NO872625L - Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling. - Google Patents

Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.

Info

Publication number
NO872625L
NO872625L NO872625A NO872625A NO872625L NO 872625 L NO872625 L NO 872625L NO 872625 A NO872625 A NO 872625A NO 872625 A NO872625 A NO 872625A NO 872625 L NO872625 L NO 872625L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzimidazol
sulfinylmethyl
methoxy
dimethylbenzenamine
thiomethyl
Prior art date
Application number
NO872625A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872625D0 (no
Inventor
Anthony Howard Ingall
John Louis Suschitzky
David Cox
David Edward Hall
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868615416A external-priority patent/GB8615416D0/en
Priority claimed from GB868615417A external-priority patent/GB8615417D0/en
Priority claimed from GB868615419A external-priority patent/GB8615419D0/en
Priority claimed from GB868615418A external-priority patent/GB8615418D0/en
Priority claimed from GB878702685A external-priority patent/GB8702685D0/en
Priority claimed from GB878702686A external-priority patent/GB8702686D0/en
Priority claimed from GB878702683A external-priority patent/GB8702683D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO872625D0 publication Critical patent/NO872625D0/no
Publication of NO872625L publication Critical patent/NO872625L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.
En rekke 2-(2-benzenaminsulfinylmetyl)benzimidazoler er kjent for bruk som farmasøytika, f.eks. fra britiske patentsøknader 2.161.160 og 2.163.747.
Man har nå funnet en ny gruppebenzimidazoler som har farmakologisk aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelsene med formelen :
hvor R-^,<R>2, R3, R4 , R5 , R~( y, R7og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkyl C^-C^,, -(CH2)m0H, -N02, -N<R>13<R>14, -C00H eller en ester derav, eller alkoksy C^-C^, eventuelt substituert med en mettet heterocyklisk ring,
eller et tilstøtende par av R^, Rg, R3og R4kan, i tillegg til de ovenfor angitte betydninger, danne en -OCHgCHgO- eller
-0C0NH- kjede,
m er 0 eller 1,
n er 0 eller 1,
R<->L3og R14, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl C^-C^, eller alkyl C^-C^,
Riler hydrogen, fenyl, alkenyl Cg-C^, eller alkyl C^-C^,, eventuelt substituert med fenyl,
Rg og Rio- som kan v^re like eller forskjellige, hver er cykloalkyl C3-C7eller alkyl C^-C^, eventuelt substituert med fenyl, eller
Rg og Rio sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet, kan danne en mettet 6-8-leddet ring som ikke inneholder noen heteroatomer andre enn nitrogenatomet til hvilket Rg og R^q er festet,
forutsatt at
a) når Rner hydrogen, så er minst en R^, R2 , R3. R4forskjellig fra hydrogen; b) når R5, R5, Rnhver er hydrogen, og Rg og R^q begge er metyl, i) når R^,<R>3, R4, R7, Rg hver er hydrogen, er R2ikke klor, metoksykarbonyl, metyl, metoksy, —N02eller —NH2; ii) når S^, R4, R7, Rg hver er hydrogen, representerer R2og R3ikke begge metyl, klor eller metoksy; ili) når R2, R3, R7, Rg hver er hydrogen, så representerer Ri og R2ikke begge metoksy; iv) når R2,<R>4, R7, Rg hver er hydrogen, er R^ikke metyl; v) når Ri, R3, R4, R7hver er hydrogen og Rg er metyl, er R2ikke metoksy; vi) når R^, R3, R4, Rg hver er hydrogen, og R7er metoksy, er R2ikke klor; c) når R-^-Rg hver er hydrogen, så representerer Rg, R^o»<R>ilikke hver metyl; d) når R^, R4, Ry, Rg og Rn er hydrogen, så er Rg og R-Lo begge etyl, R2og R3er begge metoksy, og en av R5eller
R5er hydrogen, idet resten av R5eller R^ikke er hydrogen eller metyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det tilveiebringes videre en fremgangsmåte for fremstilling av en formel I eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav, innbefattende
a) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor n er 1, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel I
hvor n er 0,
b) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Rn ikke er hydrogen, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse
med formel I hvor R-^er hydrogen, med en forbindelse E^Z hvor Rn har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av at den ikke kan være hydrogen, og Z er en god avspaltningsgruppe,
c) fremstilling av en forbindelsel se med formel I inneholdende en —NH2-gruppe ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I inneholdende en —N02-gruppe, eller d) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor n er 0, ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Ri, R2, R3»<R>4°§ Rllnar de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R5 , Rfc, R7, Rg, Rg og R^q nar de ovenfor angitte betydninger, og en av D og E er —SH, og den andre er en god avspaltningsgruppe, f.eks. halogen (klor eller brom),
og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
Den selektive oksydasjonen i metode a) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etylacetat, diklormetan, kloroform eller en blanding derav. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved under romtempera-tur, f.eks. fra -20 til +20°C. Egnede oksydasjonsmidler for bruk i reaksjonen er persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre eller t-butylhydroperoksyd, i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. vanadylacetylacetonat, eller periodater, f.eks. natriumperiodat i vandig alkohol, f.eks. metanol.
I metode b) kan den gode avspaltningsgruppe f.eks. være halogen (klor eller lod) og reaksjonen kan utføres i et opp-løsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, og ved en temperatur 1 området 15-35°C, f.eks. ved 25°C.
I metode c) kan den selektive reduksjonen f.eks. utføres kjemisk under basiske betingelser, f.eks. ved bruk av hydra-zin og Raney-nikkel, men utføres fortrinnsvis ved bruk av hydrogen og en katalysator, f.eks. PtOg, i etanol som reaksj onsmedium.
Reaksjonen i metode d) kan utføres i et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, ved en eventuelt forhøyet temperatur, og kan finne sted i nærvær av en katalysator, f.eks. Cu, eller en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat.
Enkelte av forbindelsene med formlene II og III er nye, og disse nye forbindelsene tilveiebringes som mellomprodukter.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av i og for seg kjente konvensjonelle prosesser, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R1-R4har de ovenfor angitte betydninger, med CS2. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under nitrogen og ved en temperatur i området 50-80°C.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av i og for seg kjente konvensjonelle prosesser, f.eks. ved selektiv reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor R5-R10har de ovenfor angitte betydninger.
Den selektive reduksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etanol eller isopropanol. Egnede reduksjonsmidler for bruk i reaksjonen er NaBH4, eller L1A1H4i eter eller tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I omfatter salter med egnede organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med en hydrohalogensyre, svovelsyre, alkansulfonsyre, vinsyre eller sitronsyre. Når forbindelsen med formel I inneholder en COOH-gruppe, eller annen sur gruppe, tilveiebringes også salter med egnede organiske eller uorganiske baser, f.eks. ammonium-, alkalimetal1-, jordalkalimetal1—, alkylamino-, osv. —salter. Selve benzimidazolkjernen er sur, og kan danne salter med passende baser som angitt ovenfor.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav tilveiebringes også for bruk som farmasøytika, f.eks. for bruk som cytobeskyttene midler ved behandling eller profylakse av inflammatoriske tilstander eller ved inhibering av mavesyreutskillelse.
bsorberes hurForbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet i dyr, spesielt er de nyttige fordi de hindrer eller inhiberer mavesyreutski1lei se , f.eks. i testen angitt i Am. J. Physiol., 1982, 243 (6), G505-510. Forbindelsene med formel I er også nyttige som mellomprodukter i syntesen av andre kjemikaler.
