CN86102398A - 取代苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文叙述了结构式(I)的化合物式中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和n均与说明书中定义的相同，还公开了式(1)化合物的制备方法，制备中应用的中间体以及含有式(I)化合物的配方和它们在治疗中抑制胃酸分泌中的应用。
Description
本发明是关于新的取代苯并咪唑衍生物，它们的制备方法，制备中有用的中间体，含有它们的药用配方以及它们在治疗中的应用。
在现有技术中，能够抑制胃酸分泌的取代苯并咪唑衍生物是已知的。例如英国专利1500043和1525958揭示了一系列2-吡啶基烷基硫代-和2-吡啶基烷基亚硫酰基苯并咪唑，其中吡啶基由烷基或卤原子选择性地单取代。此外，欧洲专利5129B、74341A和80602A也揭示了一系列2-吡啶基烷基亚硫酰基-和2-吡啶基烷基硫代-苯并咪唑，其中吡啶基由1～3个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基的取代基选择性地取代;并且英国专利2134523A进一步揭示了吡啶基由1～3个基团选择性取代了的该类化合物。人们认为该类化合物通过抑制胃-肠的H+-K+腺苷三磷酸酶而发挥它们的作用（Felle-nius E.，Berglindh T.，Sachs G.，Olke L.，Elander B.，Sjostrand S.E.and Wallmark B.，1981，Nature，290，159～61）。
此外，美国专利4359465揭示了某些2-吡啶基烷基硫代-和2-吡啶基烷基亚硫酰基-苯并咪唑保护细胞的作用，和在治疗或予防胃-肠炎症疾病中它们的用途。
现在已经发现，2-或4-嘧啶基烷基亚硫酰基和2-或4-嘧啶基烷基硫代苯并咪唑（其中，嘧啶基由选择性取代的氨基取代）可抑制外因或内因刺激的胃酸分泌。
因此，本发明首先提供结构（Ⅰ）化合物，和它们的药学上可以接受的盐，
其中，
R1～R4可以相同或不同，可分别是氢、C1～6烷基、卤，三氟甲基、C1～6烷氧基、C1～6烷酰基、C1～6烷氧基羰基、RCF2O、由3-5个氟原子取代的乙氧基，或R2和R3一起形成-O（CR2）mO-基，此处m是1或2，并且每个R基团都是氢或氟;
n是0或1;
R5和R6可以相同或不同，并且分别是氢、C1～6烷基或C3～6环烷基，或者R5和R6与它们所连的氮原子一起形成氮杂环丁子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1～4烷基哌嗪子基或吗啉代基;以及
x和y中之一是氮原子，并且另一个是CR7基，此处R7是氢、C1～6烷基或NH2;
R1～R4均为氢是适合的。R1和R4为氢，R2和R3中之一为氢，并且另一个为卤素、三氟甲基、RCF2O、由3～5个氟原子取代的乙氧基、C1～6烷氧羰基或C1～6烷酰基是更合适的。最好是R1和R4为氢，R2和R3中之一为氢，并且另一个是C1～6烷基或C1～6烷氧基;或者R1和R4是氢，R2和R3相同或不同，并且各为C1～6烷基或C1～6烷氧基或者共同形成-O（CR2）mO-基团
由3～5个氟原子取代的乙氧基为2，2，2-三氟乙氧基，1 1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基和五氟乙氧基是合适的。
-O（CR2）mO-基，其中m是1，例如二氟亚甲基二氧（-OCF2O-）是合适的;最好为亚甲基二氧（-OCH2O-）;-O（CR2）mO-基，其中m是2，为亚乙基二氧（-OCH2CH2O-）和三氟亚乙基二氧（-OCHF CF2O-）是合适的。
n为0是合适的，最好n是1。
R5和R6中之一为氢，并且另一为C3～6环烷基是合适的。R5和R6可相同的或不同的，并且最好各为氢或C1～6烷基。
R5和R6与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁子基是合适的最好R5和R6与它们相连的氮原子一起形成吗啉代、吡咯烷子基、哌嗪子基、Nc1～4烷基哌嗪子基或哌啶子基。
R7为NH2是合适的。最好R7是氢或C1～6烷基。
C1～6烷基单独或作为另一基团的一部分（例如C1～6烷氧基、C1～6烷氧羰基或C1～6烷酰基）可以是直链的或带支链的，例如甲基、乙基正-丙基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、正-丁基、正-戊基、异-戊基或正-己基。C1～6烷基最好是甲基或乙基。
C1～6烷氧基最好是甲氧基或乙氧基。
C1～6烷氧基羰基最好是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
C1～6烷酰基最好是甲酰基或乙酰基。
