NO860830L - - Google Patents

Info

Publication number
NO860830L
NO860830L NO860830A NO860830A NO860830L NO 860830 L NO860830 L NO 860830L NO 860830 A NO860830 A NO 860830A NO 860830 A NO860830 A NO 860830A NO 860830 L NO860830 L NO 860830L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
methyl
benzimidazole
compounds
compound
Prior art date
Application number
NO860830A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert John Ife
Thomas Henry Brown
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858505615A external-priority patent/GB8505615D0/en
Priority claimed from GB858531605A external-priority patent/GB8531605D0/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO860830L publication Critical patent/NO860830L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår enYfremgangsmåte for fremstilling av nye^sloDsElrtTreYte "benzimidazolderivater^l&efft—&r^-gfi-et i f ag-mao^øylrjrske pr~epara-t-&r—f o-r—^a-n-ven'de-]rs'e~ved—tee-r-a-pj--^
Substituerte benzimidazolderivater som kan inhibere mavesyreutskillelse, er kjent på området. For eksempel beskriver britiske patenter 1 500 043 og 1 525 958 en serie av 2-pyridylalkyltio- og 2-pyridylalkylsulfinyl-benzimidazoler, hvor pyridylgruppen eventuelt er mono-substituert med en alkyl- eller halogen-gruppe. Videre beskriver europeiske patenter 5129B, 74 341A og 80 602A serier av 2-pyridylalkylsulfinyl- og 2-pyridylalkyltio-benzimidazoler hvor pyridylgruppen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant metyl, etyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy eller etoksyetoksy; og britisk patent 2 134 523A beskriver videre slike forbindelser hvor pyridylgruppen eventuelt er substituert med 1-3 grupper. Slike forbindelser antas å virke ved at de inhiberer det gastro-intestinale H+<->K<+->ATPase-enzym.
(E. Fellenius, T. Berglindh, G. Sachs, L. Olke, B. Elander,
S. E. Sjøstrand og B. Wallmark, 1981, Nature, 290, 159-61).
Dessuten beskriver US-patent 4 359 465 den cellebeskyttende virkning av visse 2-pyridylalkyltio- og 2-pyridylalkylsulfinyl-benzimidazoler og anvendelse av dem ved behandling eller forebygg-
ing av gastro-intestinal-inflammatorisk sykdom.
Det er nå blitt funnet at 2- eller 4-pyrimidylalkylsulfinyl-
(og tio)benzimidazoler hvor pyrimidylgruppen er substituert med en eventuelt substituert aminogruppe, inhiberer eksogent og endo-
gent stimulert mavesyreutskillelse.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en frem-jV gangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I)
hvor
r1-!*4 er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen,
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
C1_6alkyl, halogen, trifluormetyl, C^_6alkoksy,
C-^_g alkanoyl, C^_g alkoksykarbonyl, RCF20, en etoksygruppe substituert med 3-5 fluoratomer, eller R og R 3sammen danner en -0(CR2)mO- gruppe hvor m er 1 eller
2, og hver R-gruppe er hydrogen eller fluor;
n er 0 eller 1;
5 6
R og R er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen,
Ci, —0 r alkyl eller Cj0 —b, cykloalkyl, eller R<5>og R<6>sammen
med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en azetidino-, pyrrolidino-, piperidino-,
piperazino-, N-C-^_^-alkylpiperazino- eller morfolino-gruppe; og
én av X og Y er et nitrogenatom, og den andre er en CR 7-gruppe,
hvor R 7er hydrogen, C^_g-alkyl eller NH2;
eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
14 14 Passende er R -R alle hydrogen. Mer passende er R og R hydrogen, én av R 2 og R 3 er hydrogen og den andre er halogen, trifluormetyl, RCF^O, en etoksygruppe substituert med 3-5 fluoratomer, C,,-alkoksykarbonyl eller C,_ -alkanoyl. Fortrinnsvis 1 4 2 3
er R og R hydrogen, en av R og R er hydrogen, og den andre er
CR , ^o-g aRlk3 yel r edle ler samCm-^e ^e-alllkeor kfsyor; skeljelelr liR ge 1 oog g eR r 4ehvr ehr yCdr1o_gge-n alkoygl eller C, ,-alkoksy eller danner sammen en gruppe -0(CR~) 0-.
1-6Z mPassende er etoksygrupper substituert med 3-5 fluoratomer, 2,2,2-trifluoretoksy, 1,1,2-trifluoretoksy, 1,2,2-trifluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoky ■, 1,2,2,2-tetrafluoretoksy og perfluor-etoksy.
Passende er -0(CR2)m0- grupper hvor m er 1 for eksempel difluormetylendioksy (-0CF20); fortrinnsvis metylendioksy (-0CH20-); passende er -0(CR2)m0- grupper hvor m er 2, etylendi-oksy (-OCH2CH20-) og trifluoretylendioksy (-0CHFCF20-).
Passende er n 0. Fortrinnsvis er n 1.
Passende er én av R 5 og R 6 hydrogen og den andre er C__fi-
5 6
cykloalkyl. Fortrinnsvis er R og R de samme eller forskjellige og er hver hydrogen eller C._fi-alkyl.
Passende danner R 5 og R sammen med det nitrogenatom som de 5 6 er bundet til, en azetidinogruppe. Fortrinnsvis danner R og R sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, en morfolino-, pyrrolidino-, piperazino-, NC^_4-alkylpiperazino- eller piperidino-gruppe.
7 7
Passende er R Nf^ • Fortrinnsvis er R hydrogen eller C-i_6alkyl.
C-L_g-alkylgrupper alene eller som en del av en annen gruppe (for eksempel C-]__g-alkoksy, C-^- e, alkoksykarbonyl eller C^galkan-oyl) kan være rettkjedede eller forgrenede, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, s-butyl, n-butyl, n-pentyl, i-pentyl eller n-heksyl. Fortrinnsvis er C-^^alkylgrupper metyl eller etyl.
Fortrinnsvis er C^_galkoksygrupper metoksy eller etoksy..
Fortrinnvis er C^_g.alkoksykarbonylgrupper metoksykarbonyl eller etoksykarbony1.
Fortrinnsvis er C^_galkanoylgrupper metanoyl eller etanoyl.
C^_gCykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen-tyl og cykloheksyl. Fortrinnsvis er C^_gCykloalkylgrupper cyklo-pentyl eller cykloheksyl.
Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter:
(i) forbindelser med struktur (I) hvor X er nitrogen, Y
er CR 7 og n er 1, for eksempel,
5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benz-imidazol
5-metoksy-2- (4-morfolino-2-pyrimidinylmetylsulf inyl) -(lH) -benzimidazol
5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-piperidino-5-metyl-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-piperidino-5-amino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-dimetylamino-5-metyl-2- pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(4-dimetylamino-5-amino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-
(1H)-benzimidazol;
(ii) forbindelser med struktur (I) hvor X er CR 7, Y er nitrogen og n er 1, for eksempel
5-metoksy-2-(5-mety1-6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(5-mety1-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol; og (iii) de tilsvarende tioetere av de ovennevnte forbindelser, dvs. de analoge forbindelser hvor n er 0.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 0, kan danne farma-søytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter med passende organiske og uorganiske syrer hvis beskaffenhet vil være åpenbar for fagfolk på området. For eksempel kan farmasøytisk tilfredsstillende salter dannes ved reaksjon med saltsyre, svovelsyre, sulfonsyrer eller fosfonsyrer; alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer; metionin, tryptofan, lysin eller arginin og lignende.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, kan også danne farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter, men i vandig oppløsning er saltene mindre stabile enn slike som dannes med forbindelsene med struktur (I) hvor n er 0.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, kan danne basiske salter ved reaksjon med en passende base. Slike salter innbefatter for eksempel natrium-, kalium-, litium-, kalsium- og magnesium-saltene, som kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk på området; for eksempel kan natrium-, kalium- og litiumsaltene fremstilles ved omsetning med natrium-, kalium-eller litiumhydroksyd i et vandig eller ikke-vandig medium, og kalsiumsaltene kan fremstilles ved omsetning av natrium-, litium-eller kalsiumsalter med kalsiumklorid i et vandig eller ikke-vandig medium.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 0, kan også danne basiske salter, men med mindre letthet enn forbindelsene med struktur (I) hvor n er 1.
Forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, har et asymmetrisk senter ved S-atomet og er således optisk aktive forbindelser. Som sådanne finnes disse forbindelser som to optiske isomerer (enantiomerer). Dessuten kan forbindelser med struktur (I) hvor én eller flere av R 1 -R 8 er en forgrenet C^_g-alkylgruppe (enten alene eller som en del av en annen gruppe) inneholde et ytterligere asymmetrisk senter (sentrer) på grunn av tilstedeværelse av C^_galkylgruppen(e). Igjen vil slike forbindelser finnes som to (eller flere) optiske isomerer.
Fremstilling av både de rene enantiomerer, racemiske blandinger (50 % av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to er inn-befattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Videre er fremstilling av alle mulige diasteriomere former (rene enantiomerer og blandinger derav) innenfor rammen av oppfinnelsen.
Det skal bemerkes at for alle forbindelser fremstilt ifølge
1 4
den foreliggende oppfinnelse anses substituentene R og R så vel som R 2 og R 3 for å være like ved romtemperatur i oppløsning. Dette skyldes tautomerien hos benzimidazolkjernen, som bevirker en likevekt mellom de to mulige former.
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav omfatter
(A) omsetning av en forbindelse med struktur (II)
med en forbindelse med struktur (III)
hvor R 1 -R 6, X og Y er som beskrevet for struktur (I) og én av L 1 og L 2 er SH og den andre er en utgående gruppe som kan fortrenges av et merkaptan;
(b) omsetning av en forbindelse med struktur (IV)
hvor R^-R<4>er som beskrevet for struktur (I), med en forbindelse med struktur (V)
hvor R , R , X og Y er som beskrevet for struktur (I),
X<1>er C02H eller CSX<2>og X<2>er halogen eller C-^alkoksy;
(c) omsetning av en forbindelse med struktur (VI)
hvor R<1->R<4>er som beskrevet for struktur (I), R9 er hydrogen
eller en beskyttende gruppe og M er et alkalimetallatom, med en forbindelse med struktur (VII)
5 6
hvor R , R , X og Y er som beskrevet for struktur (I) og Z er en utgående gruppe;
(d) omsetning av en forbindelse med struktur (VIII)
14 q
hvor R -R er som beskrevet for struktur (I), R er hydrogen eller en beskyttende gruppe og Y er en utgående gruppe,
med en forbindelse med struktur (IX)
5 6
hvor R , R , X og Y er som beskrevet for struktur (I) og M'
er et alkalimetallatom eller det ekvivalente til et alkalimetallatom ,
og eventuelt hvor ønskelig:
(i) oksydasjon av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 0 til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 1; (ii) reduksjon av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 1, til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 0; (iii) fjerning av eventuell beskyttende gruppe ; (iv) dannelse av et farmasøytisk tilfredsstillende salt.
Egnede utgående L "'"-grupper som kan fortrenges av merkaptan, innbefatter halogen, for eksempel klor, brom eller jod, aryl-sulfonyloksy, for eksempel toluensulfonyloksy, alkylsulfonyl-oksy for eksempel metansulfonyloksy, alkylmerkapto for eksempel metylmerkapto, alkylsulfinyl, for eksempel metylsulfiny1, eller alkylsulfonyl, for eksempel metylsulfonyl.
Egnede utgående L 2 -grupper er som beskrevet for L 1, og kan også være C-^^acyloksy, for eksempel acetoksy,eller hydroksy.
Egnede alkalimetallatomer M innbefatter for eksempel litium, natrium eller kalium.
Egnede utgående Z-grupper innbefatter for eksempel halogen (fortrinnsvis klor) og hydroksy aktivert ved forestring med for eksempel en aryl- eller alkansulfonsyre.Egnede sulfonsyrer vil være åpenbar for fagfolk på området, for eksempel p-toluensulfon-syre eller metansulfonsyre.
Egnede utgående Y-grupper er slike grupper som danner et re-aktivt sulfinsyrederivat sammen med den sulfinylgruppe som den er bundet til, og innbefatter for eksempel C^_4alkoksy, di-C^_4al-kylamino og C-^^alkylmerkapto.
Egnede M<1->grupper som er ekvivalent med et metallatom, innbefatter for eksempel jordalkalimetallatomer (for eksempel magne-sium) som er substituert med et halogenatom (for eksempel brom).
Egnede beskyttende R 9-grupper er slike som er konvensjonelle på området, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 1981 (Wiley). Det vil forståes at R g-gruppen ikke bør kunne spaltes under reaksjonsbetmgelsene for forbindelser med struktur (VIII) og (IX). Slike grupper innbefatter for eksempel benzyl- eller tritylgrupper.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvor L er SH og forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er en utgående gruppe, kan utføres under basiske betingelser i nærvær av et inert løsningsmiddel ved en temperatur som er mellom omgivelsestemperatur og løsningsmidlet tilbakeløpstemperatur.
Egnede løsningsmidler innbefatter lavere alkanoler, for eksempel metanol eller etanol, blandinger av lavere alkanoler med vann, eller etere, for eksempel dimetoksyetan eller tetrahydrofuran.
Egnede baser vil være åpenbar for fagfolk på området og innbefatter for eksempel alkalimetallhydroksyder, for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallalkoksyder, for eksempel kalium-t-butoksyd, alkalimetallhydrider, for eksempel natrium-eller kaliumhydrid, eller organiske tertiære aminer, for eksempel trietylamin.
Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved omgivelsestemperatur i etanol som løsningsmiddel i nærvær av natriumhydroksydoppløsning.
Det skal benerkes, og vil være klart for fagfolk på området, at under basiske betingelser bør L 2 være en gruppe som ikke er hydroksy eller acetoksy, for eksempel halogen, fortrinnsvis klor.
Videre kan reaksjonen utføres under nøytrale betingelser i nærvær av et inert løsningsmiddel ved løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur. Egnede løsningsmidler innbefatter slike som er beskrevet i det foregående.
Når L 2er hydroksy eller C^_4acyloksy, for eksempel acetoksy, kan reaksjonen alternativt utføres under sure betingelser. Egnede sure betingelser vil være velkjent for fagfolk på området, for eksempel under tilbakeløp i hydrobromsyre, eventuelt i nærvær av eddiksyre.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvor L"<*>" er en utgående gruppe og forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er SH kan utføres under basiske betingelser, som beskrevet for reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvor L"<*>" er SH og forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er en utgående gruppe.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (IV) og forbindelser med struktur (V) kan utføres under sure betingelser i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur som er mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings-middel .
Reaksjonen utføres passende i polare løsningsmidler, for eksempel lavere alkanoler, dimetylsulfoksyd, aceton, dimetylforma-mid eller acetonitril, eventuelt i nærvær av vann. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i etanol.
Reaksjonen utføres passende i nærvær av en sterk syre, for eksempel hydrobromsyre eller saltsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av saltsyre.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med struktur (VI) og en forbindelse med struktur (VII) kan utføres i et inert løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, avhengig av beskaffenheten av gruppene M og Z. Egnede løsningsmidler innbefatter slike løsningsmidler som vanligvis anvendes for omsetning av enolat-ioner med alkyleringsmidler, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, benzen eller toluen. Når M er litium og Z er klor, utføres reaksjonen fortrinnsvis i benzen ved tilba-keløpstemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med struktur (VIII) og en forbindelse med struktur (IX) kan utføres i et organisk løsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter, under betingelser som vanligvis anvendes for organometalliske reaksjoner, hvilke vil være velkjent for fagfolk på området.
Produktene fra reaksjonene (a) - (c) er forbindelser med struktur (I) hvor n er 0. Disse produkter kan oksyderes til forbindelser med struktur (I) hvor n er 1 ved omsetting med et oksy-dasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler innbefatter for eksempel salpetersyre, hydrogenperoksyd, persyrer, perestere, ozon, dinit-rogen-tetraoksyd, jodosobenzen, N-halogensuksinamid, 1-klorbenzo-triazol, hypohalogenitter, for eksempel natriumhypokloritt eller t-butylhypokloritt, diazabicyklo-[2,2,2]-oktan-brom-kompleks, natrium-metaperjodat, seleniumdioksyd, mangandioksyd, kromsyre, ceriumammoniumnitrat, brom, klor, eller sulfurylklorid. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet m-klorperbenzosyre.
Oksydasjonsreaksjonen utføres under betingelser som er kjent på området for oksydasjon av tioler til sulfoksyder. Reaksjonen utføres passende i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på mellom -70° og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter aromatiske eller klorerte hydro-karboner, for eksempel benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, estere, for eksempel etylacetat, eller etere, for eksempel dioksan. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i diklormetan ved en temperatur på mellom -50 og +20°C.
Forbindelsene med struktur (I) oppnås enten som den frie base, eller i form av et salt, avhengig av valget av utgangsma-terialer og reaksjonsbetingelser. Hvis den frie forbindelse oppnås, kan den omdannes til et salt ved standard-teknikker som er velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved at man opp-løser forbindelsen i et egnet løsningsmiddel og tilsetter den ønskede syre eller base; hvis det oppnås et salt, kan det alternativt omdannes til de frie forbindelser, igjen ved standard-teknikker, for eksempel ved behandling med en passende syre eller base .
Racemiske blandinger kan fremstilles og kan adskilles ved standard-teknikker, f.eks. ved omkrystallisering fra optisk ak-tivt løsningsmiddel eller ved høy-ytelses-væskeaffinitetkromato-grafi, som beskrevet av S. Allenmark, B. Bomgren, H. Baren og P-0 Lagerstrom i Analytical Biochemistry, 136, 293-7, 1984.
Mellomproduktene med struktur (IV) og de mellomliggende benzimidazol-strukturer (II), (VI) og (VIII) er kjent eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analog med slike som er kjent på området. For eksempel kan forbindelser med struktur (II) hvor L"<*>" er SH, fremstilles ved at man omsetter de tilsvarende forbindelser med struktur (IV) med karbondisulfid i nærvær av alkalimetallhydroksyder, eller med kaliumetylxantat (Org. Syn., 30, 56) eller tiofosgen. Forbindelser med struktur (II) hvor L''" er en utgående gruppe, for eksempel halogen, kan oppnås ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (II) hvor L er hydroksy ved behandling med for eksempel fosfordksyklorid. Forbindelsene med struktur (II) hvor L<1>er hydroksy, kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med struktur (IV) med fosgen. Forbindelser med struktur (IV) kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i europeisk patent 127 763A, tysk (BRD)-patent 2 848 531, CA, 60, 13352h, 1964 og Liebigs Ann. Chem.,
730, 16-30, 1969.
Forbindelser med struktur (VI) kan fremstilles ved metylering, oksydering og beskyttelse (dvs. innføring av R -gruppen) av forbindelser med struktur (II) hvor L<1>er SH.
Forbindelser med strukturene (III), (V), (VII) og (IX) er nye. De kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med slike som er velkjente på området, for eksempel kan forbindelser med struktur (III) , hvor L<2>er en utgående gruppe som kan fortrenges av merkaptan og R er NH2, fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (III) hvor R 7 er hydrogen ved:
(i) omsetning av en forbindelse med struktur (III) hvor
R 7 er hydrogen og L<2>er for eksempel metoksy, med salpetersyre
og svovelsyre, idet man får en forbindelse med struktur (III) hvor R 7 er en nitrogruppe. Reduksjon av det således dannede nit-roderivat-mellomprodukt gir en forbindelse med struktur (III)
7 2 2
hvor R er NH^og L er metoksy. Avdekking av gruppen L med for eksempel bortribromid gir en forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er hydroksy. Hydroksygruppen kan sa omdannes til andre egnede L 2-grupper ved anvendelse av standard-fremgangsmåter, for eksempel gir omsetning med p-toluensulfonylklorid en forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er O-toluensulfony1; eller omsetning med tionylklorid gir en forbindelse med struktur (III) hvor L<2>
er klor; eller
(ii) omsetning av en forbindelse med struktur (III) hvor
R 7 er hydrogen og L<2>for eksempel er metoksy, med for eksempel brom, idet man får en forbindelse med struktur (III) hvor R 7 er brom. Omsetning av det således dannede mellomprodukt med ammoniakk gir den fordrede forbindelse med struktur (III) hvor R 7 er NH2og L 2 er metoksy. Omsetning av den således dannede forbindelse med struktur (III) med for eksempel bortribromid gir den tilsvarende forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er hydroksy. Gruppen L 2kan så modifiseres ved standard-fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet under (I) ovenfor.
