NO860830L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO860830L NO860830L NO860830A NO860830A NO860830L NO 860830 L NO860830 L NO 860830L NO 860830 A NO860830 A NO 860830A NO 860830 A NO860830 A NO 860830A NO 860830 L NO860830 L NO 860830L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- benzimidazole
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- -1 pyrrolidino- Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- FOPXFYNQSUZLFU-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=CC(N(C)C)=NC=N1 FOPXFYNQSUZLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 9
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BFLXBWRDXMAVQI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-6-piperidin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CCl)N=CN=C1N1CCCCC1 BFLXBWRDXMAVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OWBOLAVFBHKZQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-methyl-6-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound COCC1=NC=NC(N2CCCCC2)=C1C OWBOLAVFBHKZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWKNZMVFHBDTDY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(5-methyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC(C=1C)=NC=NC=1N1CCCCC1 ZWKNZMVFHBDTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- UFOZKQNDSVJNGS-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CN=C1N1CCCCC1 UFOZKQNDSVJNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQVFDJMABYSNMW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(methoxymethyl)pyrimidine Chemical compound COCC1=NC=CC(Cl)=N1 UQVFDJMABYSNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QWACMTXPQTWMOA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC(N=1)=NC=CC=1N1CCCCC1 QWACMTXPQTWMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 6
- ABCZTZZQNBWGLU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=1)=NC=CC=1N1CCCCC1 ABCZTZZQNBWGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- ZKKKFIYVRQWMNU-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 ZKKKFIYVRQWMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCRYAXKYPOFNPX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-4-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound COCC1=NC=CC(N2CCCCC2)=N1 KCRYAXKYPOFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEKXHQCCXLSOTR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 CEKXHQCCXLSOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEBNLCWJVOEKTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(methoxymethyl)-5-methylpyrimidine Chemical compound COCC1=NC=NC(Cl)=C1C AEBNLCWJVOEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUXKLXZFXWYORA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC(N=1)=NC=CC=1N1CCCC1 MUXKLXZFXWYORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIBCZHRGFVSCNI-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=CC(N(C)C)=N1 YIBCZHRGFVSCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGMVOHOJFJDWKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(N(C)C)=N1 XGMVOHOJFJDWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTEBICVJOMPLOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC(N=1)=NC=CC=1N1CCOCC1 QTEBICVJOMPLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYAWAGXRXIPNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=1)=NC=CC=1N1CCOCC1 JYAWAGXRXIPNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPAWKROMCNFVKJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-5-methylpyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC(C=1C)=NC=NC=1N1CCOCC1 OPAWKROMCNFVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPHZVNFSDHAMNR-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-5-methylpyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(C=1C)=NC=NC=1N1CCOCC1 BPHZVNFSDHAMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOOQUMTZWQEHTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(methoxymethyl)pyrimidine Chemical compound COCC1=CC(Cl)=NC=N1 QOOQUMTZWQEHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBZMXWLIRZOPEM-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-5-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCC1=NC=NC(O)=C1C RBZMXWLIRZOPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMJDSMAGJSZBCF-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-n,n,5-trimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC1=NC=NC(N(C)C)=C1C IMJDSMAGJSZBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUFQHNUTHZTJEB-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=CC(N(C)C)=NC=N1 MUFQHNUTHZTJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRPYYNZHENIMMN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=1)=NC=CC=1N1CCCC1 SRPYYNZHENIMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDJXSPJQRPDQBN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(5-methyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(C=1C)=NC=NC=1N1CCCCC1 LDJXSPJQRPDQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEWDAOWTMVCBJQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC(C=1C)=NC=NC=1N1CCCC1 NEWDAOWTMVCBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZDCSXZWQCMHBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(C=1C)=NC=NC=1N1CCCC1 XZDCSXZWQCMHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGEGVQDLJNHDGY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC(N=CN=1)=CC=1N1CCCCC1 NGEGVQDLJNHDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAJSUSAJXVWPFM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CN=1)=CC=1N1CCCCC1 OAJSUSAJXVWPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PALGJEGULANJFZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC(N=CN=1)=CC=1N1CCCC1 PALGJEGULANJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBVQQOCPYJNPDO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CN=1)=CC=1N1CCCC1 ZBVQQOCPYJNPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYBVOZOPKGNZRX-UHFFFAOYSA-N (4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC(N2CCCCC2)=N1 BYBVOZOPKGNZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITKOJAUYZRYQFZ-UHFFFAOYSA-N (4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC(N2CCCC2)=N1 ITKOJAUYZRYQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKWVWKQTQSFIKP-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CN=C1N1CCOCC1 MKWVWKQTQSFIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPBHABICXKQUID-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CN=C1N1CCCC1 OPBHABICXKQUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPFMTQZLFRZBPQ-UHFFFAOYSA-N (6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(N2CCCCC2)=N1 UPFMTQZLFRZBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIZMYXJMEHLXBY-UHFFFAOYSA-N (6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(N2CCCC2)=N1 ZIZMYXJMEHLXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYVADFIUIBMSHG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound ClCC1=NC=CC(N2CCCCC2)=N1 VYVADFIUIBMSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLKXSWZEAAWMW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-pyrrolidin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CC(N2CCCC2)=N1 OTLKXSWZEAAWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZWMIFXJPXYLI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=NC(CCl)=N1 QNZWMIFXJPXYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWTHMJYOWBVUDA-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COCC1=NC=CC(=O)N1 BWTHMJYOWBVUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKGSQDNPAYSTBT-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound COCC1=NC=CC(N(C)C)=N1 LKGSQDNPAYSTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIQYMVXNVNFXIP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(N)=N JIQYMVXNVNFXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVBQDZKLVIRLMV-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CCl)N=CN=C1N1CCCC1 QVBQDZKLVIRLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAERILYIFBHGMA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-piperidin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(N2CCCCC2)=N1 NAERILYIFBHGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOHWWJNEEDPTTE-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(N2CCCC2)=N1 VOHWWJNEEDPTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABODJHSBAQUCPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound COCC1=NC=NC(N2CCCC2)=C1C ABODJHSBAQUCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFSYHCQYPOABS-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1=NC(COC)=CC(N2CCCCC2)=N1 XUFSYHCQYPOABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYMZEBYDKAQFDR-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1=NC(COC)=CC(N2CCCC2)=N1 GYMZEBYDKAQFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOCPTIQJSNSMB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound COCC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 QOOCPTIQJSNSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAMWEFXJUARFCU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(chloromethyl)-5-methylpyrimidin-4-yl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CCl)N=CN=C1N1CCOCC1 YAMWEFXJUARFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCJFCKQMPHFAH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(methoxymethyl)-5-methylpyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound COCC1=NC=NC(N2CCOCC2)=C1C LYCJFCKQMPHFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPGPRGYHPJJPI-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC(CCl)=NC=N1 GJPGPRGYHPJJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUWLYFAEAPMOJS-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCC1=CC(O)=NC=N1 TUWLYFAEAPMOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAAULAIBAODDGK-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound COCC1=CC(N(C)C)=NC=N1 XAAULAIBAODDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHSXYURBANOUDJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-n,n,5-trimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=NC(N(C)C)=C1C VHSXYURBANOUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- BMQAWVNYXKTLPG-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)pyrimidin-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(CO)=N1 BMQAWVNYXKTLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XREYIXULAVYZAT-UHFFFAOYSA-N [6-(dimethylamino)-5-methylpyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound CN(C)C1=NC=NC(CO)=C1C XREYIXULAVYZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUVPCXSJKUKEZ-UHFFFAOYSA-N [6-(dimethylamino)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound CN(C)C1=CC(CO)=NC=N1 RMUVPCXSJKUKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 2
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ODDDUGHVGAOYKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)COC ODDDUGHVGAOYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMKOJBYFNYDATH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COC CMKOJBYFNYDATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ROBSGBGTWRRYSK-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(O[C@H](C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1F ROBSGBGTWRRYSK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIDFETTWBKYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-4-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound COCC1=NC=CC(N2CCCC2)=N1 YVIDFETTWBKYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALQCEBYCVRDFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-4-piperidin-1-ylpyrimidin-5-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC(N=1)=NC=C(N)C=1N1CCCCC1 NALQCEBYCVRDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGWYWQNDYCJLQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-n,n,5-trimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(N(C)C)=N1 SGWYWQNDYCJLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKFBVHPWLNHQC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(N2CCCCC2)=N1 WGKFBVHPWLNHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFOLBEKCJGYWEB-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-n,n,5-trimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound COCC1=NC=NC(N(C)C)=C1C FFOLBEKCJGYWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGRQIRHDFRIJJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(5-methyl-4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC(N=1)=NC=C(C)C=1N1CCCCC1 LXGRQIRHDFRIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006064 ATPase reaction Methods 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-FTOQCNSHSA-N Cc1c(N([14CH3])[14CH3])c(=O)n(-c2ccccc2)n1C Chemical compound Cc1c(N([14CH3])[14CH3])c(=O)n(-c2ccccc2)n1C RMMXTBMQSGEXHJ-FTOQCNSHSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2CCN1NC2 Chemical compound [Br].C1CC2CCN1NC2 GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC=O SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMFBYNQELBKPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC=O VZMFBYNQELBKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003452 sulfinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår enYfremgangsmåte for fremstilling av nye^sloDsElrtTreYte "benzimidazolderivater^l&efft—&r^-gfi-et i f ag-mao^øylrjrske pr~epara-t-&r—f o-r—^a-n-ven'de-]rs'e~ved—tee-r-a-pj--^
Substituerte benzimidazolderivater som kan inhibere mavesyreutskillelse, er kjent på området. For eksempel beskriver britiske patenter 1 500 043 og 1 525 958 en serie av 2-pyridylalkyltio- og 2-pyridylalkylsulfinyl-benzimidazoler, hvor pyridylgruppen eventuelt er mono-substituert med en alkyl- eller halogen-gruppe. Videre beskriver europeiske patenter 5129B, 74 341A og 80 602A serier av 2-pyridylalkylsulfinyl- og 2-pyridylalkyltio-benzimidazoler hvor pyridylgruppen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant metyl, etyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy eller etoksyetoksy; og britisk patent 2 134 523A beskriver videre slike forbindelser hvor pyridylgruppen eventuelt er substituert med 1-3 grupper. Slike forbindelser antas å virke ved at de inhiberer det gastro-intestinale H+<->K<+->ATPase-enzym.
(E. Fellenius, T. Berglindh, G. Sachs, L. Olke, B. Elander,
S. E. Sjøstrand og B. Wallmark, 1981, Nature, 290, 159-61).
Dessuten beskriver US-patent 4 359 465 den cellebeskyttende virkning av visse 2-pyridylalkyltio- og 2-pyridylalkylsulfinyl-benzimidazoler og anvendelse av dem ved behandling eller forebygg-
ing av gastro-intestinal-inflammatorisk sykdom.
Det er nå blitt funnet at 2- eller 4-pyrimidylalkylsulfinyl-
(og tio)benzimidazoler hvor pyrimidylgruppen er substituert med en eventuelt substituert aminogruppe, inhiberer eksogent og endo-
gent stimulert mavesyreutskillelse.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en frem-jV gangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I)
hvor
r1-!*4 er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen,
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
C1_6alkyl, halogen, trifluormetyl, C^_6alkoksy,
C-^_g alkanoyl, C^_g alkoksykarbonyl, RCF20, en etoksygruppe substituert med 3-5 fluoratomer, eller R og R 3sammen danner en -0(CR2)mO- gruppe hvor m er 1 eller
2, og hver R-gruppe er hydrogen eller fluor;
n er 0 eller 1;
5 6
R og R er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen,
Ci, —0 r alkyl eller Cj0 —b, cykloalkyl, eller R<5>og R<6>sammen
med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en azetidino-, pyrrolidino-, piperidino-,
piperazino-, N-C-^_^-alkylpiperazino- eller morfolino-gruppe; og
én av X og Y er et nitrogenatom, og den andre er en CR 7-gruppe,
hvor R 7er hydrogen, C^_g-alkyl eller NH2;
eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
14 14 Passende er R -R alle hydrogen. Mer passende er R og R hydrogen, én av R 2 og R 3 er hydrogen og den andre er halogen, trifluormetyl, RCF^O, en etoksygruppe substituert med 3-5 fluoratomer, C,,-alkoksykarbonyl eller C,_ -alkanoyl. Fortrinnsvis 1 4 2 3
er R og R hydrogen, en av R og R er hydrogen, og den andre er
CR , ^o-g aRlk3 yel r edle ler samCm-^e ^e-alllkeor kfsyor; skeljelelr liR ge 1 oog g eR r 4ehvr ehr yCdr1o_gge-n alkoygl eller C, ,-alkoksy eller danner sammen en gruppe -0(CR~) 0-.
1-6Z mPassende er etoksygrupper substituert med 3-5 fluoratomer, 2,2,2-trifluoretoksy, 1,1,2-trifluoretoksy, 1,2,2-trifluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoky ■, 1,2,2,2-tetrafluoretoksy og perfluor-etoksy.
Passende er -0(CR2)m0- grupper hvor m er 1 for eksempel difluormetylendioksy (-0CF20); fortrinnsvis metylendioksy (-0CH20-); passende er -0(CR2)m0- grupper hvor m er 2, etylendi-oksy (-OCH2CH20-) og trifluoretylendioksy (-0CHFCF20-).
Passende er n 0. Fortrinnsvis er n 1.
Passende er én av R 5 og R 6 hydrogen og den andre er C__fi-
5 6
cykloalkyl. Fortrinnsvis er R og R de samme eller forskjellige og er hver hydrogen eller C._fi-alkyl.
Passende danner R 5 og R sammen med det nitrogenatom som de 5 6 er bundet til, en azetidinogruppe. Fortrinnsvis danner R og R sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, en morfolino-, pyrrolidino-, piperazino-, NC^_4-alkylpiperazino- eller piperidino-gruppe.
7 7
Passende er R Nf^ • Fortrinnsvis er R hydrogen eller C-i_6alkyl.
C-L_g-alkylgrupper alene eller som en del av en annen gruppe (for eksempel C-]__g-alkoksy, C-^- e, alkoksykarbonyl eller C^galkan-oyl) kan være rettkjedede eller forgrenede, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, s-butyl, n-butyl, n-pentyl, i-pentyl eller n-heksyl. Fortrinnsvis er C-^^alkylgrupper metyl eller etyl.
Fortrinnsvis er C^_galkoksygrupper metoksy eller etoksy..
Fortrinnvis er C^_g.alkoksykarbonylgrupper metoksykarbonyl eller etoksykarbony1.
Fortrinnsvis er C^_galkanoylgrupper metanoyl eller etanoyl.
C^_gCykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen-tyl og cykloheksyl. Fortrinnsvis er C^_gCykloalkylgrupper cyklo-pentyl eller cykloheksyl.
Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter:
(i) forbindelser med struktur (I) hvor X er nitrogen, Y
er CR 7 og n er 1, for eksempel,
5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benz-imidazol
5-metoksy-2- (4-morfolino-2-pyrimidinylmetylsulf inyl) -(lH) -benzimidazol
5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-piperidino-5-metyl-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-piperidino-5-amino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-dimetylamino-5-metyl-2- pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-dimetylamino-5-amino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-
(1H)-benzimidazol;
(ii) forbindelser med struktur (I) hvor X er CR 7, Y er nitrogen og n er 1, for eksempel
5-metoksy-2-(5-mety1-6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(5-mety1-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol; og (iii) de tilsvarende tioetere av de ovennevnte forbindelser, dvs. de analoge forbindelser hvor n er 0.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 0, kan danne farma-søytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter med passende organiske og uorganiske syrer hvis beskaffenhet vil være åpenbar for fagfolk på området. For eksempel kan farmasøytisk tilfredsstillende salter dannes ved reaksjon med saltsyre, svovelsyre, sulfonsyrer eller fosfonsyrer; alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer; metionin, tryptofan, lysin eller arginin og lignende.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, kan også danne farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter, men i vandig oppløsning er saltene mindre stabile enn slike som dannes med forbindelsene med struktur (I) hvor n er 0.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, kan danne basiske salter ved reaksjon med en passende base. Slike salter innbefatter for eksempel natrium-, kalium-, litium-, kalsium- og magnesium-saltene, som kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk på området; for eksempel kan natrium-, kalium- og litiumsaltene fremstilles ved omsetning med natrium-, kalium-eller litiumhydroksyd i et vandig eller ikke-vandig medium, og kalsiumsaltene kan fremstilles ved omsetning av natrium-, litium-eller kalsiumsalter med kalsiumklorid i et vandig eller ikke-vandig medium.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 0, kan også danne basiske salter, men med mindre letthet enn forbindelsene med struktur (I) hvor n er 1.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, har et asymmetrisk senter ved S-atomet og er således optisk aktive forbindelser. Som sådanne finnes disse forbindelser som to optiske isomerer (enantiomerer). Dessuten kan forbindelser med struktur (I) hvor én eller flere av R 1 -R 8 er en forgrenet C^_g-alkylgruppe (enten alene eller som en del av en annen gruppe) inneholde et ytterligere asymmetrisk senter (sentrer) på grunn av tilstedeværelse av C^_galkylgruppen(e). Igjen vil slike forbindelser finnes som to (eller flere) optiske isomerer.
Fremstilling av både de rene enantiomerer, racemiske blandinger (50 % av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to er inn-befattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Videre er fremstilling av alle mulige diasteriomere former (rene enantiomerer og blandinger derav) innenfor rammen av oppfinnelsen.
Det skal bemerkes at for alle forbindelser fremstilt ifølge
1 4
den foreliggende oppfinnelse anses substituentene R og R så vel som R 2 og R 3 for å være like ved romtemperatur i oppløsning. Dette skyldes tautomerien hos benzimidazolkjernen, som bevirker en likevekt mellom de to mulige former.
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav omfatter
(A) omsetning av en forbindelse med struktur (II)
med en forbindelse med struktur (III)
hvor R 1 -R 6, X og Y er som beskrevet for struktur (I) og én av L 1 og L 2 er SH og den andre er en utgående gruppe som kan fortrenges av et merkaptan;
(b) omsetning av en forbindelse med struktur (IV)
hvor R^-R<4>er som beskrevet for struktur (I), med en forbindelse med struktur (V)
hvor R , R , X og Y er som beskrevet for struktur (I),
X<1>er C02H eller CSX<2>og X<2>er halogen eller C-^alkoksy;
(c) omsetning av en forbindelse med struktur (VI)
hvor R<1->R<4>er som beskrevet for struktur (I), R9 er hydrogen
eller en beskyttende gruppe og M er et alkalimetallatom, med en forbindelse med struktur (VII)
5 6
hvor R , R , X og Y er som beskrevet for struktur (I) og Z er en utgående gruppe;
(d) omsetning av en forbindelse med struktur (VIII)
14 q
hvor R -R er som beskrevet for struktur (I), R er hydrogen eller en beskyttende gruppe og Y er en utgående gruppe,
med en forbindelse med struktur (IX)
5 6
hvor R , R , X og Y er som beskrevet for struktur (I) og M'
er et alkalimetallatom eller det ekvivalente til et alkalimetallatom ,
og eventuelt hvor ønskelig:
(i) oksydasjon av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 0 til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 1; (ii) reduksjon av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 1, til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 0; (iii) fjerning av eventuell beskyttende gruppe ; (iv) dannelse av et farmasøytisk tilfredsstillende salt.
Egnede utgående L "'"-grupper som kan fortrenges av merkaptan, innbefatter halogen, for eksempel klor, brom eller jod, aryl-sulfonyloksy, for eksempel toluensulfonyloksy, alkylsulfonyl-oksy for eksempel metansulfonyloksy, alkylmerkapto for eksempel metylmerkapto, alkylsulfinyl, for eksempel metylsulfiny1, eller alkylsulfonyl, for eksempel metylsulfonyl.
Egnede utgående L 2 -grupper er som beskrevet for L 1, og kan også være C-^^acyloksy, for eksempel acetoksy,eller hydroksy.
Egnede alkalimetallatomer M innbefatter for eksempel litium, natrium eller kalium.
Egnede utgående Z-grupper innbefatter for eksempel halogen (fortrinnsvis klor) og hydroksy aktivert ved forestring med for eksempel en aryl- eller alkansulfonsyre.Egnede sulfonsyrer vil være åpenbar for fagfolk på området, for eksempel p-toluensulfon-syre eller metansulfonsyre.
Egnede utgående Y-grupper er slike grupper som danner et re-aktivt sulfinsyrederivat sammen med den sulfinylgruppe som den er bundet til, og innbefatter for eksempel C^_4alkoksy, di-C^_4al-kylamino og C-^^alkylmerkapto.
Egnede M<1->grupper som er ekvivalent med et metallatom, innbefatter for eksempel jordalkalimetallatomer (for eksempel magne-sium) som er substituert med et halogenatom (for eksempel brom).
Egnede beskyttende R 9-grupper er slike som er konvensjonelle på området, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 1981 (Wiley). Det vil forståes at R g-gruppen ikke bør kunne spaltes under reaksjonsbetmgelsene for forbindelser med struktur (VIII) og (IX). Slike grupper innbefatter for eksempel benzyl- eller tritylgrupper.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvor L er SH og forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er en utgående gruppe, kan utføres under basiske betingelser i nærvær av et inert løsningsmiddel ved en temperatur som er mellom omgivelsestemperatur og løsningsmidlet tilbakeløpstemperatur.
Egnede løsningsmidler innbefatter lavere alkanoler, for eksempel metanol eller etanol, blandinger av lavere alkanoler med vann, eller etere, for eksempel dimetoksyetan eller tetrahydrofuran.
Egnede baser vil være åpenbar for fagfolk på området og innbefatter for eksempel alkalimetallhydroksyder, for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallalkoksyder, for eksempel kalium-t-butoksyd, alkalimetallhydrider, for eksempel natrium-eller kaliumhydrid, eller organiske tertiære aminer, for eksempel trietylamin.
Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved omgivelsestemperatur i etanol som løsningsmiddel i nærvær av natriumhydroksydoppløsning.
Det skal benerkes, og vil være klart for fagfolk på området, at under basiske betingelser bør L 2 være en gruppe som ikke er hydroksy eller acetoksy, for eksempel halogen, fortrinnsvis klor.
Videre kan reaksjonen utføres under nøytrale betingelser i nærvær av et inert løsningsmiddel ved løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur. Egnede løsningsmidler innbefatter slike som er beskrevet i det foregående.
Når L 2er hydroksy eller C^_4acyloksy, for eksempel acetoksy, kan reaksjonen alternativt utføres under sure betingelser. Egnede sure betingelser vil være velkjent for fagfolk på området, for eksempel under tilbakeløp i hydrobromsyre, eventuelt i nærvær av eddiksyre.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvor L"<*>" er en utgående gruppe og forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er SH kan utføres under basiske betingelser, som beskrevet for reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvor L"<*>" er SH og forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er en utgående gruppe.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (IV) og forbindelser med struktur (V) kan utføres under sure betingelser i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur som er mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings-middel .
Reaksjonen utføres passende i polare løsningsmidler, for eksempel lavere alkanoler, dimetylsulfoksyd, aceton, dimetylforma-mid eller acetonitril, eventuelt i nærvær av vann. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i etanol.