C3～6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3～6环烷基最好是环戊基或环己基。
本发明化合物的实例包括
（ⅰ）结构式（Ⅰ）的化合物，其中X是氮、y是CR7，并且n是1，例如，
5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑。
5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-5-甲基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-5-氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-5-甲基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-5-氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑;
（ⅱ）结构式（Ⅰ）化合物，其中X是CR7，y是氮，并且n是1，例如，
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吗啉代-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（6-哌啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑;和
（ⅲ）下述化合物相应的硫醚，即类似化合物，其中n为零。
结构式（Ⅰ）的化合物，其中n是零，与适当的有机酸或无机酸反应，可以形成药学上可以接受的酸加成盐，这些酸的性质在现有技术中显然是为人们所熟知的。例如，通过与盐酸、硫酸、磺酸或磷酸;脂肪族的、脂环族的、芳香族的或杂环的羧酸或磺酸;蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸等反应，可以形成药学上可以接受的盐。
结构式（Ⅰ）中n是1的化合物也能形成药学上可以接受的酸加成盐，但是这些盐在水溶液中的稳定性小于结构式（Ⅰ）中n是零的化合物形成的盐。
结构式（Ⅰ）中n是1的化合物通过与合适的碱反应，可以形成碱式盐。这样的盐的例子包括有钠、钾、锂、钙和镁盐，它们可以用现有技术中人们已知的方法制得，例如，通过与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在水或非水介质中反应，可以制得钠、钾和锂盐;通过钠、锂或钾盐与氯化钙在水或非水介质中反应，可以制得钠、钾和锂盐;通过钠、钾或钾盐与氯化钙在水或非水介质中反应，可以制得钙盐。
结构式（Ⅰ）中n为零的化合物也能形成碱式盐，但是它比结构式（Ⅰ）中n为1的化合物形成的碱式盐要难些。
结构式（Ⅰ）中n为1的化合物在S原子上有一个不对称中心，因此它们是具有旋光活性的化合物。这样，这些化合物存在二个旋光异构体（对映体）。此外，结构式（Ⅰ）中R1～R8中的一个或多个是带支链的C3～6烷基（或者单独或者作为另一基团的一部分）的化合物，由于C3～6烷基的存在，它们可以含有另外的不对称中心。因此，该化合物可存在二个（或多个）旋光异构体。
本发明的范围还包括纯的对映异构体，外消旋混合物（各对映体占50%）和二种对映体不等的混合物。此外，所有可能的非对映的形式（纯的对映体和它们的混合物）也包括在本发明的范围内。
应该注意到对于本发明所有的化合物在室温下于溶液中，取代基R1和R4以及R2和R3是等效的。这是因为苯并咪唑环在二个可能形式之间发生平衡的互变异构的原因。
另一方面，本发明也提供了结构式（Ⅰ）化合物和它们药学上可以接受的盐的制备方法，该方法包括
（a）使结构式（Ⅱ）的化合物，
与结构式（Ⅲ）的化合物反应
其中R1～R6、x和y同结构式（Ⅰ）中所述，L1和L2中之一是SH，另一个是可被巯基置换的离去基团;
（b）使结构式（Ⅳ）的化合物，
其中R1～R4同结构式（Ⅰ）中所述，
与结构式（Ⅴ）的化合物反应，
其中R5、R6、x和y同结构式（Ⅰ）中所述，X1是CO2H或CSX2，X2是卤素或C1～4烷氧基;
（c）使结构式（Ⅵ）的化合物，
其中R1～R4同结构式（Ⅰ）中所述，R9是氢或保护基团，M是碱金属原子，
与结构式（Ⅶ）的化合物反应
其中R5、R6、x和y同结构式（Ⅰ）所述，Z是离去基团;
（d）使结构式（Ⅷ）的化合物，
其中R1～R4同结构式（Ⅰ）中所述，R9是氢或保护基团，y是离去基团，
与结构式（Ⅸ）的化合物反应，
其中R5、R6、x和y同结构式（Ⅰ）所述，M1是碱金属原子或碱金属原子的等价物，
并且选择性地要求：
（ⅰ）将形成的结构式（Ⅰ）中n为零的化合物氧化为结构式（Ⅰ）中n为1的化合物;
（ⅱ）将形成的结构式（Ⅰ）中n为1的化合物还原为结构式（Ⅰ）中n为零的化合物;
（ⅲ）除去保护基团R9，
（ⅳ）形成药学上可以接受的盐。
