HUT64749A - Process for preparing hydroxi- and alkoxi-piperidines and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents

Process for preparing hydroxi- and alkoxi-piperidines and pharmaceutical compositions containing said compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT64749A
HUT64749A HU9203847A HU384792A HUT64749A HU T64749 A HUT64749 A HU T64749A HU 9203847 A HU9203847 A HU 9203847A HU 384792 A HU384792 A HU 384792A HU T64749 A HUT64749 A HU T64749A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
phenoxy
alkynyl
Prior art date
Application number
HU9203847A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203847D0 (en
Inventor
Frederick Judson Walker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9203847D0 publication Critical patent/HU9203847D0/hu
Publication of HUT64749A publication Critical patent/HUT64749A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US91/02544
A nemzetközi közzétel száma: WO 91/18881
A találmány tárgya eljárás hidroxi- és alk oxi-szubsztituált piperidinek előállítására. Részlete sebben 2-szubsztituált-amino-5-hidroxi- vagy -alkoxi•-piridinek és acil-származékaik előállítására. A talál mány szerinti eljárással előállított vegyületek leuko trién szintézis inhibiáló hatással rendelkeznek, és ennélfogva alkalmasak tüdő gyulladásos, déííatológiai, allergiás és szív-érrendszeri betegségek kezelésére.
Watnick és munkatársai [Arch. Int. Pharmaeodyn., 190, 78 - 90. (1971)] közleményükben leírták a clonixin [2-(2’-metil-3’-klór-anilino)-nikotinsav] gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását.
I'Iantha és munkatársai [Acta Pol. pharm. , 33(1), 7-11. (1976)] közleményükben bizonyos 2-anilino-5-hidroxi-nikotinsav-származékokat Írtak le, mint például a 6-metil-2-anilino-5-hidroxi-nikotinsavat.
Shen és munkatársai a k,038,396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták bizonyos oxazolo[4,5-b]piridinek gyulladásgátló hatását.
Moore és munkatársai [J. Org. Chem., 32, 1353 - 1360. (1966)] közleményükben leírták bizonyos 2-karbonil-amino-3-fenil-4-metil-5-hidroxi-piridinek előállítási eljárását, amelynek során metanolban telítetlen acil-diazabiciklo-ketonok hevítését vég zik.
• ·
- 3 ►
J
Ivloore és munkatársai [J. Org. Chem. , 30, 1887 - 1889. (1964)] közleményükben leírták a 2-(metil-amino)-3-fenil-4-metil-5-hid.roxi~pirid.in előállítási'' eljárását, amelynek során 2,5-dimetil-4-fenil-2,3-dihidro-6H-diazapin-6-ont hevítenek bázisban.
Lombardino és munkatársai [J. Med. Chem., 24, 39 - 42. (1981)] közleményükben leírták a 2-amino-5-metoxi-piridint, mint a gyulladásgátló hatással rendelkező piroxicam bizonyos.metabolitjának szintézisében egyik közbenső terméket.
Az asztma jelenlegi kezelése úgy történik, hogy megszünteti az akut hörgőgörcsöt hörgőtágitó szerek alkalmazása segítségével. Úgy vélik, hogy az akut hörgőgörcs csak bizonyos látható megjelenése a krónikus gyulladásnak, A leukotriének bizonyos szerepet játszhatnak a hörgőgörcsben is, és a krónikus gyulladásban is. Ezek a vegyületek potenciális értágitó és kemodaktikus szerként ismertek. Ilyen vegyületek keletkeznek allergiás reakciókban is, és lassú kontrakt összehúzódását okozzák a tüdőszövetnek in vitro kísérletekben. A leukotrién szintézis inhibitora ennélfogva alkalmazható asztma és más tüdőbetegségek kezelésére.
A krónikus gyomor- és nyombélfekélyek együttesen mint emésztőrendszeri fekélyek ismertek, és különféle kezeléssel próbálják gyógyítani őket. Ezek lehet nek például: speciális diéta, gyógyszerkezelés és
- h í
I sebészeti beavatkozás, attól függően, hogy a betegség súlyossága milyen mértékű. Különösen értékes terápiás szerek, amelyek a gyomor túlzott savassága kezelésére és a pepszin fekélyek kezelésére alkalmasak, a hisztamin-Hg receptor antagonisták, amelyek blokkolják a fiziológiásán aktiv hisztamin vegyület hatását a Hg-receptor helyeken állatokban, ennélfogva inhibiálják a gyomorsav-kiválasztást.
A találmány· tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület és győgyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport,
1-15 szénatomos alkil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport, 2-15 szénatomos alkenil-(3-8 szénatomos)-cikloalkenil-csoport, 2-15 szénatomos alkinil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport, 3-15 szénatomos alkinil-csoport, heteroarilcsoportot tartalmazó csoport, amely lehet heteroaril-(l-10 szénátomos)-alkil-csoport, heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkenil-csoport és heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkinil-csoport , ahol a heteroarilcsoport lehet tienilcsoport és furilcsoport;
7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált-(7-20 szénatomos)-fenil-alkil-csoport,
7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, szubsztituált-(7-20 szénatomos)-fenil-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, szubsztituált-(7-20 szénatomos)-fenil-alkinil-csoport,
1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkinil)-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, szubsztituált-(7-20 szénatomos, fenil)-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos )-alkinil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-(7-12 szénatomos)-fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoportok a szubsztituált-(7-20 szénatomos)-fenil-alkenil-csoportban a szubsztituált-(7-20 szénatomos)-fenil-alkinil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoportban és a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoportban egy vagy két szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport;
R jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport és szubsztituált behzilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport és a; szubsztituált benzilcsoport fenilcsoportja egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport;
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentese fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy hidrogénatom, ahol a szubsztituált fenilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport;
R° jelentése -COR' általános képletü csoport, hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
, ,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R^ jelentése metil3 z 5 z csoport, R jelentése hidrogénatom és R jelentése fenilcsoport, akkor R jelentése nem lehet metilcsoport.