Reaksjonen utføres passende i nærvær av en sterk syre, for eksempel hydrobromsyre eller saltsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av saltsyre.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med struktur (VI) og en forbindelse med struktur (VII) kan utføres i et inert løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, avhengig av beskaffenheten av gruppene M og Z. Egnede løsningsmidler innbefatter slike løsningsmidler som vanligvis anvendes for omsetning av enolat-ioner med alkyleringsmidler, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, benzen eller toluen. Når M er litium og Z er klor, utføres reaksjonen fortrinnsvis i benzen ved tilba-keløpstemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med struktur (VIII) og en forbindelse med struktur (IX) kan utføres i et organisk løsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter, under betingelser som vanligvis anvendes for organometalliske reaksjoner, hvilke vil være velkjent for fagfolk på området.
Produktene fra reaksjonene (a) - (c) er forbindelser med struktur (I) hvor n er 0. Disse produkter kan oksyderes til forbindelser med struktur (I) hvor n er 1 ved omsetting med et oksy-dasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler innbefatter for eksempel salpetersyre, hydrogenperoksyd, persyrer, perestere, ozon, dinit-rogen-tetraoksyd, jodosobenzen, N-halogensuksinamid, 1-klorbenzo-triazol, hypohalogenitter, for eksempel natriumhypokloritt eller t-butylhypokloritt, diazabicyklo-[2,2,2]-oktan-brom-kompleks, natrium-metaperjodat, seleniumdioksyd, mangandioksyd, kromsyre, ceriumammoniumnitrat, brom, klor, eller sulfurylklorid. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet m-klorperbenzosyre.
Oksydasjonsreaksjonen utføres under betingelser som er kjent på området for oksydasjon av tioler til sulfoksyder. Reaksjonen utføres passende i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på mellom -70° og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter aromatiske eller klorerte hydro-karboner, for eksempel benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, estere, for eksempel etylacetat, eller etere, for eksempel dioksan. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i diklormetan ved en temperatur på mellom -50 og +20°C.
Forbindelsene med struktur (I) oppnås enten som den frie base, eller i form av et salt, avhengig av valget av utgangsma-terialer og reaksjonsbetingelser. Hvis den frie forbindelse oppnås, kan den omdannes til et salt ved standard-teknikker som er velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved at man opp-løser forbindelsen i et egnet løsningsmiddel og tilsetter den ønskede syre eller base; hvis det oppnås et salt, kan det alternativt omdannes til de frie forbindelser, igjen ved standard-teknikker, for eksempel ved behandling med en passende syre eller base .
Racemiske blandinger kan fremstilles og kan adskilles ved standard-teknikker, f.eks. ved omkrystallisering fra optisk ak-tivt løsningsmiddel eller ved høy-ytelses-væskeaffinitetkromato-grafi, som beskrevet av S. Allenmark, B. Bomgren, H. Baren og P-0 Lagerstrom i Analytical Biochemistry, 136, 293-7, 1984.
Mellomproduktene med struktur (IV) og de mellomliggende benzimidazol-strukturer (II), (VI) og (VIII) er kjent eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analog med slike som er kjent på området. For eksempel kan forbindelser med struktur (II) hvor L"<*>" er SH, fremstilles ved at man omsetter de tilsvarende forbindelser med struktur (IV) med karbondisulfid i nærvær av alkalimetallhydroksyder, eller med kaliumetylxantat (Org. Syn., 30, 56) eller tiofosgen. Forbindelser med struktur (II) hvor L''" er en utgående gruppe, for eksempel halogen, kan oppnås ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (II) hvor L er hydroksy ved behandling med for eksempel fosfordksyklorid. Forbindelsene med struktur (II) hvor L<1>er hydroksy, kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med struktur (IV) med fosgen. Forbindelser med struktur (IV) kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i europeisk patent 127 763A, tysk (BRD)-patent 2 848 531, CA, 60, 13352h, 1964 og Liebigs Ann. Chem.,
730, 16-30, 1969.
Forbindelser med struktur (VI) kan fremstilles ved metylering, oksydering og beskyttelse (dvs. innføring av R -gruppen) av forbindelser med struktur (II) hvor L<1>er SH.
Forbindelser med strukturene (III), (V), (VII) og (IX) er nye. De kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med slike som er velkjente på området, for eksempel kan forbindelser med struktur (III) , hvor L<2>er en utgående gruppe som kan fortrenges av merkaptan og R er NH2, fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (III) hvor R 7 er hydrogen ved:
(i) omsetning av en forbindelse med struktur (III) hvor
R 7 er hydrogen og L<2>er for eksempel metoksy, med salpetersyre
og svovelsyre, idet man får en forbindelse med struktur (III) hvor R 7 er en nitrogruppe. Reduksjon av det således dannede nit-roderivat-mellomprodukt gir en forbindelse med struktur (III)
7 2 2
hvor R er NH^og L er metoksy. Avdekking av gruppen L med for eksempel bortribromid gir en forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er hydroksy. Hydroksygruppen kan sa omdannes til andre egnede L 2-grupper ved anvendelse av standard-fremgangsmåter, for eksempel gir omsetning med p-toluensulfonylklorid en forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er O-toluensulfony1; eller omsetning med tionylklorid gir en forbindelse med struktur (III) hvor L<2>
er klor; eller
(ii) omsetning av en forbindelse med struktur (III) hvor
R 7 er hydrogen og L<2>for eksempel er metoksy, med for eksempel brom, idet man får en forbindelse med struktur (III) hvor R 7 er brom. Omsetning av det således dannede mellomprodukt med ammoniakk gir den fordrede forbindelse med struktur (III) hvor R 7 er NH2og L 2 er metoksy. Omsetning av den således dannede forbindelse med struktur (III) med for eksempel bortribromid gir den tilsvarende forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er hydroksy. Gruppen L 2kan så modifiseres ved standard-fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet under (I) ovenfor.
Forbindelser med struktur (III) hvor R 7 er hydrogen, kan selv fremstilles ved fremgangsmåter analog med slike som er kjent på området, for eksempel ved omsetning av en forbindelse med struktur X
8 2 hvor R er halogen, for eksempel klor eller brom, og L er metoksy eller hydroksy, med et passende amin med struktur R<5>R<6>NH hvor R<5>og R<6>er som beskrevet for struktur (I).
Passende betingelser innbefatter oppvarmning i et passende inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, i nærvær av et overskudd av amin.
Forbindelser med struktur (X) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvor R o er hydroksy med for eksempel fosforoksyklorid, idet det dannes en forbindelse med struktur (X) hvor R ger klor.
Forbindelser med struktur (X) hvor R Q er hydroksy, kan fremstilles ved omsetting av et passende substituert amidin med en passende substituert Ø-ketoester. For eksempel gir reaksjon mellom metoksyacetamidin-hydroklorid og etylformylacetat-natriumsalt en forbindelse med struktur (X) hvor X er nitrogen, Y er CH og L<2>er metoksy; og reaksjon mellom formamidinacetat og 3-keto-4-metoksy smørsyre-etylester gir en forbindelse med struktur (X) hvor X er CH, Y er nitrogen og L 2 er metoksy.
Forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er SH kan fremstilles ut fra forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er en utgående gruppe, for eksempel halogen, ved omsetning med for eksempel NaSH.
Forbindelser med struktur (V) kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (III); for eksempel kan forbindelser med struktur (V) hvor X er CSCl, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er SH med tiofosgen.
Forbindelser med struktur (VII) kan fremstilles ved fremgangsmåter analogt med dem som er beskrevet i Roszniki Chem., 35, 475, 1961.
Forbindelsene med struktur (I) kan anvendes ved terapi. Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter inhiberer eksogent og endogent stimulert magesyreut-skillelse og er egnet ved behandling av gastro-intestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt hos mennesker. Flike sykdommer innbefatter for eksempel magesår og tolvfingertarmsår, og Zollinger-Ellisons symdom.
