PT97883A

PT97883A - Processo para a preparacao de derivados de hidroxi e alcoxi piridina

Info

Publication number: PT97883A
Application number: PT97883A
Authority: PT
Inventors: Frederick J Walker
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1992-04-30
Also published as: NZ238407A; IE911930A1; IL98322A0; CN1057051A; HU9203847D0; KR930700446A; AU642502B2; HUT64749A; YU101391A; FI925523A; TW206216B; CA2084190A1; WO1991018881A1; AU7867591A; EP0532528A1; US5001136A; ZA914324B; CS172991A3; FI925523A0

Description

Descrição referente â patente de invenção de PFIZER IMG., norte-americana,industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New YorK, N.Y. 10017, Estados Unidos da America, (inventor; FredericK J. WalKer, residente nos E.U.A*), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE HIDRÔXI E ALCÕXI PIRIDINA"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a piridinas substituídas por hidróxi e alcõxi» mais especialmente, a 2-substituidas amino 5-(hidróxi ou alcõxi) piridinas e aos seus derivados de acilo. Os compostos desta invenção são inibidores da síntese dos leucotrienos e são por isso úteis para o tratamento de doenças pulmonares, inflamatórias, dermatológicas, alérgicas e cardiovasculares*

WatnicK et al·, Arch. Int. Phar-maeodyn., 190, 78-90 (1971), refere-se ãs propriedades anti--inflamatórias e analgésicas da clonixina (acido Z-^-metil--3 *-cloroanilino)nicotínico),

Nantha et al,, Acta Pol. Fharm., 33(1), 7-11(1976), refere-se a determinados derivados do ácido 2-anilino-5-hidroxi-nicotínico, incluindo o ácido 6--metil-2-anílino-5-hidroxinicotínico»

Shen et al*, na Patente Norte Americana 4.038.396, refere-se ãs propriedades ãs propriedades anti-inflamatÓrias de determinadas oxazoloj4,5-b|piridinas.

Moore et al., J* Oro* Chem..

TF 1 32» 1353-1360 (1966) refere-se â produção de determinadas 2-carbonilamlno-3-fenil-4-metil-5-hidróxi píridlnas por aquecimento das cetonas aeildiazabicíclicas em metanol.

Moore et al., J Orq ,Chem., 30» 1887-9 (1964), refere-se à produção de 2-metilamino-3-fenil--4-metil-5-hidróxi piridina por aquecimento de 2,5-demetil--4-fenil-2,3-dihidro-6H-dÍazapin-6-ona numa base.

Lombardino et al·· J.Med.Chem.. 24, 39-42 (1981), refere-se â 2—amino-5-metóxi piridina como um intermediário para a síntese de determinados metabólitos do agente anti-inflamatório piroxicam. 0 tratamento corrente da asma centra-se no alívio dos broncoespasmos agudos por meio da utilização de broncodilatadores. pensa-se que o broncoespasmo agudo é apenas uma manifestação notória da inflamação crónica· Os leucotrlenos podem desempenhar um papel importante quer no broncoespasmo» quer na inflamação crónica. Eles são considerados vasodilatadores potentes e agentes quimotãcticos. Eles são também produzidos nas reacçoes alérgicas e produzem uma contracção lenta do tecido do pulmão in vitro. Um inibidor da síntese dos Leucotrlenos deve ser utilizado no tratamento da asma e de outras doenças pulmonares.

As úlceras gástricas e duodenais» ambas conhecidas como úlceras pépticas, são objecto de uma série de tratamentos, incluindo dietas especiais, terapia com medicamentos e cirurgia, dependendo da gravidade da doença» Agentes terapêuticos particularmente valiosos e úteis para o tratamento da hiperacidez gástrica e de úlceras pépticas são os antagonistas do receptor de Histamina-^ * os quais bloqueiam a acção composto de histamina fisiologicamente activo nos locais do receptor Hj no corpo animal, inibindo desse modo a secrecção do ácido gástrico.

Resumo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula 2

I R4

OR6 * K R3 sa qual R1 « alquiloCCj-C^)* alquilo^-C^)~cicloalquilo~ {C3»C8)t alq*enilo(C2-C15)-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo-<c2-l5) -cicloalqulloCC^-Cg}* alquiailoCCj-Cj*.)* «a heteroarilo costeado «a trapo aeleccionado «atra hataroarilo-alquiloCCj-~Cj0)# ea qae a parte heteroarilo é aelecciouada destro do trapo qae conaiate ea tieailo e furiloj £*nilalquilo(C7-C20), f*nilalquilo'-(C7“C20) aubatituldo fenilalquenÍlo(C7-C20), fenilalquenilo(C7-C20) aubatituldo* feailalquittÍlo(C7~C20^ fenilalquinilo(C7-C20) substituído* alcoxlCCj-C^J-alquiloCCj--C^) * £enóxl-alquilo(C2*-C8) * fenoxi-alquiloÇCj-C^) substituído, alcoriCCj-CgJ-alqutttiloCCj-C^), aXcúxi~(C|-Cg}~alquiuílo (CjC^), fenóxl-alquentXoCCj-C^)· fenilttlquilo(C7~C20) substi-taldo* fesóxi-alquenllo(C2-C8) substituído* fenóxi-alquinilo * f*nó*i-alquiailo(C2~C8) substituído o» fenilmlquilo ^C7“C12^"fenilal<IUÍlo^C7~C12^* eB Ú*® ** P***·* fenilo de referido fenilalquenilo (C7-C2Q) aubatituldo· fenilalquinilo aubatituldo* fenoxi-elquiloCCj-Cg) aubatituldo* fesóxí-alqueailo-CCjCg) aubatituldo e Íenoxi-alquinilo(C2-C^) aubatituldo suo substituídas por n* ou dolo aubstitulatoa seleccionados iudepesdeoteaeste outra cloro* flúor* broso* alcúxi(C«~C^), alquilo*ÇC|-C^) e trlfXuorouetllo$ R2 é hidrogénio; R3 ú hidrogénio» alquiloCC^-C^), fenilo, fenilo substituído, benxilo a benxilo aubatituldo, as que o refarido feailo aubatituldo o a parte feailo do referido beuailo aubatituldo aio substituídas por uu a dois substituintes aeleccionados independenteaente entre cloro* flúor* broso* mlcoxi(C^-C^), — 3 —

* alquilo(C^-C^) e trifluorometano; é hidrogénio on alquilo (C^-Cg); R·* ê fenilo, fenilo substituído, ou hidrogénio, em que o referido fenilo substituído é substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre cloro, flúor, bromo, alcoxi(Cj-C^), alquilo(Cj-C^) e trifluorometano; R^ e -COR^, hidrogénio ou alquilo(Cj-C^); R^ é hidrogénio ou alquilo(C1-CA); com a condição de que quando R formetilo, R for hidrogénio e R for fenilo, κ nao poder ser metilo; e aos sais farmaceuticamente aceitáveis deste compostos. A invenção abrange todos os estereoisómeros dos compostos de fórmula I·

Um modelo de realização preferido da presente invenção refere-se a compostos de fórmula I em que R^ é alquilo(C fenilalquilo(Cy-C2Q), ou fenilalqui-

Xo(C7-C20) substituído, em que as partes de fenilo do referido fenilo substituído e fenilalquilo substituído podem ser substituídas por um ou dois substituintes seleccionados indepen-dentemente dentro do grupo que consiste em cloro e alquiloCC.-Cg); R é alquilo(Cj-Cg) ou fenilo substituído facultativamente por um ou dois substituintes seleccionados independentemente dentro do grupo que consiste em flúor, cloro, metilo, etilo, metóxi, etõxi e CF^; e R* I hidrogénio ou alquiloCCj-C,).

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção refere-se a compostos de fórmu- Λ « la I em que R é hidrogénio; RA ê fenilalquiloÇC^-C^) que pode ser substituído na parte fenilo por um ou dois substituintes seleccionados independentemente dentro do grupo que consiste em flúor, cloro, alquilo(C,-C„), alcõxi(C,-C«) e

Λ A — i ^ i J trifluorometilo; e R e R são cada um hidrogénio.

Uma forma de realização especialmente preferida da presente invenção refere-se a compostos de formula I em que R* é hidrogénio; R é alquilo(Cg-Cg), %eq$lalquilo(Cg-Cj2>» ôu p-clorofenilalquiloCC^-Cjj); e R^ - 4 -

Exemplos de compostos preferidos da presente invenção são 2-(3-p-cl0ro£enil-n-propil)amino-5-hidroxipiridina e 2-(5~£enil~n-pentil)amina-5-hidroxipiridi-na* 0 termo "alquilo”, como á aqui utilizado, refere-se a radicias de hidrocarboneto alifáticos lineares ou ramificados, saturados e monovalentes, tais como metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, hexilo» octilo, 2-etilhexilo, etc. 0 termo "alquenilo", como foi aqui utilizado, significa um radical de hidrocarboneto monova-lente linear ou ramificado que contem uma ligação dupla carbono-carbono e que é de qualquer outra forma saturado, tal como etenilo, propenilo, 1-butenilo, t-butenilo, 2-hexenilo, 2-etil-4-hexenilo» etc. 0 termo "alquinilo", como á aqui utilizado, significa radicais de hidrocarboneto lineares ou ramificados que contêm uma ligação tripla carbono-carbono e que são de qualquer outra forma saturados, tais como aceti-lenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-hexinilo, 2-etil-4-hexÍnilo, etc. 0 termo ”£enilalquilo”, como e aqui utilizado, significa um grupo fenilo ligado a radicais de hidrocarboneto alifáticos e saturados, lineares ou ramificados, Exemplos destes fenialquilos são fenilmetilo, fenileti-lo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, feniloctilo, l,l-dimetil-7-feail-heptilo, etc. 0 termo ”fenilalquenilo", como é aqui utilizado, significa um grupo fenilo ligado a radicais de hidrocarboneto alifáticos, lineares ou ramificados que contêm uma ligação dupla carbono-carbono e que sao de qualquer outra forma saturados. Exemplos de fenilalquenilos sao 1--fenil-l-butenilo, 1-fenil-l-pentenilo, l-£enil-3-hexenilo, etc. 5

e aqui utilizado”, significa um grupo fenilo ligado a radicais de hidrocarboneto alifáticos lineares ou ramificados que contêm uma ligação tripla carbono-carbono e que sio de qualquer outro modo saturados» Exemplos de fenilalquinilos são 1-fenil-l-butinilo, 1-fenil-l-pentinilo* l-fenil-3-hexinilo, etc. A presente invenção também se refere a um metódo de inibição da síntese dos leucotrienos num mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a admi-nisraçao ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de inibição da síntese dos leucotrienos de um composto de formula I, ou de um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável» A presente invenção também se refere a um metódo de tratamento de uma doença pulmonar, asmática, dermatológica, cardiovascular, alérgica ou inflamatória num mamífero, incluindo um ser humano» o qual compreende a administração a um mamífero com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz de inibição dos leucotrienos de um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácido ou bse farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere a um metódo de tratamento de uma doença seleccionada entre a asma, a artrite, a bronquite, a hipertensão, a hipo-xia» ulceras pépticas, a psoriase, doença inflamatória do intestino, espasmo cardiovascular e enfartes dó miocãrdio agudos em mamíferos, o qual compreende a administração ao referido mamífero, incluindo um ser humano, de nma quantidade eficaz de inibição da síntese dos leucotrienos de um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de inibição da síntese dos leucotrienos de • um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácido 6 *·

ou base farmaceuticamente aceitável e de um veiculo farmaceuticamente aceitável*

Dscrícão Pormenorizada da invenção 0 seguinte esquema da reacção ilustra a preparação de compostos de fórmula I. A menos que indicado de outra forma, no esquema de reacção e análise quese segue, R^, R~^» R^*» R"*, R^, e R^ sao como definidos anteriormente. R“

OH

Rh »5 ^^OCR1 lí h2n

RlCOIK 'Xr3

II

III

R 4 R- OR" r *2 Rz

i I X r9x or "Yr 0 1 O J* R -CHT·»'' R7 Y £2

IB (R^=COR^ ou R9) IA (R^=hidrogenio)

Um composto de fórmula II é feito reagir com um haleto ácido de formula R*C0X, em que X ã halogáaio, de preferência cloro, para formar um composto de fórmula III. Esta reacçao á normalmente efectuada a uma temperatura desde cerca de -20°G atê à temperatura ambiente, de preferência a cerca de 0°C, durante pelo menos 25 minutos, 0 tempo de reacção varia com a temperatura, A reacção pode - 7 -

ser acelerada por aquecimento da mistura de reacçao apos a adição da totalidade do haleto a uma temperatura entre cerca de 20 e cerca de 30°C* por exemplo 25°C, durante pelo menos cerca de 15 minutos, normalmente durante cerca de 0,5 horas, podem-se utilizar solventes polares apróticos. Os solventes incluem cloreto de metileno, tetraidrofurano, éter e clorofórmio.

Os compostos de fórmula I em que é hidrogénio (representados no esquema de reacçao pela estrutura IA) podem ser formados por reacçao do composto correspondente de fórmula III com um agente de redução de hidreto. Os agentes de redução de hidreto adequados podem ser o hidreto de diisobutilalumínio e o hidreto de bis(2-metoxietõxi)alumínio. 0 hidreto de diisobutilalumínio ê o preferido. Â reacçao é normalmente efectuada a uma temperatura entre cerca de -78 e cerca de -1Q2C, de preferência a cerca de -232C, Os solventes adequados podem ser solventes inertos secos tais como tetraidrofurano, éter, tolueno e benzeno. 0 solvente preferido ê o tretaidrofurano.

Os compostos de fórmula I em que é alquilo(Cj-C^) podem ser formados por reacçao dos compostos correspondentes de fórmula I, em que é hidrogénio „ q * com que um composto de formula R x, em que x e um grupo hidro-xilo do composto de fórmula 1, por exemplo cloro, bromo, tosilo ou mesilo, e é alquilo(C^-C^). Quando é metilo, podem-se também utilizar agentes de metilação tais como dimetilsulfato.

Esta reacçao é normalmente efectuada numa atmosfera inerte seca tal como azoto ou árgon, sob condições anidras, num solvente polar aprõtico. Exemplos destes solventes sao o tetraidrofurano, a dimetilformamida e o dimetilsulfóxido. A dimetilformamida é o preferido. As temperaturas de reacçao adequadas variam entre cerca de 0 e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 25 e cerca de 30aC. Â reacçao é tornada ma is facil por formaçao do sal fenolato dos compostos de fórmula I por condução da reacçao * na presença de uma base. As bases orgânicas tais como a trie- _ 8 _

tilamina e as bases inorgânicas tais como o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio podem ser utilizadas.

Os compostos de fórmula I em fi 7 que R Ó -COR podem ser preprados por acilaçio dos compostos correspondentes de fórmula IA com um agente de acilação. 0 agente de acilação pode ser um éster activo, por exemplo, um anldrido acético, ou um cloreto ácido. Por exemplo, o agente de acilaçio pode ser um composto de fórmula

em que Y é cloro ou bromo.

Esta reacção é normalmente efec-tuada num solvente inerte â reacção na presença de uma base, sob uma atmosfera inerte e seca, tal como azoto seco ou ãrgon seco. Exemplos de solventes que podem ser utilizados são o cloreto de metileno e o éter. Alternativamente, pode-se utilizar como solvente uma base tal como a piridina. A reacção é normalmente mantida a uma temperatura entre cerca de «20 e cerca de 50aC, de preferência a cerca de 0BC, durante cerca de 0,5 horas a cerca de 24 horas, de preferência durante 2 horas.

Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I são preparados de uma forma convencional por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre (I) com cerca de um equivalente quimtco de um ácido farmaceu-tícamente aceitável. Para isolamento dos sais, empregam-se técnicas de concentração convencionais e recristalizaçao Exemplos de ácidos são ácido acético, láctico, succinico, , maleico, tartarico, citrico, glucónico, ascórbico, bensónico - 9 -

cinâmico, fumârico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromí-drico, iodidrico, sulfónico tal como raetanossulfónico e benze-nossulfónico, e ácidos afins* De preferência, o ácido á o ácido fosfórico·

Os saís de adição de base dos £ compostos de formula I, em que ó hidrogénio, podem ser preparados de uma maneira convencional por reacção dos compostos de fórmula 1 com aproximadamente um equivalente químico de uma base inorgânica, tal como hidróxido de um metal alcalino-terroso.

Os compostos de fórmula II podem ser preparados por métodos da literatura ou por métodos conhecidos dos especialistas da arte. Veja-se, por exemplo, Piridi-na e os seus Derivados, Parte Três, Erwin Klingsberg, Ed., Interscience Publishers, pégs. 8-9, 560-565 (1962)} Moore, J.A. et al*, J. Org. Chem, 30, 1887 (1965)} Hayajfama, I. et al.? Chem. Pharm. buli,. 32, 4914 (1984); Moore, J.A. et al., J* Am« Chem* Soc*. 81, 6049 (1959).

Em cada uma das reacções analisadas ou ilustradas anteriormente, a pressão não i crítica, a menos que indicado em contrário. As pressões de cerca de 0,5 atmosferas a cerca de 5,0 atmosferas sao normalmente aceitáveis, e a pressão ambiente, i.e* cerca de um atmosfera, é a preferida por razões de conveniência.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são inibidores da síntese dos leucotrienos para o tratamento de várias doenças pulmonares, gastrointestinais, alérgicas, inflamatórias, dermatológicas e cardiovasculares. Em especial, os compostos são úteis quer como o único agente activo, quer era combinação com outros agentes activos, para o tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, afectados pela asma, bronquite, doenças pulmonares tais como a hipertensão pulmonar e hipoxia, úlceras pépticas, psoriase, artrite, doenças inflamatórias intestinais e espasmos cardiovasculares tais como • enfartes do miocárdio agudos. - 10 -

Para o tratamento das virias doenças descritas atris, os compostos de formula I podem ser administrados a um indivíduo com necessidade de tratamento por meio de uma série de vias convencionais de administração, inclindo a oral, por injecção, tópica, e numa composição veículo de aerosol para administraçao pela respiração ou por aplicação tópica.

Normalmente, uma dose terapeuti-camente eficaz para os compostos activos de fórmula I variara entre cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/Kg de peso corporal do indíviduo a ser tratado, por dia* de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/Kg por dia.

Embora os compostos de fórmula I possam administrados isoladamente, eles são normalmente administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccio-nado tendo em atenção a via de administração pretendida e a pratica farmacêutica corrente· Por exemplo, para administraçao oral, eles podem apresentar-se na forma de comprimidos com excipientes como o amido ou a lactose, em capsulas, quer isoladamente ou em mistura com excipientes, quer na forma de elixires ou suspensões com agentes aromatizantes ou corantes. No caso dos animais, os compostos sao com vantagem incorporados na dieta animal ou na água para beber. Para injecção parentérica, os compostos podem ser utilizados na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outros solutos, por exemplo uma quantidade suficiente de sal ou glucose para tornar a solução isotonica. Para utilização, eles podem ser formulados em soluçoes, suspensões, geles, cremes, ou unguentos, em que tais formulações compreendem de preferência um ou mais excipientes para evitar ou retardar a decomposição, tais como acido ascórbico, bissufito de sódio, ou ditiotrei-tol, e agentes para ajustar o pH, tais como hidróxido de sódio, ácido ascórbico ou bicarbonato de sódio. A actividade dos compostos fórmula para o tratamento de doenças pulmonares (por exemplo, asmaticas), alérgicas, dermatológicas (por exemplo, psoriase)

e inflamatórias pode ser determinada por meio de um ensaio "Standard" por medição da capacidade de um agente em inibir a actividade dos enzimas da ciclooxigenase e da lipooxigenase das células da leucemia basofil da ratazana (RBL-1). De acordo com este ensaio e conforme é descrito por JaKschicK et al., Prostaglandinas, 16» 733-747 (1978), uma monocamada de células RBL-1 é cultivada durante 1 ou 2 dias numa cultura produtora de fio, num meio mínimo essencial de Eagle, em soro de vitelo fetal a 15%, inactivado ao calor, e numa mistura antibiótica/ aatimicótica, As células são lavadas depois de terem sido centrifugadas e incubadas num tampão. Um volume de 0,5 ml de uma suspensão celular ê prê-incubada a 30°C durante 10 minutos com um microlítro de uma solução de dimetilsulfóxido (PMSO) do agente a ser ensaiado. A incubação é iniciada por adição simultânea de 5 microlitros de ácido (A^C)-araquidónico em etanol e de 2 microlitros de ionoforo de cálcio (A-21387) era DMSO para se obterem concentrações finais de 5 e 7,6 H, respectivamente. Cinco minutos mais tarde, a incubação é terminada pela adição de 0,27 ml de acetonitrilo/âcido acético (100:3). A cromatografia de camada fina foi efectuada por utilização do solvente acetonitrilo/ãgua/ácxdo acético.