A találmányba beleértjük az (I) általános képletű vegyület valamennyi sztereoizomerjét is.
A találmány szerint előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy szubsztituált- (7-20 szénátomos)-fenil-alkil-csoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport és a szubsztituált fenil-alkil-csoport fenilcsoportja egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom és '
1-3 szénatomos alkilcsoport;
ír jelentése 1-6 széiatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy két. szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport és trifluor-metil-csoport; és
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Másik előnyös, (I) általános képletű vegyületcsoport, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, ahol
R jelentése hidrogénatom;
z
R jelentése 7-12 szénatoraos fenil-alkil-csoport, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmazat, • 9
- 8 amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-me} til-csoport; és iP és ρΛ mindegyikének jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol
R hidrogénatom;
dl R jelentése 8-9 szénatomos alkilcsoport, 9-12 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy 9-12 szénatomos p-klór-fenil-alkil-csoport; és
R^ és Rf mindegyikének jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti előnyös vegyületek például a 2-[(3-p-klór-fenil-n-propil)-amino]-5-hidroxi-piridin és a 2-[(5-fenil-n-pentil)]-amino-5-hidroxi-piridin.
A leírásban alkilcsoport” elnevezés alatt telített, egy vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncu, alifás szénhidrogéncsoportokat értünk, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, tercier-butil-csoport, hexilcsoport, oktilcsoport, 2-etil-hexil-csoport, stb.
A leírásban az alkenilcsoport” elnevezés alatt egy vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncu szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek egy szén-szén kettőskötést tartalmaznak, egyébként telitettek, mint például az *··· · ·« a···«· • · · * · · · • ··· · ···Λ 9 * · · · 9 99 * * ·* ·····♦·9 9 etenilcsoport, propenilcsoport1-butenil-csoport, tercier-butenil-csoport, 2-hexenil-csoport, 2-etil-4-hexenil-csoport, stb.
A leírásban az alkinilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek egy szén-szén hármaskötést tartalmaznak, egyébként telítettek, mint például acetilenilcsoport, propinilcsoport, 1-butinil-csoport, 2-hexinil-csoport, 2-etil-^-hexinil-csoport, stb.
A leírásban ”fenil-alkil-csoport elnevezés alatt fenilcsoportot értünk, amely telített, egyenes vagy elágazó szénláncu, alifás szénhidrogéncsoporthoz kapcsolódik. Ilyen fenil-alkil-csoportok például a fenil-metil-csoport, a fenil-etil-csoport, a fenil-propil-csoport, a fenil-butil-csoport, a fenil-pentil-csoport, a fenil-hexil-csoport, a fenil-oktil-csoport, az 1,1-dimetil-7-fenil-heptil-csoport, stb.
A leírásban a feníl-alkenil-csoport elnevezés alatt fenilcsoportot értünk, amely egyenes vagy elágazó szénláncu, alifás szénhidrogéncsoporthoz kapcsolódik, amely utóbbi egy szén-szén kettőskötést tartalmaz, egyébként telitett. Ilyen fenil-alkenil-csoportok például az 1-fenil-1-butenil-csoport, 1-fenil-1-pentenil-csoport, 1-fenil-3-hexenil-csoport, stb.
A leírásban a ”fenil-alkinil-csoport” elnevezés alatt fenilcsoportot értünk, amely egyenes vagy elágazó • ·
- 10 >
szénláncu, alifás szénhidrogéncsoporthoz kapcsolódik, amely utóbbi egy szén-szén hármaskötést tartalmaz, egyébként telitett. Ilyen fenil-alkinil-csoportok például az 1-fenil-l-butinil-csoport, 1-feni1-1-péntinil-csoport, 1-fenil-3-hexinil-csoport, stb.
A találmány tárgya továbbá eljárás leukotrién szintézis i'nhibiálására emlősökben, az embert is beleértve, melyre az jellemző, hogy az emlősnek leukotrién szintézis inhibiálásban hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogad/ ható savaddiciós vagy bázisaddiciós sóját adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás tüdő asztmás, dermatológiai, érrendszeri, allergiás vagy gyulladásos betegségek kezelésére emlősökben, az embert is beleértve, melynek során az ilyen kezelést igénylő emlősnek a leukotrién szintézist inhibiáló hatásos menynyiségü (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós vagy bázisaddiciós sóját adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás asztma, izületi gyulladás, hörghurut, magas vérnyomás, hypoxia, pepszines fekély, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, sziv-érrendszeri görcs és akut szívizom infarktus kezelésére emlősökben, melynek során az ilyen kezelést igénylő emlősnek, az embert is beleértve, leukotrién szintézist inhibiáló hatásos mennyiségű (I) általános képletű • · ·
- 11 • · «
vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy bázis addiciós sóját adagoljuk.