Forbindelser med struktur (III) hvor R 7 er hydrogen, kan selv fremstilles ved fremgangsmåter analog med slike som er kjent på området, for eksempel ved omsetning av en forbindelse med struktur X
8 2 hvor R er halogen, for eksempel klor eller brom, og L er metoksy eller hydroksy, med et passende amin med struktur R<5>R<6>NH hvor R<5>og R<6>er som beskrevet for struktur (I).
Passende betingelser innbefatter oppvarmning i et passende inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, i nærvær av et overskudd av amin.
Forbindelser med struktur (X) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvor R o er hydroksy med for eksempel fosforoksyklorid, idet det dannes en forbindelse med struktur (X) hvor R ger klor.
Forbindelser med struktur (X) hvor R Q er hydroksy, kan fremstilles ved omsetting av et passende substituert amidin med en passende substituert Ø-ketoester. For eksempel gir reaksjon mellom metoksyacetamidin-hydroklorid og etylformylacetat-natriumsalt en forbindelse med struktur (X) hvor X er nitrogen, Y er CH og L<2>er metoksy; og reaksjon mellom formamidinacetat og 3-keto-4-metoksy smørsyre-etylester gir en forbindelse med struktur (X) hvor X er CH, Y er nitrogen og L 2 er metoksy.
Forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er SH kan fremstilles ut fra forbindelser med struktur (III) hvor L 2 er en utgående gruppe, for eksempel halogen, ved omsetning med for eksempel NaSH.
Forbindelser med struktur (V) kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (III); for eksempel kan forbindelser med struktur (V) hvor X er CSCl, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med struktur (III) hvor L 2 er SH med tiofosgen.
Forbindelser med struktur (VII) kan fremstilles ved fremgangsmåter analogt med dem som er beskrevet i Roszniki Chem., 35, 475, 1961.
Forbindelsene med struktur (I) kan anvendes ved terapi. Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter inhiberer eksogent og endogent stimulert magesyreut-skillelse og er egnet ved behandling av gastro-intestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt hos mennesker. Flike sykdommer innbefatter for eksempel magesår og tolvfingertarmsår, og Zollinger-Ellisons symdom.
Videre kan forbindelsene med struktur (I) anvendes ved behandling av andre forstyrrelser hvor det er ønskelig med en cellebeskyttende og/eller anti-sekretorisk virkning, for eksempel hos pasienter med gastritt, NSAID-indusert gastritt, gastritt forbundet med kronisk og overdrevet alkoholforbruk, magesår, akutt bløsning i øvre gastrointestinalområde, for forebygging av blødning i øvre gastrointestinalområde hos pasienter med risiko for utvikling av stress-forbundne lesjoner i mageslimhinnen, og for reduksjon av risikofaktorer, for eksempel gastrisk surhet og volum forbundet med lungeaspirasjon.
Det antas at forbindelser med struktur (I) hvor n er 0, etter administrering til pattedyr utøver sine anti-séJcretoriske og cellebeskyttende virksomheter etter at de er blitt omdannet til forbindelser med struktur (I) hvor n er 1.
Det antas videre at forbindelser med struktur (I) hvor n er 1, etter administrering til pattedyr utøver sin anti-sekretoriske virkning etter at de under syrebetingelser er blitt omdannet til en annen kjemisk reaktiv forbindelse. Fremstilling av aktive forbindelser dannet på denne måte ut fra forbindelser med struktur (I) er innenfor den foreliggende oppfinnelses ramme.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er registrert i grader celsius.
Eksempel 1
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) En blanding av metoksyacetamidin-hydroklorid (57 g)
og etylformylacetat (natriumsalt) (150,5 g) i vann (670 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Volumet ble redusert og opp-løsningen surgjort, mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform. Etter tørking (MgSO^) ble ekstraktene avdrevet til et faststoff, som ble findelt med eter, idet man fikk 2-metoksy-metyl-4-pyrimidon (53,5 g) smp. 125-127°C.
(ii) En blanding av 2-metoksymetyl-4-pyrimidon (1,73 g) og fosforoksyklorid (20 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble avdrevet, is/vann tilsatt og pH øket til 14 (NaOH). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene tørket (MgSO^) og avdrevet, idet man fikk 2-metoksy-metyl-4-klorpyrimidin (1,72 g) som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning. (iii) Piperidin (6,17 ml) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metoksymety1-4-klorpyrimidin (4,71 g) i diklormetan (40 ml). Etter henstand over natten ved romtemperatur ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med vann, tørket og avdrevet. Residuet ble kromatografert (silikagel, CHCl^) idet man fikk 2-metoksymetyl-4-piperidinopyrimidin (4,49 g) som en olje. (iv) Bortribromid (6,1 ml) ble tilsatt dråpevis til en om-rørt oppløsning av 2-metoksymetyl-4-piperidinopyrimidin (3,35 g) i diklormetan (60 ml) ved 0-5° under nitrogen. Etter ytterligere 30 minutter ble blandingen helt på is, pH øket til 13 (NaOH) og blandingen ble ekstrahert med kloroform. De samlede ekstrakter ble tørket (K2C03) og volumet redusert. Eter ble tilsatt, idet man fikk 2-hydroksymetyl-4-piperidino-pyrimidin (2,78 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 92-93°. (v) Tionylklorid (3,01 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetyl-4-piperidinopyrimidin (2,66 g) i kloroform (20 ml) avkjølt i et is/salt-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2,5 timer. Oppløsningen ble helt på is, pH ble øket til ca. 8 (NaOH), og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket og avdrevet, idet man fikk 2-klormetyl-4-piperidino-pyrimidin (2,92 g) som en ustabil olje, som ble anvendt straks. (vi) En blanding av 2-klormetyl-4-piperidino-pyrimidin (2,89 g) og 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (2,46 g) i etanol (40 ml) og IN natriumhydroksyd (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter avdrivning ble residuet vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril, idet man fikk 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (3,5 g), smp. 145-147°.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (1,6 9 g) i diklormetan (25 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-metoksy-2-[4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio]-(1H)-benzimidazol (3,48 g)
i diklormetan (75 ml) avkjølt til mellom -30 og -35°. Etter 1,5 timer ved -20° ble et ytterligere kvantum m-klorperbenzosyre (o,34 g) tilsatt. Etter ytterligere 30 minutter ble ammoniakk ledet gjennom reaksjonsblandingen og det utfelte faststoff filtrert fra. Filtratet ble vasket med vandig natriumkarbonat, som ble tilbakevasket med kloroform. De samlede organiske faser ble tørket (I^CO^) og avdrevet, og residuet ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel, 2 % MeOH-NH^/CHCl^)/idet man fikk 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (3,28 g) som en olje.