Videre kan forbindelsene med struktur (I) anvendes ved behandling av andre forstyrrelser hvor det er ønskelig med en cellebeskyttende og/eller anti-sekretorisk virkning, for eksempel hos pasienter med gastritt, NSAID-indusert gastritt, gastritt forbundet med kronisk og overdrevet alkoholforbruk, magesår, akutt bløsning i øvre gastrointestinalområde, for forebygging av blødning i øvre gastrointestinalområde hos pasienter med risiko for utvikling av stress-forbundne lesjoner i mageslimhinnen, og for reduksjon av risikofaktorer, for eksempel gastrisk surhet og volum forbundet med lungeaspirasjon.
Det antas at forbindelser med struktur (I) hvor n er 0, etter administrering til pattedyr utøver sine anti-séJcretoriske og cellebeskyttende virksomheter etter at de er blitt omdannet til forbindelser med struktur (I) hvor n er 1.
Det antas videre at forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, etter administrering til pattedyr utøver sin anti-sekretoriske virkning etter at de under syrebetingelser er blitt omdannet til en annen kjemisk reaktiv forbindelse. Fremstilling av aktive forbindelser dannet på denne måte ut fra forbindelser med struktur (I) er innenfor den foreliggende oppfinnelses ramme.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er registrert i grader celsius.
Eksempel 1
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) En blanding av metoksyacetamidin-hydroklorid (57 g)
og etylformylacetat (natriumsalt) (150,5 g) i vann (670 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Volumet ble redusert og opp-løsningen surgjort, mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform. Etter tørking (MgSO^) ble ekstraktene avdrevet til et faststoff, som ble findelt med eter, idet man fikk 2-metoksy-metyl-4-pyrimidon (53,5 g) smp. 125-127°C.
(ii) En blanding av 2-metoksymetyl-4-pyrimidon (1,73 g) og fosforoksyklorid (20 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble avdrevet, is/vann tilsatt og pH øket til 14 (NaOH). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene tørket (MgSO^) og avdrevet, idet man fikk 2-metoksy-metyl-4-klorpyrimidin (1,72 g) som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning. (iii) Piperidin (6,17 ml) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metoksymety1-4-klorpyrimidin (4,71 g) i diklormetan (40 ml). Etter henstand over natten ved romtemperatur ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med vann, tørket og avdrevet. Residuet ble kromatografert (silikagel, CHCl^) idet man fikk 2-metoksymetyl-4-piperidinopyrimidin (4,49 g) som en olje. (iv) Bortribromid (6,1 ml) ble tilsatt dråpevis til en om-rørt oppløsning av 2-metoksymetyl-4-piperidinopyrimidin (3,35 g) i diklormetan (60 ml) ved 0-5° under nitrogen. Etter ytterligere 30 minutter ble blandingen helt på is, pH øket til 13 (NaOH) og blandingen ble ekstrahert med kloroform. De samlede ekstrakter ble tørket (K2C03) og volumet redusert. Eter ble tilsatt, idet man fikk 2-hydroksymetyl-4-piperidino-pyrimidin (2,78 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 92-93°. (v) Tionylklorid (3,01 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetyl-4-piperidinopyrimidin (2,66 g) i kloroform (20 ml) avkjølt i et is/salt-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2,5 timer. Oppløsningen ble helt på is, pH ble øket til ca. 8 (NaOH), og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket og avdrevet, idet man fikk 2-klormetyl-4-piperidino-pyrimidin (2,92 g) som en ustabil olje, som ble anvendt straks. (vi) En blanding av 2-klormetyl-4-piperidino-pyrimidin (2,89 g) og 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (2,46 g) i etanol (40 ml) og IN natriumhydroksyd (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter avdrivning ble residuet vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril, idet man fikk 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (3,5 g), smp. 145-147°.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (1,6 9 g) i diklormetan (25 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-metoksy-2-[4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio]-(1H)-benzimidazol (3,48 g)
i diklormetan (75 ml) avkjølt til mellom -30 og -35°. Etter 1,5 timer ved -20° ble et ytterligere kvantum m-klorperbenzosyre (o,34 g) tilsatt. Etter ytterligere 30 minutter ble ammoniakk ledet gjennom reaksjonsblandingen og det utfelte faststoff filtrert fra. Filtratet ble vasket med vandig natriumkarbonat, som ble tilbakevasket med kloroform. De samlede organiske faser ble tørket (I^CO^) og avdrevet, og residuet ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel, 2 % MeOH-NH^/CHCl^)/idet man fikk 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (3,28 g) som en olje.
Eksempel 3
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, kalsiumsalt 2.5 H20
5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (3,28 g) ble delt mellom diklormetan (20 ml), vann
(20 ml) og IN natriumhydroksyd (8,83 ml). Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ble filtrert og behandlet med en oppløsning av kalsiumklorid (6H2O, 0,97 g) i vann (lOml). Utfeiningen ble filtrert fra og tørket, idet man fikk tittelfor-bindelsen (1,89 g) smp. 204-206° (dek.).
<C>36<H>40C<aN>lO°4<S>2-<2->5H2°
Funnet: C 52,30; H 5,43; N 16,71; S 7,71%.
Fordrer: C 52,34; H 5,19; N 16,96; S 7,76%.
Eksempel 4
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) En oppløsning av morfolin (12,67 g) og 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin (7,69 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med vann (100 ml), pH justert til 8 (kons. HC1) og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking (K2C03) ble ekstraktene avdrevet og residuet renset ved kromatografi (silikagel, CHCl^/metanol) idet man fikk 2-metoksymetyl-4-morfolinopyrimidin (5,4 g) som en olje. (ii) En oppløsning av bortribromid (9,02 ml) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-metoksymetyl-4-morfolinopyrimidin (4,99 g) i diklormetan (50 ml) ved -25° under nitrogen. Etter 15 minutter fikk blandingen oppvarmes til 0-5°, og fikk stå i 2 timer ved denne temperatur. Etter at blandingen var blitt helt på is, ble pH øket til 14 (NaOH), og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform, og de samlede ekstrakter ble tørket (K2C03) og avdrevet. Residuet ble findelt med eter, idet man fikk 2-hydroksymetyl-4-morfolinopyrimidin (3,16 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 76-78°. (iii) Tionylklorid (3,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetyl-4-morfolinopyrimidin i kloroform (30 ml) avkjølt i et isbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i ytterligere 1,5 timer. Oppløs-ningen ble redusert til et lite volum og eter ble tilsatt under omrøring, idet man fikk 2-klormetyl-4-morfolinopyrimidin-hydroklorid (3,8 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 214-216°.
(iv) 5N natriumhydroksyd (6,42 ml) ble tilsatt dråpevis
til en omrørt blanding av 2-klormetyl-4-morfolinopyrimidin-hydroklorid (3,65 g) og 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (2,63 g) . Omrøringen ble fortsatt i 1,5 timer og blandingen fikk stå i ytterligere 16 timer. Etter avdrivning ble det faste residuum vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril, idet man fikk 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (4,09 g), smp. 188-192°.
Eksempel 5
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (3,53 g) i stedet for 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (2,58 g), smp. 154-156° (dek.), fra acetonitril.
<C>l7<H>1<9N503S>
Funnet: C 54,85; H 5,11; N 18,64; S 8,61.
Fordrer: C 54,68; H 5,13; N 18,76; S 8,59.
Eksempel 6
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte pyrrolidin (8,51 ml) i stedet for piperidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iii),
fikk man 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (8,49 g) som en olje. (ii) Idet man anvendte 2-metoksymetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (8,31 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-piperidino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iv), fikk man 2-hydroksymetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (6,72 g), smp.114-116° , fra eter. (iii) Idet man anvendte 2-hydroksymetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (3,0 g) i stedet for 2-hydroksymetyl-4-morfolino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iii),
fikk man 2-klormetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid (3,72 g). smp. 186-189°. (iv) Idet man anvendte 2-klormetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid (3,61 g) i stedet for 2-klormetyl-4-morfolino-pyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iv), fikk man 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,03 g), smp. 199-202°, fra etanol.
