 7.25 (m,1H), 7.15 (m,3H), 6.80 (m,ll/2H), 4.36 (s,2H), 4.11 (t,2H), 3.74 (t,4H), 2.91 (s,6H), 2.81 (t,2H), 2.58 (largo,t,4H).

b) N,N-dimetil-2-(5-(4-morfolinil,4-oxido)-etoxí)-lH-benzimídazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina

Análise CHN para 1/2 ^0	(58.37) ; (12.37) ;	H: 6,44 S: 7,07	(6,23); (7,45).
Teórico	(Encontrado)	: C:58,26 N:12,37
Exemplo	35

a) N,N-dimetil-2- (5-hidroxi-6-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-benzenamina

Nmr (DMSO) delta 12.23 e 12,13 (largo,1H), 8.76 e 8.56 (largo,1H), 7.36 (d,lH), 7.23 (t,lH), 7.17 (d,lH), 7.09 (s,l/2H), 7.00 (t,lH), 6.92 (largo,s,1/2H), 6.85 (largo,s,l/2H), 6.76 (s,l/2H), 4.53 (s,2H), 3.77 (s,3H),

2.66 (s,6H).

b) N,N-dimetil-1-2-(5-hidroxi-6-metoxi-ΙΗ-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina

Análise CHN

Teórico (Encontrado) : 0,59.13 (59.16); H,5.55 (5.78) ;

N,12,17 (11.14); S,9.28 (9.14).

Exemplo 36

a) 2-(5,6-di-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina

Nmr (DMSO) delta 8.5 (largo,s,2H), 7.1 (m,4H), 6.83 (s,2H), 4.54 (s,2H), 2,68 (s,6H).

b) 2-(5,6-dí-hídroxi-lH-benz-ímídazol-2-il-sulfinil-metil)- 24 -

-Ν,Ν-dimetil-benzenamina

Análise CHN para 1/2 1^0

Teórico (Encontrado) : C:56,45 (56,47); H:5,33 (5,27)

N:12,34 (12,41); S:9,42 (9,63).

Exemplo 37

a) 2-(S-hidroxi-metil-lH-benz-imidazol-^-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina, p.f. 7 0Qc.

b) 2-(5-hidroxi-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 602C.

Exemplo 38

a) 2-(ó-hidroxi-metil-ó-metoxi-lH-benz-imidazol^-il-tio-metil) -Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 682C.

b) 2-(5-hidroxi-metil-6-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 75QC.

Exemplo 39

a) 2-(6,7-di-hidro-dioxino [2,3-f]-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, 150-1512C.

b) 2- (6,7-di-hidro-dioxino [2,3-f ]-llH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina

Nmr (CDCip delta 11.1 (largo, 1H), 7.0 (m,6H), 4.82 (d,lH), 4.46 (d,lH), 4.31 (s,4H), 2.65 (s,6H).

Exemplo 40

a) 2-(7,8-di-hidro-dioxino [2,3-e]-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina,

Nmr (CDClj) delta 11.6 (largo,1H), 7.2 (m,4H), 6.78 (d,lH), 6.73 (d,lH), 4.38 e 4.35 (s,6H), 2.90 (s,6H).

b) 2-(7,8-di-hidro-dioxíno [2,3-e]-lH-benz-imidazol^-il-sulfinil-metil) -Ν,Ν-dimetil-benzenamina

Nmr (CDC1₃) delta 11.2 (largo,1H), 7.0 (m,6H), 4,88 (d,lH), 4.46 (d,lH), 4.37 (s,4H), 2.66 (s,6H) + 1/4 mmol de acetato de etilo.