Eksempel 3
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, kalsiumsalt 2.5 H20
5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (3,28 g) ble delt mellom diklormetan (20 ml), vann
(20 ml) og IN natriumhydroksyd (8,83 ml). Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ble filtrert og behandlet med en oppløsning av kalsiumklorid (6H2O, 0,97 g) i vann (lOml). Utfeiningen ble filtrert fra og tørket, idet man fikk tittelfor-bindelsen (1,89 g) smp. 204-206° (dek.).
<C>36<H>40C<aN>lO°4<S>2-<2->5H2°
Funnet: C 52,30; H 5,43; N 16,71; S 7,71%.
Fordrer: C 52,34; H 5,19; N 16,96; S 7,76%.
Eksempel 4
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) En oppløsning av morfolin (12,67 g) og 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin (7,69 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med vann (100 ml), pH justert til 8 (kons. HC1) og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking (K2C03) ble ekstraktene avdrevet og residuet renset ved kromatografi (silikagel, CHCl^/metanol) idet man fikk 2-metoksymetyl-4-morfolinopyrimidin (5,4 g) som en olje. (ii) En oppløsning av bortribromid (9,02 ml) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-metoksymetyl-4-morfolinopyrimidin (4,99 g) i diklormetan (50 ml) ved -25° under nitrogen. Etter 15 minutter fikk blandingen oppvarmes til 0-5°, og fikk stå i 2 timer ved denne temperatur. Etter at blandingen var blitt helt på is, ble pH øket til 14 (NaOH), og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform, og de samlede ekstrakter ble tørket (K2C03) og avdrevet. Residuet ble findelt med eter, idet man fikk 2-hydroksymetyl-4-morfolinopyrimidin (3,16 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 76-78°. (iii) Tionylklorid (3,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetyl-4-morfolinopyrimidin i kloroform (30 ml) avkjølt i et isbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i ytterligere 1,5 timer. Oppløs-ningen ble redusert til et lite volum og eter ble tilsatt under omrøring, idet man fikk 2-klormetyl-4-morfolinopyrimidin-hydroklorid (3,8 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 214-216°.
(iv) 5N natriumhydroksyd (6,42 ml) ble tilsatt dråpevis
til en omrørt blanding av 2-klormetyl-4-morfolinopyrimidin-hydroklorid (3,65 g) og 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (2,63 g) . Omrøringen ble fortsatt i 1,5 timer og blandingen fikk stå i ytterligere 16 timer. Etter avdrivning ble det faste residuum vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril, idet man fikk 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (4,09 g), smp. 188-192°.
Eksempel 5
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (3,53 g) i stedet for 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(4-morfolino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (2,58 g), smp. 154-156° (dek.), fra acetonitril.
<C>l7<H>1<9N503S>
Funnet: C 54,85; H 5,11; N 18,64; S 8,61.
Fordrer: C 54,68; H 5,13; N 18,76; S 8,59.
Eksempel 6
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte pyrrolidin (8,51 ml) i stedet for piperidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iii), fikk man 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (8,49 g) som en olje. (ii) Idet man anvendte 2-metoksymetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (8,31 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-piperidino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iv), fikk man 2-hydroksymetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (6,72 g), smp.114-116° , fra eter. (iii) Idet man anvendte 2-hydroksymetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (3,0 g) i stedet for 2-hydroksymetyl-4-morfolino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iii), fikk man 2-klormetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid (3,72 g). smp. 186-189°. (iv) Idet man anvendte 2-klormetyl-4-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid (3,61 g) i stedet for 2-klormetyl-4-morfolino-pyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iv), fikk man 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,03 g), smp. 199-202°, fra etanol.
Eksempel 7
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (3,92 g) i stedet for 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(4-pyrrolidino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (2,88 g), smp. 175-177° (dek.) fra acetonitril.
<C>17<H>19<N>5<0>2<S>
Funnet: C 57,01; H 5,35; N 19,50; S 9,08.
Fordrer: C 57,12; H 5,36; N 19,59; S 8,97.
Eksempel 8
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(lH)-benzimidazol
(i) En 33 vekt% oppløsning av dimetylamin i etanol (45 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin (7,54 g) i etanol (100 ml), avkjølt over et isbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i 16 timer. Etter avdrivning ble residuet behandlet med vann (lOOml), og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (K2C03) og avdrevet idet man fikk 2-metoksymetyl-4-dimetylaminopyrimidin
(7,41 g) som en olje.
(ii) Idet man anvendte 2-metoksymetyl-4-dimetylamino-pyrimidin (7,2 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-piperidino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iv), fikk man 2-hydroksymetyl-4-dimetylaminopyrimidin (5,7 g), smp.
83-84°, fra eter.
(iii) Idet man anvendte 2-hydroksymetyl-4-dimetylamino-pyrimidin (5,55 g) i stedet for 2-hydroksymetyl-4-morfolino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iii), fikk man 2-klormetyl-4-dimetylaminopyrimidin-hydroklorid (7,39 g), smp. 204-206° fra eter. (iv) Idet man anvendte 2-klormetyl-4-dimetylamino-pyrimidin-hydroklorid (3,7 g) i stedet for 2-klormetyl-4-morfolinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4(iv), fikk man 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinylmetyl-tio)-(1H)-benzimidazol (4,41 g), smp. 182-183°, fra etanol.
Eksempel 9
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(4-dimetylamino-2-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,25 g) i stedet for 5-metoksy-2-(4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(4-di-metylamino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol (2,67 g), smp. 138-140° (dek.) fra acetonitril.
<C>15<H>17<N>5<0>2<S>
Funnet: C 54,46; H 4,97; N 21,07; S 9,56.
Fordrer: C 54,36; H 5,17; N 21,13; S 9,68.
Eksempel 10
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) 2-metyl-3-keto-4-metoksysmørsyre-etylester (60 g) og formamidin-acetat (39,06 g) ble oppløst i metanol (150 ml) og behandlet under nitrogen med en natrium-metoksydoppløsning, fremstilt ut fra natrium (17,42 g) og metanol (225 ml). Blandingen ble omrørt ved 50° i 2 3 timer, avdrevet, vann tilsatt og pH senket til 7 (HC1). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene tørket (MgSO^) og avdrevet til et residuum, som ble findelt med dietyleter, idet man fikk 4-metoksymetyl-5-metyl-6-hydroksypyrimidin, 38,72 g, smp. 139-140°. (ii) 4-metoksymetyl-5-metyl-6-hydroksypyrimidin (38,40 g) ble omrørt med fosforoksyklorid (275 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble avdrevet, is/vann tilsatt og pH øket til 11,5 (NaOH). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene tørket (MgSO^) og avdrevet, idet man fikk 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimidin, 38,23 g som en olje, som størknet ved av-kjøling til 5° (smp. 37-38°). Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (iii) Piperidin (15 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimidin (5 g) i tetrahydrofuran (40 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer og fikk så stå over natten ved romtemperatur. Den ble filtrert, avdrevet og vann ble tilsatt til residualoljen. pH ble senket til 7,5 (HCl) og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (K2C03) og avdrevet, idet man fikk 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimi-din, 6,08 g, som en olje, som størknet ved avkjøling til 5°
(smp.45-47°). Den ble anvendt uten ytterligere rensning.