De nye forbindelsene er således indikert for bruk ved hindring eller inhibering av mavesyreutskillelse og/eller behandling av tilstander som normalt innebærer overskudd av mavesyreutskillelse, f.eks. peptisk, duodenal, gastrisk, periodisk eller stomal ulcerasjon, dyspepsi, duodenltt, Zollinger-Ellison syndrom, refluks øsofagitt og blødning, f.eks. fra erosjon av sår i den øvre mage-tarmkanalen, spesielt når et større blodkar ikke er involvert. Forbindelsene kan også benyttes for behandling av gastritt eller dyspepsi, forbundet med administrasjon av ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, i profylakse av blødning i mave-tarmkanalen fra stress-ulcerasjon hos alvorlig syke eller brente pasienter, ved profylakse av periodisk blødning hos pasienter med blødende peptisk ulcus, før generell anestesi i pasienter som er utsatt for syreaspirasjonssyndrom (Mendel-son's syndrom), og for å redusere sjansen for blødning hos pasienter med leukemi, transplantasjon avstøtningssykdom eller med alvorlig leversvikt. De ovenfor nevnte tilstander kan behandles enten de er forbundet med overskudd mavesyre-utskillese eller ikke.
Forbindelsene kan også benyttes for behandling av kolera, paratyfus, turistdiaré, toksinindusert diaré og lokal mave-katarr.
De nye forbindelsene er også indikert for bruk som cytobeskyttende midler, spesielt for mave-tarmkanalen, og kan benyttes for behandlig eller hindring av en ikke-mavesyre-indusert, ikke-traumatisk indusert, ikke-neoplastisk mave- tarm-inflammatorisk sykdom, f.eks. Crohn's sykdom, inflamma-torisk tarmsykdom, infektiøs enteritt, kolitt, ulcerativ kolitt, pseudomembrankolitt, divertikulitt, og allergeniske og radiologiske inflammatoriske sykdommer.
Forbindelsene er også indikert for bruk ved behandling eller profylakse av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert menneske, spesielt de som involverer lysozymale enzymer. Tilstander som spesielt kan nevnes, er reumatoid artritt, podagra, eksem, polyserocitt, og allergisk alveolitt.
Mønsteret for terapeutisk anvendelse som kan nevnes, er:
a) en høy dose til å begynne med, i f.eks. 2-4 uker, fulgt av opprettholdt lavere doseterapi etter av tilstanden
har bedret seg, f.eks. såret har blitt leget,
b) som i a) ovenfor, men den opprettholdte terapi omfattende et annet cytobeskyttende middel, f.eks. et PGEg-derivat, c) kombinas j onsterapi ved bruk av en lav dose av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med en lav, godt tolerert dose av et annet cytobeskyttende middel, og/eller syrenøytraliserende middel, d) intermitterende dosering, f.eks. hver 2. dag, kan være passende som opprettholdt terapi.
For de ovenfor nevnte anvendelser vil den administrerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelse, admini-strasjonsmåten og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene administreres ved en dosering fra 10_<6>M til 10~4M i testen angitt i Am. J. Physiol, 1982, 243 (6), G505-G510. For mennesker er den angitte totale daglige dose i området fra ca. 1 til 3.000 mg, fortrinnsvis fra 5 til 500 mg, og mer foretrukket fra ca. 10 til 200 mg, som kan administreres i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger daglig eller i en form med vedvarende frigjøring. Enhetsdoseringsformene egnet for administrasjon omfatter således fra ca. 1,0 til 600 mg av forbindelsen blandet med et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpemiddel.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, har en eller flere av følgende fordeler. De absorberes lettere, har forøket biotilgjengelighet, er mer stabile om-kring nøytral pH, har mer spesifikk virkning, aktiveres hur-tigere av syre, f.eks. mavesyre, gir mer fordelaktige resultater, f.eks. i "Shay-rottetesten" som beskrevet av H. Shay et al. i Gastroenterology, 5 43-61 (1945 ), er mer stabile overfor syre, f.eks. mavesyre, eller har andre fordelaktige egenskaper sammenlignet med kjente forbindelser med lignende struktur.
Når en hvilken som helst av R-^-Rg er halogen, er det foretrukket at den er fluor eller klor.
Når en hvilken som helst av R^-Rg representerer en ester, er det foretrukket at den er med en C^-C^alkohol, f.eks. at en er en etyl- eller metylester.
Spesifikke grupper som R^-Rg kan representere, omfatter hydrogen, metoksykarbonyl, metyl, butyl, klor, fluor, metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, hydroksy, hydroksymetyl og -N02•
Det er foretrukket at minst to av R1-R4er alkoksy, spesielt at minst to av R1-R4er metoksy eller etoksy. Det er spesielt foretrukket at R2og R3begge er alkoksy, f.eks. metoksy, eller mer spesielt at begge er etoksy.
Spesifikke tilstøtende par av R^, R2, R3og R4som danner en
-0C<H>2C<H>20- eller -0C0NH2-kjede , er R-^-R2 og R2-R3-
Når en hvilken som helst av R^-Ks representerer alkoksy substituert med en mettet heterocyklisk ring, er det foretrukket at ringen er en morfolinring, spesielt er det foretrukket at ringen er morfolino-N-oksyd.
Spesielle grupper er hydrogen, metyl, propyl, benzyl, fenyl og prop-2-enyl.
Det er foretrukket at R^ er hydrogen eller alkyl C-^-C^, f. eks. metyl.
Det er foretrukket at n er 1.
Spesifikke grupper Rg og R^q er metyl, etyl, propyl og cykloheksyl.
Det er foretrukket at Rg og R10begge er metyl, eller at Rg og Rio sammen omfatter mer enn tre karbonatomer. Det er særlig foretrukket at minst en av Rg og R-^q er etyl, og mer spesielt at Rg og Rig er etyl.
portrinnsvis er minst to av R1-R4alkoksy C^-C^og Rg og Rio»som kan være like eller forskjellige, alkyl eller sammen omfatter mer enn tre karbonatomer, mer foretrukket er minst to av R1-R4valgt fra metoksy eller etoksy, og Rg og R^o, som kan være like eller forskjellige, er metyl, etyl, eller omfatter sammen mer enn tre karbonatomer, og mest foretrukket er Rg og R3begge alkoksy, f.eks. begge metoksy eller begge etoksy, og Rg og R^q er begge metyl, eller sammen omfatter mer enn tre karbonatomer, f.eks. begge er etyl.
Når Rg og Rio»sammen med det nitrogenatomet til hvilket de er festet, danner en ring, er det foretrukket at ringen er en piperidinoring.
Spesifikke grupper av forbindelser med formel I innbefatter hvor minst en av R^a, Rga, R3a og R4a er alkoksy C^-C^, og resten, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkyl C^-C^eller —COOH eller en ester derav,
R^a er hydrogen, alkenyl Cg-C^,, eller alkyl C^-C^, eventuelt substituert med fenyl,
R5a, R^a, Rya og Rga, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkoksy C^-C^, alkyl C^-C^, -NOg eller NR13<R>14,
Rga og Rio3-» som kan være like eller forskjellige, hver er cykloalkyl C3-C7eller alkyl C^-C^, eventuelt substituert med fenyl,
R13og<R>^4har de ovenfor angitte betydninger, forutsatt at
a) når Rga og Rio<a>^egge er metyl, og Rsa, R^a, Rya, Rga og Rna hver er hydrogen, så er
i) R2a ikke metoksy når R^a, R3a og R4a hver er hydrogen ,
il) Rga og R3a ikke begge er metoksy, når R-^a og R4a begge er hydrogen,
ili) R-^a og R4a ikke begge er metoksy når Rga og R3a begge er hydrogen, og
b) når Rj[a, R3a, R4a, ~ R^ a, R6a»R7a°S Rlla hver er hydrogen og Rga og Rioa hegge er metyl , så er Rga ikke
metoksy når Rga er metyl,
c) når R1( r4, R7,<R>g og<R>1Xer hydrogen, Rg og R10begge er etyl, Rg og R3begge er metoksy, og en av R5eller
Rfc er hydrogen, så er resten av R5eller R5ikke hydrogen eller metyl, og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor minst en Rsb, R^b, R7b og Rgb er alkyl C^-C^, og resten, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkoksy C^-C^, —NOg eller —NRi3<R>i4,
R^b, Rgb, R3b og R4b, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, alkoksy C^-C^, alkyl Ci-C^, —NRi3Ri4, -NOg eller —COOH, eller en ester derav,
Rga, R^oa, R^3og R^4har de ovenfor angitte betydninger,
R^b er hydrogen eller alkyl c^-C^eventuelt substituert med fenyl,
forutsatt at
a) når R^b er hydrogen, så er minst en av R^b, Rgb, R3b og R4b forskjellige fra hydrogen; b) når R^b , R3b, R4b, R5b, R^b, R7b og E^b hver er hydrogen, Rga og Rioa hegge er metyl, og Rgb er metyl, så er
Rgb ikke metoksy,
c) når R^b, R4b , R7b , Rgb og E^b hver er h-ydrogen, Rga og Rioa hegge er etyl, Rgb og R3b begge er metoksy, og en av
R5b eller R^b er hydrogen, så er resten av R5b eller R^b ikke metyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor Rga og Rioa som har de ovenfor angitte betydninger, sammen omfatter mer enn tre karbonatomer, R^c, Rgc, R3c, R4c, R5c, RfcC, R7c og Rgc, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkoksy C1-Cf) eller alkyl C1- C(),
R^a har den ovenfor angitte betydning,
forutsatt at
a) når R^a er hydrogen, så er minst en av R^c, Rgc, R3c og R4c forskjellige fra hydrogen, b) når R^c, R4c, R7c, R8c og R^a hver er hydrogen, Rga og Rioa hegge er etyl, R2c og R3c begge er metoksy og en av
R5c eller R^c er hydrogen, så er resten av R5c eller R6c ikke hydrogen eller metyl, og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor Rud er alkenyl Cg-C^eller alkyl C^-C^, eventuelt substituert med fenyl,
R^c, Rgc, R3C, R4C, R5C, R^c, R7C, Rgc, Rga, og R^q3- nar de ovenfor angitte betydninger,
forutsatt at når R^c, Rgc, R3C, R4C, R5C, R^c, R7C og Rgc hver er hydrogen og Rga og R^a begge er metyl, så er E^d ikke metyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også et farmasøytisk pre-parat omfattende (fortrinnsvis en mindre andel derav) en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede hjelpemidler, fortynningsmidler eller bærere er: — for tabletter og dragéer, laktose, stivelse, talk eller stearinsyre; for kapsler, vinsyre, eller laktose; for suppositorler, naturlige eller herdede oljer eller voks; og for Injeksjoner (i.m. eller i.v.) eller lavementvann, overflateaktive midler og preservativer. Forbindelsene kan også administreres transdermalt, f.eks. i en saltbasis. Forbindelsen med formel I eller det farmasøytisk akseptable sal-tet derav, har fortrinnsvis en midlere massediameter på 0,01-10 pm. Forbindelsen med slik partikkelstørrelse kan frem- stilels ved maling fulgt om nødvendig av partikkelstørrelses-sortering ved bruk f.eks. av en sikt. Preparatene kan også inneholde egnede preserverings-, stabiliserings- og fukte-midler, oppløseliggjørende midler, søtningsstoffer og farve-stoffer og smaksstoffer. Preparatene kan om ønsket formule-res i en form med langvarig frigjøring.
Forbindelsene kan om ønsket ko-administreres med (f.eks. som en blanding med) en syrenøytraliserende buffer.
Det foretrekkes preparater som er beregnet for å svelges eller innføres rektalt, og frigjøre deres innhold i tarmen. Det er særlig foretrukket preparater som vil passere gjennom de sure delene av mave-tarmkanalen i upåvirket form, f.eks. enterisk belagte preparater.
Forbindelsene med formel I er optisk aktive og kan spaltes i deres optiske isomerer ved bruk av konvensjonelle i og for seg kjente teknikker. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor forbindelsene som deres optiske isomerer, eller som blandinger, f.eks. racemiske blandinger, derav.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i tautomere former, og disse tautomere formene omfattes av definisjonen av forbindelsene med formel I.
Oppfinnelsen illustreres av følgende eksempler.
Eksempel 1
2 - ( 5, 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N, N-dletyl" benzenamln
a ) 1, 2- dietoksybenzen
1,2-dihydroksybenzen (22 g, 02 mmol) I dimetylformamid (300 ml) ble behandlet med K2CO3(0,5 mmol, 69 g) under Ng, deretter ble iodetan (0,5 mmol, 78 g, 40 ml) tilsatt, og det hele ble omrørt ved 25°C natten over Ng. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (1,5 1), surgjort og eterekstrahert. Den organiske fasen ble vasket med vann (5 ganger), tørket og inndampet, hvilket ga forbindelsen i undertittelen som et krystallinsk faststoff, smp. 41-42°C.
b ) 1. 2- dietoksy- 4. 5- dinitrobenzen
Produktet fra trinn a) ovenfor (50 g) ble tilsatt i løpet av ca. 7 min. til 60% vandig salpetersyre (437 ml) under om-røring. Temperaturen steg hurtig, og et gult fast stoff ble dannet. Blandingen ble omrørt i 1 1/2 time, og deretter helt i is/vann (2 1) og filtrert. Det faste stoffet ble opp-slemmet med vandig natriumbikarbonat, filtrert, vasket med vann (1 1) og omkrystallisert fra etanol , hvilket ga undertittelforbindelsen, smp. 104-106°C.
c ) 5. 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol
Produktet fra trinn b) ovenfor (38 g, 0,148 mmol) i tørr dimetylformamid (600 ml) ble hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk over 10% Pd-C (3,8 g). Katalysatoren ble frafUtrert under Ng. Filtratet ble behandlet med CSg (100 ml, 126 g, 1,65 mmol) og oppvarmet under Ng ved 65°C i 18 timer, og deretter destillert i vakuum. Den faste resten ble oppslem- met med eter for oppnåelse av undertittelforbindelsen som et grått, krystallinsk pulver, smp. over 250°C, MS M<+>238.
d) 2- N, N'- dlmetylaminobenzaldehyd
En blanding av 2-fluorbenzaldehyd (24,7 g), kaliumkarbonat
(34,5 g), dietylamin (45 ml) og N-metylpyrrolidon (90 ml) ble oppvarmet under omrøring ved 120°C i 40 timer. Blandingen ble helt i vann, ekstrahert med eter, og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med vann, tørket og konsentrert til dannelse av en mørk væske. Denne væsken ble destillert under redusert trykk, for oppnåelse av 27 g 2-N,N-dietyl-aminobenzaldehyd (kp. 90°C ved 1,5 m bar).
e) 2-( dietylamino)- benzenmetanol
produktet fra trinn d) ovenfor (4,5 g, 25,4 mmol) i etanol
(100 ml) ble behandlet med NaBH4(30 mmol, 1,14 g) ved 25°C natten over. Fortynnet HC1 (20 ml) ble tilsatt, og 15 min. senere ble etanolen inndampet, og resten ble gjort basisk og ekstrahert i etylacetat til dannelse av undertittelforbindelsen, MS M<+>179.
f) 2 -( 5. 6- dietoksy- lH- benzimidazo1- 2- yl- tiometvi )- N. N-dietylbenzenamin
Produktet fra trinn e) ovenfor (7,5 g, 41,8 mmol) i CH2C12(100 ml) ble avkjølt I is og behandlet med S0C12(60 mmol), 7,14 g, 4,38 ml). Avkjølingsbadet ble fjernet, og blandingen ble hensatt ved 25°C natten over, og deretter destillert i vakuum ved 35°C. Besten ble oppløst i tørr dimetylformamid (120 ml). Halvparten av denne oppløsningen ble tilsatt til en blanding av produktet fra trinn c) ovenfor (4,879 g, 20 mmol) i tørr dimetylf ormamid (25 ml) og K2CC>3 (50 mmol, 6,9
g). Denne blandingen ble omrørt ved 25°C i 48 timer, helt i vann (800 ml) og ekstrahert i etylacetat. Ekstraktet ble
vasket godt med vann og tørkt. Flammekromatografi (S02/4:l CH2Cl2-etylacetat) ga undertittelforbindelsen som et krem-farget fast stoff, smp. 78-82°C.
g) 2-( 5 . 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulf1nyImetyI)-N . N- dietylbenzenamin
Produktet i fra trinn f) ovenfor (6,5 g, 16,29 mmol) i CH2C12(150 ml) ble avkjølt til 0°C og m-klorperbenzosyre (16,29 mmol = 2,95 g 95%) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer i is, og deretter ved 25°C i 2 timr, vasket med vandig NaHSC>3, deretter vandig NaHCC^, og deretter vann. Reaksjonsblandingen ble tørket, inndampet og renset ved flammekromatografi (S02/3:l CH2Cl2-etylacetat) for oppnåelse av hovedpro-duktet som en gummi (4,6 g). Triturering med eter ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 116-117°C.
Forbindelsene i eksemplene 2-42 kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av de hensiktsmessige utgangsmaterialene.
Eksempel 2
a) 2-( 4. 5- dimetoksv- lH benzlmidazol- 2- yI- tiometyl)- N, N-dlmetylbenzenamin. smp. 97-99°C. b) 2-( 4, 5- dimetoksy- lH- benzenimidazol- 2- yl- sulflnylmetyl)-N. N- dimetylbenzenamin, smp. 101-102°C (mykner).
Eksempel 2
a) 2-( 4. 7- dlmetoksv- lH- benzlmldaIzol- 2- yl- tiometyll- N. N- 4-trimetylbenzenamln, MS M<+>357. b) 2-( 4. 7- dlmetoksv- lH- benzlmldazol- 2- yl- sulfinvlmetvll- N. N-4- trImetylbenzenamln, smp. 129-130°C.
Eksempel 4
a) 2-( 4, 5. 6- trImetoksy- lH- benzimldazol- 2- yl- tiornetyl)- N . N-dimet<y>lbenzenamin. MS M<+>387. b) 2-( 4 . 5 , 6- trlmetoksy- lH- benzlmldazol- 2- yl- suIfinylmetyl) - N, N- dImetylbenzenamln. smp. 125-127°C.
Eksempel 5
a) 2-( 4, 6- dimetoksv- lH- benzimldazol- 2- yl- tiometyl)- N, N-dimetylbenzenamin. MS M<+>34 3. b) 2-( 4. 6- dimetoksy- lH- benzlmldazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N, N-dimet<y>lbenzenamln. smp. 70°C.
Eksempel 6
a) Metyl- 6- metoksy- 2-( 2- dimetylaminofenylmetyltio)- lH-benzlmldazol- 5- karboksylat. smp. 56°C. b) Metyl- 6- metoksy- 2-( 2- dImetylaminofenylmetylsul flnyl)- H-benzlmidazol- 5- karboksylat. smp. 61°C.
Eksempel 7
a ) 2-( 5- metoksy- lH- benzlmldazol- 2- yl- tlometyl )- N , N- dlmetyl- 4-( 1. 1- dimetyletyl) benzenamln. smp. 57-59°C.
b ) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinyImetyl)- N, N-dimetyl- 4-( 1, 1- dImetyletyIbenzenamin. smp. 70-71°C.
Eksempel 8
a) 2-( 5, 6- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl )- 5- n ^ ro-ar . N- dimetylbenzenamin . MS M<+>388. b) 2-( 5. 6- dlmetoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl) - 5-nitro- N, N- dimetylbenzenamln. smp. 172-174°C.
Eksempel 9
a) 2-( 5, 6- dimetoksy- lH- benzlmidazol- 2- yl- tiometyl)- N, N- 4-trimetylbenzenamln. smp. 125°C.
b ) 2-( 5. 6- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- s' ulfinylmetyl')-N, N, 4- trimetylbenzenamln, smp. 136-138°C.
Eksempel 10
a) 2-( 5, 6- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N. N-dimetyl- 4-( 1, 1- dimetyletyl) benzenaroin. smp. 77-79°C. b) 2-( 5, 6- dimetoksy- lH- benzelmldazol- 2- yl- sulfinyImetyl)- N, N-dimetyl- 4-( 1, 1- dimetyletyl) benzenamin. smp. 87-89°C.
Eksempel 11
a) 2-( 5. 6- dietoksv- lH- benzimidazolyl- 2- vI- tiometvl)- N, N-dlmetylbenzenamin, smp. 109-110°C.
b ) 2 - ( 5 , 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulf lnylmetyl )- N , N-dimetylbenzenamin, smp. 110°C (d).
Eksempel 12
a 2-( 5. 6- dietoksy- lH- benzlmldazol- 2- yl- tlometyl )- N- etyl- N-metylbenzenamln. MS M<+>385. b) 2 - ( 5. 6- dletoksy- lH- benzImidazol- 2- vl- sulflnylmetyl)- N-etyl- N- metylbenzenamin. smp. 105-107°C.
Eksempel 13
a) 2-( 5- butyloksy- 6- etoksy- lH- benzImidazol- 2- yl- tlometyl )-N. N- dlmetylbenzenamin. MS M<+>399. b) 2-( 5- butoksy- 6- etoksy- lH- benzlmldazol- 2- yl- sulfinylmetyl)-N, N- dimetylbenzenamln. smp. 87-97°C (d).
Eksempel 14
a) 2-( 4. 5, 7- tr imetoksy- lH- benzlmidazol- 2- yl- tiornetyl)- N , N-dimet<y>lbenzenamin, smp. 96-98°C. b) 2-( 4, 5, 7- trimetoksy- lH- benzimldazol- 2- yl- sulflnylmetyl )-N, N- dimetylbenzenamln, smp. 116°C.
Eksempel 15
a) 2-( 5. 6- dletoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiomet. yl 1- N. N. 4-trlmetylbenzenamin, smp. 89-91°C.
b ) 2-( 5. 6- dletoksv- lH- benzlmldazol- 2- yl- sulfinylmetyl1- N. N. 4-trimetylbenzenamln. smp. 138°C (d).
Eksempel 16
a) 2-( 5- metoksy- lH- benzImidazol- 2- yltiometyl)- N, N. 3- trimetyl-benzenamln . smp. 121-123°C. b) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N , N , 3-trimet<y>lbenzenamln, smp. 66°C (d).
Eksempel 17
a) 2-( 5. 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl 1- N. N. 3-trimet<y>lbenzenamln. smp. 100-101°C. b) 2-( 5, 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N, N, 3-trimetylbenzenamln. smp. 150-151°C.
Eksempel 18
a) 2 -( 5, 6- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N. N. 3-trimet<y>lbenzenamln. smp. 69-72°C. b) 2 - ( 5. 6- dlmetoksy- lH- benzlmidazol- 2- yI- sulfinylmetvl)-N, N, 3- trimetylbenzenamln. smp. 144-145°C.
Eksempel 19
a) 2-( 5, 6- dletoksy- lH- benzImidazol- 2- yl- tiornetyl)- 4- metoksy-N, N, 3, 5- tetrametylbenzenamln, smp. 64°C (d). b) 2-( 5, 6- dietoksy- lH- benzlmldazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- 4-metoksy- N, N. 3, 5- tetrametylbenzenamin. smp. 132-134°C (d).
Eksempel 20
a) 2-( 4, 7- dlmetoksy- lH- benzlmidazol- 2- yl- tlometyl)- N- cykloheksyl- N- cykloheksyl- N- metylbenzenamin. smp. 113-114°C. b) 2-( 4. 7- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulflnylmetyl)- N-cykloheksyl- N- metylbenzenamin. smp. 74^ CC ( d").
Eksempel 21
a) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N. N- dlmetyl-benzen. MS M<+>341.
b ) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N. N-dietylbenzenamin. MS ( FAB) m/ e ( M+ l).
Eksempel 22
a) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N- cykloheksvl-N- metylbenzenamin. smp. 62-64°C.
b ) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulflnylmetyl )- N-cykloheksyl- N- metylbenzenamin. smp. 71°C (d).
Eksempel 23
a) 2-( 4- metoksy- lH- benzImidazol- 2- yl- tlometyl )- N, N- dImetyl-benzenamln , smp. 100°C.
b ) 2-( 4- metoksy- lH- benzimldazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N, N-dlmetylbenzenamin.
CHN analyse:
Funnet: C, 61,68; H, 5,7; N, 12,66; S, 9,53<C>17<H>19<N>3°2<S>
Nødvendig: C, 6,20; H, 5,78; N, 12,8; S, 9,73%
Eksempel 24
a) 2-( 4. 7- dletoksv- lH- benzimldazol- 2- yl- tlometvll- N. N-dlmetylbenzenamln. MS M<+>371. b) 2-( 4. 7- dletoksv- lH- benzlmidazol- 2- vl- sulflnylmetyll- N. N-dlmetylbenzenamln. smp. 83-86°C.
Eksempel 25
a) 2-( 5 , 6- dletoksy- 2- lH- benzenlmldazolyltlometyl)- N, N- dletyl-3- metylbenzenamin. smp. 54°C. b) 2 - ( 5. 6- dietoksy- 2- lH- benzImidazolyl sul flnylmetyl)- N. N-dietyl- 3- metylbenzenamin. smp. 49°C.
Eksempel 26
a ) 2-( 5 , 6- dletoksy- 2- lH- benzimidazolyltlometyl 1- N. N. 5-trimet<y>lbenzenamln, smp. 105°C. b) 2-( 5, 6- dietoksy- 2- lH- benzImidazolyl sul flnylmetyl)- N, N, 5-trimet<y>lbenzenamln, smp. 136°C.
Eksempel 27
a) 2-( 5- metoksy- 6- propyloksy- lH- benzenimidazol- 2- yl)- N. N-dimetylbenzenamin. smp. 107°C. b) 2-( 5- metoksy- 6- propyloksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl )- N, N- dimetylbenzenamln. smp. 138-140°C.
Eksempel 28
a) 2-( 5. 6- dietoksy- lH- benzimidazol- 2- ylHiometyl)- N. N- dietyl-5- metylbenzenamin. smp. 92-94°C. b) 2-( 5. 6- dietoksv- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N. N-dimetyl- 5- metylbenzenamin. smp. 120-122°C.
Eksempel 29
a) 5 , 6- dietoksy- 2- f2- metyl- 6-( l- piperidyl) fenylmetyltiol - 1H-benzimidazol. smp. 148-149°C. b) 5. 6- dletoksy- 2- f 2- metyl- 6-( 1- piperidyl ) fenylmetylsulfi-nyll- lH- benzlmidazol. smp. 80°C.
Eksempel 30
a) 2-( 5. 6- dietoksy- lH- 2- benzimidazoltiometyl )- N, N, 3. 6 - tetrametylbenzenamin, MS M<+>399. b) 2-( 5. 6- dietoksv- lH- 2- benzimidazolyl sulfinvlmetyl1- N. N. 3. 6-tetrametylbenzenamin, smp. 1621-162°C.
Eksempel 31
a) 2-( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tlometyl)- 4- metoksy-N, N. 6- trimetylbenzenamln. MS M<+>357. b) 2 - ( 5- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl) - 4 - metoksy- N. N. 6- trimetylbenzenamln. smp. 73°C.
Eksempel 32
a) 2-( 5- klor- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N. N- dietylbenzen-amin. MS M_<1>345/347. b) 2-( 5- klor- lH- benzimidazol- 2- vl- sulfinylmetyl)- N. N- dietvl-benzenamin, smp. 91-94°C.
Eksempel 33
a) 2 - ( 5- hydroksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N, N- dimetyl-benzenamln .
Nmr (CDC13) delta 7,2 (m, 6H), 6,8 (d.o.d., 1H), 4,21 (bred, s, 2H), 2,73 (bred, s, 6H) + 1/2 mmol (C2H5)2<0.>b) 2-( 5- hvdroksv- lH- benzimidazol- 2- vl- suIfinvl)- N. N-dlmetylbenzenbrenzenamin. smp. 166°C (dekomp.).
Eksempel 34
a) N. N- dimetyl- 2-( 5-( 4- morfolinvl- 4- oksyd)- etoksy)- lH-benzimidazol- 2- yl- t1ometyl) benzenamin,
Nmr (CDCI3) delta 7,48 (d, 11/2H), 7,25 (m, 115 (-m, 3H), 6,80 (m, 11/2H), 4,36 (s, 2H) , 4,11 (t, 2H) , 3,74 (t, 4H), 2,91 (s, 6H), 2,81 (t, 2H), 2,58 (bred, t, 4H).
b) N. N- dlmetvl- 2-( 5-( 4- morfolinvl- 4- oksyd )- etoksy ) 1H-benzimidazol- 2- yl- sulf inylmetylIbenzenamin
CHN analyse for 1/2 H20
Teoretisk funnet: C, 58,26 (58,37); H, 6,44 (6,23); N, 12,37 (12,37); S, 7,07 (7,45).
g ksempel 35
a) N . N- dimetyl - 2- ( 5- hydroksy- 6- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl-tiometyl Ibenzenamin.
Nmr (DMSO) delta 12,23 og 12,13 (bred, 1H) , 8,76 og 8,56 (bred, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (s, 1/2), 7,00 (t, 1H), 6,92"(bred, s, 1/2), 6,85 (bred, s, 1/2), 6,76 (s, 1/2H), 4,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H) , 2,66 (s, 6H) .
b) N. N- dimetyl- 2-( 5- hydroksy- 6- metoksy- lH- benzenimidazol- 2-yl- sulfinylmetyl) benzenamin
CHN analyse:
Teoretisk (funnet): C, 59,13 (59,16); H, 5,55 (5,78); N, 12,17 (11,14); S, 9,28 (9,14).
Eksempel 36
a) 2-( 5. 6- dihydroksv- lH- benzimidazol- 2- vl- tlometyl)- N. N-dlmetylbenzenamin,
Nmr (DMSO) delta 8,5 (bred, s, 2H) , 7,1 (m, 4H) , 6,83 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,68 (s, 6H) . b) 2- f 5. 6- dlhydroksy- lH- benzlmldazol- 2- vl- sulflnylmetyl)- N. N-dlmetylbenzenamln.
CHN analyse for 1/2 H20
Teoretisk (funnet): C, 56,45 (56,47); H, 5,33 (5,27); N, 12,34 (12,41); s, 9,42 (9,63).
Eksempel 37
a) 2-( 5- hydroksymetyl- lH- benzlmldazol- 2- yl- tlometyl)- N. N-dlmetylbenzenamin. smp. 70°C b) 2-( 5- hydroksymetyl- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)-N, N- dimetylbenzenamln, smp. 60°C.