Exemplo	41
a) 2-	(2,3-di-hidro-2-oxo-5H-imidazol [4,5-f]-benz-oxazol-6-
-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina
Análise	CHN
Teórico	(encontrado) : 0:59,36 (59,18); H:4,49 (4,88);
	N:16,29 (15,92): S:9,92 (8,82);
	H₂0:l,03 (1,03).
b) 2-	(2,3-di-hidro-2-oxo-5H-imidazol [4,5-f] benz-oxazol-6-
-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina
Análise	CHN
Teórico	(Encontrado) : C:57,29 (57,23); H:4,53 (4,62)
	N:15,72 (15,42); S:8,99 (8,63).
Exemplo	42

a) 2- (4,7-dimetoxi-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina

Agitou-se a 252C durante 6 horas uma solução de 2-(4-7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamida (lg, Exemplo 16,GB 2 161 160) e de iodo-metano (0,19 ml) em dimetil formamida seca (20 ml) contendo carbonato de potássio anidro. Temperou-se a mistura com água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina, se cou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se pa ra proporcionar um óleo amarelo que se purificou por cromatografia intermitente diluído com diclorometano/acetato de etilo (5:1). Fez-se a evaporação das fracções necessárias para proporcionar um óleo amarelo que solidificou em repouso.Triturou-se o sólido com pentano, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (0,75 g) p.f. 94-952C.

De acordo com o processo do exemplo 42 e utilizando os materiais de partida apropriados podem preparar-se os compostos dos exemplos 43-55.

Exemplo 43

2-(5,ó-dimetoxi-l-metil-lH-benz-ímidazol^-íi-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 113-1142C.

Exemplo 44

2-(5,6-dimetoxi-l-propil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS (Bombardeamento com átomos rápidos) m/e 402 (M + 1).

Exemplo 45

2-(5,6-dimetil-l-fenil-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metíl)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 522C.

Exemplo 46

2-(5-metoxi-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil) -Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS (FAB) m/e 344 (M + 1).

Exemplo 47

2-(5,ó-dietoxi-l-metil-lH-benz-imidazol^-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dietil-benzenamina, p.f. 86-872C.

Exemplo 48

N,N-dietil-2-(5,6-dimetil-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina, p.f. 96-982C.

Exemplo 49

2-(5,6-dimetoxi-l-fenil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 1152C.

Exemplo 50

1- metil-2-[2-(piperidil)-fenil-metil-sulfinil]-1H-benz-imidazol, p.f. 136-1372C.

Exemplo 51

2- (l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil·)-N-etil-N-propil-benzenamina, MS M⁺ 355.

Exemplo 52

2- (l-Prop^-enil-lH-benz-imidazol^-il-sulf inil-me- 27 -

til)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS (FAB) m/e

340 (M + 1).

Exemplo 53

2-(l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-4-flúor-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, MS (FAB) m/e 335 (M + 1) .

Exemplo 54

N,N,6-trimetil-2-(l-metil-lH-benz-imidazol-2-íl-sulfinil-metil)-benzenamina, p.f. 89-912C.

Exemplo 55

2-(l-metil-6,7-di-hidro-dioxino [2,3-f]-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, p.f. 105-1082C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia Processo para a preparação de um compos to de fórmula I, ^Ττ em que cada grupo

Rp R£, R₃, Rp R₅, Rg, Ry e Rg que podem ser iguais ou diferentes é hidrogénio, halogénio, alquilo (C1-C6), -(CI^) OH, -NO2, -NR-j^Rp, -COOH ou um éster correspondente ou alcoxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um anel heterocíclico saturado, ou um par adjacentes aos grupos Rp R2, Rg, e Rp pode formar, em adição às significações anteriores, uma cadeia -OCI^CE^O- ou -OCONH.

m é 0 ou n é 0 ou cada grupo ^R13 ^{e R}14’

Rp é hidrogénio, fenilo, alquenilo (C2-C6), ou alquilo (C1-C6) opcionalmente substituído por fenilo, cada grupo

Rç e R_1q que podem ser iguais ou diferentes, é ciclo -alquilo (C3-C7) ou alquilo (C1-C6), opcionalmènte substituído por fenilo, ou