可以由巯基置换的合适的离去基团有卤素（如氯、溴、或碘）、芳基磺酰氧基（如甲苯磺酰氧基），烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基），烷基巯基（如甲硫基），烷基亚硫酰基（如甲基亚硫酰基），或烷基磺酰基（如甲磺酰基）。
合适的离去基团L2同L1所述，并且它还可以是C1～4酰氧基（例如乙酰氧基）或羟基。
合适的碱金属原子M包括锂、钠和钾。
合适的离去基团Z包括例如，卤素（最好是氯），和用芳基或烷基磺酸通过酯化作用而活化了的羟基。合适的磺酸是在已往技术中熟知的对-甲苯磺酸或甲磺酸。
合适的离去基团y是可与所连的亚硫酰基一起形成活性磺酸衍生物的上述基团，包括有C1～4烷氧基，二-C1～4烷氨基和C1～4烷硫基。
与金属原子等价的合适基团M1包括碱土金属原子（例如镁），该碱土金属原子可被卤原子（例如溴）取代。
合适的保护基R9是在已往技术中，例如在“有机合成中的保护基团”〔Protective Groups in Organic Syrthesis），T.W.Greene 1981（Wileg）〕一书中所述的那些普通的保护基。应当知道，在结构式（Ⅷ）和（Ⅸ）的化合物的反应条件下，基团R9不应解离。这样的基团有苄基或三苯甲基。
在碱性条件和在惰性溶剂存在下，于室温至溶剂回流温度下进行，结构式（Ⅱ）中L1是SH的化合物和结构式（Ⅲ）中L2是离去基团的化合物之间的反应，可以完成。
合适的溶剂有低级链烷醇（例如甲醇或乙醇），低级链烷醇和水的混合物，或醚类（例如二甲氧基乙烷或四氢呋喃）。
合适的碱在现有技术中是熟知的，有碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾），碱金属醇盐（如叔一丁醇钾）、碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）或有机叔胺（如三乙胺）。
反应最好是在室温，以乙醇为溶剂在氢氧化钠存在下进行。
应当注意，并且在现有技术中显然熟知的是在碱性条件下，L2应是除了羟基或乙酰氧基。以外的基团，例如可以是卤素，最好是氯。
此外，该反应可在中性条件、在惰性溶剂存在下于溶剂回流温度下进行。合适的溶剂包括在上文所述中。
另一方面，当L2是羟基或C1～4酰氧基（如乙酰氧基）时，该反应可在酸性条件下进行。合适的酸性条件在现有技术中是已知的，如在氢溴酸中回流（还可选择性地在醋酸存在下）进行该反应。
在结构式（Ⅱ）中L1是离去基团的化合物和结构式Ⅲ中L2是SH的化合物之间的反应，可在碱性条件下按照上述结构式（Ⅱ）中L1是SH的化合物和结构式（Ⅲ）中L2是离去基团的化合物之间的反应来进行。
在结构式（Ⅳ）的化合物和结构式（Ⅴ）的化合物之间的反应，可在酸性条件下在适当溶剂中于室温～所用溶剂的回流温度之间进行。
该反应适合在极性溶剂（如低级链烷醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈）中完成，选择性地可在在水的存在下完成。最好该反应是在乙醇中进行。
该反应适合在强酸（如氢溴酸或盐酸）存在下完成。最好该反应在盐酸存在下进行。
最好该反应在溶剂的回流温度下进行。
结构式（Ⅵ）的化合物和结构式（Ⅶ）的化合物之间的反应可在惰性溶剂中，于室温或在随基团M和Z的性质不同而升高的温度下进行。合适的溶剂包括通常应用手烯醇酯离子和烷基化剂反应的溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯。当M是锂和Z是氯时，该反应最好在苯中于回流温度下进行。
结构式（Ⅷ）的化合物和结构式（Ⅸ）的化合物之间的反应，可以在有机溶剂（如四氢呋喃或乙醚）中，在通常应用于有机金属反应的条件下（在现有技术中，它已为人们所熟知）下进行。
反应（a）～（c）的产品是结构式（Ⅰ）中n为零的化合物。和氧化剂反应，这些产品可以被氧化成结构式（Ⅰ）中n为1的化合物。合适的氧化剂有硝酸、过氧化氢、过酸、过酸酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤代琥珀酰胺、1-氯苯并三唑、次卤酸盐或酯（如次氯酸钠、次氯酸叔-丁酯）、二氮杂双环〔2，2，2〕-辛烷溴复合物，偏过碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸鈰铵、溴、氯或硫酰氯。氧化剂最好是间-氯过苯甲酸。
氧化反应是在硫醇类氧化为亚砜类的现有技术的已知条件下完成的。该反应适宜在惰性溶剂中于-70℃至所用溶剂沸点温度之间进行。合适的溶剂有芳香烃类或氯代烃类（如苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿），酯类（如乙酸乙酯）或醚类（如二噁烷）。该反应最好在二氯甲烷中于温度-50℃～+20℃进行。
根据所选用的起始原料和反应条件，结构式（Ⅰ）的化合物能以游离碱形式得到，或者得到盐的形式。如果得到的化合物是游离的形式，那么用现有技术中已熟知的标准方法，可以将其转变成盐，例如使其溶于适当的溶剂，并加入所需要的酸或碱，或者如果得到的是盐，那么用标准的方法，例如用适当的酸或碱处理，可以将其转变成游离形式的化合物。