Eksempel 38
a) 2 - ( 5- hydroksynretyl- 6- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- tiometyl)- N. N- dimetylbenzenamin. smp. 68°C. b) 2-( 5- hydroksymetyl- 6- metoksy- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N. N- dimetylbenzenamin, smp. 75°C.
Eksempel 39
a) 2-( 6, 7- dihydrodioksinor2, 3- f" l- lH- benzimidazoI- 2- yl- tlometyl)- N. N- dimetylbenzenamin, smp. 150-151°C. b) 2-( 6. 7- dlhvdrodlokslnor2. 3- fl- lH- benzlmi^ azol- 2- yl-sulflnylmetyl)- N, N- dImetylbenzenamln.
Nmr (CDCI3) delta 11,1 (bred. 1H), 7,0 (m, 6H), 4,82 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,31 (s, 4H), 2,65 (s, 6H).
Eksempel 40
a) 2-( 7 . 8- dlhydrodlokslno f 2 , 3- el - lH- benz imi dazo 1 - 2- y 111 ei-me tyl )- N. N- dimetylbenzenamin.
Nmr (CDCI3) delta 11,6 (bred, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,38 og 4,35 (s, 6H), 2,90 (s, 6H).
b ) 2-( 7. 8- dihvdrodloksinor2. 3- el- lH- benzimidazol- 2- vl-sulf inylmetyl)- N, N- di- dimetylbenzenamln.
Nmr (CDCI3) delta 11,2 (bred, 1H), 7,0 (m, 6H), 4,88 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,37 (s, 4H) , 2,66 (s, 6H) + 1/4 mmol etylacetat.
Eksempel 41
a) 2-( 2, 3- dihydr0- 2- okso- 5H- imidazo f 4, 5- f] benzoksazol- 6- vl-tiometyl )- N, N- dimetylbenzenamln
CHN analyse:
Teoretisk (funnet): C, 59,36 (59,18); H, 4,49 (4,88); N, 16,29 (15,92); S, 9,92 (8,82); H20, 1,03 (1,03).
b) 2 - ( 2 , 3- dihydro- 2- okso- 5H- imidazor4 , 5- f~ lbenzoksazol- 6- yl-sulfinylmetyl)- N. N- dimetylbenzenamin
CHN analyse:
Teoretisk (funnet): C, 57,29 (57,23); H, 4,53 (4,62); N, 15,72 (15,42); S, 8,99 (8,63). ~
Eksempel 42
2-( 4, 7- dimetoksy- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- yI- sulfinyl-metylI- N. N- dImetylbenzenamln
En oppløsning av 22-(4,7-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-metyl)-N,N-dimetylbenzenamin (lg, eksempel 16, GB 2.161.160) og iodmetan (0,19 ml) i tørr dimetylformamid (20 ml) inneholdende vannfritt kaliumkarbonat (0,8 g), ble omrørt ved 25°C i 6 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje som ble renset ved flammekromatografi ved eluering med diklormetan/etylacetat (5:1). De nødvendige fraksjonene ble inndampet til en gul olje som størknet ved henstand. Det faste stoffet ble triturert med metan, filtrert og tørket under vakuum til dannelse av tittelforbindelsen (0,75 g), smp. 94-95°C.
Ved fremgangsmåten i eksempel 42 og ved bruk av de hensiktsmessige utgangsmaterialene kan forbindelsene i eksemplene 43-55 fremstilles.
Eksempel 43
2-( 5. 6- dimetoksy- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N. N- dImetylbenzenamln. smp. 113-114°C.
Eksempel 44
2-( 5, 6- dImetoksv- 1- propyl- lH- benzimidazol- 2- yl- sul finyl-metyl )- N . N- dimetylbenzenamin , MS (hurtig atombombardement) m/e (M+l).
Eksempel 45
2-( 5. 6- dimetoksy- l- fenylmetyl- lH- benzimidazol- 2- yl-sulf inylmetyl)- N. N- dimetylbenzenamin, smp. 52°C.
Eksempel 46
2-( 5- metoksy- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- 2- yl- sulfinylmetyl)- N. N- dlmetylbenzenamin. MS (FAB) m/e 344 (M+l).
Eksempel 47
2-( 5. 6- dletoksy- l- metyl- lH- benzimidazoI- 2- yl- sulfinylmetyl)- N. N- dietylbenzenamin. smp. 86-87°C.
Eksempel 48
N . N- dietyl- 2-( 5. 6- dimetoksy- 1- metyl- lH- benzImidazol- 2- yl-sulfinylmetyl) benzenamin, smp. 96-98°C.
Eksempel 49
2-( 5. 6- dimetoksy- 1- fenyl- lH- benzimidazol- 2- yl- sul f inylmetyl )- N. N- dimetylbenzenamin. smp. 115°C.
Eksempel 50
1- metyl- 2- r2-( l- piperidyl) fenylmetylsulfinyl" l- lH- benzlmldazol. smp. 136-137°C.
Eksempel 51
2- ( 1- metvi- lH- benzImidazol- 2- yl- sul flnylmetyl)- N- etyl- N-propylbenzenamln. MS M<+>355.
Eksemprel 52
2 - ( 1- prop- 2- eny1- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- N , N-dimetylbenzenamin. MS (FAB) m/e 340 (M+l). Eksempel 53 2 - ( 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl- sulfinylmetyl)- 4- fluoro-N, N- dimetylbenzenamin. MS (FAB) m/e 335 (M+l).
Eksempel 54
N, N. 6- trimetyl- 2-( 1- metyl- lH- benzimidazoI- 2- yl- sul flnyl-metyl )- benzenamin. smp. 89-91°C.
Eksempel 55
2-( l- metvl- 6. 7- dlhvdrodioksinor2. 3- fl- lH- benzimidazol- 2-yl- sul f inylmetyl )- N, N- dlmetylbenzenamin. smp. 105-108°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R-l , <R>2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkyl C^ -C^ , -(CH2 )m 0H, -N02 , -N <R>13<R>14 , -COOH eller en ester derav, eller alkoksy C^- C^, eventuelt substituert med en mettet heterocyklisk ring, eller et tilstøtende par av R-l , R2 , R3 og R4 kan, i tillegg til de ovenfor angitte betydninger, danne en -OCH2 CH2 0- eller -OCONH-kjede, m er 0 eller 1, n er 0 eller 1, R13 og Ri4 , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl C^ -C^ , R^l er hydrogen, fenyl, alkenyl C2 -C^ , eller alkyl C1 -C6 , eventuelt substituert med fenyl, Rg og Rio» som kan være like eller forskjellige, hver er cykloalkyl C3 -C7 eller alkyl C1- C(), eventuelt substituert med fenyl, eller Rg og Rio» sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet, kan danne en mettet 6 til 8-leddet ring som ikke inneholder noen heteroatomer andre enn det nitrogenatomet til hvilket Eg og R10 er festet, forutsatt at a) når R-n er hydrogen, så er minst en av E-p, R2 , E3 , E4 forskjellig fra hydrogen: b ) når R5 , R^,, R-q hver er hydrogen, og Rg , R-^g begge er metyl, så i) når Rj_, R3 , R4 , Ry, Rg hver er hydrogen, er R2 ikke klor, metoksykarbonyl, metyl, metoksy, —N02 eller —NH2 ; li) når R-^ , R4 , Ry, Rg hver er hydrogen, repre senterer R2 og R3 ikke begge metyl, klor eller metoksy; lii) når R2 , R3 , Ry, Rg hver er hydrogen, re presenterer R-l og R4 ikke begge metoksy; iv) når R2 , R3 , R4 , Ry, Rg hver er hydrogen, er Ri ikke metyl; v) når Ri, R3, R4, Ry hver er hydrogen, og Rg er metyl, er R2 ikke metoksy; vi) når Ri, R3 , R4 , Rg hver er hydrogen, og Ry er metoksy, er R2 ikke klor; c) Når Ri~ Rg hver representerer hydrogen, så representerer Rg, <R> io» Rn ikke hver metyl; d) når Ri, R4 , Ry, R8 og Rn er hydrogen, Rg og R10 begge er etyl, R2 og R3 begge er metoksy, og en av R5 eller R^ er hydrogen, så er resten av R5 eller R^, ikke hydrogen eller metyl, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man a) fremstiller en forbindelse med formel I hvor n er 1, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel I hvor n er 0, b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^i ikke er hydrogen, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor er hydrogen, med en forbindelse R11 Z hvor R±± har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse for at den ikke kan være hydrogen, og Z er en god avspaltningsgruppe, c) fremstiller en forbindelse med formel I inneholdende en —NH2 -gruppe, ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I som inneholder en —N02 -gruppe, eller d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor n er 0, ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R^ , R2 , R3 , R4 og E^ har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R5 , Rf,, R7 , R3, Rg og R^ q har de ovenfor angitte betydninger, og en av D og E er —SH og den andre er en god avspaltningsgruppe, f.eks. halogen (klor eller brom), og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at når en hvilken som helst av R-^ -Rg er halogen, så er den fluor eller klor, når en hvilken som helst av R-^-Rg representerer en ester, så er den en metyl- eller etylester, når en hvilken som helst av R^ -Rg representerer alkoksy substituert med en mettet heterocyklisk ring, så er denne ringen en morfolinring, og når Rg og R^ q sammen med det nitrogenatomet til hvilket de er festet, danner en ring, så er denne ringen en piperidinring.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ -Rg hver velges fra hydrogen, metoksykarbonyl, metyl, butyl, klor, fluor, metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, hydroksy, hydroksymetyl, -NOg eller alkoksy substituert med morfolin-N-oksyd^ eller i tillegg til betydningene ovenfor danner R5 og R^, eller R5 og R7 en -OCH2 CH2 0- eller -OCONH-kjede, Rn er hydrogen, metyl, propyl, benzyl, fenyl eller prop-2-enyl, og Rg og R^ q som kan være like eller forskjellige, er hver metyl, etyl, propyl eller cykloheksyl, eller Rg og R^ q sammen med det nitrogenatomet til hvilket det er festet, danner en pyridinring.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at minst to av R^ -R4 er alkoksy, R^l er hydrogen eller alkyl C^- C^, ner 1, og Rg og Rio er begge alkyl eller omfatter sammen mer enn tre karbonatomer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at minst to av R1 -R4 er metoksy eller etoksy, Rn er hydrogen eller metyl, ner 1, og Rg og Rio er metyl, etyl, eller omfatter sammen mer enn tre karbonatomer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R3 begge er alkoksy, n er 1, og Rg og R^ q er begge metyl eller etyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R3 begge er metoksy-^ eller begge etoksy, n er 1, og Rg og <R>10 er begge etyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )-N.N-dimetylbenz-amin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I som er 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dietyl-benzenamin,
2-(4 , 5-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl )-N,N-dimetyl-benzenamin, 2-(4,5-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N--dimetylbenzenamin,
2-(4 ,7-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-trimetyl-benzenamln , 2-(4,7-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )-N,N-4-trimetylbenzenamln,
2 -(4., 5,6-trimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-timetyl )-N,N-dimetylbenzenamin,
2-(4 ,5 ,6-trimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 4 , 6-dimetoksy-lH-benz imidazol-2-yl- ti ometyl )-N, N-d imetyl-benzenamln , 2-(4,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, metyl-6-metoksy-2-(2-dimetylaminofenylmetyltlo )-lH-benzimidazol-5-karboksylat, metyl-6-metoksy-2-(2-dimetylaminofenylmetylsulfinyl)-lH-benz imidazol-2-yl-tiome tyl )-N , N-dimetyl-4-(1,1-d ime ty le tyl )-benzenamin, 2-(5-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)benzenamin,
2 - ( 5 , 6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl )-5-nitro-N ,N-dimetylbenzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-5-nitro-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl)-tiometyl)-N,N-4-trimetyl)-N,N,4-trimetylbenzenamln, 2-(5,6-dimetoksy-lH-benzenimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N,4-trimetylbenzenamln,
2 - ( 5 , 6-dimetoksy-lH-benz imidazol -2-yl -tiome tyl )-N, N-d ime tyl-4-(1,1-dimetyletyl)benzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )-N,N-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)benzenamin, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dimetyl-benzenamin ,
2-( 5,6-dietoksy-lH-benzenimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 5 , 6-dietoksy-lH-benzenimidazol-2-yl-tiometyl)-N-etyl-N-metylbenzenamin, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N-etyl-N-metylbenzenamin, 2-(5-butyloksy-6-etoksy-lH-benzimidazol-2-yl-ti ornetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 5-bu ty lok sy-6 -etoksy-lH-benz imidazol -2 -yl -sul f inylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(4,5,7-ytrimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2-(4 ,5 ,7-trimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N,4-tri-metylbenzenamin,
2 -(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulf inylmetyl)-N ,N , 4-trimetylbenzenamin,
2 - ( 5-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N,3-trimetyl-benzenamin, 2-(5-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N,3-trimetylbenzenamln, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-timetyl)-N,N,3-trimetyl-benzenamln ,
2 - ( 5 , 6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N,3-trimetylbenzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N,3-trimetylbenzenamin,
2 - ( 5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )-N,N,3-trimetylbenzenamln, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-4-metoksy-N,N,3-tetrametylbenzenamin, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl ) - 4 - metoksy-N,N,3,5-tetrametylbenzenamin, 2-(4,7-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N-cykloheksyl-N-metylbenzenamin, 2-(4,7-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N-cyklo-metylbenzenamin, 2-(5-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dietylbenzen-amin,
2 - ( 5-me toksy-lH-benz imidazol -2 -yl -sul f inylmetyl ) -N , N-d i etyl - benzenamin,
2 - ( 5-metoksy-lH-benzenimidazol-2-yl-tiometyl )-N-cykloheksyl-N-metylbenzenamin, 2-(5-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N-cykloheksyl-N-metylbenzenamin, 2-(4-metoksy-lH-benzImidazol-2-yl-tiometyl )-N,N-dimetyl-benzenamin , 2-(4-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulf inylmetyl)-N,N-dimetyl-benzenamin , 2-(4,7-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-tlometyl)-N,N-dimetyl-benzenamin, 2-(4,7-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sul finylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 5,6-dietoksy-2-lH-benzimidazolyl tiometyl)-N,N-dietyl-3-metylbenzenamin,