\ A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszer részeti formált alak előállítására, melynek során az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható· sav vagy bázis addiciós sója leukotrién szintézis inhibiálásban hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Az alábbi, 1. reakcióvázlatban bemutatjuk a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek elő állítási eljárását. Hacsak másképp nem jelezzük, cióvázlatban és ennek leírásában FT, R2, R^, r\ a reak-
és R1 jelentése a fent megadott.
1. reakcióvázlat
COX r (II)-------> (III)-------» (IA) (R = hidrogénatom)
--------* (R6 = cor7 vagy
R7-6(0)-Y ’*** · ·· ···· ·· • · · · · · * „ · ··· · ··« ·« • · · · · · » ·· ·· ·»····· ··
- 12 A (II) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel reagáltatjuk, amely R COX általános képletü v.egyület, ahol
X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és igy a (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A reakciót általában körülbelül -20°C hőmérséklet, körülbelül szobahőmérséklet között, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül legalább 15 percen át. A reakció időtartama a hőmérséklettel változik. A reakciót meggyorsíthatjuk a reakcióelegy melegítésével, a savhalogenid beadagolása után, körülbelül 20 - körülbelül 30°C hőmérsékletre, például körülbelül 25°C hőmérsékletre, legalább 15 percen át, általában körülbelül 0,5 órán át. A reakcióban poláros, aprotikus oldószerek alkalmazhatók. Előnyösen alkalmazható oldószer a diklór-metán, a tetrahidrofurán, az éter és a kloroform.
(I) általános képletű vegyületeket, amelyekben jelentése hidrogénatom [a reakcióvázlatban (IA) általános képlettel jelzett] állíthatunk elő a megfelelő (III) általános képletű vegyület és hidrid redukálószer reakciója segítségével. Alkalmas hidrid redukálószer például a diizobutil-aluminium-hidrid és a nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid. Előnyösen a diizobutil-aluminium-hidrid
• · · · alkalmazható. A reakciót általában körülbelül -78°C - körülbelül -10°C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -23°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban alkal.mazható oldószerek száraz, inért oldószerek, mint 'például a tetrahidrofurán, éter, toluol és benzol. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyület, ahol
9
R jelentése hidrogénatom és egy R^X általános képletű vegyület, ahol
X jelentése az (I) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjavai könynyen reagáló csoport, például klóratom, brómatom, tozilcsoport vagy mezilcsoport, és
R^ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, reakciójával állíthatjuk elő. Amennyiben R^ jelentése metilcsoport, metilezőszerek, mint például dimetil-szulfét is alkalmazhatók.
A reakciót általában száraz, inért atmoszférában, mint például nitrogén vagy argon atmoszférában hajtjuk végre, vízmentes körülmények között, aprotikus, poláros oldószerben. Alkalmazható oldószerek például a tetrahidrofurán, dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid.
· *
- 14 Előnyösen alkalmazható oldószer a dimetil-formamid. Alkalmazható reakcióhőmérséklet körülbelül O°C - körülbelül 1OO°C, előnyösen körülbelül 25°C - körülbelül 3O°C közötti hőmérséklet. A reakció megkönnyíthető az (I) általános képletű vegyületek fenolát-sójának kialakításával úgy, hogy a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Szerves bázisok, mint például trietil-amin, és szervetlen bázisok, mint például nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R° jelentése -COR általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IA) általános képletű vegyületet acilezőszerrel acilezzük. Az acilezőszer lehet aktív észter, például ecetsavanhidrid, vagy savklorid, például az acilezőszer lehet az Y-C(O)-R általános képletű vegyület, ahol
Y jelentése klór- vagy brómatom.
A reakciót általában a reakcióban inért oldószerben, bázis jelenlétében száraz, inért atmoszférában, mint például száraz nitrogén vagy száraz argon atmoszférában hajtjuk végre. Alkalmazható oldószerek például a diklór-metán és az éter. Alkalmazható bázisok például a trietil-amin és a piridin. Más eljárás szerint a bázist, mint például a piridint, oldószerként is alkalmazhatjuk.
*<· ·«
- 15 A reakciót általában körülbelül -20°C - körülbelül 50°C, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 0,5 - körülbelül 2k óra, előnyösen körülbelül 1« óra időtartamon át.
Az (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy szokásos módon, a szabad bázis (I) általános képletű vegyület oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül 1 ekvivalens gyógyszerészetileg elfogadható savval reagsltatjuk.'Szokásos bepárlási és átkristályositási eljárások alkalmazhatók a sók izolálására. Alkalmas savak például az ecetsav, tejsav, borkősav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav, szulfonsav, mint például a metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, és hasonló savak. Előnyösen alkalmazható sav a foszforsav.
Az (I) általános képletű vegyület bázisaddiciós sóit, ahol az általános képletben jelentése hidrogénatom, szokásos eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet körülbelül 1 ekvivalens szervetlen bázissal, mint például alkálifém-hidroxiddal vagy alkáli-földfém-hidroxiddal reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban leirt eljárásokkal állíthatjuk elő [lásd » · · ·
- 16 I például: Pyridine and its Derivatives, Part Three, Erwin Klingsberg, Ed., Interscience Publishers, pp 8 -9., 56o - 565. (1962); Moore, J. A. és munkatársai, J. Org. Chem., 30, 1887. (1965); Hayakawa, I, és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 32, 491¼. (1984); Moore, J. A. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 81, 6049. (1959) közleményeket].