1, que podem ser iguais ou diferentes, é hidro génio ou alquilo (C1-C6), ^R9 ^{e R}10 ^{em con}í^{unto com 0} átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel de 6 a 8 membros inclusivé que não possui heteroãtomos diferentes do átomo de azoto ao qual Rg e R^q estão ligados,

-29Ρ*Γ' com a condição de

a) quando R·^ for hidrogénio então pelo menos um dos grupos Rp Rg, Rg, R^ é diferente de hidrogénio;

b) quando cada grupo Rg, Rg, Rp for hidrogénio e Rg e Rjq forem ambos metilo, então

i) quando cada grupo Rp Rg, Rp Ry, Rg for hidrogénio, Rg não é cloro, metoxi-carbonilo, metilo, metoxi, -NOg ou NHg;

ii) quando cada grupo Rp Rp Rg for hidrogénio, Rg e Rg não representam ambos metilo, cloro ou metoxi;

iii) quando cada grupo Rg, Rg, Ry, Rg for hidrogénio, Rj e R^ não representam ambos metoxi;

iv) quando cada grupo Rg, Rg, Rp Ry, Rg for hidrogénio, R| não é metilo;

v) quando cada grupo Rp Rg, Rp Ry for hidrogénio e Rg for metilo, Rg não é metoxi;

vi) quando cada grupo Rp Rg, Rp Rg for hidrogénio e Ry for metoxi, Rg não é cloro;

c) quando cada grupo desde R^ a Rg representar hidrogénio, cada grupo Rg, R-^q, Rp não representa metilo;

d) quando Rp Rp Ry, Rg e Rp forem hidrogénio, Rg e Rp são ambos etilo, Rg e Rg são ambos metoxi, e um dos grupos Rg ou Rg é hidrogénio e o grupo restante de entre Rg ou Rg não é hidrogénio ou metilo;

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por

a) se obter um composto de fórmula I em que n é 1 por oxidação selectiva de um composto de fórmula I em que n é 0,

b) se obter um composto de fórmula I em que Rp não é hidrogénio, por reacção de um composto correspondente de fórmu la I em que Rp é hidrogénio, com o composto RpZ em que ir

T

R-U tem a significação anterior com a excepção de não poder ser hidrogénio e Z é um grupo substituível adequado,

c) se obter um composto de fórmula I que comporta um grupo -NH₂, por redução selectiva de um composto correspondente da fórmula I que suporta um grupo -Ν0₂, ou

d) se obter um composto de fórmula I em que n ê 0, por reacção de um composto de fórmula II

R₃ em que composto de têm as significações anteriores com um fórmula III

R

NR_gR₁₀

III em que

R^, Rg, Ry, Rg, R_g e Rjq têm as significações anteriores e um dos grupos D e E ser -SH e o outro ser um grupo substituível quando, por exemplo halogéneo (cloro ou bromo), e

quando desejado ou necessário se converter o composto resultante da fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.

Λ

Processo de acordo

1, caracterizado por quando qualquer dos logénio, então serem flúor ou cloro;

com a reivindicação grupos ^R1 a Rg for ha quando qualquer dos grupos de

R^ a Rg representar um éster, então lico ou etílico;

sao ou um éster meti quando qualquer dos grupos de a ^R1

Rg representar alcoxi substituído por cíclico saturado, então esse anel é um anel morfolina, e um anel hetero de quando ^R9

Rjq em conjunto com o átomo de ligado formarem um anel, então de piperidina.

azoto ao qual está esse anel é um anel

- 3â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por cada grupo R^ a Rg ser escolhido de entre hidrogénio, metoxi-carbonilo, metilo, butilo, cloro, fluor, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, hidroxi, hidroxi-metilo, -NO2 ou alcoxi substituído por morfolina-N-óxido ou em adição às significações anteriores R^ ou Rg e Ry formarem uma cadeia -OCEL^Cl^O- ou -OCONH-;

