CS172991A3 - Derivatives of hydroxy- and alkoxypyridines - Google Patents

Description

Deriváty hydroxy a alkoxypyridinů.

Oblast techniky

Vynález se týká hydroxysubstituovaných a alkoxysub-stituovaných pyridinů, konkrétné je možno uvést, že se vynáleztýká 2-substituovaných amino-5-(hydroxy nebo alkoxy)pyridinůa acylových derivátů odvozených od těchto sloučenin. Tytosloučeniny podle uvedeného vynálezu představují inhibitoryleukotrienových syntéz a jsou z tohoto důvodu využitelnépro léčení pulmonárních, zánětových, dermatologických,alergických a kardiovaskulárních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Fokud se týče dosavadního stavu techniky uvádíWatniek a kol., v Arch. Int. Pharmaeodyn.,_1SO, 73-90_ (1971),že clonixin (což je 2-(2'-methyl-3'-chloranilino)nikotinovákyselina) projevuje protizánětové a analgetické vlastnosti. 2 další publikace, to znamená Nantha a kol.,

Acta Fol. Fharm., 33(l), 7-11(1976), jsou známy určité deri-váty 2ěanilino-5-hyóroxynikotinové kyseliny, včetně 6-methyl- 2-anilin-5-hydroxynikotinové kyseliny. V patentu Spojených států amerických č. 4 038 396,jehož autorem je Shen a kol., se uvádí, že určité oxazolo-/ 4,5-bZpyridiny projevují protizánětové vlastnosti. V další publikaci, t. zn. Moore a kol., J. Org.

Ghem., 32, 1353 - 1360 (1966) se uvádí postup výroby určitých 2-karbonylamino-J-fenyl-4-methyl-5-hydroxypyridinů, který se provádí zahříváním nenasycených acyldiazabicyklických ketonů v methanolu. - 2 - ώ dosavadního stavu techniky, viz. 'áoore a kol., J. Qrg. Chem., jC, 1337-5 (l5ó4) je rovněž znám postupvýroby 2-methj lamino-3-fenyl-4-msthyl-5-hydroxypyridinu,při kterém se postupuje tak, že se zahřívá 2,5-dimethyl- 4-fenyl-'2, j-dihydro-6H-diazapin-ó-on v bazickém Činidle.

Rovněž je znám z dosavadního stavu techniky,viz. Lombardino a kol., J. fóed. Chem., 24, 35-42 Í1931), 2-amino-5-methoxypyridin jako meziprodukt při syntéze urči-tých metabolitů protizánětového činidla piroxicamu. V současné době se léčení astma soustřeďuje na v uvolňování akutního bromchospasmu za pomoci užívání broncho-dilatátorů. Předpokládá se, že akutní bronchospasmus jepouze zjevným projevem chronického zánětu. Uvažuje se, želeukotrieny hrají roli jak při bronchospasmu tak i přichronickém zánětu. Tyto látky jsou znány jako účinné vazodi-latátory a chemotaktická činidla. Tyto látky jsou rovněžprodukovány při alergických reakcích a způsobují pomalou „ ........kontrakci plicní -tkáně-ln-vitro.· To znamená,že inhibitor'" leukotrienová syntézy představuje takto látku, kterou je . mož-no použít pro léčení astma a jiných pulmonárních onemocnění.

Chronické žaludeční a duodenální vředy, společněoznačované jako vředy zažívacího ústrojí, jsou předmětemmnoha různých způsobů léčení, včetně speciálních diet,léčebné terapie a chirurgických zákroků, což závisí nastavu nebezpečnosti tohoto onemocnění. Zejména cennýmitherapeutickými činidly, které jsou použitelné pro léčenížaludečního překyselení a vředů zažívacího ústrojí, jsouantagonisty specifického receptoru histaminu , kteréblokují účinek fyziologicky aktivní sloučeniny histaminuna H^-receptorových místech v těle zvířat a tím inhibujísekreci žaludeční kyseliny.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