Valamennyi fent 'léirt vagy bemutatott reakcióban a nyomás értéke nem döntő befolyású, hacsak másképp nem jelezzük. Körülbelül 0,5 atmoszféra - körülbelül 5,0 atmoszféra nyomás általában elfogadható, és előnyösen körülbelül 1 atmoszféra és szobahőmérséklet alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói leukotrién szintézist inhibiáló hatással rendelkeznek, és alkalmas hatóanyagok különféle tüdő, gyomor-bélrendszeri, allergiás, gyulladásos, dermatológiai és sziv-érrendszeri betegségek kezelésére. Részletesebben, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyedüli aktív hatóanyagként, valamint alkalmazhatók más, aktív hatóanyagokkal kombinációban emlősök kezelésére, az embert is beleértve, amelyek asztma, bronchitis, tüdőbetegségek, mint például tüdő-magas vérnyomás és hipoxi, ·· _ »*· » ... ·· • · * · « « ·♦ ♦·<· ««« 1«
- 17 V gyomorsav fekélyek, psoriasis, izületi gyulladás, gyulladásos bélbetegség és sziv-érrendszeri görcs, mint például akut szívizom infarktus kezelésére.
A fent leirt betegségek kezelésében az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket az ilyen kezelést igénylő egyednek különféle, szokásos adagolási módon adagolhatjuk, például orális, injekció, helyi vagy aeroszol hordozóanyag formájú adagolási formát alkalmazhatunk, amely'utóbbit belélegzésre vagy helyi alkalmazásra használhatjuk.
Általában az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos dózisa körülbelül 0,01 - körülbelül 100 mg/kg testsúly a kezelt személy vonatkozásában naponta; előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 50 mg/kg/nap.
Ugyan az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban, általában ezeket valamely gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt adagoljuk, az adagolás utjától és a szokásos gyógyszerészeti eljárásoktól függően. Például orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket tabletta formává alakíthatjuk, amelyek hordozóanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, továbbá kapszula formált alakká alakíthatjuk, amelyben önmagukban vagy hordozóanyagokkal együtt fordulnak elő, vagy elixir vagy szuszpenzió formában alkalmazzuk, amelyek ízesítő- és színezőanyagokat is tartalmaznak. Állatok esetében a vegyületeket előnyösen Λ Λ » **· ·· ·· ··* ·«·· ·..·
- 18 i az állat tápanyagába vagy ivóvizébe adagoljuk. Parenterális injekció forma esetében a vegyületek steril, vizes oldat formában adagolhatok, amely más, oldott anyaigokat is tartalmazhat, mint például elegendő sót'vagy glükózt ahhoz, hogy az oldatot izotónikussá alakítsuk. Helyi alkalmazás céljára a vegyületeket oldat, szuszpenzió, gél, krém vagy kenet formában alkalmazhatjuk, amely szuszpenziós formált alakok előnyösen egy vág?/ több hordozóanyagot tartalmasnak abból a célból, hogy a lebomlást megakadályozzák vagy késleltessék, amely adalékanyagok lehetnek aszkorbinsav, nátrium-hidrogén-szulfit vagy ditio-treitol, továbbá pH-beállitó adalékanyagokat tartalmazhatnak, amelyek lehetnek például nátrium-hidroxid, hidrogén-klorid vagy .nátrium-hidrogén-karbonát.
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását tüdőbetegségek (például asztma), allergiás betegségek, dermatológiai betegségek (például psoriasis) és gyulladásos betegségek kezelésében, standard tesztvizsgálatokkal mutathatjuk ki úgy, hogy meghatározzuk a hatóanyag ciklooxigenáz és lipoxigenáz enzim inhibiáló hatását patkány basophil leukémia sejtekben (RBL-1). Ebben a tesztvizsgálatban, amelyet Jakschick és munkatársai [Prostaglandins, 16, 733 - 747. (1978) közleménye] írtak le, egy egyréteges RBL-1 sejtréteget tenyésztünk 1-2 napon keresztül, pörgetett Eagle közegben, amely 15 $ hővel inaktivált magzati borjú szérumot és valamely «··· • β • 4 « ·· · ··* · to · «· 4·· «· ·* * 4 ··
- 19 I antibiotikus hatásu/mycosis ellenes hatású szert tartalmaz. A sejteket centrifugálás után mossuk, majd pufferban inkubáljuk. 0,5 ml térfogatú sejtszuszpen- ziót 30°C hőmérsékleten 10 percig előinkubálunk, /ul dimetil-szulfoxidban készült tesztvizsgálati hatóanyag-oldat; jelenlétében. Az inkubálást párhuzamos 5 /ul d Jf ( C)-arachidonsav etanolos oldatának beadagolásával iniciáljuk, valamint 2 /ul kalcium-ionofár (A-21387) dimetil-szulfoxidban készült oldatát adagoljuk az elegyhez úgy, hogy a végső koncentráció 5 - 7,6 m érték legyen, az előbbi két anyag esetében, sorrendben. 5 perc elteltével az inkubálást befejezzük, 0,27 ml acetonitril/ecetsav (100 : 3) beadagolásával. Ezután vékonyréteg-kromatográfiás analízist végzünk acetonitril/viz/ecetsav eluens alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákban megadott valamennyi olvadáspont-érték nem korrigált.