Eksempel 7
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (3,92 g) i stedet for 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (2,88 g), smp. 175-177° (dek.) fra acetonitril.
<C>17<H>19<N>5<0>2<S>
Funnet: C 57,01; H 5,35; N 19,50; S 9,08.
Fordrer: C 57,12; H 5,36; N 19,59; S 8,97.
Eksempel 8
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(lH)-benzimidazol
(i) En 33 vekt% oppløsning av dimetylamin i etanol (45 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin (7,54 g) i etanol (100 ml), avkjølt over et isbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i 16 timer. Etter avdrivning ble residuet behandlet med vann (lOOml), og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (K2C03) og avdrevet idet man fikk 2-metoksymetyl-4-dimetylaminopyrimidin
(7,41 g) som en olje.
(ii) Idet man anvendte 2-metoksymetyl-4-dimetylamino-pyrimidin (7,2 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-piperidino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iv), fikk man 2-hydroksymetyl-4-dimetylaminopyrimidin (5,7 g), smp.
83-84°, fra eter.
(iii) Idet man anvendte 2-hydroksymetyl-4-dimetylamino-pyrimidin (5,55 g) i stedet for 2-hydroksymetyl-4-morfolino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iii), fikk man 2-klormetyl-4-dimetylaminopyrimidin-hydroklorid (7,39 g), smp. 204-206° fra eter. (iv) Idet man anvendte 2-klormetyl-4-dimetylamino-pyrimidin-hydroklorid (3,7 g) i stedet for 2-klormetyl-4-morfolinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iv), fikk man 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinylmetyl-tio)-(1H)-benzimidazol (4,41 g), smp. 182-183°, fra etanol.
Eksempel 9
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,25 g) i stedet for 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(4-di-metylamino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (2,67 g), smp. 138-140° (dek.) fra acetonitril.
<C>15<H>17<N>5<0>2<S>
Funnet: C 54,46; H 4,97; N 21,07; S 9,56.
Fordrer: C 54,36; H 5,17; N 21,13; S 9,68.
Eksempel 10
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) 2-metyl-3-keto-4-metoksysmørsyre-etylester (60 g) og formamidin-acetat (39,06 g) ble oppløst i metanol (150 ml) og behandlet under nitrogen med en natrium-metoksydoppløsning, fremstilt ut fra natrium (17,42 g) og metanol (225 ml). Blandingen ble omrørt ved 50° i 2 3 timer, avdrevet, vann tilsatt og pH senket til 7 (HC1). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene tørket (MgSO^) og avdrevet til et residuum, som ble findelt med dietyleter, idet man fikk 4-metoksymetyl-5-metyl-6-hydroksypyrimidin, 38,72 g, smp. 139-140°. (ii) 4-metoksymetyl-5-metyl-6-hydroksypyrimidin (38,40 g) ble omrørt med fosforoksyklorid (275 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble avdrevet, is/vann tilsatt og pH øket til 11,5 (NaOH). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene tørket (MgSO^) og avdrevet, idet man fikk 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimidin, 38,23 g som en olje, som størknet ved av-kjøling til 5° (smp. 37-38°). Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (iii) Piperidin (15 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimidin (5 g) i tetrahydrofuran (40 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer og fikk så stå over natten ved romtemperatur. Den ble filtrert, avdrevet og vann ble tilsatt til residualoljen. pH ble senket til 7,5 (HCl) og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (K2C03) og avdrevet, idet man fikk 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimi-din, 6,08 g, som en olje, som størknet ved avkjøling til 5°
(smp.45-47°). Den ble anvendt uten ytterligere rensning.
(iv) Bor-tribromid (8,9 ml) i diklormetan (25 ml) ble under nitrogen tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-metoksy-metyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidin (5 g) i diklormetan (100 ml) ved 0-5°. Etter ytterligere 2 timer ble blandingen helt på is, pH øket til 13 (NaOH) og blandingen ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (K2C03) og avdrevet til et residuum, som ble findelt med dietyleter, idet man fikk 4-hydroksymetyl-5-
metyl-6-piperidinopyrimidin, 3,80 g, som et krystallinsk faststoff, smp. 79-81°. (v) Tionylklorid (4,5 ml) i kloroform (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin (4,24 g) i kloroform (30 ml) avkjølt i et is-salt-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 22 timer. Oppløsningen ble avdrevet til et residualglass, som ble findelt med dietyleter, idet man fikk 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidin-hydroklorid, 5,24 g, smp. 182-184°. (vi) En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidinhydroklorid (4,63 g) og 2-merkapto-5-metoksybenzimida-zol (3,18 g) i etanol (180 ml) ble oppvarmet ved 50° i 5 timer. Oppløsningen ble avdrevet til et residualglass, til hvilket vann ble tilsatt, pH ble øket til 13 (NaOH), og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (I^CO-j) og avdrevet til et residualglass, som ble utkrystallisert fra etylacetat, idet man fikk 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,67 g, smp. 94-96°.
Eksempel 11
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (2,16 g) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (4,0 g) i diklormetan (110 ml) avkjølt til mellom -40 og -50°. Etter en ytterligere time ved -40° ble ammoniakk ledet gjennom reaksjonsblandingen og det utfelte faststoff filtrert fra. Filtratet ble avdrevet og residualglasset findelt med acetonitril idet man fikk 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinyl-metylsulf inyl) - (1H) -benzimidazol , 2,66 g, smp. 87-89°.
<C>19<H>23N502S 0.5H20
Funnet: C 58,22; H 5,87; N 17,78; S 8,43.
Fordrer: C 5 7,93; H 6,12; N 17,78; S 8,14.
Eksempel 12
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte pyrrolidin (12,20 ml) i stedet for piperidin, 1,4-dioksan som løsningsmiddel i stedet for tetrahydrofuran og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser, anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lO(iii), fikk man 4-metoksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidinopyrimidin, 5,52 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-åyrimidin (5,4 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidinopyrimidin, 4,11 g, smp. 112-114°, fra dietyleter. (iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-pyrimidin (3,90 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgansmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4-klormetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid, 4,88 g, smp. 173-175°. (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid (4,80 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid anvendt ved fremgangsmåten iføl-ge eksempel 10(vi) og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,78 g, smp. 104-106°,
fra acetonitril.
Eksempel 13
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 3,33 g, smp. 144-146° (dek.), fra acetonitril.
<C>18<H>21<N>5°2<S>
Funnet: C 58,14; H 5,70; N 18,66; S 8,57.
Fordrer: C 58,20; H 5,70; N 8,85; S 8,6 3.
Eksempel 14
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-mety1-6-morfolino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte morfolin (12,9 ml) i stedet for piperidin, 1,4 dioksan som løsningsmiddel i stedet for tetrahydrofuran, og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre - reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iii), fikk man 4-metoksy-metyl-5-metyl-6-morfolinopyrimidin, 5,81 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-morfolino-pyrimidin , (5,77 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel I0(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-morfolinopyrimidin, 3,46 g, smp. 66-68°, fra petroleumeter (40/60). (iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-morfolino-pyrimidin (3,35 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4-klormetyl-5-metyl-6-morfolinopyrimidin-hydroklorid, 4,22 g, smp. 188-190° (dek.), fra dietyleter. (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-5-metyl-6-morfolino-pyrimidin-hydroklorid (4,17 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved frémgangsirtåten ifølge eksempel 10(vi), fikk man 5-metoksy-2-(5-mety1-6-morfolino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 4,51 g, smp. 129-131°, fra etylacetat.
Eksempel 15
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 2,67 g, smp. 176-178° (dek), fra acetonitril.
<C>18<H>21<N>5<0>3<S>
Funnet: C 55,74; H 5,40; N 17,96; S 8,17.
Fordrer;; C 55,80; H 5,46; N 18,08; S 8,28.