ve kterém znamená : r! alkylovouskupinu obsahující 1 až 15 ato-mů uhlíku, (C^-C^)alkyl-(Cg-Cg.) cykloalkylovou skupinu,(Cg-C^^Jalkehyl-ÍC^-CgJcykloalkenylovou skupinu, ^2^15^alkinyl-(Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu , (Cg-C^Jalkinylo-vou skupinu, skupinu Obsahující heteroarylovou skupinu,která je vybrána ze skupiny zahrnující heteroaryl-(C^ -Gio>-alkylové skupiny, heteroaryl-ÍC^-C^Jalkenylové skupinya heteroaryl-(C^.-C^)alkinylové skupiny, přičemž heteroary-lová Část v těchto skupinách je vybrána se skupiny zahr-nující thienylovou skupinu a furylovou skupinu ,* dále(Cy-C2Q)fenylalkylovou skupinu, substituovanou (Ογ-Ο2θ)-fenyl alkylovou skupinu, (C^-C2o)fenylalkenylovou skupinu,substituovanou (Cy-CgQÍfenylalkenylovou skupinu,(C?-C2Q)fenylalkinylovou skupinu, substituovanou(C7-C2Q)fenylalkinylovou skupinu, (C^-CgJalkoxy-^-Cg)-alkylovou skupinu, fenoxy-(C2-C^)alkylovou skupinu,substituovanou fenoxy-ÍC^-C-)alkylovou skupinu,(Ci-C^alkoxy-^-CgJalkenylovou skupinu, (C^-Gg)alkoxy- -—•A·» - 4 - (C£-Cg)alkinylovou skupinu, fenoxy-íC^-C^Jalkenylovou skupí nu, substituovanou (C^-C2Q)fenylalkýlovou skupinu,substituovanou fenoxy-^-C^alkenylovou skupinu, fenoxy-(C9-CxJalkinylpvou skupinu, substituovanou fanoxy-ťC^-C^)-alkinylovou skupinu a (Cy^^Jfenylalkyl-ÍC^-Cipfanyl·-alkylovou skupinu, přičemž uvedené fenylové části vuvedené substituované (C^-C^Jfenylalkenylové skupině,substituované (Cy-C2Q)fenylalkinylové skupině, substituo-vané fenoxy-^-C^)alkylové skupině, substituovanéfenoxy-^-C^alkenylové skupině a substituovanéfenoxy-^-C^alkinylové skupině jsou substituoványjedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupinyzahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkoxyskupiny obsa-

hující 1hující 1skupinu J až 4 atofijy uhlíku, alkylové skupiny obsa-až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou „2 R je atom vodíku ,

RJ je atom vodíku, alkylová skupina obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina,substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina asubstituovaná benzylová skupina, ve kterých uvedenásubstituovaná fenylová skupina a fenylová Část uvedenésubstituované benzylová skupiny je substituována jedním aždvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnují-cí atom chloru, fluoru, bromu, alkoxyskupiny obsahující1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až4 atomy uhlíku a trifluormethanovou skupinu J 4

R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku J 5 R je fenylová skupina, substituovaná fenylo-vá skupina nebo atom vodíku, přičemž uvedená substituovanáfenylová skupina je substituována jedním až dvěma substituen-ty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom chloru, - 5 - bromu, fluoru, alkoxyskupíny obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomyuhlíku a trifluormethanovou skupinu ,* z* ry

3° je skupina -COR' , atom vodíku nebo alkylo-vá skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku J 7 R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsa-nující 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, že substituent 4 3 5 R je methylová skupina, R je atom vodíku a R jefenylová skupina, potom substituent R^ nemůže být methylo-vá skupina, a dále farmaceuticky přijatelných solí odvozených od uvedenýchsloučenin.

Rozsah uvedeného vynálezu rovněž zahrnuje všechnystereoisomerní sloučeniny odvozené od sloučenin obecnéhovzorce I . ,

Ve výhodném provedení se uvedený vynález týkásloučenin obecného vzorce I , ve kterém znamená R^ alkylovou skupinu obsahující1 až 15 atomů uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující7 až 20 atomů uhlíku nebo substituovanou fenylalkylovouskupinu obsahující 7 až 20 atomů uhlíku, přičemž uvede-ná fenylová Část uvedené substituované fenylové skupinya uvedená substituovaná fenylaikylová skupina mohou býtsubstituovány jedním až evěma substituenty nezávislevybranými ze skupiny zahrnující atom chloru nebo alkylovouskupinu obsahující 1 až ó atomy uhlíku RJ představuje alkylovou skupinu obsahující1 až ó atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která jepřípadně substituována jedním až dvěma substituenty -0- nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu,ethoxyskupinu a C5\ , a 4 R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinuobsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I ,p ve kterém znamená S atom vodíku,η R je fenylalkylová skupina obsahující 7až 12 atomu uhlíku, která může být substituována vefenylové části jedním nebo dvěma substituenty nezávislevybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru,alkylová skupiny obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu ; a _ _ 3 A_ __ _ g a.. Kazdy představujeJatom vodíku.

Podle zejména výhodného provedení podle uvede-ného vynálezu se tento vynález týká sloučenin obecnéhovzorce I , ve kterém znamená atom vodíku , R1 je alkylová skupina obsahující 8 až 9atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující 9 až 12Latomů uhlíku nebo p-chlorfenylalkylová skupina obsahující9 až 12 atomů uhlíku, a 3 4 R a R představují každý atom vodíku.