1. példa
2-[(3-p-Klór-fenil-n-propil)-amino]-5-hidroxi-piridin < * Száraz nitrogén atmoszférában 1,56 g (3,-65 mmól) 2-[(3-p-klór-fenil-n-propil)-amido]-5-(3-p~klór-fenil-n-pr.opanoil-oxi)-piridint oldunk 25 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot -23°C hőmérsékletre hütjük, és 14,6 ml 1 m hexános diizobutil-aluminium-hidriddel reagáltatjuk. A-reakcióelegyet keverjük, majd hagyjuk 18 órán át szobahőmérsékleten állni. Ezután a reakciót 100 ml telitett ammónium-hidroxid hozzáadásával leállítjuk, az elegyet leszűrjük és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist többször 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográíia segítségével szilikagélen (120 g) etil-acetát/hexán 3 : 2 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,6δ g (71 $) sárga, szilárd terméket kapunk. .
Op.: 95 - 97°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 7,7 (d, 1H), 7,3 - 6,9 (m, 5H), 6,3 (d, 1H), 3,2 (t, 2H),
2,6 (t, 2H), 1,9 q, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 3581, 2932, 1615, 1580, 1485 cm1.
• ·
- 21 >
M.S.: 262 (p).
Analízis a ^I^OCl képlet alapján:
számított: C: 64,00; H: 5,75; N: 10,66;
talált: C: 63,45, H: 5,73, N; 10,42.
2. példa
2-((3-p~Klór-f enil-n-propil)-amido]-5-(3-p-klór-fenil-n-propanoil-oxi)-piridin 'Száraz nitrogén atmoszférában 1,42 g (1,29 rnl)
2-amino-5-hidroxi-piridint oldunk 10 ml piridinben, majd 0°C hőmérsékleten 3-p-klór-f enil-n-propanoil-kloriő. tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk, amely oldatot 5,72 g (3>02 mmól) 3-p~klór-fenil-propánsav és tionil-klorid reakciójával állítunk elő, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetstban oldjuk. A szerves oldatot háromszor telitett sóoldattal mossuk, majd egyszer vízzel mossuk, megszáritjuk, és bepároljuk. 240 g szilikagélen a maradékot krómatografáljuk, etil-acetát/hexán 1 : 1 eluens alkalmazásával. így 1,56 g (28 $) sárga, szilárd terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDCip, delta: 8,5 (bs, 1H), 8,4 (bs,
1H), 8,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 7,6 - 7,03 (m, 8H), 3,3 - 2,43 j (m, 8H).
3. példa
2-[(5-Fenil-n-pentil)-amino]-5-hidroxi-piridin
Száraz nitrogén atmoszférában 1,56 g (3,62 mmól) 2-[(5~fenil-n-pentil)-amido]-5-(5-fenil-pentanoil-oxi)-piridint oldunk 25 ml száraz tetrahidrofuránban, az oldatot -23°C hőmérsékletre hütjük, majd 10,9 ml (10,9 mmól) 1 m hexános diizobutil-aluminium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 25 ml ammónium-hidroxid hozzáadásával megbontjuk, majd hagyjuk 18 órán át szobahőmérsékleten állni. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá, és leszűrjük. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 50 ml vízzel, majd egyszer 25 ml telitett sóoldattal mossuk. A szárított szerves oldatot leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen, etil-acetát/hexán 7 : 3 eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 0,21 g sárga, szilárd terméket kapunk.
Op.: 79 - 81°C.
- 23 J
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 8,0 - 7,6 (m, 1H),
7,4 - 7,0 (m, 7H), 6,3 (d, 1H),
3,2 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,0 - 1,2 < (m, 6H).
IR-spektrum (OHCip: 3590, 3420, 1620, 1590, 1480 cm1. M.S.: 256 (p).
Analízis a ^16^20^2^ képlet alapján:
számított: C: 74,97; H: 7,86; N: 10,93;
talált: C: 74,46; H: 7,81; N: 10,93.
4. példa
2-[(5-Fenil-n-pentil)-amidoj -5-(5-fenil-pentanoil-oxi)-piridin
0,9 g (8,17 mmól) 2-amino-5-hidroxi-piridint oldunk 25 ml piridinben, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, és 19,1 mmól 5-fenil-pentanoil-klorid 0,5 ml diklór-metánban készült oldatával reagáltatjuk, amelyet 3,41 g (19,1 mmól) 5-fenil-pentánsav és tionil-klorid reakciójával nyerünk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist kétszer vízzel, kétszer telített sóoldattal mossuk, majd megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk.
- 24 A maradékot 2,40 g szilikagélen etil-acetát/hexán 1 : 3 eluens alkalmazásával krómatografáljuk. 1,56 g (44 szilárd terméket kapunk.
NIvíR-spektrum (CDCl-j), delta: 8,3 - 8,0 (m, 4H), 7,5 -77,0 (m, 10H), 2,9 - 2,2 (m, 8H), 2,0 - 1,4 (m, 8H).
M.S.: 430 (p).

