NO177750B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt Download PDFInfo
- Publication number
- NO177750B NO177750B NO900116A NO900116A NO177750B NO 177750 B NO177750 B NO 177750B NO 900116 A NO900116 A NO 900116A NO 900116 A NO900116 A NO 900116A NO 177750 B NO177750 B NO 177750B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- acid
- methyl
- lower alkyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 8
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLQSMKIAIQJZSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C MLQSMKIAIQJZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006064 ATPase reaction Methods 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk tålbart pyridiniumsalt.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Det antas at peptisk ulcus som f.eks. gastrisk ulcus og duodenalulcus dannes når aggressive faktorer som f.eks. syre og pepsin og beskyttende faktorer som mukosaresistens, mukus, blod og duodenalkontroll er ute av balanse og induserer således autolyse.
Peptisk ulcus blir som en regel medisinsk behandlet og medi-sinske behandlinger har derfor hittil vært forsøkt. Eksempler på antiulcusmidler som vanlig anvendes idag inkluderer cimeti-din og ranitidin, hvert basert på histamin H2-reseptoranta-gonisme. Det er imidlertid rapportert at disse midler følges av enkelte bivirkninger, f.eks. en antiandrogenvirkning eller en inhiberende virkning på hepatisk metabolisk enzymaktivitet.
Under disse forhold er det nylig foreslått at en inhibitor for H+<->K<+> ATPase, som spesifikt forekommer i gastriske veggceller, ville tjene som en utmerket inhibitor for syresekresjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk tålbart pyridiniumsalt med generell formel (I-a):
hvori
R<1> og R<2> hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogenert lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, karboksyl eller et halogen,
R<3> og R<4> hver er hydrogen eller lavere alkyl,
m er et helt tall 2 til 10,
Z er -OR<5> eller -0-(CH2) n-0R6, hvor R<5> og R<6>
er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
n er et helt tall 1 til 3, og
X er et farmakologisk tålbart anion,
som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II)
hvor Rlf R2, R3, R4, m og Z er som angitt over omsettes i nærvær av en syre til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I-a):
hvor Rlf R2, R3, R4, m og Z er som angitt over.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser muliggjør fremstilling av farmakologiske preparater omfattende en farmakologisk effektiv mengde av pyridiniumsaltet med formel (I-a) og en farmakologisk tålbar bærer.
Eksempler på lavere alkylgrupper for R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R<6> i de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som definert i det foregående inkluderer rettkjedede og forgrenede alkylgrupper inneholdende ett til seks karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl. Blant disse grupper er metyl- og etylgruppene mest foretrukket .
Betegnelsene "lavere alkoksy", "halogenert lavere alkyl" og "lavere alkoksykarbonyl" som anvendt ved definisjonen av R<1->og R<2->gruppene i den generelle formel (I-a) refererer til de grupper som er avledet fra de ovennevnte lavere alkylgrupper. Blant disse grupper er gruppene avledet fra metyl, etyl og propyl mest foretrukket. Spesielle eksempler på lavere alkoksygrupper inkluderer metoksy, etoksy og propoksy. Spesielle eksempler på lavere alkoksykarbonylgrupper inkluderer metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Et foretrukket eksempel på halogenert lavere alkyl er en trifluormetylgruppe.
Betegnelsen "halogen" som anvendt i definisjonen av gruppene R<1> og R<2> refererer til et klor-, brom-, jod- eller fluoratom.
Foretrukne eksempler på gruppene R<1> og R<2> inkluderer hydrogen, lavere alkyl som metyl, lavere alkoksy som metoksy og tri-fluormetyl. Det er videre foretrukket at den ene av dem er lavere alkyl eller lavere alkoksy og den andre er hydrogen eller at både R<1> og R2 er hydrogen.
Betegnelsen "aryl" som anvendt ved definisjonen av gruppen R<5 >og R<6> refererer f.eks. til fenyl, tolyl, xylyl eller naftyl.
Betegnelsen "arylalkyl" som anvendt ved definisjonen av gruppene R<5> og R<6> refererer f. eks. til en benzyl eller fenetyl.
m er foretrukket 3.
X" står for et farmakologisk tålbart anion. Eksempler på dette inkluderer Cl", Br", I", BF/, PFS", HS04", SO2', CH,S03",
P04", C104", og AuCl4".