(iv) Bor-tribromid (8,9 ml) i diklormetan (25 ml) ble under nitrogen tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-metoksy-metyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidin (5 g) i diklormetan (100 ml) ved 0-5°. Etter ytterligere 2 timer ble blandingen helt på is, pH øket til 13 (NaOH) og blandingen ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (K2C03) og avdrevet til et residuum, som ble findelt med dietyleter, idet man fikk 4-hydroksymetyl-5-
metyl-6-piperidinopyrimidin, 3,80 g, som et krystallinsk faststoff, smp. 79-81°. (v) Tionylklorid (4,5 ml) i kloroform (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin (4,24 g) i kloroform (30 ml) avkjølt i et is-salt-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 22 timer. Oppløsningen ble avdrevet til et residualglass, som ble findelt med dietyleter, idet man fikk 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidin-hydroklorid, 5,24 g, smp. 182-184°. (vi) En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidinhydroklorid (4,63 g) og 2-merkapto-5-metoksybenzimida-zol (3,18 g) i etanol (180 ml) ble oppvarmet ved 50° i 5 timer. Oppløsningen ble avdrevet til et residualglass, til hvilket vann ble tilsatt, pH ble øket til 13 (NaOH), og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket (I^CO-j) og avdrevet til et residualglass, som ble utkrystallisert fra etylacetat, idet man fikk 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,67 g, smp. 94-96°.
Eksempel 11
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (2,16 g) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (4,0 g) i diklormetan (110 ml) avkjølt til mellom -40 og -50°. Etter en ytterligere time ved -40° ble ammoniakk ledet gjennom reaksjonsblandingen og det utfelte faststoff filtrert fra. Filtratet ble avdrevet og residualglasset findelt med acetonitril idet man fikk 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinyl-metylsulf inyl) - (1H) -benzimidazol , 2,66 g, smp. 87-89°.
<C>19<H>23N502S 0.5H20
Funnet: C 58,22; H 5,87; N 17,78; S 8,43.
Fordrer: C 5 7,93; H 6,12; N 17,78; S 8,14.
Eksempel 12
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte pyrrolidin (12,20 ml) i stedet for piperidin, 1,4-dioksan som løsningsmiddel i stedet for tetrahydrofuran og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser, anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lO(iii), fikk man 4-metoksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidinopyrimidin, 5,52 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-åyrimidin (5,4 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidinopyrimidin, 4,11 g, smp. 112-114°, fra dietyleter. (iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-pyrimidin (3,90 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgansmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4-klormetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid, 4,88 g, smp. 173-175°. (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-5-metyl-6-pyrrolidino-pyrimidin-hydroklorid (4,80 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid anvendt ved fremgangsmåten iføl-ge eksempel 10(vi) og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,78 g, smp. 104-106°,
fra acetonitril.
Eksempel 13
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 3,33 g, smp. 144-146° (dek.), fra acetonitril.
<C>18<H>21<N>5°2<S>
Funnet: C 58,14; H 5,70; N 18,66; S 8,57.
Fordrer: C 58,20; H 5,70; N 8,85; S 8,6 3.
Eksempel 14
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-mety1-6-morfolino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte morfolin (12,9 ml) i stedet for piperidin, 1,4 dioksan som løsningsmiddel i stedet for tetrahydrofuran, og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre - reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iii), fikk man 4-metoksy-metyl-5-metyl-6-morfolinopyrimidin, 5,81 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-morfolino-pyrimidin , (5,77 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel I0(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-morfolinopyrimidin, 3,46 g, smp. 66-68°, fra petroleumeter (40/60). (iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-morfolino-pyrimidin (3,35 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4-klormetyl-5-metyl-6-morfolinopyrimidin-hydroklorid, 4,22 g, smp. 188-190° (dek.), fra dietyleter. (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-5-metyl-6-morfolino-pyrimidin-hydroklorid (4,17 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved frémgangsirtåten ifølge eksempel 10(vi), fikk man 5-metoksy-2-(5-mety1-6-morfolino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 4,51 g, smp. 129-131°, fra etylacetat.
Eksempel 15
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-morfolino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 2,67 g, smp. 176-178° (dek), fra acetonitril.
<C>18<H>21<N>5<0>3<S>
Funnet: C 55,74; H 5,40; N 17,96; S 8,17.
Fordrer;; C 55,80; H 5,46; N 18,08; S 8,28.
Eksempel 16
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4- pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimi-din (5,0 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin, og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8(i), fikk man 4-metoksymetyl-5- metyl-6-dimetylaminopyrimidin, 4,77 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-5-metyl-6-dimetyl-aminopyrimidin (4,7 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l0(iv) fikk man 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-dimetylaminopyrimidin, 3 52,'smp. 46-48°, fra petroleumeter (40/60). „m. Uii) ^ anvendte 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-dimetvl-amrnopynmidin (3,35 g) i stedet for 4-hydroksymetyI-5-met7l-5-P.perrdrnopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de -to\:eZnrr lO,v):rfIkVkdman sm::T:^^ .30 g, (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-5-metyl-6-dimetyl-aminopyrimidin-hydroklorid (4,20 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10, fikk man etter kromatografi (silikagel, CHCl^/MeOH), 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,28 g, som et glass.
Eksempel 17
Fremstilling av 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4- pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol (3,86 g) i stedet for 5- metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(5-metyl-6-dimetylamino-4-pyrimidiny1-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 3,36 g, smp. 141-143° (dek), fra acetonitril.
<C>16<H>19<N>5°2<S>
Funnet: C 55,43; H 5,64; N 20,14; S 9,25
Fordrer: C 55,63; H 5,54; N 20,27; S 9,28.
Eksempel 18
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte 3-keto-4-metoksysmørsyre-etylester (35,75 g) i stedet for 2-metyl-3-keto-4-metoksysmørsyre-etyl-ester og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(i), fikk man 4-metoksymetyl-6-hydroksypyrimidin, 13,35 g, smp. 159-161°, fra dietyleter. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymety1-6-hydroksypyrimidin (15,40 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-hydroksypyrimi-din og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(ii), fikk man 4-metoksymetyl-6-klorpyrimidin, 16,77 g, smp. 34-36°. Det ble anvendt uten ytterligere rensning. (iii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-klorpyrimidin (4,0 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-klorpyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lO(iii), fikk man 4-metoksymetyl-6-piperidino-pyrimidin, 4,88 g, som en olje.