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános</ képletben j
    R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 1-15 s:zénatomos alkil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport,
  2. 2-15 szénatomos alkenil-(3-8 szénatomos ) -cikloalkenil-cs oport , 2-15 szénatomos alkinil-(3-8 szériatomos)-cikloalkil-csoport, 3-15 szénatomos alkinilesöpört, heteroarilcsoportot tartalmazó csoport, amely lehet heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkil-csoport, heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkenil-csoport, és heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkinil-csoport, ahol a heteroarilcsoport tienilcsoport és furilcsoport; 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, szubsztituált 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, szubsztituált 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos )-alkil-csoport , fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos )-alkil-csoport , 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport,
    1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, ‘fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)^ -alkenil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-(7-12 szénatomos)-fenil-alkil-csoport; ahol a fenilcsoportok a szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoportban, a szubsztituált 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoportban, a szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoportban és a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoportban egy vagy két szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport;
    o
    R jelentése hidrogénatom;
    □
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport és szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport és a szubsztituált benzilcsoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, ,1-¾ szénatomos alkilcsoport, 1-¾ szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport;
    R^ jelentése hidrogénatom vagy l-β szénatomos alkilcsoport;
    R·’ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-¾ szénatomos alkilcsoport, 1-¾ szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport;
    z Ύ
    R° jelentése -COR általános képletű csoport, hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és jelentése hidrogénatom vagy 1-¾ szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R^ jelentése metil3 5 csoport, R jelentése hidrogénatom és R jelentése fenil csoport, R~ jelentése nem lehet metilcsoport.
    - 28 .2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben ή
    R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 7-2Θszénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport a 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoportbán kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom és 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül fluoratom, klóratom, metilcsoportbetűcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, trifluor-metil-csoport lehetnek, és
    R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
    R jelentése 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    R^ és ρΛ jelentése egyaránt hidrogénatom.
    • · ··
    - 29 Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben ή
    R“ jelentése 8-9 szénatomos alkilcsoport, 9-12 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy 9-12 szénatomos p-klór-fenil-alkil-csoport, és
    R·5 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom.
  4. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy ez 2-[(3-p-klór-fenil-n-propil)-amino]-5-hidroxi-piridin, és 2-[(5-fenil-n~pentil)-amino]-5-hidroxi-piridin.
  5. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy ez 2-[(3-p-klór-fenil-n-propil)-amino]-5-hidroxi-piridin vagy 2-[(5-fenil-n-pentil)-amino]-5-hidroxi-piridin.
  6. 7. Eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület leukotrién szintézis inhibiálásában hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  7. 8. Eljárás emlősökben leukotrién szintézis inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az emlősnek az (I) általános képletű vegyület leukotrién szintézis inhibiálásában hatásos mennyiségét adagoljuk.
    • ·
  8. 9. Eljárás tüdő, asztma, dermatológiai, sziv-érrendszeri, allergiás vagy gyulladásos betegség kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek, ámelyék ilyen kezelést igényelnek, az (I) általános képletü vegyület leukotrién szintezik inhibiáló mennyiségét adagoljuk. ;
  9. 10. Eljárás asztma, izületi gyulladás, bronchitis, magas vérnyomás, hypoxia, gyomorfekély, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, sziv-érrendszeri görcs és akut szívizom infarktus kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az (I) általános képletű vegyület leukotrién szintézis inhibiálásában hatásos menynyiségét adagoljuk.
  10. 11. Eljárás az (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, ahol az általános képletben
    R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 1-15 szénatomos alkil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport, 2-15 szénatomos alkenil-(3-8 szénatomos) -cikloalkil-csoport , 2-15 szénatomos alkinil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport,
    3-15 szénatomos alkinilcsoport, heteroarilcsoportot tartalmazó csoport, amely lehet heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkil-csoport, heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkenil-csoport és • · · · · ···· ··· ··
    - 31 heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkinil-csoport, ahol a heteroarilcsoport lehet tienilcsoport és furilcsoport; 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos £enil-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csöpört, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos )-alkinil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos £enil-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-(7-12 szénatomos)-fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport a szubsztituált, 7-20 szénatomos £enil-alkenil-csoportban, a szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoportbán, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoportban és a szubsztituált fenoxi-(2.-6 szénatomos)-alkinil-csoportban egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport és szubsztituált benzilcsoport, ahol a fenilcsoport a szubsztituált benzilcsoportban és szubsztituált fenilcsoportban egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport , jelentése fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy hidrogénatom, ahol a szubsztituált fenilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport,
    R° jelentése hidrogénatom, γ '
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy^amennyiben R^ jelentése metilcsoport, Pv jelentése hidrogénatom és R jelentése fenilcsoport, R. jelentése nem lehet metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képlet ü vegyületet, ahol
    R1, R-\ r4 és R^ jelentése a fenti, egy hidrid redukálószerrel reagáItatjuk, és kívánt esetben az (IA) általános képletű képződött vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
  11. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, amelyben az (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját állítjuk elő, ahol az általános képletben
    A
    R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst • · · *
    - 34 tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom és 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    3 ''
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    R2* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, amelyben az (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját állítjuk elő, ahol az általános képletben
    A
    R jelentése 7-12 szénatomos fenil-alkil-osoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    R^ és R^ mindegyikének jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
    1 3 K
    R , R , ΐτ és R^ jelentése a 11. igénypontban megadott, és egy R GOX általános képletű savhalogenid, ahol az álta lános képletben jelentése halogénatom, és jelentése a.fentmegadott, reakciójával állítjuk elő.