Jako příklad výhodných sloučenin podle uvedenéhovynálezu je možno uvést 2-(j-p-chlorfenyl-n-propyl)amino-5-hydroxypyridin a 2-(5-fenyl-n-pentyl)amino-5-bydroxy- - 7 - pyridin. Výše uvedeným termínem "alkylová skupina" , kterýbyl použit ve shora uvedeném textu 'se míní nasycené,jednovazné, alifatické uhlovodíkové zbytky s přímým neborozvětveným řetězcem, jako jsou například methylová skupi-na, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina,t-butylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina, 2-ethylhexylová skupina, atd. Výše uvedeným termínem"alkenylové skupina" ,který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní jednovaznýuhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcemkterý obsahuje jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlík-uhlík,přičemž tento zbytek je jinak nasycený, jako jsou napříkladethenylová skupina, propenylová skupina, 1-butenylová sku-pina, t-butenylová skupina, 2-hexenylová skupina, 2-ethyl- 4-hexenylová skupina, atd. Výše uvedeným termínem "alkinylová skupina" ,který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní uhlovo-díkový zoytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kterýobsahuje jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž tentozbytek je jinak nasycený, přičemž jako příklad těchto skupinje možno uvést, acetylenylovou skupinu, propinylovou sku-pinu, 1-butinylovou skupinu, 2-hexynilovou skupinu, 2-etxbyl-4-hexinylovou skupinu.^ atd. Výše uvedeným terminem "fenylalkylová skupina",který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní fenylo-vá skupina připojená na nasycený alifatický uhlovodíkovýzbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příkladtěchto fenylalkylových skupin je možno uvést fenylmethy-lovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovouskupinu, fenylbutylovou skupinu, fenylpentylovou skupinu, - 8 - fenylnexylovou skupinu, fenyloktylcvou skupinu,7-fenylheptylovcu skupinu, atd. 1,1-dimethy Výše uvedeným termínem "fenylalkeuylová skupina",který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní feny-lová skupina připojená k alifatickému uhlovodíkovémuzbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahujejednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž je tento zbytekjinak nasycený. Jako příklad těchto fenylakenylovýchskupin je možno uvést 1-fenyl-l-butenylovou skupinu, 1-fenyl-l-pentenylovou skupinu, l-fenyl-3-hexenylovou skupi-nu, atd. Výše uvedeným termínem "fenylalkinylová skupina",který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní fenylová f skupina, která je připojená k alifatickému uhlovodíkovémuzbytku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec, a kterýobsahuje jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž je tentozb"ytěk^jiňak'ňašyceny7~íláko příklad těchto fenylalkinylových'skupin je možno uvést 1-fenyl-l-butinylovou skupinu, l-fenyl-l-pentinylovou skupinu, 1-fenyl-J-hexinylovou sku-pinu, atd.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náležípostup inhibování leukotrienové syntézy u savců, včetnělidí, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podáváúčinné množství ihhibující průběh leukotrienové syntézysloučeniny obecného vzorce 1 nebo farmaceuticky přijatel-né kyseliny nebo bazické adiční soli. odvozené od této slou-čeniny.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způ-sob zpracovávání pulmonárních, astmatických, dermatolo-gických, kardiovaskulárních, alergických nebo zánětovýchonemocnění u savců, včetnč lidí, jehož podstata spočívá - 9 - v tom, že se podává savcům v případě potřeby tohoto léčeníúčinné množství ihhibující leukotrienovou syntézu slouče-niny obecného vzorce 1 nebo farmaceuticky přijatelnésoli s kyselinou nebo s bazickou sloučeninou odvozené odtéto sloučeniny.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsobléčení astma, artritidy, bronchitidy, hypertenze, hypo.xie,vředů v zažívacím ústrojí, psoriázy, zánětových onemocněnístřev, kardiovaskulárního spasmatu a akutních infarktůmyokardu u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se podá-vá těmto savcům, včetně lidí účinné množství, které inhibujeleukotrienovou syntézu, sloučeniny obecného vzorce I nebofarmaceuticky přijatelné soli s kyselinou nebo s bazickoulátkou odvozenér. od této sloučeniny.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farma-ceutický prostředek, který obsahuje účinné množství inhibují-cí leukotrienovou syntézu sloučeniny obecného vzorce Inebo farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou nebo s bazic-kou sloučeninou odvozené od výše uvedené sloučeniny, afarmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. V následujícím reakčním schématu je ilustrovánpostup přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle uvedené-ho vynálezu. Dokud nebude uvedeno jinak, potom mají v uvede-ném reakčním schématu a v diskuzi, která následuje, symbolyR1 , R2 , R-3 , R4 , R? , a R* stejný význam jako bylouvedeno shora. - 10 - (II)

R1 CQX

00CR1

H (XII)

Y

2 R9X nebo

- 11 Λ

R2 (13) (R° = COR7nebo R^ ) -Podle tohoto reakčního ,schématu sloučenina obec-ného vzorce II se uvádí do reakce s halogenidem kyselinyobecného vzorce

R^GOX h ve kterém znamená X atom halogenu, ve výhodném provedeníatom chloru, . za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. lato reakce- seobvykle provádí přiteplote pohybující se v rozmezí od asi-20 °C do asi teploty místnosti, ve výhodném provedenípodle vynálezu při teplotě asi 0 °C, po dobu přinejmenším15 minut. Reakční doba se mění podle teploty. Tuto reakcije možno urychlit zahříváním reakční směsi po přídavkuveškerého množství halogenidu při teplotě asi 20 °C ažasi 30 G , jako je například 25 °C , po dobu přinejmenšímasi 0,5, hodiny. Fro tuto reakci je možno použít polárníaprotická rozpouštědlo. lakovými výhodnými rozpouštědlyjsou například methylenchlorid, tetrahydrofuran, eter achloroform. - 12 -