R^ é hidrogénio, metilo, propilo, benzilo, fenilo ou prop-2-enilo, e cada grupo

Rg e que podem ser iguais ou diferentes, ser metilo, etilo, propilo ou ciclo-hexilo, ou Rg e R^q em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, marem um anel de piridina.

for- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por pelo menos um dos grupos R^ θ R4 ser alcoxi;

fEaer'⁷’

F5^iwr ^T r

R-q ser hidrogénio ou alquilo (C1-C6), n ser 1, e

Rç e R_1q serem ambos alquilo ou em conjunto possuírem mais do que 3 átomos de carbono.

- 5â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos dois dos grupos R^ a R^ serem metoxi ou etoxi;

R-q ser hidrogénio ou metilo, n ser 1, e

Rg e R_1q serem metilo, etilo, ou em conjunto possuírem mais do que 3 átomos de carbono.

- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rg e Rg serem ambos alcóxi, n ser 1, e

Rg e Rjq serem ambos metilo ou etilo.

- 7ê -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rg θ Rg serem ambos metoxi ou serem ambos etoxi, n ser 1, e

Rg e R₁₀ serem ambos etilo.

- -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto de fórmula I,
2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfonil-metil)-Ν,Ν-dietil-benzenamida ou um seu sal farmaceuticamen te aceitável.

- 9ê 33

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos da fórmula I:

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dietil-benzenamina;

2-(4,5-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,5-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-4-trimetil-benzenamina;

2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-trime t i1-b enz enamina;

2-(4,4,6-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,5,6-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dime t i1-b enz enamina;

2-(4,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

6-metoxi-2-(2-dimetil-amino-fenil-metil-til)-lH-imidazol-5-carboxilato de metilo;

6-metoxi-2-(2-dimetil-amino-fenil-metil-sulfinil)-lH-benz-imi dazol-5-carboxilato de metilo ;

2-(5-metoxi-lH-benzimidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-4-(1,1-dimetil-etil)-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-4-(1,1-dimetil-etil)-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-5-nitro-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-5-nitro-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,4-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-di-etoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-4trimetil-benzenamina;

I·

2- (5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil) -N,N-dimetil-4-(1,1-dimetil-etil)-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-4-(1,1-dimetil-etil)-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimet i1-b enz enamina;

2-(5,6-dietoxí-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N-etil-N-metil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N-etil-N-metil-benzenamina;

2-(5-butil-oxi-6-etoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dime t i1-b enz enamina;

2-(5-butil-oxi-6-etoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,5,7-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-íl-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,5,7-trimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,4-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N,4-trimetil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,
3-trimetil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N,3-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,3-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N,3-tr imet i1-b enz enamina;

2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N,3-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N,3-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-
4-metoxi-N,N,3, 5-tetrametil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-4-metoxi -N,N,3,5-tetrametil-benzenamina;

2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenamina;

2-(4,7-dimetoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dietil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dietil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenamina;

2-(4-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benze namina;

2-(4-metoxi-ΙΗ-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,7-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(4,7-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimet i1-benz enamina;

2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-tio-metil)-N,N-dietil-3-metil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-sulfinil-metil)“N,N-dietil-3-metil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-tio-metil)-N,N,5-trimetil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-2-lH-benz-imidazol-il-sulfinil-metil)-N,N,5-trimetil-benzenamina;

2-(5-metoxi-6-propiloxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil),N,Ndimetil-benzenamina;

2-(5-metoxi-6-propiloxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina.