  14. 15. Eljárás az (IB) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 1-15 szénatomos alkil-(3~8 szénatomos)-cikloalkil-csoport, 2-15 szénatomos alkenil-(3-8 szénatomosj-cikloalkenil-csoport, 2-15 szénatomos alkinil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csöpört,
    3-15 szénatomos alkinilcsoport, heteroarilcsoportot tartalmazó csoport, amely lehet heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkil-csoport, heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkenil-csoport és heteroaril-(l-10 szénatomos)-alkinil-csoport, ahol a heteroarilcsoport lehet tienilcsoport és furilcsoport; 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, 7-20 szénato--mos fenil-alkinil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos )-alkinil-csoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-(7-12 szénatomos)-fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoportok a szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoportban, a szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoportban és a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoportban egy vagy két szubsztituenst
    - 37 ·♦ ······ • · · · * ·♦*·· • · * · *··· ···»J tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomosalkilcsoport és trifluor-metil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom,
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport és szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport és a szubsztituált benzilcsoport fenilcsoportja egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy hidrogénatom, ahol a szubsztituált fenilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport,
    R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R^ jelentése metilcsoport, R jelentése hidrogénatom és R jelentése, fenilcsoport, akkor R jelentése nem lehet metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypontban megadott (IA) g általános képletű vegyületet R X általános képletű metilezőszerrel reagáltatjuk, ahol az általános képletben
    R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
    X jelentése klóratom, brómatom, tozilcsoport, mezilcsoport vagy más, olyan csoport, amely az (IA) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjával reagál, és kívánt esetben az (IB) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
  15. 16. Eljárás az (IC) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, ahol
    R“ jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 1-15 szénatomos alkil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport, 2-15 szénatomos alkenil-(3-8 szénatomos)-cikloalkenil-csoport, 2-15 szénatomos alkinil-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-csoport, ···« • * :··· .·· • · · 4 β ·· ···· ··« «φ
    3-15 szénatomos alkinilcsöpört, heteroarilcsoportot tartalmazó csoport, amely lehet heteroaril-(1-10 szénatomos)-alkil-csoport, heteroaril-(1-10 szénatomos)-alkenil-csóport, héteroaril-(1-10 szénatomos)-alkinil-csoport, ahol a heteroarilcsoport lehet tienilcsoport és furilcsoport; 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkenil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos ·' fenil-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, íenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoport, szubsztituált, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos )-alkenil-csoport, fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport, szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-(7-12 szénatomos)-fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoportok a szubsztituált, 7-20 szénatomos • · fenil-alkenil-csoportban, a szubsztituált,
    7-20 szénatomos fenil-alkinil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoportban, a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkenil-csoportban és a szubsztituált fenoxi-(2-6 szénatomos)-alkinil-csoportban egy vagy két szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkpxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom,
    Pl jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport és szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport és a szubsztituált benzilcsoport fenilcsoportja egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport,
    R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport , ti
    R jelentése fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy hidrogénatom, ahol a szubsztituált
    - 41 fenilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, γ jelentése -COR általános képletű csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben jelentése metilcsoport, R jelentése hidrogénatom és R jelentése fenilcsoport, akkor R jelentése nem lehet metilcsoport;
    azzal jellemezve, hogy a megfelelő (IA) általános képletü, 11. igénypontban megadott vegyületet acileziik, és kívánt esetben az (IB) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
  16. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, ahol
    R- jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom és 1-3 szénatomos alkilcsoport , • · ·
    - 42 J ·
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsopört, etoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol
    R jelentése 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, amelyben kívánt esetben a fenilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    Rv és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokt alkalmazzuk.
  18. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás az (IC) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol • ·
    - 43 η
    R jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a fenil\ csoport a 7-20 szénatomos fenil-alkil-csopoirtban egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom és 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.-
  19. 20. A 16. igénypont szerinti eljárás az (IC) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben
    R jelentése 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, • · · • · · • · • ····
    - 44 1-3 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport, és
    RJ és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, azzal, jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált ki indulási anyagokat alkalmazzuk.
HU9203847A 1990-06-07 1991-04-12 Process for preparing hydroxi- and alkoxi-piperidines and pharmaceutical compositions containing said compounds HUT64749A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/534,789 US5001136A (en) 1990-06-07 1990-06-07 Leukotriene-synthesis-inhibiting 2-substitutedmethylamino-5-(hydroxy or alkoxy)pyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203847D0 HU9203847D0 (en) 1993-03-29