Eksempel 16
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4- pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimi-din (5,0 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin, og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8(i), fikk man 4-metoksymetyl-5- metyl-6-dimetylaminopyrimidin, 4,77 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-dimetyl-aminopyrimidin (4,7 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l0(iv) fikk man 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-dimetylaminopyrimidin, 3 52,'smp. 46-48°, fra petroleumeter (40/60).
„m. Uii) ^ anvendte 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-dimetvl-amrnopynmidin (3,35 g) i stedet for 4-hydroksymetyI-5-met7l-5-P.perrdrnopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de -to\:eZnrr lO,v):rfIkVkdman sm::T:^^ .30 g, (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-5-metyl-6-dimetyl-aminopyrimidin-hydroklorid (4,20 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10, fikk man etter kromatografi (silikagel, CHCl^/MeOH), 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,28 g, som et glass.
Eksempel 17
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4- pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (3,86 g) i stedet for 5- metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidiny1-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 3,36 g, smp. 141-143° (dek), fra acetonitril.
<C>16<H>19<N>5°2<S>
Funnet: C 55,43; H 5,64; N 20,14; S 9,25
Fordrer: C 55,63; H 5,54; N 20,27; S 9,28.
Eksempel 18
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte 3-keto-4-metoksysmørsyre-etylester (35,75 g) i stedet for 2-metyl-3-keto-4-metoksysmørsyre-etyl-ester og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(i), fikk man 4-metoksymetyl-6-hydroksypyrimidin, 13,35 g, smp. 159-161°, fra dietyleter. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymety1-6-hydroksypyrimidin (15,40 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-hydroksypyrimi-din og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(ii), fikk man 4-metoksymetyl-6-klorpyrimidin, 16,77 g, smp. 34-36°. Det ble anvendt uten ytterligere rensning. (iii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-klorpyrimidin (4,0 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lO(iii), fikk man 4-metoksymetyl-6-piperidino-pyrimidin, 4,88 g, som en olje.
Den ble anvendt uten ytterligere rensning.
(iv) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-piperidinopyrimidin (4,70 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimi-din og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel I0(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-6-piperidinopyrimidin, 3,6 7 g, smp. 70-72°, fra dietyleter. (v) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-6-piperidinopyrimidin (3,56 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4- klormetyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid, 4,55 g, smp. 187-189°, fra dietyleter. (vi) Idet man anvendte 4-klormetyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid (4,47 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperi-dinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel I0(vi), fikk man etter kromatografi (silikagel, CHCl^/MeOH), 5- metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,72 g, som et glass.
Eksempel 19
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinyl-metylsulf inyl ) -(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,12 g) i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio) - (1H) -benzimdldazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 2,44 g, smp. 98-101°, fra etylacetat.
<C>18<H>21N5°2S 0,33 Et0Ac 0,18H20
Funnet: C 57,44; H 5,93; N 17,29; S 7,90.
Fordrer: C 5 7,4 7; H 5,99; N 17,36; S 7,95.
Eksempel 20
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte pyrrolidin (10,4 ml) i stedet for piperidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 18(iii), fikk man 4-metoksymetyl-6-pyrrolidino-pyrimidin, 4,65 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-pyrrolidino-pyrimidin (4,60 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperi-dinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-6-pyrrolidinopyrimidin, 3,84 g, smp. 136-139°, fra dietyleter. (iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-6-pyrrolidino-pyrimidin i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidino-
pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4-klormetyl-6-pyrrolidinopyrimidin-hydroklorid,
4,66 g, smp. 180-182° (dek), fra dietyleter.
(iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-6-pyrrolidinopyrimidin-hydroklorid i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimi-din-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(vi), fikk man 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyl-tio)-(1H)-benzimidazol, 6,41 g, som et glass.
Eksempel 21
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinyl-metylsulf inyl) -(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,0 g) i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 2,79 g, smp. 96-97° (dek), fra acetonitril.
C17H19N5°2S °'04CH2C12°'67H2°
Funnet C 55,01; H 5,6 8; N 18,72; S 8,54.
Fordrer C 54,85; H 5,52; N 18,78; S 8,59.
Eksempel 22
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (i) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-klorpyrimidin (4,0 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin, og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8 (i), fikk man 4-metoksymetyl-6-dimetyl-aminopyrimidin, 4,1 g, som et lavtsmeltende faststoff, smp. 42-44°. Det ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-dimetylamino-pyrimidin (4,06 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-6-dimetylaminopyrimidin,
3,05 g, smp. 137-139°, fra dietyleter.
(iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-6-dimetylamino-pyrimidin (2,95 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel (I0(v), fikk man 4-klormetyl-6-dimetylaminopyrimidin-hydroklorid, 3,97 g, smp. 225-226°, fra dietyleter. (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-6-dimetylamino-pyrimidin-hydroklorid (3,90 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved ^fremgangsmåten ifølge eksempel lo(vi), fikk man 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,80 g, som et glass.
Eksempel 23
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,0 g) i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 3,06 g, smp. 104-106°, fra acetonitril.
C. cHn -,Nc0„S 0,23 CH-CN
15 17 5 2 3
Funnet C 54,45; H 5,33; N 21,51; S 9,23.
Fordrer C 54,48; H 5,24; N 21,50; S 9,41.
Biologiske data
Inhibering av magesyre-utskillelse er vist ved de følgende testfremgangsmåter:
A. K+- stimulert ATPase- aktivitet
Virkningene av en enkelt høy konsentrasjon (ImM) av en forbindelse med struktur (I) på H+<->K<+->ATPase ble bestemt ved pH 6,1 og pH 7,4. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også testet over et konsentrasjonsområde for bestemmelse av ICV bO-verdier ved pH 6,1 og 7,4.
(i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler ( H"'"- K+- ATPase)
H+<->K<+->ATPase ble fremstilt ut fra de lyofiliserte gastriske vesikler fra fundus-mucosa fra gris etter fremgangsmåten ifølge Saccomani et al. (Biochem. and Biophys. Acta., 465, 311, 1977).
(ii) K+- stimulert ATPase- aktivitet
Forbindelser med struktur (I) ble for-inkubert med H + -K +-ATPase-fremstilling 30 ug protein/ml fra (i) i 10 mM Pipes/Tris-buffer pH 6,1 og pH 7,4.
Etter 30 minutter ved 37° ble for-inkubasjonen fortynnet
5 ganger med analysebuffer for starting av ATPase-reaksjonen. Analysebetingelene er 100 mM Pipes/Tris, 2 mM MgCl2, 10 mM KCl, 5 ug/ml nigericin, 2 mM Na2ATP, pH 7,0. Etter en inkubering ved 37° i 15 minutter ble det frigitte uorganiske fosfat bestemt ved fremgangsmåten ifølge Yoda&Hokin (Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880, 1970). Nigericin ble oppløst i metanol, som ved den en-delige konsentrasjon på 0,5 % ikke påvirket enzymaktiviteten.
Virkningen av den samme konsentrasjon av forbindelsen med struktur (I) (for-inkubert med H+<->K<+->ATPase-fremstilling ved pH 7,4 som beskrevet ovenfor) på utvinning av 100 nmol uorganisk fosfat ble også bestemt.
Forbindelser med struktur (I) ble i begynnelsen oppløst i dimetylsulfoksyd, polyetylenglykol (type 400) eller Pipes/Tris-buffer. Ingen av disse løsningsmidler påvirker K<+->ATPase-akti-viteten ved de anvendte konsentrasjoner.
(iii) Resultater
Forbindelsen ifølge eksempel 3 ble funnet å inhibere kalium-stimulert H+<->K<+->ATPase ved pH 6,1 og 7,4.
B. Aminopyrin-( AP) opphopning i intakte gastriske kjertler.
Virkningen av en enkelt konsentrasjon (100 nm) av en forbindelse av struktur (I) på dibutyryl-cAMP-stimulert AP-meta-bolisme i intakte gastriske kjertler fra kanin ble bestemt. Foretrukkede forbindelser med struktur (I) ble testet over et konsentrasjonsområde for bestemmelse av ICC -verdien.
bO
(i) Fremstilling av intakte gastriske kjertler.