Den ble anvendt uten ytterligere rensning.
(iv) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-piperidinopyrimidin (4,70 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimi-din og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel I0(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-6-piperidinopyrimidin, 3,6 7 g, smp. 70-72°, fra dietyleter. (v) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-6-piperidinopyrimidin (3,56 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidino-pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4- klormetyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid, 4,55 g, smp. 187-189°, fra dietyleter. (vi) Idet man anvendte 4-klormetyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid (4,47 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperi-dinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel I0(vi), fikk man etter kromatografi (silikagel, CHCl^/MeOH), 5- metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,72 g, som et glass.
Eksempel 19
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinyl-metylsulf inyl ) -(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,12 g) i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio) - (1H) -benzimdldazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, fikk man 5-metoksy-2-(6-piperidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 2,44 g, smp. 98-101°, fra etylacetat.
<C>18<H>21N5°2S 0,33 Et0Ac 0,18H20
Funnet: C 57,44; H 5,93; N 17,29; S 7,90.
Fordrer: C 5 7,4 7; H 5,99; N 17,36; S 7,95.
Eksempel 20
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol
(i) Idet man anvendte pyrrolidin (10,4 ml) i stedet for piperidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 18(iii), fikk man 4-metoksymetyl-6-pyrrolidino-pyrimidin, 4,65 g, som en olje. Den ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-pyrrolidino-pyrimidin (4,60 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperi-dinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-6-pyrrolidinopyrimidin, 3,84 g, smp. 136-139°, fra dietyleter. (iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-6-pyrrolidino-pyrimidin i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidino- pyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(v), fikk man 4-klormetyl-6-pyrrolidinopyrimidin-hydroklorid,
4,66 g, smp. 180-182° (dek), fra dietyleter.
(iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-6-pyrrolidinopyrimidin-hydroklorid i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimi-din-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(vi), fikk man 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetyl-tio)-(1H)-benzimidazol, 6,41 g, som et glass.
Eksempel 21
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinyl-metylsulf inyl) -(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,0 g) i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(6-pyrrolidino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 2,79 g, smp. 96-97° (dek), fra acetonitril.
C17H19N5°2S °'04CH2C12°'67H2°
Funnet C 55,01; H 5,6 8; N 18,72; S 8,54.
Fordrer C 54,85; H 5,52; N 18,78; S 8,59.
Eksempel 22
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (i) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-klorpyrimidin (4,0 g) i stedet for 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin, og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8 (i), fikk man 4-metoksymetyl-6-dimetyl-aminopyrimidin, 4,1 g, som et lavtsmeltende faststoff, smp. 42-44°. Det ble anvendt uten ytterligere rensning. (ii) Idet man anvendte 4-metoksymetyl-6-dimetylamino-pyrimidin (4,06 g) i stedet for 4-metoksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10(iv), fikk man 4-hydroksymetyl-6-dimetylaminopyrimidin,
3,05 g, smp. 137-139°, fra dietyleter.
(iii) Idet man anvendte 4-hydroksymetyl-6-dimetylamino-pyrimidin (2,95 g) i stedet for 4-hydroksymetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel (I0(v), fikk man 4-klormetyl-6-dimetylaminopyrimidin-hydroklorid, 3,97 g, smp. 225-226°, fra dietyleter. (iv) Idet man anvendte 4-klormetyl-6-dimetylamino-pyrimidin-hydroklorid (3,90 g) i stedet for 4-klormetyl-5-metyl-6-piperidinopyrimidin-hydroklorid og anvendte tilsvarende molare andeler av de andre reagenser anvendt ved ^fremgangsmåten ifølge eksempel lo(vi), fikk man 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol, 5,80 g, som et glass.
Eksempel 23
Fremstilling av 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol
Idet man anvendte 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinyl-metyltio)-(1H)-benzimidazol (4,0 g) i stedet for 5-metoksy-2-(5-metyl-6-piperidino-4-pyrimidinylmetyltio)-(1H)-benzimidazol og anvendte tilsvarende molare andeler av andre reagenser anvendt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, fikk man 5-metoksy-2-(6-dimetylamino-4-pyrimidinylmetylsulfinyl)-(1H)-benzimidazol, 3,06 g, smp. 104-106°, fra acetonitril.
C. cHn -,Nc0„S 0,23 CH-CN
15 17 5 2 3
Funnet C 54,45; H 5,33; N 21,51; S 9,23.
Fordrer C 54,48; H 5,24; N 21,50; S 9,41.
Biologiske data
Inhibering av magesyre-utskillelse er vist ved de følgende testfremgangsmåter:
A. K+- stimulert ATPase- aktivitet
Virkningene av en enkelt høy konsentrasjon (ImM) av en forbindelse med struktur (I) på H+<->K<+->ATPase ble bestemt ved pH 6,1 og pH 7,4. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også testet over et konsentrasjonsområde for bestemmelse av ICV bO-verdier ved pH 6,1 og 7,4.
(i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler ( H"'"- K+- ATPase)
H+<->K<+->ATPase ble fremstilt ut fra de lyofiliserte gastriske vesikler fra fundus-mucosa fra gris etter fremgangsmåten ifølge Saccomani et al. (Biochem. and Biophys. Acta., 465, 311, 1977).
(ii) K+- stimulert ATPase- aktivitet
Forbindelser med struktur (I) ble for-inkubert med H + -K +-ATPase-fremstilling 30 ug protein/ml fra (i) i 10 mM Pipes/Tris-buffer pH 6,1 og pH 7,4.
Etter 30 minutter ved 37° ble for-inkubasjonen fortynnet
5 ganger med analysebuffer for starting av ATPase-reaksjonen. Analysebetingelene er 100 mM Pipes/Tris, 2 mM MgCl2, 10 mM KCl, 5 ug/ml nigericin, 2 mM Na2ATP, pH 7,0. Etter en inkubering ved 37° i 15 minutter ble det frigitte uorganiske fosfat bestemt ved fremgangsmåten ifølge Yoda&Hokin (Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880, 1970). Nigericin ble oppløst i metanol, som ved den en-delige konsentrasjon på 0,5 % ikke påvirket enzymaktiviteten.
Virkningen av den samme konsentrasjon av forbindelsen med struktur (I) (for-inkubert med H+<->K<+->ATPase-fremstilling ved pH 7,4 som beskrevet ovenfor) på utvinning av 100 nmol uorganisk fosfat ble også bestemt.
Forbindelser med struktur (I) ble i begynnelsen oppløst i dimetylsulfoksyd, polyetylenglykol (type 400) eller Pipes/Tris-buffer. Ingen av disse løsningsmidler påvirker K<+->ATPase-akti-viteten ved de anvendte konsentrasjoner.