HUT64749A true HUT64749A (en) 1994-02-28

Family

ID=24131541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203847A HUT64749A (en) 1990-06-07 1991-04-12 Process for preparing hydroxi- and alkoxi-piperidines and pharmaceutical compositions containing said compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5001136A (hu)
EP (1) EP0532528A1 (hu)
KR (1) KR930700446A (hu)
CN (1) CN1057051A (hu)
AU (1) AU642502B2 (hu)
CA (1) CA2084190A1 (hu)
CS (1) CS172991A3 (hu)
FI (1) FI925523A0 (hu)
HU (1) HUT64749A (hu)
IE (1) IE911930A1 (hu)
IL (1) IL98322A0 (hu)
NZ (1) NZ238407A (hu)
PT (1) PT97883A (hu)
TW (1) TW206216B (hu)
WO (1) WO1991018881A1 (hu)
YU (1) YU101391A (hu)
ZA (1) ZA914324B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914340A (en) * 1997-03-21 1999-06-22 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating dermatoses
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US10327743B2 (en) 1999-04-09 2019-06-25 Evalve, Inc. Device and methods for endoscopic annuloplasty
US7226467B2 (en) 1999-04-09 2007-06-05 Evalve, Inc. Fixation device delivery catheter, systems and methods of use
US6752813B2 (en) 1999-04-09 2004-06-22 Evalve, Inc. Methods and devices for capturing and fixing leaflets in valve repair
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
US10667823B2 (en) 2003-05-19 2020-06-02 Evalve, Inc. Fixation devices, systems and methods for engaging tissue
US8052592B2 (en) 2005-09-27 2011-11-08 Evalve, Inc. Methods and devices for tissue grasping and assessment
JP5124274B2 (ja) 2004-09-27 2013-01-23 エヴァルヴ インコーポレイテッド 組織の把持および評価のための方法および装置
EP1855623B1 (en) 2005-02-07 2019-04-17 Evalve, Inc. Devices for cardiac valve repair
DE102005023607A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-23 Basf Ag Aromatische Heterocyclen als Stabilisatoren polymerisationsfähiger Verbindungen
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
EP2477555B1 (en) 2009-09-15 2013-12-25 Evalve, Inc. Device for cardiac valve repair
US8945177B2 (en) 2011-09-13 2015-02-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Gripper pusher mechanism for tissue apposition systems
US9889139B2 (en) * 2011-12-21 2018-02-13 Research Cooperation Foundation Of Yeungnam University Method of treating inflammatory bowel disease comprising administering a pharmaceutical composition comprising a 6-aminopyridin-3-ol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject
US10390943B2 (en) 2014-03-17 2019-08-27 Evalve, Inc. Double orifice device for transcatheter mitral valve replacement
US10188392B2 (en) 2014-12-19 2019-01-29 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Grasping for tissue repair
US10524912B2 (en) 2015-04-02 2020-01-07 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Tissue fixation devices and methods
US10376673B2 (en) 2015-06-19 2019-08-13 Evalve, Inc. Catheter guiding system and methods
US10238494B2 (en) 2015-06-29 2019-03-26 Evalve, Inc. Self-aligning radiopaque ring
US10667815B2 (en) 2015-07-21 2020-06-02 Evalve, Inc. Tissue grasping devices and related methods
US10413408B2 (en) 2015-08-06 2019-09-17 Evalve, Inc. Delivery catheter systems, methods, and devices
US10238495B2 (en) 2015-10-09 2019-03-26 Evalve, Inc. Delivery catheter handle and methods of use
US10736632B2 (en) 2016-07-06 2020-08-11 Evalve, Inc. Methods and devices for valve clip excision
US11071564B2 (en) 2016-10-05 2021-07-27 Evalve, Inc. Cardiac valve cutting device
US10363138B2 (en) 2016-11-09 2019-07-30 Evalve, Inc. Devices for adjusting the curvature of cardiac valve structures
US10398553B2 (en) 2016-11-11 2019-09-03 Evalve, Inc. Opposing disk device for grasping cardiac valve tissue
US10426616B2 (en) 2016-11-17 2019-10-01 Evalve, Inc. Cardiac implant delivery system
US10779837B2 (en) 2016-12-08 2020-09-22 Evalve, Inc. Adjustable arm device for grasping tissues
US10314586B2 (en) 2016-12-13 2019-06-11 Evalve, Inc. Rotatable device and method for fixing tricuspid valve tissue
EP3621529A1 (en) 2017-05-12 2020-03-18 Evalve, Inc. Long arm valve repair clip
WO2021011653A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Evalve, Inc. Independent proximal element actuation methods
US12048448B2 (en) 2020-05-06 2024-07-30 Evalve, Inc. Leaflet grasping and cutting device

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7201747A (en) * 1971-02-10 1972-08-14 2-amino-3-hydroxypyridine derivs - cardiovascular active
US4038396A (en) * 1975-02-24 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
YU101391A (sh) 1994-05-10
KR930700446A (ko) 1993-03-15
CN1057051A (zh) 1991-12-18
WO1991018881A1 (en) 1991-12-12
EP0532528A1 (en) 1993-03-24
HU9203847D0 (en) 1993-03-29
TW206216B (hu) 1993-05-21
CA2084190A1 (en) 1991-12-08
IL98322A0 (en) 1992-06-21
US5001136A (en) 1991-03-19
CS172991A3 (en) 1992-08-12
FI925523A (fi) 1992-12-04
AU642502B2 (en) 1993-10-21
AU7867591A (en) 1991-12-31
ZA914324B (en) 1993-01-27
NZ238407A (en) 1993-04-28
PT97883A (pt) 1992-04-30
FI925523A0 (fi) 1992-12-04
IE911930A1 (en) 1991-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64749A (en) Process for preparing hydroxi- and alkoxi-piperidines and pharmaceutical compositions containing said compounds
US4107310A (en) Quinoline-3-carboxamides
US4528291A (en) 2-(4&#39;-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US4298743A (en) 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
FI89911C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner
DE3855549T2 (de) Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen Ulcer
DE69432542T2 (de) Tetraderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JPS609755B2 (ja) 異項環式化合物
US4379791A (en) 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS61130280A (ja) ピペリジン誘導体
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
WO2023016440A1 (en) Deuterated compounds
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
US3829422A (en) 1,4-substituted-pyrimidin-2(1h)-ones
EP0683159A1 (de) Substituierte Furoxane
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPS6168488A (ja) 新規なピリジルエチル‐ジヒドロピリジン類
JPS6210091A (ja) チエノ−１，２−チアゾ−ル誘導体、それの製造方法、それを含有する製剤およびそれを脂質降下剤として使用する方法
AU682218B2 (en) Tetrazole derivatives, their production and use
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPH0249781A (ja) ピリジニウム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee