NO177750B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt Download PDF

Info

Publication number
NO177750B
NO177750B NO900116A NO900116A NO177750B NO 177750 B NO177750 B NO 177750B NO 900116 A NO900116 A NO 900116A NO 900116 A NO900116 A NO 900116A NO 177750 B NO177750 B NO 177750B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
acid
methyl
lower alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
NO900116A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900116D0 (no
NO177750C (no
NO900116L (no
Inventor
Shigeru Souda
Shuhei Miyazawa
Norihiro Ueda
Katsuya Tagami
Seiichiro Nomoto
Makoto Okita
Naoyuki Shimomura
Toshihiko Kaneko
Masatoshi Fujimoto
Manabu Murakami
Kiyoshi Oketani
Hideaki Fujisaki
Hisashi Shibata
Tsuneo Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO900116D0 publication Critical patent/NO900116D0/no
Publication of NO900116L publication Critical patent/NO900116L/no
Priority to NO951979A priority Critical patent/NO951979D0/no
Publication of NO177750B publication Critical patent/NO177750B/no
Publication of NO177750C publication Critical patent/NO177750C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk tålbart pyridiniumsalt.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Det antas at peptisk ulcus som f.eks. gastrisk ulcus og duodenalulcus dannes når aggressive faktorer som f.eks. syre og pepsin og beskyttende faktorer som mukosaresistens, mukus, blod og duodenalkontroll er ute av balanse og induserer således autolyse.
Peptisk ulcus blir som en regel medisinsk behandlet og medi-sinske behandlinger har derfor hittil vært forsøkt. Eksempler på antiulcusmidler som vanlig anvendes idag inkluderer cimeti-din og ranitidin, hvert basert på histamin H2-reseptoranta-gonisme. Det er imidlertid rapportert at disse midler følges av enkelte bivirkninger, f.eks. en antiandrogenvirkning eller en inhiberende virkning på hepatisk metabolisk enzymaktivitet.
Under disse forhold er det nylig foreslått at en inhibitor for H+<->K<+> ATPase, som spesifikt forekommer i gastriske veggceller, ville tjene som en utmerket inhibitor for syresekresjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk tålbart pyridiniumsalt med generell formel (I-a):
hvori
R<1> og R<2> hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogenert lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, karboksyl eller et halogen,
R<3> og R<4> hver er hydrogen eller lavere alkyl,
m er et helt tall 2 til 10,
Z er -OR<5> eller -0-(CH2) n-0R6, hvor R<5> og R<6>
er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
n er et helt tall 1 til 3, og
X er et farmakologisk tålbart anion,
som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II)
hvor Rlf R2, R3, R4, m og Z er som angitt over omsettes i nærvær av en syre til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I-a):
hvor Rlf R2, R3, R4, m og Z er som angitt over.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser muliggjør fremstilling av farmakologiske preparater omfattende en farmakologisk effektiv mengde av pyridiniumsaltet med formel (I-a) og en farmakologisk tålbar bærer.
Eksempler på lavere alkylgrupper for R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R<6> i de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som definert i det foregående inkluderer rettkjedede og forgrenede alkylgrupper inneholdende ett til seks karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl. Blant disse grupper er metyl- og etylgruppene mest foretrukket .
Betegnelsene "lavere alkoksy", "halogenert lavere alkyl" og "lavere alkoksykarbonyl" som anvendt ved definisjonen av R<1->og R<2->gruppene i den generelle formel (I-a) refererer til de grupper som er avledet fra de ovennevnte lavere alkylgrupper. Blant disse grupper er gruppene avledet fra metyl, etyl og propyl mest foretrukket. Spesielle eksempler på lavere alkoksygrupper inkluderer metoksy, etoksy og propoksy. Spesielle eksempler på lavere alkoksykarbonylgrupper inkluderer metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Et foretrukket eksempel på halogenert lavere alkyl er en trifluormetylgruppe.
Betegnelsen "halogen" som anvendt i definisjonen av gruppene R<1> og R<2> refererer til et klor-, brom-, jod- eller fluoratom.
Foretrukne eksempler på gruppene R<1> og R<2> inkluderer hydrogen, lavere alkyl som metyl, lavere alkoksy som metoksy og tri-fluormetyl. Det er videre foretrukket at den ene av dem er lavere alkyl eller lavere alkoksy og den andre er hydrogen eller at både R<1> og R2 er hydrogen.
Betegnelsen "aryl" som anvendt ved definisjonen av gruppen R<5 >og R<6> refererer f.eks. til fenyl, tolyl, xylyl eller naftyl.
Betegnelsen "arylalkyl" som anvendt ved definisjonen av gruppene R<5> og R<6> refererer f. eks. til en benzyl eller fenetyl.
m er foretrukket 3.
X" står for et farmakologisk tålbart anion. Eksempler på dette inkluderer Cl", Br", I", BF/, PFS", HS04", SO2', CH,S03",
P04", C104", og AuCl4".
Det foretrekkes at R<3> er metyl, R<4> er hydrogen, Z er -OR<5> og R<5 >er metyl.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen beskrives nærmere i det etterfølgende.
Et pyridinderivat med den generelle formel (II) omsettes under oppvarming og i nærvær av en syre på konvensjonell måte for derved å gi den tilsiktede forbindelse (I-a). Eksempler på syrer som kan anvendes inkluderer tetrafluorborsyre, heksafluorfosforsyre, svovelsyre, saltsyre, oksalsyre, jodsyre, perklorsyre, metansulfonsyre og toluensulfonsyre. For å oppnå et ønskelig resultat skal syren anvendes i en mengde på en til tre ekvivalenter.
Eksempler på løsningsmiddelet som vanlig anvendes ved den ovenstående reaksjon inkluderer etere som tetrahydrofuran, alkoholer som metylalkohol og etylalkohol, vann, kloroform, diklormetan, aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres ved -40 *c til 100°C, foretrukket fra 30 'C til 50°C. Reaksjonsperioden er fra flere minutter til flere timer.
Pyridinderivatet som anvendes som utgangsmaterial ved den ovennevnte reaksjon kan fremstilles ved hjelp av en metode beskrevet i f.eks. japansk patentsøknad 286668/1987.
Mer spesifikt kan det fremstilles ved hjelp av følgende prosess A eller B.
Prosess A:
hvori R<1> og R<2> har den ovennevnte betydning, hvori R<3>, R<4>, m og Z har den ovennevnte betydning, og Y står for et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe,
Forbindelsen med den generelle formel (III) omsettes følgelig med et halid eller et sulfonat med den generelle formel (IV) for derved å gi forbindelsen med formel (V).
Betegnelsen "halogenatom" anvendt i definisjonen av gruppen Y refererer f.eks. til klor, brom eller jod, mens betegnelsen "sulfonylgruppe" f.eks. refererer til en alkylsulfonyloksy-gruppe som f.eks. metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy og en aromatisk sulfonyloksygruppe som f.eks. en benzensulfonyl-oksy eller tosyloksy.
For å oppnå et foretrukket resultat gjennomføres reaksjonen i nærvær av et syrebindende middel. Eksempler på syrebindende middel inkluderer alkalimetallkarbonater og alkalimetallhydro-genkarbonater som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og organiske aminer som pyridin og trietylamin. Eksempler på løsningsmiddel som anvendes ved reaksjonen inkluderer alkoholer som metylalkohol og etylalkohol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav med vann.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra -40°C til kokepunktet for løsningsmiddelet. Den gjennomføres foretrukket ved 0 til 60°C.
Forbindelsen med formel (V) oppnådd på denne måte blir så ok-sydert. På denne måte kan pyridinderivatet (II), som er utgangsforbindelsen ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, lett oppnås.
Oksydasjonen kan gjennomføres på en konvensjonell måte ved å anvende et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogenperoksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, natriumhypokloritt eller natriumbromitt. Løsningsmiddelet som anvendes ved reaksjonen kan velges blant f.eks. diklormetan, kloroform, benzen, toluen, metanol og etanol.
Reaksjons temperaturen kan være fra -70°C til kokepunktet for løsningsmiddelet. Det foretrekkes at reaksjonen gjennomføres ved -60°C til 25°C.
Prosess B:
hvori
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m og Z har den ovennevnte betydning og Hal står for et halogenatom.
Halogenidet med den generelle formel (VI) omsettes følgelig med forbindelsen med den generelle formel (VII) som kan være en alkohol, en tiol eller et amin, for derved å gi forbindelsen med den generelle formel (V). Deretter oksyderes forbindelsen med formel (V) på samme måte som beskrevet i det foregående for derved å gi forbindelsen med den generelle formel (II). I likhet med prosess A gjennomføres denne reaksjon foretrukket i nærvær av et syrebindende middel. Eksempler på syrebindende middel inkluderer alkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat og natriumkarbonat og hydrogenkar-bonater, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og trietylamin. Løsningsmiddelet som anvendes ved reaksjon kan velges blant f.eks. etere som tetrahydrofuran og dioksan, ketoner som aceton og metyletyl-keton, benzenderivater som benzen, toluen og xylen, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametyl-fosforsyretriamid.
Reaksjonen kan gjennomføres innenfor et temperaturområde fra
isavkjøling til kokepunktet for løsningsmiddelet.
For videre å illustrere virkningene av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser skal det gis følgende farmakologisk testeksempel med en ved oppfinnelsen typisk fremstillbar forbindelse .
Farmakologisk testeksempel.
Inhiberingseffekt på H<*->K<*>ATPase-aktivitet:
1) Fremstilling av H+<->K<+->ATPase.
Enzymet H+<->K<+>ATPase fremstilles fra fundus ventriculi kjertelen av frisk gastrisk mukosa fra svin ved hjelp av en modifisert metode til Saccomani et al. (Biochem. and Biophys. Acta., 464, 313 (1977)) .
2) Bestemmelse av H+<->K<+>ATPase-aktivitet.
Forskjellige konsentrasjoner av en ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse ble inkubert sammen med 10 ug protein/ml av H+<->K<+>ATPase i 40 itiM Tris HC1 buffer (pH 7,40) ved 37°C i 30 minutter. Deretter ble 15 mM KCl tilsatt dertil. Ti minutter deretter ble en ATPase-reaksjon mellom 3 mM MgCl2 og ATP igangsatt. Ti minutter deretter ble den frigitte uorganiske fosforsyre bestemt i henhold til Yoda og Hokins metode (jfr. Biochem. Biophys. Res., Com., 40, 880 (1970)).
Testforbindelsen var 3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]-benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (forbindelsen i eksempel 1). Denne forbindelse ble oppløst i metanol før testen.
Inhiberingseffekten (%) ble beregnet ved å dividere for-skjellen mellom data fra testgruppen og data fra kontrollgruppen, hvortil bare løsningsmiddel var tilsatt, med data fra kontrollgruppen.
IC50 (M) av den ovennevnte testforbindelse var 4,4 x IO"<7>, mens den for en kontroll f orbindelse (Omeprazol) var 1,1 x IO"<5>.
Den ovennevnte farmakologiske test indikerer klart at den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse har en intens inhiberingseffekt på H""-K+ATPase.
Følgelig er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, som har en utmerket effekt til å inhibere syresekresjon basert på den intense H+<->K"ATPase-inhiberingseffekt, nyttige ved behandling og prevensjon av human og animalsk peptisk ulcus.
Når de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes som et terapeutisk eller forebyggende middel for peptisk ulcus kan de tilføres oralt i form av f.eks. pulvere, granuler, kapsler eller siruper.. Alternativt kan tilførselen gjennom-føres parenteralt i form av f.eks. stikkpiller, injeksjoner, eksterne preparater eller intravenøst drypp. Dosen kan variere i avhengighet av pasientens tilstand, alder og ulcus-type. Generelt anvendes en dose i området fra 0,01 til 200 mg/kg/døgn, foretrukket 0,05 til 50 mg/kg/døgn og enda mer foretrukket 0,1 til 10 mg/kg/døgn i en til flere porsjoner.
Forbindelsene kan tildannes på konvensjonell måte til preparater ved å anvende konvensjonelle farmakologiske bærere.
Når det f.eks. skal fremstilles et fast preparat for oral tilførsel, blandes den aktive komponent med et fyllstoff så vel som et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel, et smøre-middel, et fargestoff og/eller korrigent, om er nødvendig. Den oppnådde blanding blir så tildannet til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere eller kapsler på en konvensjonell måte.
Eksempler på fyllstoff inkluderer laktose, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisium-dioksyd. Eksempler på bindemiddel inkluderer polyvinylalko-hol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, gummi-arabikum, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropoylcel-lulose, hydroksypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på desintegrasjonsmiddel inkluderer stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremiddel inkluderer magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer. Som fargestoff kan det anvendes farmakologisk tålbare fargestof-fer. Eksempler på korrigent inkluderer kakaopulver, pepper-mynteurt, aromatisk pulver, peppermynteolje, borneol og kanel-pulver. Disse tabletter eller granuler kan selvfølgelig belegges med f.eks. sukker eller gelatin.
Når et injeksjonspreparat skal fremstilles blir den aktive komponent blandet med forskjellige tilsetningsmidler som f.eks. pH-modifiserende midler, buffer, et stabiliserende middel eller et oppløseliggjørende middel, om nødvendig.
Det oppnås på denne måte et subkutant, intramuskulært eller intravenøst injeksjonspreparat.
For ytterligere å illustrere oppfinnelsen gis de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1:
3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1',2',: 4 , 5 ] - [1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Prosess a):
0,36 g 2-[4-(3-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl]metylsul-finyl-lH-benzimidazol, 5 ml metanol og 0,19 g 85 % tetrafluor-borsyre/eter-kompleks ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i ti minutter og deretter ytterligere omrørt under isavkjøling i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Det ble således oppnådd 0,32 g av den tilsiktede forbindelse i form av gule krystaller.
Prosess b):
0,38 g 2-[4-(3-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl]metylsul-finyl-lH-benzimidazolnatriumsalt, 5 ml metanol og 0,38 g 85 % tetrafluorborsyre/eter-kompleks ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i ti minutter og deretter ytterligere omrørt under isavkjøling i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Det ble således oppnådd 0,32 g av den tilsiktede forbindelse i form av gule krystaller.
Smp.: 141 - 143°C (spaltning). • 1 H-NMR (90MHz, CDC13-CD30D) 6 ; 2. 22(.2H.m), 2. 5K3H, s), 3. 36(3H, s), 3. 59 (2H, t, J=6. 3Hz), 4. 58 (2H, t. J=6. 3
Hz), 4.85(2H,s), 7.23 ~7. 77 (4H, m),
7. 64(1H, d, J=7. 2Hz), 9. 37 (1H. d, J=7.2
Hz)
EKSEMPEL 2:
3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[l',2':4,5][l,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-heksafluorfosfat
0,38 g 2-[4-(3-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl]metylsul-finyl-lH-benzimidazolnatriumsalt, 5 ml metanol og 0,48 g 60 % heksafluorfosforsyre ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i ti minutter og deretter ytterligere omrørt under isavkjøling i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Det ble oppnådd 0,30 g av den tilsiktede forbindelse i form av gule krystaller.
Smp.: 143 - 145°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 dB) d ; 2. 25(2H,m), 2.53(3H,s), 3.38(3H.s), 3. 62 (2H. t, J = 6. 3Hz), 4. 65 (2H. t, J = 6. 3Hz). 4. 99 (2H. s), 7. 37-7. 93(4H. m), 7. 81 (1H,
d,J = 7.2Hz), 9. 57(1H, d, J = 7. 2Hz)
EKSEMPEL 3A + 3B: 9- metoksy-3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1', 2':4,5] [1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (3A), og 10- metoksy-3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido-[l',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (3B) (isomerblanding)
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 149 - 151°C (spaltning).
• lH-NMR(90MHz, CDC13-DMS0 dE) S ;
2. 23(2H. m). 2. 52(3H, s). 3. 19 (2H. t, J =
6.3Hz), 3.36(3H,s), 4.10(3H.s), 4.58
(2H, t, J = 6. 3Hz), 4. 88 (2H, s), 6. 7 6 — 7. 80
UH.m). 9. 40 (1H. d, J = 7.2Hz)
EKSEMPEL 4:
3-(3-metoksy)propoksy-2-metyl-5H-pyrido[1',2':4,5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 127 - 130°C (spaltning).