Intakte gastriske kjertler ble fremstilt ut fra hvite kaniner av typen New Zealand ved fremgangsmåten ifølge Berghindh et al (Acta. Physic. Scand. 96, 150, 1976). Avskrapet materiale fra gastrisk mukosa ble digerert ved 37°C i 45-60 minutter med Collagenase (100 U, type 1, Sigma), og kjertlene høstet ved grov filtrering og sedimentering.
(ii) AP- opphopning.
Test-forbindelsen ble inkubert med kjertler og 300 mM dibutyryl-cAMP i 30 minutter ved 37°C. Inkubasjonsmediet inneholdt 132,5 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,0 mM NaH2P04, 5,0 mM Na2HP04,
1,2 mM MgSO., 1,0 mM CaCl„, 11,1 mM glukose, 2,0 mg/ml kanin-albumin, 10Mg/ml fenol-rødt, ca. 0,3 mM[ 14C]-aminopyrin (110 mCi/mmol), pH 7,4.
Etter inkuberingen ble kjertlene sentrifugert og supernatanten fjernet. Kjertlene ble tørket, veiet og oppløst i NaOH. Fordelingen av radioaktivitet mellom supernatanten og kjertlene anvendes deretter for beregning av AP-forholdet etter fremgangsmåten ifølge Berglindh et al. (Acta. Physiol. Scand. 97, 401, 1976 ) .
IC^Q-verdien er den mengde forbindelse som fordres for inhibering av den stimulerte opphopning av aminopyrin med 50 %.
(iii) Resultater
C. Rotte: Lumen- perfusert magesekk (histamin-stimulert magesyre-utskillelse).
Ved anvendelse av en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Ghosh og Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), ble ED,.0-verdier etter enten intraduodenal (i.d.) eller intravenøs (i.v.) administrering oppnådd som følger:
Ingen åpenbare tegn til toksisitet ble observert i noen av de ovennevnte tester.
Claims (1)
- /remgangsmåte for fremstilling av en^forbindelse med struktur (I)R og R^ er de sammejpe-^-lpr^ f orskiel 1 • i- g.^ og er hver (hyctrege-H-^' C^ _6 alkyl) W±l-€rr^C3^<^y.]cloa^l4uy.l4> eller R^ og R6 sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en Va-g^fc-l dii^ Qj^ pyrrolidino-, piperidino-, j/p^i-pe-r-a-z-Mi©'—^ (^^ G^7^ 1-k-y-]rpi-pe-ra-zin©4 eller morf olino-gruppe; og én av X og Y er et nitrogenatom, og den andre er en CR - 7 ^ tXJj - <2 ' i gruppe hvor R er hydrogerg^C-^^alky 1 Ip-l-te-r—NH^T"] eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav, karakterisert ved :(a) omsetting av en forbindelse med struktur (II) med en forbindelse med struktur (III)hvor R 1 -R <6> , X og Y er som beskrevet for struktur (I) og én av L 1 og L 2 er SH og den andre er en utgående gruppe som kan fortrenges av et merkaptan; (i) oksydering av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 0, til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 1;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858505615A GB8505615D0 (en) | 1985-03-05 | 1985-03-05 | Heterocyclic compounds |
GB858531605A GB8531605D0 (en) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO860830L true NO860830L (no) | 1986-09-08 |
Family
ID=26288907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO860830A NO860830L (no) | 1985-03-05 | 1986-03-05 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4777172A (no) |
EP (1) | EP0198583A1 (no) |
CN (1) | CN86102398A (no) |
AU (1) | AU578141B2 (no) |
DK (2) | DK93986A (no) |
ES (1) | ES8707949A1 (no) |
FI (1) | FI860909A (no) |
GR (1) | GR860596B (no) |
HU (1) | HU195962B (no) |
IL (1) | IL78026A (no) |
JO (1) | JO1443B1 (no) |
NO (1) | NO860830L (no) |
NZ (1) | NZ215362A (no) |
PH (2) | PH23115A (no) |
PT (1) | PT82135B (no) |
ZW (1) | ZW4786A1 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
EP0178438A1 (en) * | 1984-09-19 | 1986-04-23 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
-
0
- DK DK8600939D patent/DK8600939A/da unknown
-
1986
- 1986-02-14 US US06/829,366 patent/US4777172A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-26 JO JO19861443A patent/JO1443B1/en active
- 1986-02-26 ZW ZW47/86A patent/ZW4786A1/xx unknown
- 1986-02-27 AU AU54129/86A patent/AU578141B2/en not_active Ceased
- 1986-02-28 DK DK93986A patent/DK93986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-02-28 PH PH33460A patent/PH23115A/en unknown
- 1986-03-03 IL IL78026A patent/IL78026A/xx unknown
- 1986-03-03 GR GR860596A patent/GR860596B/el unknown
- 1986-03-03 PT PT82135A patent/PT82135B/pt unknown
- 1986-03-03 EP EP86301493A patent/EP0198583A1/en not_active Withdrawn
- 1986-03-04 ES ES552617A patent/ES8707949A1/es not_active Expired
- 1986-03-04 NZ NZ215362A patent/NZ215362A/xx unknown
- 1986-03-04 HU HU86885A patent/HU195962B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 FI FI860909A patent/FI860909A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-05 CN CN86102398A patent/CN86102398A/zh active Pending
- 1986-03-05 NO NO860830A patent/NO860830L/no unknown
-
1987
- 1987-06-17 PH PH35422A patent/PH23532A/en unknown
-
1988
- 1988-07-22 US US07/223,181 patent/US4820708A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JO1443B1 (en) | 1988-03-10 |
CN86102398A (zh) | 1986-11-12 |
PT82135A (en) | 1986-04-01 |
ES552617A0 (es) | 1987-09-01 |
AU578141B2 (en) | 1988-10-13 |
FI860909A0 (fi) | 1986-03-04 |
EP0198583A1 (en) | 1986-10-22 |
ES8707949A1 (es) | 1987-09-01 |
IL78026A (en) | 1990-07-26 |
DK93986D0 (da) | 1986-02-28 |
PH23532A (en) | 1989-08-25 |
ZW4786A1 (en) | 1987-09-16 |
DK8600939A (no) | 1986-09-06 |
PH23115A (en) | 1989-04-19 |
DK93986A (da) | 1986-09-06 |
NZ215362A (en) | 1989-01-06 |
US4777172A (en) | 1988-10-11 |
FI860909A (fi) | 1986-09-06 |
GR860596B (en) | 1986-06-26 |
HU195962B (en) | 1988-08-29 |
PT82135B (en) | 1988-06-24 |
HUT40111A (en) | 1986-11-28 |
AU5412986A (en) | 1986-09-11 |
US4820708A (en) | 1989-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
NO860830L (no) | ||
NO173544B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-tiometyl-substituerte 1,4-dihydropyridiner | |
JP2000500745A (ja) | 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤 | |
FI84718B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat. | |
OA12970A (en) | 2-aminocarbonyl-quinoline compounds as platelet adenosine diphosphate receptor antagonists. | |
JP2007505122A (ja) | ニューロン性一酸化窒素シンターゼの複素環式芳香族選択的阻害剤 | |
AU8024487A (en) | Pyridinylphenylthio and pyridinylphenylsulphinyl benzimidazone derivatives | |
EP0105397B1 (de) | Schwefelhaltige Indolderivate | |
EP0206225A2 (de) | Indolderivate | |
CN117362323A (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 | |
US5006535A (en) | Substituted heterocylic 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
US5312824A (en) | Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers | |
CA3049192A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists | |
FI78093C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. | |
US5250527A (en) | Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use | |
EP0246774A1 (en) | Chemical compounds | |
DK167021B1 (da) | Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse | |
EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
NO872625L (no) | Benzimidazoler og fremgangsmter for deres fremstilling. | |
PL84246B1 (no) | ||
JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
FI80458B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
JPS61109788A (ja) | 複素環式化合物 |