可以制备外消旋混合物，并能用一般方法（如重结晶法）从具有旋光活性的溶剂中或用S.Allenmark，B.Bomgren，H.Baren和P-O Lagerstrom在Analytical Biochemis-try，136，293～7，1984中所述的高效液相亲和色谱法，将外消旋混合物分离。
中间体（Ⅳ）和苯并咪唑（Ⅱ）、（Ⅵ）和（Ⅷ）均是已知化合物，或者它们可以按现有技术中已知的类似方法来制备。例如，结构式（Ⅱ）中L1是-SH的化合物，可以通过结构式（Ⅳ）的相应化合物与二硫化碳在碱金属氢氧化物存在下反应，或与乙基黄原酸钾反应（org.syn.30，56），或与硫代光气反应来制备。结构式（Ⅱ）中L1是离去基团（如卤素）的化合物，可以从结构式（Ⅱ）中L1是羟基的相应化合物，通过用三氯氧化磷处理制得。结构式（Ⅱ）中L1是羟基的化合物可通过结构式（Ⅳ）的化合物与光气反应制得。结构式（Ⅳ）的化合物可按欧洲专利127763A、联邦德国专利2848531，美国化学文摘（cA），60，13352h，1964和Liebigs Ann.chem，730，16～30，1969所述类似的方法制备。
结构式（Ⅵ）的化合物可使结构式（Ⅱ）中L1为SH的化合物甲基化，氧化和保护（即引入R9基团）的方法制得。
结构式（Ⅲ）、（Ⅴ）、（Ⅶ）和（Ⅸ）的化合物是新的，本发明提供了进一步的情况。它们可以用类似现有技术中的已知方法制备。例如，结构式（Ⅲ）中L2是可由巯基置换的离去基团，并且R7是NH2的化合物，可从结构式（Ⅲ）中R7是氢的相应化合物通过下述方法制备：
（ⅰ）使结构式（Ⅲ）中R7是氢并且L2是甲氧基的化合物与硝酸或硫酸反应，得到结构式（Ⅲ）中R7是硝基的化合物。还原得到的硝基衍生物中间体，制得结构式（Ⅲ）中R7是NH2并且L2是甲氧基的化合物。基团L2用三溴化硼脱去保护，得到结构式（Ⅲ）中L2是羟基的化合物。应用一般的方法，可以使羟基转变成其它合适的基团L2。例如，与对一甲苯磺酰氯反应，可以得到结构式（Ⅲ）中L2是邻-甲苯磺酰基的化合物;或者与亚硫酰氯反应，可以得到结构式（Ⅲ）中L2是氯的化合物;或者
（ⅱ）使结构式（Ⅲ）中R7是氢和L2是甲氧基的化合物与溴反应，得到结构式（Ⅲ）中R7是溴的化合物。形成的中间体与氨反应，得到所需要的结构式（Ⅲ）中R7是NH2和L2是甲氧基的化合物。得到的该结构式（Ⅲ）的化合物与三溴化硼反应，生成相应的结构式（Ⅲ）中L2是羟基的化合物。然后，可用上述（ⅰ）中所述的一般方法，改变基团L2。
结构式（Ⅲ）中R7是氢的化合物，本身可用类似于现有技术中已知的方法制备。例如，使结构式（Ⅹ）中R8是卤素（如氯或溴）和L2是甲氧基或羟基的化合物，与具有结构式R5R6NH的适当的胺反应制得，其中R5和R6同结构式（Ⅰ）所述。
合适的条件是在过量的胺存在下，在合适的惰性溶剂（如四氢呋喃）中加热。
结构式（Ⅹ）的化合物能用现有技术中已知的方法来制备。例如，使R8是羟基的相应化合物与三氯氧化磷反应，生成结构式（Ⅹ）中R8是氯的化合物。
结构式（Ⅹ）中R8是羟基的化合物，可通过一定取代的脒与适当取代的β-酮基-酯反应制备。例如，使甲氧基乙脒盐酸盐与乙基甲酰乙酸钠盐（ethyl formyl acetate Sodium Salt）反应，得到结构式（Ⅹ）中X是氮、y是CH和L2是甲氧基的化合物，并且使甲脒乙酸化物（formamidine acetate）和3-氧代-4-甲氧基丁酸乙酯反应，得到结构式（Ⅹ）中X是CH，y是氮并且L2是甲氧基的化合物。
结构式（Ⅲ）中L2是SH的化合物，可以从结构式（Ⅲ）中L2是离去基团（如卤素）的化合物，通过与NaSH反应制得。
结构式（Ⅴ）的化合物可从结构式（Ⅲ）的相应化合物制得。例如结构式（Ⅴ）中X1是CSCl的化合物，可通过结构式（Ⅲ）中L2是SH的化合物与硫代光气反应制得。
结构式（Ⅶ）的化合物可按照Roszniki chem，35，475，1961中所述的类似方法制得。
此外，本发明还提供结构式（Ⅰ）的化合物可用于治疗。结构式（Ⅰ）的化合物和它们药学上可以接受的盐可抑制外源性和内源性刺激胃酸分泌，并且可用于治疗哺乳动物，尤其是人的胃肠疾病。可治疗的疾病包括胃和十二指肠溃疡和佐林格-埃利森（Zollinger Ellison）综合症。
而且，结构式（Ⅰ）的化合物能应用于治疗其它疾病，在这类疾病的治疗中，希望出现细胞保护作用和/或抗分泌作用。例如，应用在胃炎、非类固醇性抗炎药（Non-steroidal anti-infla-mmatory dxugs）引起的胃炎，与长期的过量饮酒史有关的胃炎、胃溃疡以及急性上胃肠道出血等一类疾病的治疗中，以便予防病人处在与应激反应有关的胃粘膜损伤扩展这样危险处境下的上胃肠道出血，或在各种危险因素，如与肺呼吸有关的胃酸度降低和胃容量减少的情况下，予防上胃肠道出血。