Os seguintes Exemplos ilustram, sem lhes estar limitados, o âmbito da presente invenção. Todos os pontos de fusão referidos nos Exemplos são valores que não foram corrigidos.

Exemplo 1 2~(3-p-Clorofenil-n-propil)amino-5-hidroxÍpiridina 1,56 gramas (3,65 miliaoles) de 2-(3-p-clorofenil-n-propil)amido-5-(3-p-clorofenil-n-propa-noil)- oxipirldina, numa atmosfera de azoto secs, foram dissolvidos em 25 mililitros de tetraidrofurano seco, foram arrefecidos até -23°C e foram tratados com 14,6 mililitros de 1 molar de hidreto de diisobutilalumínio em hexanos. A mistura de reacção foi agitada e deixada permanecer à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao foi então temperada . com 100 mililitros de hidróxido de amónio saturado, foi fil- - 12 -

trada e lavada com 100 mililitros de acetato de etilo. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída várias vezes com 100 mililitros de acetato de etilo. Os orgânicos conbinados foram secos, foram filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (120 g), tendo-se eluído com acetato de etilo/hexanos com uma relação de 3i2. Obtiveram-se 0,63 gramas (71 por cento) de um sólido amarelo p.f.: 95-97°C. RMN (CDCl^) delta 7,7 (d, III), 7,3-6,9 (m, 5H)r 6,3 (d, 1H), 3,2 (t, 2H), 2,6 (t, 211), 1,9 (q, 2H), IV (CIICL3) 3581, 2932, 1615, 1580, 1485 era"**. E.M. 262 (p). Anal. calc. para C^Hj^^OCl: G, 64,00; H, 5,75; N, 10,66. Encontrado; C, 63,45; H, 5, 73; N, 10, 42.

Exemplo 2 2-(3-p-Clorofenil-n~propil)amido-5-(3-p-cloro£enil-n-propano- il)-oxipiridinq 1,42 gramas (1,29 mililitros de 2--amino-5-hidroxipiridina em 10 mililitros de piridina numa atmosfera de azoto seca a 0°C foram tratados com cloreto de 3-p-clorofenil-n-propanoilo em tetraidrofurano (solução que foi preparada a partir de 5,72 gramas (3,02 milimoles) do ácido 3-p-clorofenil-n-propanóico e de cloreto de tionilo) e foram agitados durante 1,5 horas. A mistura de reacçao foi concentrada e o resíduo foi recolhido em acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com salmoura e uma vez com água e depois foram secos e concentrados. A cromatografia sobre 240 gramas de sílica gel e eluição com acetato de etilo/hexanos com uma relação de 1;1 produziu 1,56 gramas (28 porcento) de um sólido amarelo. RMN (CDCl^) delta 8,5 (bs, 1H), 8,4 (bs, III), 8,3 (bs, 1E), (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 7,6-7,03 (π, 8Γ), 3,3-2,43 (m, 811).

Exemplo 3 2-(5-Fenil-n-pentll)amino-5-hidroxipiridina 1,56 gramas (3,62 milimoles) de 2 13 -

(5-fenil-n-pentil)-amido-5-(5-£enilpentanoíl)oxipiridina numa atmosfera de azoto seca foram dissolvidos em 25 milili-tros de tetraidrofurano seco, foram arrefecidos até -23°C e foram tratados com 10,9 mililitros (10,9 milimoles) de 1 molar de hidreto de dissobutilaluminio em hexanos. A mistura de reacção foi temperada com 25 mililitros de hidróxido amónio e foi deixada permanecer â temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi então diluída com 50 mililitros de água e acetato de etilo e foi filtrada. Após lavagem com 100 mililitros de acetato de etilo, a camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com 50 mililitros de água e uma vez com 25 mililitros de salmoura. Os orgânicos secos foram filtrados e concentrados, À cromatografia sobre 120 gramas de sílica gel e eluição com acetato de etilo/bexanos com uma relação de 7:3 produziu 0,21 gramas de um sólido amarelo, p.f.: 79-81°C. RMN (CDClg) delta 8,0-7,6 (m, 1H), 7,4-7,0 (m, 7H), 6,3 (d, 1H), 3,2 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,ΟΙ,2 (m,6H). XV (CHC13) 3590, 3420, 1620, 1590, 1480 cm-1. E,M„ 256 (p). Anal.: Cale. para Ojg^Q^O: C, 74,97; H, 7,86; K, 10,93* Encontrado: C, 74, 46; H, 7,81; N, 10, 93.