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kteřém substi-tuent znamená atom vodíku (které jsou reprezentovány' v uvedeném reakčním schématu obecným vzorcem IA) se připra-ví reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce lils hydridovým redukčním činidlem. Mezi vhodná hybridováredukční činidla je možno zařadit čiisobutylaluminiumhydrida bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Ve výhodném provede-ní podle uvedeného vynálezu se používá diisobutylaluminiumhydrid.Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotěpohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi -10 °G ,přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používáteploty asi -23 °C . Mezi vhodná rozpouštědla, použitelnápro tuto výše uvedenou reakci, je možno zařadit sucháinertní rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran,eter, toluen a benzen. Ve výhodném provedení podle uvedenéhovynálezu se používá tetrahydrof uranu.

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém sub-stituent 3° představuje alkylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku , je možno připravit reakcí odpo-vídající sloučeniny obecného vzorce I , ve které substi-tuent Hg znamená atom vodíku, se sloučeninou obecnéhovzorce

39X ve kterém substituent X představuje skupinu,, která snadnoreaguje s hydroxylovou skupinou sloučeniny obecného vzorce± , jako je například atom chloru, bromu, tosylová skupina,nebo mesylová skupina, a 3^ představuje alkylovou skupinu obsahující1 až' 7 atomů uhlíku. ó V případě, že substituent 3 je methylová skupina, potomje možno rovněž použít methylační činidlo, jako je napříkladdimethylsulfát.

Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí v -1.- 3uchs inertní atmosféře, jako například v at.no sf éře dusí ke. nebo argonu,aprotického, 23 vezvodých podmínek, příčení se používápolárního rozpouštědla. Jako příklad tohoto aprotického polárního rozpouštědla je možno uvést telra-hydrofuran, dmethylformamid a dimethylsulfoxid. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá dimethylform- amidu. Vhodná reakční teplota pro tuto výše uvedenou reakcise pohybuje v rozmezí od asi O do asi 100 °C , vevýhodném provedení v rozmezí od asi 25 do asi _>0 C .řrůběh této reakce je možno usnadnit tak, že se při tétoreakci tvoří fenolatová sůl odvozená od výše uvedenésloučeniny obecného vzorce I , přičemž se tato výše uvedenáreakce provádí v přítomnosti bazická sloučeniny. V tomtopřípade je možno použít organických bazických látek, jakoje například triethylamin, a anorganických bazických látek,jako je například hydroxid sodný- a hydroxid draselný.

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých Q 7 substituent R představuje skupinu -COR je možnopřipravit acylací odpovídajících sloučenin obecnéhovzorce 1A acylačním činidlem. Tímto acylačním Činidlemmůže být aktivní aster, jako je například anhydrid kyse-liny octové, nebo chlorid kyseliny. Jako přiklad tohoto acy-lačního činidla je možno uvést sloučeninu obecného vzorce

ve kterém Ϊ představuje atom chloru nebo bromu. - 14 - i’ato reakce se všeobecně řečeno provádí v inertnímreakcním rozpouštědle v.přítomnosti bazické látky a podatmosférou suchého inertního plynu, jako je například suchýdusík nebo suchý argon. Jako příklad rozpouštědel, které >je možno použít pro tuto reakci je možno uvést methylen-chlorid a eter. Jako příklad vhodných bazických látekvhodných pro výše uvedenou reakci je možno uvést triethyl-amin a pyridin. V alternativním provedení je možno jámorozpouštědla použít py bazické látky, jako je napříkladpyridin. Tato výše uvedená reakce se obvykle udržuje nateplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi50 °G , přičemž ve výhodném provedení podle Uvedenéhovynálezu je tato teplota asi 0 °C , a tato reakce probíhápo dobu v rozmezí od asi 0,5 do asi 24- hodin, ve výhod-ném provedení po dobu asi 2 hodin.

Adiční sůl s kyselinou odvozená od sloučeninyobecného vzorce 1 se připraví běžně známým způsobem,při kterém se zpracovává roztok nebo suspenze volné bazic-ké látky obecného vzorce I s asi jedním chemickýmekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Pro odděle-ní a isolování takto získané soli se používá běžného způso-bu zkoncentrování roztoku a rekrystalizace. Jako příkladvhodných kyselin pro výše uvedené použití je možno uvéstkyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou,kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou,kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinubenzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou,kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovo-díkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou,kyselinu sulfamovou, kyselinu sulfonovou, jako jsou napří-klad kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová,a další odvozené kyseliny. Ve výhodném provedení se jakokyseliny pro výše uvedené účely používá kyselina fosfo-rečná. - 15 -

Adiční soli s bazickými látkami, která jscu odvo-zené od sloučenin obecného vzorce i , ve kterém substi-tuent fi- znamená atom vodíku, je možno připravitběžným způsobem, při kterém se doreakce uvádí tyto slou-čeniny obecného vzorce 1 s asi jedním chemickým ekvi-valentem anorganické bazické sloučeniny, jako je napříkladhydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalickýchzemin.

Sloučeniny obecného vzorce ' II je možno připra-vit pomocí postupů známých z literatury podle dosavadníhostavu techniky nebo pomocí metod, které jsou běžněodborníkům pracujícím v daném oboru známy (viz. napříkladPyridine and its Béřivátíves, Part Three, Erwin Klingsberg, £d., Interscience Publishers, str. 8-9 , 560 - 565 (1962) JMoore, J. A. a kol., J. Org. Chea., JO, 1887 (1965) ,*

Hayakawa , I. a kol., Chem. Fharm. Bull., 32, 4914 (1984) J 'Moore, J. A. a kol., J. Am. Chem. Soc., 81, 6049 (1959) ).

Ve všech reakcích, které jsou popisováni7, a ilus-trovány ve shora uvedeném textu, není hodnota používanéhotlaku důležitá, pokud nebude ivedeno jinak. Všeobecněje přijatelná hodnota tlaku pohybující se v rozmezí odasi 0,05 MPa do asi 0,5 MPa , přičemž ve výhodném pro-vedení postupu podle vynálezu se používá hodnota okolníhotlaku, to znamená přibližně tlaku atmosférického, cožjevhodné z hlediska provedení tohoto postupu.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselina-mi představují inhibitory leukotrienové syntézy a činidlavhodná pro léčení různých pulmonárních, alergických, zánětových,dermatologických, kardiovaskulárních stavů a různýchnemocných stavů v zažívacím ústrojí. Konkrétně je možno uvéstže sloučeniny podle uvedeného vynálezu výše uvedenéhoobecného vzorce í a jejich farmaceuticky'přijatelné adiční- w->- - 16 soli je možno zejména použít jako samostatná činidla, alerovnaž je možno jich použít v kombinaci s ostatními dalšímiúčinnými činidly, a tyto látky je možno použít pro léčenívýše uvedených stavů u lidí a obecně u všech savců, zejménaje možno těchto látek použít pro léčení astma, bronchitidy,pulmonárních onemocnění, jako je například pulmonárníhypertenze a hypoxie, a dále pro léčení vředů v zažívacímústrojí, psoriázy, artritidy, pro léčení zánětových onemocněníve střevním traktu a pro léčení kardiovaskulárního spasma,,jako je například akutní infarkt myokardu. V případě léčení různých stavů popsaných výšeje možno sloučeniny obecného vzorce I podle uvedenéhovynálezu podávat danému subjektu v případě potřeby jeholéčení různým běžně používaným způsobem , přičemž do těchtozpůsobů podávání je možno zahrnout orální podávání, podávánípomocí injekcí, topické podávání a podávání prostřednictvímprostředku s aerosolovým nosičem v případQ aplikace vdechová-ním nebo při topické aplikaci,. ... ·.. „ . ....... Všeobecně je možno uvést, že therapeutickyúčinná dávka aktivní sloučeniny obecného vzorce I podleuvedeného vynálezu se pohybuje v rozmezí od asi 0,01 doasi 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti subjektu,který se má léčet za den, přičemž ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu se tato dávka pohybuje v rozmezíod asi 0,1 miligramu do asi 50 miligramů/kilogram tělesnéhmotnosti za den. i presto, že sloučeniny obecného vzorce I podleuvedeného' vynálezu je možno podávat jako samotné, podáva-jí se tyto sloučeniny obvykle se formě směsi s farmaceu-ticky přijatelným nosičovým materiálem, který se vyberepodle uvažovaného způsobu podávání tohoto kombinovanéhoprostředku a podle standardní farmaceutické praxe, napříkladje možno uvést, že v případě orálního podávání tohoto prostředku - 17 - niOúou být tyto prostředky ve formě tablet obsahujících tako-vé sxcipienty jako jsou škrob nebo laktoza, bale ve forměkapslí, které se používají jako takové nebo ve forměsměsi s excipienty, nebo mohou být tyto prostředky veformě elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizaění činidlanebo barviva. V případě, že se tyto prostředky podávajízvířatům, potom mohou být ve výhodném provedení obsaženyv potravě pro zvířata nebo v pitné vodě. V případě parente-rálních injekcí mohou být tyto prostředky ve formě steril-ních vodných roztoků, ve kterých mohou být obsaženydalší rozpuštěné složky, jako například dostatečné množstvísoli nebo glukózy za účelem přípravy isotonického roztoku. V případě topického použití těchto prostředků mohou býttyto prostředky připraveny ve formě roztoků, suspenzí,gelů, krémů nebo mastí, jako jsou například prostředky,které ve výhodném provedení obsahují jeden nebo víceexcipientů, které zabraňují nebo zpomalují rozklad těchtolátek, jako jsou například kyselina askorbová, hydrogen-siřičitan sodný nebo dithiothreitol, a dále mohou tytoprostředky obsahovat Činidla k úpravě hodnoty pH, jako jenapříklad hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková nebohydrogenuhlicitan sodný. Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezuobecného vzorce I v případě léčení pulmonárních onemocně-ní (jako je například astma), alergických onemocnění,dermatologických onemocnění (jako je například pBoriáza)a zánětových onemocnění, můžébýt stanovena pomocí standardníhotestu, při kterém se zjištuje schopnost tohoto Činidlainhibovat cyklooxygenázovou-a lypoxygenásovou enzymatickouaktivitu u krysích buněk s basofilní leukémií (HBL-1 buňky).Fodle tohoto testu, který je znám z literatury, viz napříkladJakschick a kol., Frostaglandins, ló, 733-747 (1575) ,se monovrstva R5L-1 buněk pěstuje po dobu 1 nebo dvoudnů ve spinerove. kultuře v Laglesově minimálním živném - 18 - mediu, dále obsanucx 15 & tepelně inaktivováného fekálníhotelecího sera a antibiotíckou/anti^kotickou směs. Buňkyse potom tohoto postupu po odstředění promyjí a potomse inkubují v tlumícím roztoku. Dále se objem C,5 mililitrubuněčné suspenze předem inkubuje při teplotě jO °G podobu deseti minut společně s 1 mikrolitrem dimethylsulfo-xidového roztoku Činidla, které se má testovat (dimethyl-sulfoxid - DMSO). lato inkubace se iniciuje současným přídavkem 5 mikrolitrů (^C)-arachídonové kyseliny vethanolu a 2 mikrolitrů'ionofořu vápenatého ÍA-21387)v DM50 za účelem dosažení konečné koncentrace 5 a 7,6 MFo dalších pěti minutách se inkubace ukončí přídavkem 0,27mililitrů směsi acetonitrilu a kyseliny octové v poměru100 : 3 . Chromatografické zpracování v tenké vrstvě sepotom provádí za použití směsi acetonitrilu, vody a kyse-liny octové jako rozpouštědla. Příklady provedení vynálezu ____ „ ..... .......—

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejichpřípravy budou v dalším ilustrovány pomocí praktických pří-kladů provedení, přičemž ovšem tyto příklady nijak neomezu-jí rozsah uvedeného vynálezu. Všechny hodnoty týkající seteploty tání v uvedených příkladech nejsou korigovány. Příklad 1-

Fostup přípravy 2-(3-p-chlorfenyl-n-propyl)amino-5-hydroxy-pyridihu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 1,56 gramu (což odpovídá j,65 milimolu) 2-(3-p-chlorfenyl-n-propyl)amido-5-(3-p-?cblorfenyl-n-propanoyl) -oxypyridinuv suché dusíkové atmosféře rozpuštěno ve 25 mililitrech - 19 suchého tetrahyórcfurs.nu, přičemž rotcm byla tato směs ochla-zena na teplotu -23 °C a potom byla tato látka zpracována14,ó mililitru 1 molárního roztoku diisobutylaluminiua-hydridu v hexanech. lato reakční směs byla potom promíchá- vána a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti podobu 18 hodin. Potom byl reakční průběh rychle zchlazenpřídavkem 100 mililitrů nasyceného roztoku hydroxiduamonného, potom byla tato směs zfiltrována a promytaICC mililitry ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobemse vytvořily vrstvy, které byly odděleny a vodná vrstvabyla extrahována několikrát pomocí ICO mililitrů ethyl-esteru kyseliny octové. Takto získané spojené organickéfáze byly potom sušeny, zfiltrovány a zkoncentrovány.rímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom přečištěnchromatografickým postupem v koloně naplněné silikagelem(množství 120 gramů) , přičemž jako elučního činidlabylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanův poměru 3:2. -ímto způsobem bylo získáno 0,68gramů (to znamená 71 procent) žluté pevné látky.

Teplota tání h 95 - 97 °C J NMR (CDC1J í : 7,7 )d , 1H) , 7,3 - 6,9 (m , 5H) , 6,3 (d , Iři) , 3,2 (ΐ , 2H) , 2,6 (t , 2H) , 1,9 (q , 2H) , IR (CLC13) : 3581 , 2932 , 1615 , 158Ό , 1485 cm"1 M.S. 262 (p) ;

Analýza pro ClA5N2OC1 vypočteno : C = 64,00 , H = 5,75 , N = 10,66 , nalezeno : 0 = 63,45 , H = 5,73 , ří = 10,42 . - 20 Příklad 2

Postup přípravy 2-(3-p-chlorfenyl-n-propyl)amido-5-(j-p-chlorfenyl-n-propanoyl)oxypyridinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo1,42 gramu (což odpovídá 1,29 mililitru) 2-amino-5-hydroxypyridinu v 10 mililitrech pyridinu v suchém dusíkovémprostředí při teplotě 0 °C zpracováváno 3-p-chlor-fenyl-n-propanoylchloridem v tetrahydrofuranu, přičemžtento roztok byl připraven ze 5*72 gramu (což odpovídá3,02 milimolu) b-p-chlorfenyl-n-propanové kyseliny athionylchloridu, a tato směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentro-vána a takto získaný zbytek byl potom vložen do ethyles-teru kyseliny octové. Organický podíl byl potom promyttřikrát solankou, potom .jednou vodou a potom byl tentomateriál zkoncentrován. Takto získaný materiál byl potomzpracován chromátogřafickým postupem, přičemž”bylo použito"240 gramů silikagelu a jako elučního činidla bylo použitosměsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů v poměru 1:1.Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 1,56 gramu (což odpovídá 28 procentům) Žluté pevné látky. (CDC1-J : 8,5 (bs, 1K) , 8,4 (bs , 1H) , 8,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H) , 7,6 - 7,03 (m , 8H) , 3,3 - 2,43 (m , 8H) , Příklad 3