人们认为，哺乳动物服用后，结构式（Ⅰ）中n是零的化合物在转变成结构式（Ⅰ）中n是1的化合物之后，可以发挥它们的抗分泌和保护细胞的作用。
此外，据信哺乳动物服用后，结构式（Ⅰ）中n是1的化合物，在酸性条件下转变成另一类化学上具有活性的物质之后，可以发挥它们的抗分泌作用。由结构（Ⅰ）的化合物产生的具有活性的物质，也在本发明的范围内。
在治疗应用中，本发明的化合物通常以一般的药物配方形式服用，因此，本发明进一步提供由结构式（Ⅰ）化合物或它们药学上可以接受的盐和药学上可以接受的载体所组成的药物配方。
结构式（Ⅰ）的化合物和它们的药学上可以接受的盐可按一般方式服用，例如口服，肠胃外给药、直肠给药、皮外给药、通过吸入或通过口腔给药。
口服具有活性的结构式（Ⅰ）的化合物和它们的药学上可以接受的盐，可以将它们配成液体制剂（如糖浆剂、悬浮剂或乳剂），片剂，胶囊剂和锭剂。
液体制剂一般包括悬浮剂和溶液剂，它们是由化合物或药学上可以接受的盐在适当液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂，如聚乙二醇、油或水中与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂组成。
片剂配方可用制备固体制剂经常应用的合适的药物载体制得。该载体的例子有硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊配方可用常规的封入胶内法制备。例如，应用一般的载体，先制备含有有效成分的小丸，然后装入硬明胶胶囊;或者应用合适的药物载体，例如水胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散剂或悬浮剂，然后将制得的分散剂或悬浮剂装入软明胶胶囊。
结构式（Ⅰ）中n是1的化合物在酸性介质中易分解，因此含有该化合物的片剂和胶囊剂最好制成肠包衣的剂型，以便使该化合物在胃或胶囊内（胶囊本身是抗酸性的）免于酸降解。或者将含有有效成分的小丸在装入硬明胶胶囊之前包衣，制备肠包农的剂型。合适的肠包衣材料在现有的药学技术中是已知的，例如虫胶制剂或能形成阴离子膜的聚合物，如醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等，可选择性地应用增塑剂。
显然，可以应用现有技术中熟知的其它标准的方法，以提高该化合物的稳定性。该技术的特点是依赖于药物服用的途径以及与β-环糊精形成稳定的复合物。
肠胃外给药（即应用注射或输注）有效的结构式（Ⅰ）化合物和它们的药学上可以接受的盐，可以配成溶液剂或悬浮剂。
肠胃外给药的配方一般包括溶液剂和悬浮剂，它们由在无菌水载体或肠胃外给药可以接受的油（如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，卵磷酯、花生油或芝蔴油）和有效成分构成。或者将溶液冷冻干燥，然后在使用前用适当的溶剂重新配制。
常用的栓剂含有以栓剂形式给药有效的结构式（Ⅰ）化合物或它的药学上可以接受的盐，以及粘合剂和/或润滑剂，如聚乙二醇、明胶、可可脂或其它低熔点的植物或合成的蜡或脂肪。
典型的外用皮肤配方包括普通的水或非水赋形剂，如乳油、软膏洗剂或糊剂或医用石膏、胶布或胶膜。
常用的吸入剂配方包括溶液剂、悬浮剂或乳剂，可以用普通的推进剂（如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷）使它们以气溶胶形式服用。
上述配方最好以单位剂量形式应用。用于口服的每一剂量单位最好含有1～250毫克（按碱基计算）结构式（Ⅰ）化合物或它的药学上可以接受的盐，对于肠胃外给药，每一剂量单位最好含有1～150毫克（按碱基计算）结构式（Ⅰ）化合物或它的药学上可以接受的盐。
本发明的化合物通常可用于治疗胃肠疾病和由胃酸引起的或加重的其它疾病。成年病人每日口服剂量为1～500毫克，最好为1～250毫克，或静脉、皮下、肌肉注射剂量为1～500毫克，最好为1～150毫克式（Ⅰ）化合物或它的药学上可以接受的盐（按碱基计算），每天服用1～4次。连续治疗周期可为1周或1周以上。
此外，本发明的化合物可以与其它有效成分，如抗酸剂（例如碳酸镁、氢氧化镁或氢氧化铝）、非甾体抗炎药物（如消炎痛、阿司匹林或萘普生），甾体或亚硝酸盐消除剂（如抗坏血酸或氨基磺酸）或其它用于治疗胃溃疡的药物（如哌仑西平），前列腺素类（如16，16二甲基前列腺素E2）或组胺H2-拮抗剂（如西米替丁）一起服用。
下述实例详细叙述本发明。温度单位为摄氏度。
实例1
制备5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）将57克甲氧基乙脒盐酸盐和150.5克乙基甲酰乙酸钠盐在670毫升水中的混合物在室温下搅拌3天。使体积减少。溶液经酸化，用氯化钠饱和，并用氯仿萃取。经MgSO4干燥后，浓缩萃取液成固体，用乙醚研磨，得到53.5克2-甲氧基甲基-4-嘧啶酮，熔点为125～127℃。