Det foretrekkes at R<3> er metyl, R<4> er hydrogen, Z er -OR<5> og R<5 >er metyl.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen beskrives nærmere i det etterfølgende.
Et pyridinderivat med den generelle formel (II) omsettes under oppvarming og i nærvær av en syre på konvensjonell måte for derved å gi den tilsiktede forbindelse (I-a). Eksempler på syrer som kan anvendes inkluderer tetrafluorborsyre, heksafluorfosforsyre, svovelsyre, saltsyre, oksalsyre, jodsyre, perklorsyre, metansulfonsyre og toluensulfonsyre. For å oppnå et ønskelig resultat skal syren anvendes i en mengde på en til tre ekvivalenter.
Eksempler på løsningsmiddelet som vanlig anvendes ved den ovenstående reaksjon inkluderer etere som tetrahydrofuran, alkoholer som metylalkohol og etylalkohol, vann, kloroform, diklormetan, aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres ved -40 *c til 100°C, foretrukket fra 30 'C til 50°C. Reaksjonsperioden er fra flere minutter til flere timer.
Pyridinderivatet som anvendes som utgangsmaterial ved den ovennevnte reaksjon kan fremstilles ved hjelp av en metode beskrevet i f.eks. japansk patentsøknad 286668/1987.
Mer spesifikt kan det fremstilles ved hjelp av følgende prosess A eller B.
Prosess A:
hvori R<1> og R<2> har den ovennevnte betydning, hvori R<3>, R<4>, m og Z har den ovennevnte betydning, og Y står for et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe,
Forbindelsen med den generelle formel (III) omsettes følgelig med et halid eller et sulfonat med den generelle formel (IV) for derved å gi forbindelsen med formel (V).
Betegnelsen "halogenatom" anvendt i definisjonen av gruppen Y refererer f.eks. til klor, brom eller jod, mens betegnelsen "sulfonylgruppe" f.eks. refererer til en alkylsulfonyloksy-gruppe som f.eks. metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy og en aromatisk sulfonyloksygruppe som f.eks. en benzensulfonyl-oksy eller tosyloksy.
For å oppnå et foretrukket resultat gjennomføres reaksjonen i nærvær av et syrebindende middel. Eksempler på syrebindende middel inkluderer alkalimetallkarbonater og alkalimetallhydro-genkarbonater som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og organiske aminer som pyridin og trietylamin. Eksempler på løsningsmiddel som anvendes ved reaksjonen inkluderer alkoholer som metylalkohol og etylalkohol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav med vann.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra -40°C til kokepunktet for løsningsmiddelet. Den gjennomføres foretrukket ved 0 til 60°C.
Forbindelsen med formel (V) oppnådd på denne måte blir så ok-sydert. På denne måte kan pyridinderivatet (II), som er utgangsforbindelsen ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, lett oppnås.
Oksydasjonen kan gjennomføres på en konvensjonell måte ved å anvende et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogenperoksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, natriumhypokloritt eller natriumbromitt. Løsningsmiddelet som anvendes ved reaksjonen kan velges blant f.eks. diklormetan, kloroform, benzen, toluen, metanol og etanol.
Reaksjons temperaturen kan være fra -70°C til kokepunktet for løsningsmiddelet. Det foretrekkes at reaksjonen gjennomføres ved -60°C til 25°C.
Prosess B:
hvori
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m og Z har den ovennevnte betydning og Hal står for et halogenatom.
Halogenidet med den generelle formel (VI) omsettes følgelig med forbindelsen med den generelle formel (VII) som kan være en alkohol, en tiol eller et amin, for derved å gi forbindelsen med den generelle formel (V). Deretter oksyderes forbindelsen med formel (V) på samme måte som beskrevet i det foregående for derved å gi forbindelsen med den generelle formel (II). I likhet med prosess A gjennomføres denne reaksjon foretrukket i nærvær av et syrebindende middel. Eksempler på syrebindende middel inkluderer alkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat og natriumkarbonat og hydrogenkar-bonater, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og trietylamin. Løsningsmiddelet som anvendes ved reaksjon kan velges blant f.eks. etere som tetrahydrofuran og dioksan, ketoner som aceton og metyletyl-keton, benzenderivater som benzen, toluen og xylen, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametyl-fosforsyretriamid.