Postup přípravy 2-(5-f enyl-n-pen ty l)amino-5-hydr oxypyridinu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 1,56 gramu (což odpovídá 3,62 milimolu) 2-(5-fenyl-n- - 21 - pentyl)amido-5-(5-ferylpentanoyl)oxypyridinu v suché dusíkovéatmosféře rozpuštěno ve 25 mililitrech suchého tetrahyóro-furanu, přičemž potom byl tento roztok ochlazena na teplo-tu -23 °C a potom byl tento roztok zpracován 10,9 milili-tru (což odpovídá 10,9 milimolu) 1 molárního roztokudiisobutylaluminiumhydridu v hexanech, takto získaná reakčnísměs byla potom ochlazena za pomoci přídavku 25 mililitrůhydroxidu amonného a potom byla tato směs ponechána státpři teplotě místnosti po dobu 13 hodin, tato reakční směs byla potom zředěna 50 mililitry vody a ethylesteru kyse-liny octové a potom byla zfiltrována. Potom byla tatosměs promyta 100 mililitry ethylesteru kyseliny octová,přičemž organická vrstva byla potom oddělena a promytadvakrát 50 mililitry vody a jednou 25 mililitry solanky.Organické podíly byly spojeny, přičemž tento spojený podílbyl potom sušen a zfiltrován a nakonec zkoncentrován.

Tento podíl byl potom zpracován chromatografickým způsobemna silikagelu o hmotnosti 120 gramů, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanů v poměru 7:3, přičemž tímto způsobem bylozískáno 0,21 gramu žluté pevné látky.

Teplota tání : 1 ř9 - S1 °c ; NLffi (CDC1-J s • 3,0 - 7, 6 (m , 1H) , 7,4 - 7,0 (m , 7H) , 6,3 (ó , 1H) 3,2 (t , 2H) 2,0 - 1, 2 (m , 6H) . IR (CHClj) • 3590 , j420 , 1620 , 1550 , 1430 cm''1' ; M.S, 256 (p) • Analýza, pro. C_ z.H.-.JiyOlo 20 2 * « vypočteno : C = 74,97 , H = 7,36 , li = 10,93 , nalezeno : C - 74,46 , H = 7,31 , N = 10,93 . - 22 Příklad 4

Postup přípravy 2-(5-fenyl-n-pentyl)amido-5-( 5-fenylpentanoyl)oxy pyridinu. Iři provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,9 gramu (což odpovídá 3,17 milimolů) 2-amino-5-hydroxy- pyridinu rozpuštěno ve 25 mililitrech pyridinu, přičemž potom byla tato směs ochlazena na teplotu 0 °G a potom byla zpracována 5-fenylpentanoylchloridem (v množství 19,1 milimolů) v methylenchloridu (v množství 0,5 mililitru), který byl připraven z 3,41 gramu (což odpovídá 19,1 milimolů) 5-fenýlpentanové kyseliny a thionylchloridu. lato reakčaí směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin a potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována a takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a vodě.

Takto získané vrstvy byly rozděleny a organický podíl byl potom přomyt dvakrát vodou, dvakrát'solankou’ a'potom byl tento podíl sušen, zfiltrován a zkoncentrován. Tento zytek byl potom chromátograficky zpracován na 2,40 gramech silika- gelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů v poměru 1:3.

Postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 1,56 gramu pevné látky (výtěžek 44 %) . NMR (CDC1-.) cf : 'u 8,3-3,0 (m , 4ří) , 2,9 - 2,2 ím , 8?I) ,íí.S. 430 (p) , ' 7,5 - 7,0 (m , 10H),2,0 - 1,4 (m , 8H) ,

Claims (9)