（ⅱ）将1.73克2-甲氧基甲基-4-嘧啶酮和20毫升三氯氧化磷的混合物加热回流30分钟，该混合物浓缩，加入冰/水，用NaOH调节PH至14，溶液用氯仿萃取。萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到1.72克2-甲氧基甲基-4-氯嘧啶油状物，该油状物无需进一步纯化即可应用。
（ⅲ）将6.17毫升哌啶在40毫升二氯甲烷中的溶液滴加到4.71克2-甲氧基甲基-4-氯嘧啶在40毫升二氯甲烷的溶液中，在室温下静置过夜后将混合物加热回流1小时，冷却后溶液用水洗涤，经干燥并浓缩，残余物经层析（硅胶，以氯仿为洗脱剂）得到4.49克2-甲氧基甲基-4-哌啶子基嘧啶，为油状物。
（ⅳ）于0～5℃在氮气流下，将6.1毫升三溴化硼滴加到3.35克2-甲氧基甲基-4-哌啶子基嘧啶在60毫升二氯甲烷的搅拌溶液中，继续搅拌30分钟后混合物倒入冰中，用NaOH调节PH至13，并用氯仿萃取。合併萃取液，经K2CO3干燥。使体积减少。加入乙醚，得到2.78克2-羟甲基-4-哌啶子基-嘧啶，为结晶状固体，熔点为92～93℃。
（ⅴ）在冰/盐冷却下将3.01毫升亚硫酰氯滴加到2.66克2-羟甲基-4-哌啶子基嘧啶在20毫升氯仿的搅拌溶液中，混合物温热到室温，再搅拌2.5小时。将溶液倒入冰内，用NaOH调节pH约为8，用氯仿萃取，萃取液经干燥和浓缩，得到2.92克2-氯甲基-4-哌啶子基嘧啶，为不稳定的油状物，该油状物立即应用。
（ⅵ）2.89克2-氯甲基-4-哌啶子基嘧啶和2.46克2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在40毫升乙醇中的混合物与15毫升1N氢氧化钠在室温下搅拌16小时，浓缩后残余物用水洗涤，用乙腈重结晶，得到3.5克5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为145～147℃。
实例2
制备5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
将1.69克间-氯过苯甲酸在25毫升二氯甲烷中的溶液加到3.48克5-甲氧基-2-〔4-哌啶子基-2-嘧啶基甲硫基〕-（1H）-苯并咪唑在75毫升二氯甲烷的搅拌溶液（冷却到-30～-35℃）中，1.5小时后，于-20℃再加入0.34克间-氯过苯甲酸，30分钟后向反应混合物中通入氨，滤去固体沉淀，滤液用碳酸钠水溶液洗涤，碳酸钠水溶液再用氯仿洗涤，合併有机相，经K2CO3干燥，浓缩，残余物通过柱层析（硅胶，以2%MeOH-NH3/CHCl3为洗脱剂）纯化，得到3.28克5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，为油状物。
实例3
制备5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑钙盐.2.5H2O
将3.28克5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑在20毫升二氯甲烷，20毫升水和8.83毫升1N氢氧化钠中进行分配，分出有机相，水相经过滤并用0.97克CaCl2·6H2O在10毫升水中的溶液处理，滤出沉淀物，经干燥得到1.89克标题化合物，熔点为204～206℃（分解）。
C36H40CaN10O4S2·2.5H2O
测定值 C，52.30;H，5.43;N，16.71;S，7.71%
理论值 C，52.34;H，5.19;N，16.96;S，7.76%
实例4
制备5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）将12.67克吗啉和7.69克2-甲氧基甲基-4-氯嘧啶在100毫升四氢呋喃中的溶液加热回流1小时，冷却，该混合物用100毫升水处理，用浓盐酸调节PH至8，再用氯仿萃取，经K2CO3干燥后浓缩萃取液，残余物通过层析（硅胶，以CHCl3/甲醇为洗脱剂）纯化，得到5.4克2-甲氧基甲基-4-吗啉代嘧啶，为油状物。
（ⅱ）于-25℃，在氮气流下，将9.02毫升三溴化硼在100毫升二氯甲烷中的溶液滴加到4.99克2-甲氧基甲基-4-吗啉代嘧啶在50毫升二氯甲烷的搅拌溶液中，15分钟后混合物温热至0～5℃，并在该温度下静置2小时，倒入冰内，用NaOH调节PH至14，分出有机相，水相进一步用氯仿萃取，合併的萃取液经K2CO3干燥并浓缩。残余物用乙醚研磨，得到3.16克2-羟甲基-4-吗啉代嘧啶，为结晶状固体，熔点为76～78℃。
（ⅲ）3.4毫升亚硫酰氯滴加到2-羟甲基-4-吗啉代嘧啶在30毫升氯仿的搅拌溶液（在冰浴上冷却）中，混合物温热至室温，并静置1.5小时。使溶液体积减少。搅拌下加入乙醚，得到3.8克2-氯甲基-4-吗啉代嘧啶盐酸盐结晶状固体。熔点为214～216℃。