1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 d6) d ; 2. 24C2H. ra), 2. 47(3H, s). 3.38(3H.s). 3. 62(2H. t, J=6.3Hz), 4.68(2H, t, J=6. 3Hz).
5.06(2H.s), 7.33 -7.93 (4H, m), 8.03 (1H,
s), 9.40(lH,s)
EKSEMPEL 5:
3-(3-metoksy)propoksy-5H-pyrido[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino-[2 , 3-a] benzimidazol-13-ium-tetraf luorborat'
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 90 - 95°C (spaltning). • 1 H-NMR (90MHz, CDC13-CD300) d ;
1.96~2.36(2H,m), 3.36(3H.s), 3.62(2H,
t. J = 6. 3Hz). 4. 61 (2H, t, J = 6. 3Hz), 4.96
(2H, s), 7. 46-8. 12(6K.m), 9. 39(1H, d, J =
8. 1Hz)
EKSEMPEL 6:
3-(4-metoksy)butyloksy-4-metyl-5H-pyrido[l',2':4,5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som forbindelsen beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 161 - 164°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-CD30D) 8 ; 1. 58-2. 16(4H,m). 2.52(3H,s), 3.36(3H,
s), 3. 48 (2H, t, J = 6. 3Hz), 4. 53 (2H, t. J = 6. 3
Hz), 4.88(2H,s), 7.22 ~7.82(4H,m),
7. 73(1H, d, J=7. 2Hz), 9. 45 (1H, d, J=7. 2Hz)
EKSEMPEL 7:
2, 4-dimetyl-3-(3-metoksy)propoksy-5H-pyrido[1',2':4,5] [1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd som samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 103 - 108°C (spaltning).
' H-NMR (90MHz. CDC13-CD30D) 8 ; 1. 90 —2. 30 (2H. m). 2.62(6H.s), 3.38 (3H,
s), 3. 60 (2H. m). 4. 60(2H,m), 4.89C2H.br).
7. 20 -7. 82 (4H. m), 9. 52 (1H. s)
EKSEMPEL 8:
9 ,10-dimetyl-3-[2-(2-metoksy)etoksy]etoksy-4-metyl-5H-pyrido-[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]-benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 154 - 155°C (spaltning).
• 'H-NMR(90MHz, CDC13-CC30D) 8 ; 2.36(3H.s), 2.40(3H.s). 2.53(3H,s), 3. 38 (3H. s). 3. 65 (4H, m), 3. 90-4. 10(2H.
m). 4. 56 -4. 78 (2H,m). 4. 86(2H, s). 7.20
(lH.s), 7.49(lH,s), 7.80(lH,d, J = 7.2Hz),
9. 42UH, d, J=7. 2Hz)
EKSEMPEL 9a + 9B: 9- klor-3-[2-metoksy)etoksy]etoksy-4-metyl-5H-pyrido-[1',2':4,5]-[l,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (9A), og 10- klor-3-[2-(2-metoksy)etoksy]etoksy-4-metyl-5H-pyrido-[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (9B) (isomerblanding)
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 147 - 149°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 dB) 8 ; 2.54(3H,s), 3.36(3H.s), 3.66(4H,m). 3. 88-4. 10 (2H. m), 4. 56-4. 31 (2H, m),
5.03(2H,s), 7.24 -7.98 (4H.tn), 9.52QH.
d, J = 5. 4Hz)
EKSEMPEL 10:
3-(3-benzyloksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[l',2':4,5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 147 - 149°C (spaltning).
• 1 H-NMR'(90MHz, CDC13) 8 ;
2. 22(2H, rn), 2. 40 (3H, s), 3. 68 (2H, t, J=6. 3
Hz), 4.5K2H.S), 4.6K2H, t, J=6. 3Hz),
4.84(2H,s), 7.20~7.88(10H,ni), 9.40(1H,
d. J=7. 2Hz)
EKSEMPEL 11:
3-(3-hydroksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1', 2': 4, 5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b) .