2- (5,6-dietoksy-2-lH-benzimidazolylsulfinylmetyl)-N,N-dietyl-
3- metylbenzenamin,
2 - ( 5 , 6-di etoksy-2-lH-benz imi dazolyl ti orne tyl )-N ,N, 5-tr imetyl-benzenamln , 2-(5,6-dietoksy-2-lH-benzimidazolylsul finylmetyl)-N,N,5-trimetylbenzenamln, 2-(5-metoksy-6-propyloksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N ,N-dimetylbenzenamin, 2-(5-metoksy-6-propyloksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2-(5 ,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl )tiometyl )-N ,N-dietyl-5-metylbenzenamin, 2-(5,6-dietoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfInylmetyl)-N,N-dietyl-5-metylbenzenamin, 5,6-dletoksy-2-[2-metyl-6-(l-piperidyl)f enyImety11io]-1H-benzlmldazol, 5,6-dletoksy-2-[2-metyl-6-(1-plperidyl)fenylmetylsulfinyl]-lH-benzenlmldazol, 2-(5,6-dietoksy-lH-2-benzimidazolyltiometyl)-N,N,3,6-tetra-metylbenzenamin,
2 - ( 5,6-dietoksy-lH-2-benz imidazolylsulf inylmetyl)-N ,N , 3 ,6-tetrametylbenzenamln,
2 - ( 5-metoksy-lH-benz imidazol - 2-yl-t iometyl ) -4-metoksy-N ,N, 6-trimetylbenzenamln, 2-(5-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl-sul finylmetyl)-4-metoksy-N,N,6-trimetylbenzenamln,
2 - ( 5-klor-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dietylbenzen-amin,
2 - ( 5-klor-lH-benzimidazo1-2-yl-sulfinylmetyl )-N,N-diety1-benzenamin,
2 - ( 5-hydroksy-lH-benzimidazol-2-yl-ti ometyl )-N,N-dimetyl-benzenamin , 2-(5-hydroksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, N,N-dimetyl-2-(5-(4-morfolinyl-4-oksyd)-etoksy)-lH-benzimidazol -2-yl-t iometyl )benzenamin, N,N-dimetyl-2-(5-(4-morfolinyl-4-oksyd)-etoksy)-lH-benzimidazol -2-yl-sulf inylmetyl)benzenamin, N,N-dimetyl-2-(5-metoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl)-benzenamin, N,N-dimetyl-2-(5-hydroksy-6-metoksy-lH-benz imidazol-2-y1-sulfinylmetyl)benzenamin, 2-(5,6-dihydroksy-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dimetyl-benzenamin ,
2-( 5,6-dihydroksy-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5-hydroksymetyl-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5-hydroksymety1-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 5-hydroksyme ty 1-6-me toksy-lH-benz imidazol -2-yl-t iometyl )-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5-hydroksyrnetyl-6-metoksy-lH-benzimIdazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(6,7-dihydrodloksino[2,3-f]-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(6,7-dihydrodioksino[2 , 3-f] - lH-benzimidazol-2-yl-sulf inylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(7,8-dihydrodioksino[2,3-e]-lH-benzimidazol-2-yl-tiometyl)-N,N-dImetylbenzenamin,
2-(7 ,8-dihydrodioksino[2 , 3-e] -lH-benz imi dazol-2-yl-sul f inylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(2,3-dihydro-2-okso-5H-imadazo[4 ,5-f]benzoksazol-6-yl-tiometyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(2,3-dihydro-2-okso-5H-imadazo[4,5-f]benzoksazol-6-y 1 - sulf inylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(4,7-dimetoksy-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-1-metyl-lH-benzimidazo1-2-yl-sulf inylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-l-propyl-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 5 , 6 -dimetoksy-1 -f enylmety 1-lH-benz imidazol -2-yl -sul f inylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin, 2-(5-metoksy-1-metyl-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N ,N-dimetylbenzenamin,
2 - ( 5 , 6-die tok sy-1 -me tyl -lH-benz imi dazol- 2-yl -sul f inylmetyl )-N,N-dietylbenzenamin, N,N-dietyl-2-(5,6-dimetoksy-1-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl )benzenamin, 2-(5,6-dimetoksy-l-f eny1-1H-benzen imi dazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, l-metyl-2-[2-(1-piper idy1)fenyImetyl sul finyl]-lH-benzimidazol ,
2 - (1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl-sul finylmetyl)-N-etyl-N-propylbenzenamin,
2 - (1-prop-2-eny1-lH-benz imidazol-2-yl-sul f inylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin,
2 - (1-me tyl-lH-benz imidazol - 2-yl-sulf inylmetyl )-4-fluoro-N,N-dimetylbenzenamin, N,N,6-trimetyl-2-(1-mety1-lH-benzimidazo1-2-y1-sul finyl-metyl)-benzenamin, 2-(1-metyl-6,7-dihydrodioksino[2,3-f]-lH-benzimidazol-2-yl-sulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hvilket som helst av disse forbindelsene.
10. Forbindelse, karakterisert ved formel I, som definert i krav 1, for anvendelse som et mellomprodukt 1 syntesen av en annen kjemisk forbindelse.
NO872625A 1986-06-24 1987-06-23 Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling. NO872625L (no)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868615416A GB8615416D0 (en) 1986-06-24 1986-06-24 Heterocyclic compounds
GB868615417A GB8615417D0 (en) 1986-06-24 1986-06-24 Heterocyclic compounds
GB868615419A GB8615419D0 (en) 1986-06-24 1986-06-24 Heterocyclic compounds
GB868615418A GB8615418D0 (en) 1986-06-24 1986-06-24 Heterocyclic compounds
GB878702685A GB8702685D0 (en) 1987-02-06 1987-02-06 Heterocyclic compounds
GB878702686A GB8702686D0 (en) 1987-02-06 1987-02-06 Heterocyclic compounds
GB878702683A GB8702683D0 (en) 1987-02-06 1987-02-06 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO872625D0 NO872625D0 (no) 1987-06-23
NO872625L true NO872625L (no) 1987-12-28

Family

ID=27562753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872625A NO872625L (no) 1986-06-24 1987-06-23 Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0251536A1 (no)
KR (1) KR880000406A (no)
AU (1) AU7465487A (no)
DK (1) DK319387A (no)
FI (1) FI872774A (no)
IL (1) IL82965A0 (no)
NO (1) NO872625L (no)
NZ (1) NZ220770A (no)
PT (1) PT85153B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
ZA906247B (en) * 1989-08-10 1991-06-26 Nippon Chemiphar Co Novel imidazole derivatives,process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
WO1997000875A1 (en) * 1995-06-21 1997-01-09 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzimidazole derivatives containing fused pyridine
EP1097926A4 (en) 1998-07-15 2004-06-30 Teijin Ltd THIOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
SE9904044D0 (sv) * 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
AU5768886A (en) * 1985-05-24 1986-11-27 G.D. Searle & Co. 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines
US4824856A (en) * 1985-08-14 1989-04-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Method of protecting gastrointestinal tract
EP0232399A1 (de) * 1985-08-21 1987-08-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
AR243167A1 (es) * 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
DK319387D0 (da) 1987-06-23
PT85153A (en) 1987-07-01
KR880000406A (ko) 1988-03-25
FI872774A0 (fi) 1987-06-23
IL82965A0 (en) 1987-12-20
FI872774A (fi) 1987-12-25
AU7465487A (en) 1988-01-07
DK319387A (da) 1987-12-25
NO872625D0 (no) 1987-06-23
PT85153B (pt) 1990-03-30
EP0251536A1 (en) 1988-01-07
NZ220770A (en) 1990-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174021B1 (da) Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling
CA2161542C (en) Novel 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
TWI410409B (zh) 同位素取代之潘托拉唑（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）
NO841754L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser
US4851419A (en) Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
NO168303B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater
NO164473B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler.
US5859036A (en) 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in their methods of preparation and their uses in therapeutics
EP0283504A1 (en) Compounds
NO872625L (no) Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.
KR20050074605A (ko) Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체
AU604668B2 (en) Imidazo-(4,5-b) pyridine, pyrido-(2,3-b)-pyrazine and quinoxaline sulfoxide derivatives
JPS6156168A (ja) 新規化合物およびそれらの製造方法
KR101358509B1 (ko) 동위 원소 치환된 양성자 펌프 억제제
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
NO860830L (no)
GB2161160A (en) Heterocyclic sulphinyl compounds
AU624406B2 (en) 2-aminobenzyl (thiosulfinyl) imidazole derivatives
WO1998054172A1 (en) Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2004254226C1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
EP0452076B1 (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
NO177750B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt
AT392788B (de) Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0370436A2 (en) Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same