（ⅳ）6.42毫升5N氢氧化钠滴加到3.65克2-氯甲基-4-吗啉代嘧啶盐酸盐和2.63克2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑搅拌的混合物中，继续搅拌1.5小时，混合物再静置16小时，浓缩后该固体残余物用水洗涤，并用乙腈重结晶，得到4.09克5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为188～192℃。
实例5
制备5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例2的方法，用3.53克5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到2.58克5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为154～156℃。
C17H19N5O3S
测定值 C，54.85;H，5.11;N，18.64;S，8.61%
理论值 C，54.68;H，5.13;N，18.76;S，8.59%
实例6
制备5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例1（ⅲ）的方法，用8.51毫升吡咯烷代替哌啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到8.49克5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，为油状物。
（ⅱ）按实例1（ⅳ）的方法，用8.31克2-甲氧基甲基-4-吡咯烷子基嘧啶代替2-甲氧基甲基-4-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到6.72克2-羟甲基-4-吡咯烷子基-嘧啶，熔点为114～116℃。
（ⅲ）按实例4（ⅲ）的方法，用3.0克2-羟甲基-4-吡咯烷子基嘧啶代替2-羟甲基-4-吗啉代嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到3.72克2-氯甲基-4-吡咯烷子基-嘧啶盐酸盐，熔点为186～189℃。
（ⅳ）按实例4（ⅳ）的方法，用3.61克2-氯甲基-4-吡咯烷子基嘧啶盐酸盐代替2-氯甲基-4-吗啉代-嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醇中得到4.03克5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为199～202℃。
实例7
制备5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例2的方法，用3.92克5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基-甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到2.88克5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基-甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为175～177℃（分解）。
C17H19N5O2S
测定值 C，57.01;H，5.35;N，19.50;S，9.08%
理论值 C，57.12;H，5.36;N，19.59;S，8.97%
实例8
制备5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）将33%W/W二甲胺在45毫升乙醇中的溶液滴加到7.54克2-甲氧基甲基-4-氯嘧啶在100毫升乙醇的搅拌溶液（在冰浴上冷却）中，该混合物温热至室温，静置16小时，浓缩后残余物用100毫升水处理，并用氯仿萃取。萃取液经K2CO3干燥，浓缩，得到7.41克2-甲氧基甲基-4-二甲氨基嘧啶，为油状物。
（ⅱ）按实例1（ⅳ）的方法，用7.2克2-甲氧基甲基-4-二甲氨基嘧啶代替2-甲氧基甲基-4-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到5.7克2-羟甲基-4-二甲氨基嘧啶，熔点为83～84℃。
（ⅲ）按实例4（ⅲ）的方法，用5.55克2-羟甲基-4-二甲氨基嘧啶代替2-羟甲基-4-吗啉代嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到7.39克2-氯甲基-4-二甲氨基嘧啶盐酸盐，熔点为204～206℃。
（ⅳ）按实例4（ⅳ）的方法，用3.7克2-氯甲基-4-二甲氨基嘧啶盐酸盐代替2-氯甲基-4-吗啉代嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醇中得到4.41克5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为182～183℃。