Exemplo 4 2-(5-fenil-n-pentil)amido~5-(5-£enilpentanoil)oxlpiridina 0, 9 gramas (8,17 mililitros de 2- -amino-5-hidroxipiridina foram dissolvidos em 25 mililitros de piridina, foram arrefecidos até 0°C e foram tratados com cloreto de 5-fenilpentanoílo (19,1 milimoles) em cloreto de metilo (0,5 ml) preparado a partir de 3,41 gramas (19,1 milimoles) de ácido 5-fenilpentanóico e de cloreto de tionilo. A reacção foi agitada durante 18 horas e foi deixada aquecer até á temperatura ambiente. A reacção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e água. As camadas foram separadas e os orgânicos foram lavados duas vezes com água, duas vezes com salmoura e foram secos, filtrados e concentrados. A cromatografia sobre 2,40 gramas de sílica gel e eluição com acetato de etilo/hexanos com uma relação _ 1/.

Claims

de 1ϊ3 produziu 1,56 gramas (44 por cento) de um solido» RMN (CDC13) delta 8,3-8,0 (m, 4H) , 7,5-7,0 (ia, 10H), 2,9--2,2 (m, 8H), 2,0-1,4 (m, 8h). E«M. 430 (p). REIVINDICAÇÕES - ia Processo para a preparação de um com posto de fórmula

IA na qual R é alquilo(C^-C^g), alquiloCCj-Cj^-cicloalquxlo- (C^-Cg), alquenilo^g-Cj^J-cicloalqueniloCCg-Cg), alquinilo- (C2-°15)- cicloalquilo(C3-Cg), alquinilo(C3-Cj3), um heteroa- rilo contendo um grupo seleccionado entre heteroarilo-alquilo (Cj-Cjq), heteroarilo-alqúenilo(C^-C|Q) e heteroarilo-alquini- Io(Cj-Cjq), em que a metade heteroatilo ó seleccionada dentro do grupo que consiste em tienilo e furilo; fenilalquilo(Cy- C^q), fenilalquilo-ÍCy-CjQ) substituído, fenilalquenilo(Cy- C9p), fenilalquenilo-(Cy-C2n) substituído, fenilalquinilo(Cy- C2q), fenilalquinilo(C^-C2Q) substituído, alcóxi(Cj-Cg)-alqui- Ip.CCry-Cj-). fenóxi-alquiloCC^-C,;.), fenóxi-alquiloCC^-C^) subs-tx\v&dé elco*i-(Ci-G6).elqànA0(Crc6)e alcóxi-(C?1-C?6)-.aiqui- 15 -

niloCCj-Cg), fenõxi-alqueailoCCg-Cg), fenilalquiloCC^-^Q) substituído» fenoxl-alqueailo^-Cg) substituído, fenoxi--alQuiniloCCg-Cg), fenóxi-alquinilo(C2-Cg) substituído ou fenilalquiloCCy-Cj^-fenilalqulloCCy-C^)» em que as metades fenilo dô referido fenilalqueniloXC^-C^Q) substituído, fenil-aXquiailo(Cy-C2Q) substituído, fenóxi-alquiloi^-Cg) substituído» £enõxi~alquenilo(C2-Cg) substituído e fenóxi-alquinilo (Cg-C^) substituído são substituídas por um ou dois substitu-intes seleccionados independeatemeate eatre cloro, flúor, bromo» alcóxi(Cj-C^), alquilo(C^-G^) e trifluorometilo; R2 e hidrogénio; R3 é hidrogénio, alquiloíC^-C^), fenílo, fenilo substituído, beaailo e benzilo substituído» em que o referido fenilo substituído e a parte fenilo do referido beazilo substituído são substituídas por um a dois substituln-tes seleccionados independentemente entre cloro, flúor, bromo, alcéxi(Cj-C^), alquilo(Cj-C^) e trifluorometano; R* é hidrogénio ou alquilo(Cj-Cg)j R5 é fenilo, fenilo substituído, ou hidrogénio, em que o referido fenilo substituído é substituído por um ou dois substituístes seleccionados independentemente entre cloro, flúor, bromo, alcSxi(Cj-C^), alquilo(Cj-C^) e trifluorometano; R^ é hidrogénio; R7 é hidrogénio ou alquilo m A *3 (Cj-C^Jicom a condição de que quando R é metilo, R é hidrogénio e R5 é fenilo» então R* nao pode ser metilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de um destes compostos, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula

. em que R*» R3, R* e R3 são como definidos anteriormente, . co *

com um agente de redução hidreto e a convergia facultativa do composto de fórmula IÃ formado deste modo num sal farmaceu-ticamente aceitável. ~ 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri2ado por se preparar um composto de fórmula IA, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R* e alquilo <0rc15), £e»ilaX,ullo(C7-C20), em ,ae a metade de fenllo do referido fenilalquiloCC^-CjQ) pode ser substituída facultativamente por um ou dois substituintes selecclonados indepen-dentemente entre cloro e alquilo^^-C^); R e alquilo(Cj-C^} ou fenilo substituído facultativamente por um ou dois substituintes selecclonados independentemente entre flúor, cloro, metilo, etilo, metôxi, etóxi e trifluorometiloj e R^ e alquilo(Cj-Cg), - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IA, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, em que R e fenil-alquiloíC^-C^)» em que a metade fenllo é facultativamente substituída por um ou dois substituintes selecclonados independentemente entre flúor, cloro, alquilo (Cj-Gg), alcóxi(C^-C3) e trifluorometiloj e R3 e R* saocada um hidrogénio. - 4« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III por reacção de um composto de fórmula