Smp.: 149 - 151°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 d6) 5 ; 2. 18(2H, m), 2. 53(3H, s), 3. 80(2H, t, j = 6. 3 Hz), 4. 70 (2H, t, J = 6. 3Hz), 5. 0K2H, s), 7. 33 -7. 99 (4H. m), 7. 87 (1H, d, J=7. 2Hz), 9. 57 (1H, d, J=7. 2Hz)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk tålbart pyridiniumsalt med generell formel (I-a):
    hvori
    R<1> og R<2> hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogenert lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, karboksyl eller et halogen,
    R<3> og R<4> hver er hydrogen eller lavere alkyl,
    m er et helt tall 2 til 10,
    Z er -OR<5> eller -0-(CH2)n-0R<6>, hvor R<5> og R<6 >er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
    n er et helt tall 1 til 3, og
    X er et farmakologisk tålbart anion, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II)
    hvor Rlt R2, R3, R4, m og Z er som angitt over omsettes i nærvær av en syre til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I-a): hvor Rx, R2, R3, R4/ m og Z er som angitt over.
NO900116A 1988-05-12 1990-01-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt NO177750C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO951979A NO951979D0 (no) 1988-05-12 1995-05-19 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11549488 1988-05-12
JP11549588 1988-05-12
PCT/JP1989/000482 WO1989010927A1 (en) 1988-05-12 1989-05-11 Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900116D0 NO900116D0 (no) 1990-01-10
NO900116L NO900116L (no) 1990-03-09
NO177750B true NO177750B (no) 1995-08-07
NO177750C NO177750C (no) 1995-11-15

Family

ID=26453988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900116A NO177750C (no) 1988-05-12 1990-01-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5162317A (no)
EP (1) EP0374261A1 (no)
CA (1) CA1339369C (no)
DK (1) DK7690D0 (no)
FI (1) FI93121C (no)
NO (1) NO177750C (no)
WO (1) WO1989010927A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69327247T2 (de) * 1992-09-09 2000-05-18 Nippon Kayaku K.K., Tokio/Tokyo Physiologisch aktive substanz nk175203, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische verwendung
JPH11227123A (ja) * 1998-02-19 1999-08-24 Dainippon Ink & Chem Inc 二軸延伸スチレン系樹脂積層シート及びその製造方法
US20110009624A9 (en) * 2006-10-13 2011-01-13 Masato Ueda Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action
WO2014080422A2 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Emcure Pharmaceuticals Limited Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
SE8405588D0 (sv) * 1984-11-08 1984-11-08 Haessle Ab New compounds
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
CA1276017C (en) * 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
FR2597478B1 (fr) * 1986-04-21 1988-12-16 Esteve Labor Dr Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DK405988A (da) * 1987-07-29 1989-01-30 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
NO900116D0 (no) 1990-01-10
FI900098A0 (fi) 1990-01-09
CA1339369C (en) 1997-08-26
DK7690A (da) 1990-01-11
US5162317A (en) 1992-11-10
FI93121B (fi) 1994-11-15
NO177750C (no) 1995-11-15
FI93121C (fi) 1995-02-27
EP0374261A1 (en) 1990-06-27
NO900116L (no) 1990-03-09
DK7690D0 (da) 1990-01-11
WO1989010927A1 (en) 1989-11-16
FI900098A (fi) 1990-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
US4689333A (en) 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
US5708013A (en) Pyridine derivative and therapeutic agent for ulcer comprising the same
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
NO164541B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater.
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
NO177750B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
DK167021B1 (da) Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse
NO872625L (no) Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
EP0233760A1 (en) Sulfenamide derivatives and their production
CA2479353C (en) N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative
US5239079A (en) Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体
JPH0249792A (ja) スルフェンアミド誘導体
KR960002912B1 (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체
PL163654B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
US4721718A (en) 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
NZ200628A (en) Pyrido(3&#39;,2&#39;-4,5)thieno(3,2-c)pyridazines
EP0370436A2 (en) Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
NO882321L (no) Forbindelser.