Reaksjonen kan gjennomføres innenfor et temperaturområde fra
isavkjøling til kokepunktet for løsningsmiddelet.
For videre å illustrere virkningene av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser skal det gis følgende farmakologisk testeksempel med en ved oppfinnelsen typisk fremstillbar forbindelse .
Farmakologisk testeksempel.
Inhiberingseffekt på H<*->K<*>ATPase-aktivitet:
1) Fremstilling av H+<->K<+->ATPase.
Enzymet H+<->K<+>ATPase fremstilles fra fundus ventriculi kjertelen av frisk gastrisk mukosa fra svin ved hjelp av en modifisert metode til Saccomani et al. (Biochem. and Biophys. Acta., 464, 313 (1977)) .
2) Bestemmelse av H+<->K<+>ATPase-aktivitet.
Forskjellige konsentrasjoner av en ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse ble inkubert sammen med 10 ug protein/ml av H+<->K<+>ATPase i 40 itiM Tris HC1 buffer (pH 7,40) ved 37°C i 30 minutter. Deretter ble 15 mM KCl tilsatt dertil. Ti minutter deretter ble en ATPase-reaksjon mellom 3 mM MgCl2 og ATP igangsatt. Ti minutter deretter ble den frigitte uorganiske fosforsyre bestemt i henhold til Yoda og Hokins metode (jfr. Biochem. Biophys. Res., Com., 40, 880 (1970)).
Testforbindelsen var 3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]-benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (forbindelsen i eksempel 1). Denne forbindelse ble oppløst i metanol før testen.
Inhiberingseffekten (%) ble beregnet ved å dividere for-skjellen mellom data fra testgruppen og data fra kontrollgruppen, hvortil bare løsningsmiddel var tilsatt, med data fra kontrollgruppen.
IC50 (M) av den ovennevnte testforbindelse var 4,4 x IO"<7>, mens den for en kontroll f orbindelse (Omeprazol) var 1,1 x IO"<5>.
Den ovennevnte farmakologiske test indikerer klart at den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse har en intens inhiberingseffekt på H""-K+ATPase.
Følgelig er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, som har en utmerket effekt til å inhibere syresekresjon basert på den intense H+<->K"ATPase-inhiberingseffekt, nyttige ved behandling og prevensjon av human og animalsk peptisk ulcus.
Når de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes som et terapeutisk eller forebyggende middel for peptisk ulcus kan de tilføres oralt i form av f.eks. pulvere, granuler, kapsler eller siruper.. Alternativt kan tilførselen gjennom-føres parenteralt i form av f.eks. stikkpiller, injeksjoner, eksterne preparater eller intravenøst drypp. Dosen kan variere i avhengighet av pasientens tilstand, alder og ulcus-type. Generelt anvendes en dose i området fra 0,01 til 200 mg/kg/døgn, foretrukket 0,05 til 50 mg/kg/døgn og enda mer foretrukket 0,1 til 10 mg/kg/døgn i en til flere porsjoner.
Forbindelsene kan tildannes på konvensjonell måte til preparater ved å anvende konvensjonelle farmakologiske bærere.
Når det f.eks. skal fremstilles et fast preparat for oral tilførsel, blandes den aktive komponent med et fyllstoff så vel som et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel, et smøre-middel, et fargestoff og/eller korrigent, om er nødvendig. Den oppnådde blanding blir så tildannet til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere eller kapsler på en konvensjonell måte.
Eksempler på fyllstoff inkluderer laktose, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisium-dioksyd. Eksempler på bindemiddel inkluderer polyvinylalko-hol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, gummi-arabikum, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropoylcel-lulose, hydroksypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på desintegrasjonsmiddel inkluderer stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremiddel inkluderer magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer. Som fargestoff kan det anvendes farmakologisk tålbare fargestof-fer. Eksempler på korrigent inkluderer kakaopulver, pepper-mynteurt, aromatisk pulver, peppermynteolje, borneol og kanel-pulver. Disse tabletter eller granuler kan selvfølgelig belegges med f.eks. sukker eller gelatin.