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dietil-5-metil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dietil-5-metíl-benzenamina;
5.6- dietoxi-2[2-metil-6-(1-piperidinil)-fenil-metil-tio]-1H-benz-imidazol;

5.6- dietoxi-2-[2-metil-6-(1-piperidinil)-fenil-metil-sulfinil]-lH-benzimidazol;

2-(5,6-dietoxi-lH-2-benz-imidazol-il-tio-metil)-N,N,3,6-tetra-metil-benzenamina;

2-(5,6-dietoxi-lH-2-benz-imidazol-il-sulfinil-metil)-N,N,3,6,-tetra-metil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-4-metoxi-N,N,6-trimetil-benzenamina;

2-(5-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-4-metoxi-N,

N,6-trimetil-benzenamina;

2-(5-cloro-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dietil-benzenamina ;

2- ('5-cloro-lH-benz-ímidazol-2-il-sulfinil-metil) -N,N-dietil-benzenamina;

2-(5-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

2-(5-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina ;

N,N-dimetil-2-[5-(4-morfolinil, 4-óxido)-etoxi]-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-benzenamina;

N,N-dimetil-2-[5-(4-morfolinil,4-óxido)-etoxi]-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina;

N,N-dimetil-2-(5-hidroxi-6-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-benzenamina;

N,N-dimetil-2-(5-hidroxi-6-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina;

2-(5,6-di-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-di-hidroxi-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5-hidroxi-metil-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

2-(5-hidroxi-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5-hidroxi-metil-6-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5-hidroxi-metil-6-metoxi-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(6,7-di-hidro-dioxino [2,3-f ]-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(7,8-di-hidro-dioxino[2,3-e ]-lH-benz-imidazol-2-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(7,8-di-hidro-dioxino [2,3-e ]-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(2,3-di-hidro-2-oxo-5H-imidazo [4,5-f ]-benz-oxazol-6-il-tio-metil)-N,N-dimetil-benzenamina;

2-(2,3-di-hídro-2-oxo-5H-imidazo [4,5-f ]benz-oxazol-6-il-sul finil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

2-(4,7-dimetil-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-l-propil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil) -N,N-dimetil-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-l-fenil-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

2-(5-metoxi-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dime t i1-benz enamina;

2-(5,6-dietoxi-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-dietil-benzenamina;

N,N-dietil-2-(5,6-dimetoxi-l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina;

2-(5,6-dimetoxi-l-fenil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina;

1- metil-2-[2-(1-piperidil)-fenil-metil-sulfinil]-lH-benz-imidazol;

2- (l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N-etil-N-pro pil-benzenamina;

2-(1-prop-2-enil-IH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-N,N-di_ metil-benzenamina;

2-(l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-4-flúor-N,Ndimetil-benzenamina;

N,N,6-trimetil-2-(l-metil-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-benzenamina;

2-(l-metil-6,7-di-hidro-dioxino [2,3-f]-lH-benz-imidazol-2-il-sulfinil-metil)-Ν,Ν-dimetil-benzenamina, ou um sal farmacêuticamente aceitável de qualquer deles.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 24 de Junho de 1986, sob os N9s. 86/15416, 86/15417, 86/15418

86/15419 e em 6 de Fevereiro de 1987, sob os N2s. 87/02683, 87/02685 e 87/02686.

Lisboa, 24 de Junho de 1987

RESUMO 'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIMIDAZOIS

A reivindicação refere-se a um processo para a preparaçao de um composto de fórmula I, ^R6 ^R1 e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, que compreende

a) obter-se um composto da fórmula I em que n é

1 por oxidação selectiva de um composto de fórmula I em que n ê 0,

b) obter-se um composto de fórmula I em que R^ não é hidrogénio, por reacção de um composto correspondente de fórmula I em que R-q é hidrogénio, com o composto R-qZ em que R-^ tem a significação anterior com a excepção de não poder ser hidrc> génio e Z é um grupo removível adequado,

c) obter-se um composto de fórmula I que comporta um grupo -NI^, por redução selectiva de um composto correspondente de fórmula I que suporta um gru po -Ν(?2, ou

d) obter-se um composto de fórmula I em que n é 0, por reacção de um composto de fórmula II