17 -

13 4 5 eia que R , R , R e R3 são como definidos na reivindicação 1, com um haleto acido de formula R*C0X, em que X ã um halogé-nio e R* é como definido anteriormente. - 5· Processo para a preparação de um com posto de formula

em que R1 e alquilo(Gj-Cj^) , alquÍl0(Cj-Cjg)-cÍcloalquilo (Cg-Cg), alquenilo(C2-C22)'*cicioalquenll°{C3”Cg), alquinilo (G2-Gj^)-cicloalquilo(C3-C8), alquiniloCCg-C^j), um heteroari-lo contendo um grupo seleccionado entre heteroarilo-alquilo <VC10> * heteroarilo-alquenilo(C^-C^Q) e heteroarilo-alquini-Io(Cj-Cjq), em que a metade heteroarilo é seleccionada dentro do grupo que consiste em tlenilo e furiloj fenilalquilo(Cy-C2q)* fenilalquilo(Cy-C2Q) substituído, fenilalquenilo(C7-C20)* fenilalquenÍlo(C7-C2Q) substituído, fenilalquÍnilo(C7-020), fenilalqeinilo(C7-C20) substituído, aleõxiCCj-CgJ-alqui-lo(C2-Cg), fenoxi-alquiloO^-Cg), fenóxi-alquiloCCj-Cg) sub-stituido, alcõxi(C^-Cg)-alquenilo alcSxÍ(Cj-Cg)- -alquinilo(C2-Cg), fenõxi-alquenilo(C2-C6)f fenilalquilo(C7-C20) substituído, fenóxi-alqueniloCCj-Cg) substituído, fenóxi--alquinilo(C2-C6), fenóxi-alquinilo(C2-Cg) substituído, ou fenilalquilo(C7-Cj2)~feuilslquilo(C7-Cj2)* em que as metades fenilo do referido fettilalqueniloCC7-C2g) substituído, fenil-alquiniloCC^CjQ) substituído, fenoxialqailo(C2-C6) substituído, fenoxialquenilo(C2-Cg) substituído, e fenõxi-alquinilo (C2-Cg) substituído são substituídas por um ou dois substitu- - 18 -

intes seleccionados independentemente entre cloro, flúor* bromo, alcóxi(C,-C^), alquilo(Cj-C^) e trifluorometilo; R^ é hidrogénio; Rr é hidrogénio, alquilo(Cj-Cg), fenilo, fenilo substituído* benzilo e benzilo substituído, em que o referido fenilo substituído e a metade fenilo do referido benzilo substituído são substituídos por um ou dois substituintes seleccionados Independentemente entre cloro, flúor* bromo, 1 alcÓxi(C|-C^), alquÍlo(Cj-C^) e trifluorometano; R é hidrogénio ou alquilo(Cj-Cg)s i fenilo, fenilo substituído, ou hidro génio* em que o referido fenilo substituído é substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre cloro» flúor, bromo, alcéxÍ(Cj-C^), alquilo(Cj-C^) e trifluorometano; R^ é alquilo (Cj--Cy)f R4 é hidrogénio ou alquilo(C.-CA)í com a condição de que quando R4 é metilo, RJ é hidrogénio e R3 ê fenilo, então RA não pode ser metilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto de formula IA, como definida na reivindicação 1, com um agente de metilação ou com um composto de formula S I, em que R e alquilo (Cj-Cy) e X é cloro, bromo, tosilo, mesilo ou um outro grupo que reaja facilmente com o grupo hidroxilo do referido composto de fórmula IA, e a conversão facultativa do composto de fórmula IB formado deste modo num sal farmaceuticamente aceitável. - 6* - Processo para a preparação de um com posto de fórmula

IC - 19 -

m qua t · «lçunoCCj-C^-cicloalqailo *Utt#eUo(C2-Cl5)-cicleelqtt«iiUo(C3-C8)f alqoinllo ^2*‘C15^**clcleeI^u4l0^C3"C8^ *lqaÍnÍl*(C3*Cj5) , a· hatarearl-1* CHlMift aa gripa aaiacciaaaia aatra h#t«roaril*-alq«il* CC^joK htttroarlle-ilqeeelleCCj-CjQ) « hatarearlla-alqeiei-MVC|0>, * t»t a Mli4« ftataraarlla « aaiacciaaaia dentro 4# gripe q«a coaaiata aa tíenilo a farliat fa*iUlq»Ílo(C7~ C2$* ^·»ί!·Ι|«Π·(67·β2ο^ aabatitalia, ÍaaiÍnÍqaaaile(C7~ C20^* fa*U«lq«*nlle(C7-C20) «ebntiteldo, faall*lqaiaÍl«(C7~ C20^* í**it»lg»i*U*(C7«ç20> «abatltatia, alcoxUCj-C^-nlqai-le(C2»C^>, f*a©xi-*I<|ail*(C2-C6), faaaai-aXqeilaíCj-C^) aak-stltaiio, alciiiCCj-CgJ-alqianiloCCj-C^}, alcõxKCj-C^-alqtii-· aile<C2«C8)# ítaaxi«aÍf«a*lI*(C2~C£>, faallalqaiiaCCy^g) aalatitalia» fa&ax£*alqaaaiÍe(€2~Cg) tebitltifé#· íenóxl--»lqelaile(C2-C6), fasãxi~alq«lsÍlo(€£*€g} tiliUtt!^, aa feail«lq*ila(C7»Cj2)-f*Bil*lq*ilo(C7-Cj2)f «« qaa ·» porta· faaila 4a rafarlrfo ftBÍUlqa#nilo(C7~C20) oabotltuldo, faall-alqeÍBÍl«(C7-C20) aafcatitalio, faaãxlalqaiiaCCg-C^) oobetito-2i»f íaaexÍa2f«aailo(C2»C8> aabatitaiia, « íoaoxi-alqalnlla (C2~C€) aabatltaída aaa •tfestitifia» par «a ett iaia aobati-t«lst«i aalaceloaotfaa i«dop*ad*at*o*nt* aatra cloro, Uwr, broxa, alcóxiCCj-C^), alfaiia <Cj-C4) a trifiaaraaatllat flúor, triflaoraaataaat I* R2 « hidrogooioj a hidrogonio, aÍqaiia(Cj~Cg), ftalia, fanila aabatitaiia, baasiia a baasiia aabatitaiia* aa qaa a rafariia faaila aobatitnldo a a a*t«d« faaila 4a rafariia baasiia aabatitaiia ala aebatiteldos par v« aa iaia *abati-tiines aalaeciaaaiaa iaiapaaiaataaaata aatra ciara, fereaa, alcaxiCCj-C^), alqaiÍa(C.«C^) a a hidragãnie aa alqaile(C|-C6); R** é fanila, fonilo eebetita!-4a, aa hlroganio, aa qaa a rafariia faaila aabatitaiia á •ubatituldo par «a aa iaia eabstituinto» aalacciaaaiaa iaia· paaiaataaaata aatra ciara, flaãr, braaa, «lc«ii(C^)t alqai· la(Cj-C^) a triflaaraaataaat X^ ã -CÔI*| R* ã hldrogóoio aa aiqaiia (C.-CA)i caa a condição ia qaa qaaaia X* t aatlla, m · w gr a Γ á btilragãala ata faaila, astaa X4 «ia paia aar aatilat a» 4a a* aaa aai farsaeaaticaaaata «coitivol, caractarisaia 20 V

gor coapreeader a aeiliçao de coapoato correspondente do fársula IA, coao definida aa reivindicação 1, o a conversa# facultativa de composto d* fóraela 1B fornado deste aedo mm sal farnacftutlceaente aceitável* 7» - Processo do «cerdo cea a reivindicação 5, ceracteflaado por «· preparar ua coepoato do foraala IB, ou ea aoe aal fareaceaticaneate aceitável, ea qoo R á alqailo (C,-C5), fe*ilâlqeilo(C7-C20), oa qse a parto do foallo do reforido fennelquile(C7~C20) pod* aer ssfeatltolds facultatl-vaaente por «a os dois subetltuintea teleccioaadoe independ·*-tese»te «atro cloro o al<iullo(C2-C3) t R3 · alqullo(Cj-C6) o» {««lio substituído facultativ«acate por sa os dois «abati-toiatea soleccionades l«dopo«d#atoaoato ostro feor, cloro, aetilo, «tiXot aotoki, etãxi o trífluoroaetiloj · ϋ* 5 alquilo «Mf «# Procosse da «cerdo eoa a reivindicação 5, caracteríaedo por se proptrer sa composto do fõrasls IB, o» «« «et» aal faraacauticannnt* aceitável, oa que R1 í feeil-•lq«iÍo(07*Cj2)t «a q«o a aetade fooilo * facultativa·#»te ssbstltslda por «a os dois ixbstitaiatee seleccionadoa iade-posdtfttoaonto ostro User, cloro» slqsllo (Cj-C3>, eleexi(€j~ Cj) o triflsoroaotllof e R3 * It* sio cada «a hidrogénio. - $« ** Procoaso do acordo coa a reivindicação 6, caractorisado por se proporsr «o coapoeto do fornais 10» ou ub seu aal faraacestícaaoate aceitável, e« qoe ** e alqollo (crc15), feailaiquiio(C7-C20), «a q«« a parte do feoilo do referido íenilalqeiloCCy-C^) podo ser ssbstitelda facalta-tivaaente por sa os dois sabstitulntee aeleccionadoe íadepea-deateaeato estro claro e alquileCCj-Cj)* R3 á «lq«lle(€|~ C6) ou feailo sabstltsfde facaltativaaoatt por ua oa dolo 21 \ 1 subititeinte* seleccionadoa lndependeuteeente entre flúor, clero, netllo, «tilo, aetóxi, etoxi t trifluoreaetilo·, · t* ê alqullo^**^). 10* Proceaee de acordo coe a reivindicação carecterizado por »e preparar m eoapoato 4« fóraula IC, OU o» eee aal faraaeeutieanente aceitarei, e« que R1 « feail~ elfiuilo(C7-C12), e» que a parte feailo · faeultAtivaaente sufeatitulda per u» ou doie subatituinte» aeleccionadoa indo- pendentenente entre flúor, clero, alquile (€,-*0*), alcõxi 3 i * * o (Çj-Og) e trtfluoroaetllo: e R *! eao cada «a hidrogénio· A requerente relviadica a prioridade do padide nerta^saarlcano apresentado en 7 de Junho de 1990, «oh e nunere de eerie 534, 789* tiaboa, 06 de Juaho de 1991

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