1. '7 - 23 - o LT! p,- ία:;»' zz PATENTOVÉ NÁROKY

   1, Deriváty hyóroxy a alkoxypyridinů obecného vzorce I

   ve kterém znamená R1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 15atomů uhlíku, (C^-C^^Jalkyl-ťC^-CgJcykloalkylovou skupinu,(Cg-Cji^JalkenyKC^-CgJcykloalkenylovou skupinu, (C^ -C15>-alkinyl-ÍCyCgJeykloalkylovou. skupinu, (C-j-C^Jalkinylovouskupinu, heteroarylovou skupinu obsahující skupinu vybranouze skupiny zahrnující heteroaryl-ÍC^-C^) alkylovou skupinu,heteroaryl-ÍC1-C1Q)alkenylovou skupinu a heteroaryl-ZC^-C^)-alkinylovou skupinu,přičemž uvedená heteroarylová část jevybrána ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu a furylovouskupinu ; dále (C^-C^Jfenylalkylovou skupinu, substituovanou(C^-Cg^Jfenylalkylovou skupinu, (C^-C^Jfenylalkenylovouskupinu, substituovanou (Cy~C2Q^eny^a^cenY^0V0U skupinu,(Ογ<2ο)fonylalkinylovou skupinu, substituovanou(C^-C^Jfenylalkinylovou skupinu, (C^-Cgíalkoxy-tCg-Cg)alky-lovou skupinu, fehóxy-(Cg“Cg)alkylovou skupinu, »*1 - 24 substituovanou fenoxy-(C2-Cg)alkylovou skupinu, (C^-Cg)alkoxy(C^-C^Jalkenylovou skupinu, (C1U2g)alkoxy-(C2-C^)alkinylovouskupinu, fenoxy-ÍCg-CgJalkenylovou skupinu, substituovanoufenoxy-ÍC^-CgJalkenylovou skupinu, fenoxy-(C2-C^)alkinylovouskupinu, substituovanou fenoxy-(C2-Cg)alkinylovou skupinu,nebo (C^-C^Jfenylalkyl-ÍC^-C^Jfenylalhylovou skuPinu>kde fenylové části uvedené substituované (C^-Cg^Jfenyl-alkylové skupiny, substituované (C^-C^ífenylalkenylovéskupiny, substituované (C^-C^ifenylalkinylové skupiny,substituované fenoxy-(C2~Cg)alkylové skupiny, substituovanéfenoxy-(C2-Cg)alkenylové skupiny a substituované fenoxy-(C2-Cg)alkinylové skupiny jsou substituovány jedním nebodvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnujícíatom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny obsahující1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomyuhlíku a trifluormethylovou skupinu ; 2 R představuje atom vodíku, 3 R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu......_ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu,substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu asubstituovanou benzylovou skupinu, kde uvedené fenylovéčásti uvedené substituované fenylové skupiny a substituovanébenzylové skupiny mohou být případně substituovány jednímaž dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny ’zahrnující atom chloru, fluoru,-bromu, alkylové skupinyobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu J 4 R představuje atom vodíku nebo alkylovpu skupinuobsahující 1 až 6 atomů uhlíku J R je atomvodíku nebo fenylová skupina, kdeuvedená fenylová skupina může být případně substituovánajedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými zeskupiny zahrnující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethy-lovou skupinu J - 25 - č 7—--- R je skupina -COR , atom vodíku nebo alkylováskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a 7 R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahu-jící 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, kdy je substi tuentem 4 3 R methylová skupina, substi tuentem R je atom vodíku a 5 substítuentem R je fenylová skupina, potom substi tuentR1 není methylová skupina; a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od uvedených slou-čenin.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 , ve které znamenáR^ alkylovou skupinu obsahující 1 až 15 atomů uhlíku,(C^-CgQÍfenylalkylovou skupinu, ve které fenylová částuvedené (C^-Cg^fenylalkylové skupiny může být případněsubstituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybra-nými ze skupiny zahrnující atom chloru a alkylové skupinyobsahující 1 až 3 atomy uhlíku , R^ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíkunebo fenylová skupina případně substituovaná jedním nebodvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu,methoxyskupinu, ethoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu, a R^ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomůuhlíku.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 , ve které představujeR1 (Cy-C^fenylalkylovou skupinu, ve které fenylováčást je případně substituována jedním nebo dvěma substituentynezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru,chloru, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trífluor-methylovou skupinu, a - 26 - R-3 představují každý atom vodíku.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 , ve které představujeR1 alkylovou skupinu obsahující 8 až 9 atomů uhlíku,fenylalkylovou skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku,fenylalkylovou skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku nebo p-chlorfenylalkylovou skupinu obsahující 9 až 12atomů uhlíku, a 3 4 R a R je každý atom vodíku.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1 , které je vybránaze skupiny zahrnující : 2-(3-p-chlorfenyl-n-propyl)amino-5-hydroxypyridin a 2-(5-fenyl-n-pentyl)amino-5-hydroxypyridin.
6. 6. Farmaceutický prostředek ,vyznačujícís e - tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku lvmnožství účinném k inhibování leukotrienové syntézy a farmaceutic-ky přijatelnou nosičovou látku.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jakoléčivo k inhibování leukotrienové syntézy u savců .
8. 8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jakoléčivo k léčení pulmonární ch, astmatických, dermatologických,kardiovaskulárních, alergických nebo zánětových onemocnění u savců.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jakoléčivo k léčení onemocnění vybraného ze skupiny zahrnujícíastma, artritidu, bronchitidu, hypertenzi, hypozii, vředyzažívacího ústrojí, psoriázu, zánětová onemocnění; střevního 27 traktu, kardiovaskulární spasmus a akutní infarkt myokardu u savců . » Zastupuje : ·, JUDr. Pavel Zelený 1 ·, ; i ttp Λβηρ» •“ψτΛ·