Når et injeksjonspreparat skal fremstilles blir den aktive komponent blandet med forskjellige tilsetningsmidler som f.eks. pH-modifiserende midler, buffer, et stabiliserende middel eller et oppløseliggjørende middel, om nødvendig.
Det oppnås på denne måte et subkutant, intramuskulært eller intravenøst injeksjonspreparat.
For ytterligere å illustrere oppfinnelsen gis de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1:
3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1',2',: 4 , 5 ] - [1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Prosess a):
0,36 g 2-[4-(3-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl]metylsul-finyl-lH-benzimidazol, 5 ml metanol og 0,19 g 85 % tetrafluor-borsyre/eter-kompleks ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i ti minutter og deretter ytterligere omrørt under isavkjøling i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Det ble således oppnådd 0,32 g av den tilsiktede forbindelse i form av gule krystaller.
Prosess b):
0,38 g 2-[4-(3-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl]metylsul-finyl-lH-benzimidazolnatriumsalt, 5 ml metanol og 0,38 g 85 % tetrafluorborsyre/eter-kompleks ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i ti minutter og deretter ytterligere omrørt under isavkjøling i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Det ble således oppnådd 0,32 g av den tilsiktede forbindelse i form av gule krystaller.
Smp.: 141 - 143°C (spaltning). • 1 H-NMR (90MHz, CDC13-CD30D) 6 ; 2. 22(.2H.m), 2. 5K3H, s), 3. 36(3H, s), 3. 59 (2H, t, J=6. 3Hz), 4. 58 (2H, t. J=6. 3
Hz), 4.85(2H,s), 7.23 ~7. 77 (4H, m),
7. 64(1H, d, J=7. 2Hz), 9. 37 (1H. d, J=7.2
Hz)
EKSEMPEL 2:
3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[l',2':4,5][l,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-heksafluorfosfat
0,38 g 2-[4-(3-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl]metylsul-finyl-lH-benzimidazolnatriumsalt, 5 ml metanol og 0,48 g 60 % heksafluorfosforsyre ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i ti minutter og deretter ytterligere omrørt under isavkjøling i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Det ble oppnådd 0,30 g av den tilsiktede forbindelse i form av gule krystaller.
Smp.: 143 - 145°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 dB) d ; 2. 25(2H,m), 2.53(3H,s), 3.38(3H.s), 3. 62 (2H. t, J = 6. 3Hz), 4. 65 (2H. t, J = 6. 3Hz). 4. 99 (2H. s), 7. 37-7. 93(4H. m), 7. 81 (1H,
d,J = 7.2Hz), 9. 57(1H, d, J = 7. 2Hz)
EKSEMPEL 3A + 3B: 9- metoksy-3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1', 2':4,5] [1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (3A), og 10- metoksy-3-(3-metoksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido-[l',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (3B) (isomerblanding)
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 149 - 151°C (spaltning).
• lH-NMR(90MHz, CDC13-DMS0 dE) S ;
2. 23(2H. m). 2. 52(3H, s). 3. 19 (2H. t, J =
6.3Hz), 3.36(3H,s), 4.10(3H.s), 4.58
(2H, t, J = 6. 3Hz), 4. 88 (2H, s), 6. 7 6 — 7. 80
UH.m). 9. 40 (1H. d, J = 7.2Hz)
EKSEMPEL 4:
3-(3-metoksy)propoksy-2-metyl-5H-pyrido[1',2':4,5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 127 - 130°C (spaltning).
1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 d6) d ; 2. 24C2H. ra), 2. 47(3H, s). 3.38(3H.s). 3. 62(2H. t, J=6.3Hz), 4.68(2H, t, J=6. 3Hz).
5.06(2H.s), 7.33 -7.93 (4H, m), 8.03 (1H,
s), 9.40(lH,s)
EKSEMPEL 5:
3-(3-metoksy)propoksy-5H-pyrido[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino-[2 , 3-a] benzimidazol-13-ium-tetraf luorborat'
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 90 - 95°C (spaltning). • 1 H-NMR (90MHz, CDC13-CD300) d ;
1.96~2.36(2H,m), 3.36(3H.s), 3.62(2H,
t. J = 6. 3Hz). 4. 61 (2H, t, J = 6. 3Hz), 4.96
(2H, s), 7. 46-8. 12(6K.m), 9. 39(1H, d, J =
8. 1Hz)
EKSEMPEL 6:
3-(4-metoksy)butyloksy-4-metyl-5H-pyrido[l',2':4,5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som forbindelsen beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 161 - 164°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-CD30D) 8 ; 1. 58-2. 16(4H,m). 2.52(3H,s), 3.36(3H,
s), 3. 48 (2H, t, J = 6. 3Hz), 4. 53 (2H, t. J = 6. 3
Hz), 4.88(2H,s), 7.22 ~7.82(4H,m),
7. 73(1H, d, J=7. 2Hz), 9. 45 (1H, d, J=7. 2Hz)
EKSEMPEL 7:
2, 4-dimetyl-3-(3-metoksy)propoksy-5H-pyrido[1',2':4,5] [1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd som samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 103 - 108°C (spaltning).
' H-NMR (90MHz. CDC13-CD30D) 8 ; 1. 90 —2. 30 (2H. m). 2.62(6H.s), 3.38 (3H,
s), 3. 60 (2H. m). 4. 60(2H,m), 4.89C2H.br).
7. 20 -7. 82 (4H. m), 9. 52 (1H. s)
EKSEMPEL 8:
9 ,10-dimetyl-3-[2-(2-metoksy)etoksy]etoksy-4-metyl-5H-pyrido-[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]-benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 154 - 155°C (spaltning).
• 'H-NMR(90MHz, CDC13-CC30D) 8 ;
2.36(3H.s), 2.40(3H.s). 2.53(3H,s), 3. 38 (3H. s). 3. 65 (4H, m), 3. 90-4. 10(2H.
m). 4. 56 -4. 78 (2H,m). 4. 86(2H, s). 7.20
(lH.s), 7.49(lH,s), 7.80(lH,d, J = 7.2Hz),
9. 42UH, d, J=7. 2Hz)
EKSEMPEL 9a + 9B: 9- klor-3-[2-metoksy)etoksy]etoksy-4-metyl-5H-pyrido-[1',2':4,5]-[l,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (9A), og 10- klor-3-[2-(2-metoksy)etoksy]etoksy-4-metyl-5H-pyrido-[1',2':4,5][1,2,4]tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat (9B) (isomerblanding)
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 147 - 149°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 dB) 8 ;
2.54(3H,s), 3.36(3H.s), 3.66(4H,m). 3. 88-4. 10 (2H. m), 4. 56-4. 31 (2H, m),
5.03(2H,s), 7.24 -7.98 (4H.tn), 9.52QH.
d, J = 5. 4Hz)
EKSEMPEL 10:
3-(3-benzyloksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[l',2':4,5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b).
Smp.: 147 - 149°C (spaltning).
• 1 H-NMR'(90MHz, CDC13) 8 ;
2. 22(2H, rn), 2. 40 (3H, s), 3. 68 (2H, t, J=6. 3
Hz), 4.5K2H.S), 4.6K2H, t, J=6. 3Hz),
4.84(2H,s), 7.20~7.88(10H,ni), 9.40(1H,
d. J=7. 2Hz)
EKSEMPEL 11:
3-(3-hydroksy)propoksy-4-metyl-5H-pyrido[1', 2': 4, 5][1,2,4]-tiaziazino[2,3-a]benzimidazol-13-ium-tetrafluorborat
Den tilsiktede forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 b) .
Smp.: 149 - 151°C (spaltning).
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13-DMS0 d6) 5 ; 2. 18(2H, m), 2. 53(3H, s), 3. 80(2H, t, j = 6. 3 Hz), 4. 70 (2H, t, J = 6. 3Hz), 5. 0K2H, s), 7. 33 -7. 99 (4H. m), 7. 87 (1H, d, J=7. 2Hz), 9. 57 (1H, d, J=7. 2Hz)
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk tålbart pyridiniumsalt med generell formel (I-a):hvoriR<1> og R<2> hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogenert lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, karboksyl eller et halogen,R<3> og R<4> hver er hydrogen eller lavere alkyl,m er et helt tall 2 til 10,Z er -OR<5> eller -0-(CH2)n-0R<6>, hvor R<5> og R<6 >er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,n er et helt tall 1 til 3, ogX er et farmakologisk tålbart anion, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II)hvor Rlt R2, R3, R4, m og Z er som angitt over omsettes i nærvær av en syre til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I-a): hvor Rx, R2, R3, R4/ m og Z er som angitt over.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO951979A NO951979D0 (no) | 1988-05-12 | 1995-05-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11549488 | 1988-05-12 | ||
JP11549588 | 1988-05-12 | ||
PCT/JP1989/000482 WO1989010927A1 (en) | 1988-05-12 | 1989-05-11 | Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO900116D0 NO900116D0 (no) | 1990-01-10 |
NO900116L NO900116L (no) | 1990-03-09 |
NO177750B true NO177750B (no) | 1995-08-07 |
NO177750C NO177750C (no) | 1995-11-15 |
Family
ID=26453988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO900116A NO177750C (no) | 1988-05-12 | 1990-01-10 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5162317A (no) |
EP (1) | EP0374261A1 (no) |
CA (1) | CA1339369C (no) |
DK (1) | DK7690D0 (no) |
FI (1) | FI93121C (no) |
NO (1) | NO177750C (no) |
WO (1) | WO1989010927A1 (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69327247T2 (de) * | 1992-09-09 | 2000-05-18 | Nippon Kayaku K.K., Tokio/Tokyo | Physiologisch aktive substanz nk175203, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische verwendung |
JPH11227123A (ja) * | 1998-02-19 | 1999-08-24 | Dainippon Ink & Chem Inc | 二軸延伸スチレン系樹脂積層シート及びその製造方法 |
US20110009624A9 (en) * | 2006-10-13 | 2011-01-13 | Masato Ueda | Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action |
WO2014080422A2 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
SE8405588D0 (sv) * | 1984-11-08 | 1984-11-08 | Haessle Ab | New compounds |
DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
CA1276017C (en) * | 1986-02-13 | 1990-11-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfenamide derivatives and their production |
FR2597478B1 (fr) * | 1986-04-21 | 1988-12-16 | Esteve Labor Dr | Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
DK405988A (da) * | 1987-07-29 | 1989-01-30 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
-
1989
- 1989-05-11 WO PCT/JP1989/000482 patent/WO1989010927A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-05-11 EP EP89905764A patent/EP0374261A1/en not_active Withdrawn
- 1989-05-11 US US07/445,664 patent/US5162317A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 CA CA000599518A patent/CA1339369C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-09 FI FI900098A patent/FI93121C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 NO NO900116A patent/NO177750C/no unknown
- 1990-01-11 DK DK007690A patent/DK7690D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO900116D0 (no) | 1990-01-10 |
FI900098A0 (fi) | 1990-01-09 |
CA1339369C (en) | 1997-08-26 |
DK7690A (da) | 1990-01-11 |
US5162317A (en) | 1992-11-10 |
FI93121B (fi) | 1994-11-15 |
NO177750C (no) | 1995-11-15 |
FI93121C (fi) | 1995-02-27 |
EP0374261A1 (en) | 1990-06-27 |
NO900116L (no) | 1990-03-09 |
DK7690D0 (da) | 1990-01-11 |
WO1989010927A1 (en) | 1989-11-16 |
FI900098A (fi) | 1990-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0654471B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same | |
US4689333A (en) | 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles | |
EP0175464B1 (en) | Benzimidazole derivatives and their production | |
US5708013A (en) | Pyridine derivative and therapeutic agent for ulcer comprising the same | |
JPH0674272B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
NO164541B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater. | |
US5312824A (en) | Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers | |
NO177750B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt | |
US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
DK167021B1 (da) | Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse | |
NO872625L (no) | Benzimidazoler og fremgangsmter for deres fremstilling. | |
JP2718945B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
EP0233760A1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
CA2479353C (en) | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative | |
US5239079A (en) | Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same | |
CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
JP2766309B2 (ja) | ピリジニウム誘導体 | |
JPH0249792A (ja) | スルフェンアミド誘導体 | |
KR960002912B1 (ko) | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 | |
PL163654B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL | |
RU2035461C1 (ru) | Производные пиридина | |
US4721718A (en) | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers | |
NZ200628A (en) | Pyrido(3',2'-4,5)thieno(3,2-c)pyridazines | |
EP0370436A2 (en) | Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
NO882321L (no) | Forbindelser. |