(iii) Resultater
Forbindelsen ifølge eksempel 3 ble funnet å inhibere kalium-stimulert H+<->K<+->ATPase ved pH 6,1 og 7,4.
B. Aminopyrin-( AP) opphopning i intakte gastriske kjertler.
Virkningen av en enkelt konsentrasjon (100 nm) av en forbindelse av struktur (I) på dibutyryl-cAMP-stimulert AP-meta-bolisme i intakte gastriske kjertler fra kanin ble bestemt. Foretrukkede forbindelser med struktur (I) ble testet over et konsentrasjonsområde for bestemmelse av ICC -verdien.
bO
(i) Fremstilling av intakte gastriske kjertler.
Intakte gastriske kjertler ble fremstilt ut fra hvite kaniner av typen New Zealand ved fremgangsmåten ifølge Berghindh et al (Acta. Physic. Scand. 96, 150, 1976). Avskrapet materiale fra gastrisk mukosa ble digerert ved 37°C i 45-60 minutter med Collagenase (100 U, type 1, Sigma), og kjertlene høstet ved grov filtrering og sedimentering.
(ii) AP- opphopning.
Test-forbindelsen ble inkubert med kjertler og 300 mM dibutyryl-cAMP i 30 minutter ved 37°C. Inkubasjonsmediet inneholdt 132,5 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,0 mM NaH2P04, 5,0 mM Na2HP04,
1,2 mM MgSO., 1,0 mM CaCl„, 11,1 mM glukose, 2,0 mg/ml kanin-albumin, 10Mg/ml fenol-rødt, ca. 0,3 mM[ 14C]-aminopyrin (110 mCi/mmol), pH 7,4.
Etter inkuberingen ble kjertlene sentrifugert og supernatanten fjernet. Kjertlene ble tørket, veiet og oppløst i NaOH. Fordelingen av radioaktivitet mellom supernatanten og kjertlene anvendes deretter for beregning av AP-forholdet etter fremgangsmåten ifølge Berglindh et al. (Acta. Physiol. Scand. 97, 401, 1976 ) .
IC^Q-verdien er den mengde forbindelse som fordres for inhibering av den stimulerte opphopning av aminopyrin med 50 %.
(iii) Resultater
C. Rotte: Lumen- perfusert magesekk (histamin-stimulert magesyre-utskillelse).
Ved anvendelse av en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Ghosh og Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), ble ED,.0-verdier etter enten intraduodenal (i.d.) eller intravenøs (i.v.) administrering oppnådd som følger:
Ingen åpenbare tegn til toksisitet ble observert i noen av de ovennevnte tester.

Claims (1)

  1. /remgangsmåte for fremstilling av en^forbindelse med struktur (I)
    R og R^ er de sammejpe-^-lpr^ f orskiel 1 • i- g.^ og er hver (hyctrege-H-^' C^ _6 alkyl) W±l-€rr^C3^<^y.]cloa^l4uy.l4> eller R^ og R6 sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en Va-g^fc-l dii^ Qj^ pyrrolidino-, piperidino-, j/p^i-pe-r-a-z-Mi©'—^ (^^ G^7^ 1-k-y-]rpi-pe-ra-zin©4 eller morf olino-gruppe; og én av X og Y er et nitrogenatom, og den andre er en CR - 7 ^ tXJj - <2 ' i gruppe hvor R er hydrogerg^C-^^alky 1 Ip-l-te-r—NH^T"] eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav, karakterisert ved :(a) omsetting av en forbindelse med struktur (II) med en forbindelse med struktur (III)
    hvor R 1 -R <6> , X og Y er som beskrevet for struktur (I) og én av L 1 og L 2 er SH og den andre er en utgående gruppe som kan fortrenges av et merkaptan; (i) oksydering av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 0, til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 1;
NO860830A 1985-03-05 1986-03-05 NO860830L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858505615A GB8505615D0 (en) 1985-03-05 1985-03-05 Heterocyclic compounds
GB858531605A GB8531605D0 (en) 1985-12-23 1985-12-23 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860830L true NO860830L (no) 1986-09-08

Family

ID=26288907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860830A NO860830L (no) 1985-03-05 1986-03-05

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4777172A (no)
EP (1) EP0198583A1 (no)
CN (1) CN86102398A (no)
AU (1) AU578141B2 (no)
DK (2) DK93986A (no)
ES (1) ES8707949A1 (no)
FI (1) FI860909A (no)
GR (1) GR860596B (no)
HU (1) HU195962B (no)
IL (1) IL78026A (no)
JO (1) JO1443B1 (no)
NO (1) NO860830L (no)
NZ (1) NZ215362A (no)
PH (2) PH23115A (no)
PT (1) PT82135B (no)
ZW (1) ZW4786A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
DE4025387A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
EP0178438A1 (en) * 1984-09-19 1986-04-23 Beecham Group Plc Novel compounds
FR2593178B1 (fr) * 1986-01-20 1988-04-29 Esteve Labor Dr Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
JO1443B1 (en) 1988-03-10
CN86102398A (zh) 1986-11-12
PT82135A (en) 1986-04-01
ES552617A0 (es) 1987-09-01
AU578141B2 (en) 1988-10-13
FI860909A0 (fi) 1986-03-04
EP0198583A1 (en) 1986-10-22
ES8707949A1 (es) 1987-09-01
IL78026A (en) 1990-07-26
DK93986D0 (da) 1986-02-28
PH23532A (en) 1989-08-25
ZW4786A1 (en) 1987-09-16
DK8600939A (no) 1986-09-06
PH23115A (en) 1989-04-19
DK93986A (da) 1986-09-06
NZ215362A (en) 1989-01-06
US4777172A (en) 1988-10-11
FI860909A (fi) 1986-09-06
GR860596B (en) 1986-06-26
HU195962B (en) 1988-08-29
PT82135B (en) 1988-06-24
HUT40111A (en) 1986-11-28
AU5412986A (en) 1986-09-11
US4820708A (en) 1989-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
NO860830L (no)
NO173544B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-tiometyl-substituerte 1,4-dihydropyridiner
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
FI84718B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat.
OA12970A (en) 2-aminocarbonyl-quinoline compounds as platelet adenosine diphosphate receptor antagonists.
JP2007505122A (ja) ニューロン性一酸化窒素シンターゼの複素環式芳香族選択的阻害剤
AU8024487A (en) Pyridinylphenylthio and pyridinylphenylsulphinyl benzimidazone derivatives
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
EP0206225A2 (de) Indolderivate
CN117362323A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
US5006535A (en) Substituted heterocylic 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
CA3049192A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists
FI78093C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat.
US5250527A (en) Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
DK167021B1 (da) Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse
EP0354788A1 (en) Novel imidazole derivatives
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
NO872625L (no) Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.
PL84246B1 (no)
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
FI80458B (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
JPS61109788A (ja) 複素環式化合物