实例9
制备5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例2的方法，用4.25克5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（4-哌啶子基-2-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到2.67克5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为138～140℃（分解）。
C15H17N5O2S
测定值 C，54.46;H，4.97;N，21.07;S，9.56%
理论值 C，54.36;H，5.17;N，21.13;S，9.68%
实例10
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）将60克2-甲基-3-氧代-4-甲氧基丁酸乙酯和39.06克甲脒乙酸化物溶于150毫升甲醇，在氮气流下用甲醇钠溶液处理，该甲醇钠溶液是由17.42克钠和225毫升甲醇制得的。该混合物于50℃搅拌23小时，浓缩，加水，并用HCl调节pH至7，溶液用氯仿萃取，萃取液经MgSO4干燥，浓缩，得残余物，残余物用乙醚研磨，得到38.72克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-羟基嘧啶，熔点为139～140℃。
（ⅱ）38.40克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-羟基嘧啶和275毫升三氯氧化磷于室温下搅拌24小时，浓缩混合物，加入冰/水，并用NaOH调节pH至11.5，溶液用氯仿萃取，萃取液经MgSO4干燥，浓缩得到38.23克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-氯嘧啶，为油状物，该油状物冷却至5℃固化（熔点为37～38℃），无需进一步纯化即可应用。
（ⅲ）15毫升哌啶在40毫升四氢呋喃中的溶液滴加到5克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-氯嘧啶在40毫升四氢呋喃的溶液中，混合物加热回流7小时，然后在室温下静置过夜。过滤，浓缩并将水加入残余的油状物中，用HCl调节pH至7.5，用氯仿萃取。萃取液经K2CO3干燥并浓缩，得到6.08克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，为油状物，该油状物冷却至5℃固化（熔点45～47℃），无需进一步提纯即可应用。
（ⅳ）8.9毫升三溴化硼在25毫升二氯甲烷中的溶液在氮气流下于0～5℃滴加到5克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶在100毫升二氯甲烷的搅拌溶液中，继续搅拌2小时后，该混合物倒入冰中，用NaOH调节pH至13，用氯仿萃取，萃取液经K2CO3干燥，浓缩，残余物用乙醚研磨，得到3.80克4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶的结晶状固体，熔点为79～81℃。
（ⅴ）4.5毫升亚硫酰氯在30毫升氯仿中的溶液滴加到4.24克4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶在30毫升氯仿的搅拌溶液（在冰盐浴上冷却）中，该混合物温热到室温，并继续搅拌22小时，该溶液浓缩至出现玻璃状残余物，该残余物用乙醚研磨，得到5.24克4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，熔点为182～184℃。
（ⅵ）4.63克4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐和3.18克2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在180毫升乙醇中的混合物于50℃加热5小时，该溶液浓缩至出现玻璃状残余物，将水加入残余物中，用NaOH调节pH至13，并用氯仿萃取，萃取液经K2CO3干燥，浓缩至出现玻璃状残余物，该残余物用乙酸乙酯结晶，得到5.67克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为94～96℃。
实例11
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
2.16克间-氯过苯甲酸在40毫升二氯甲烷中的溶液加到4.0克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑在110毫升冷却到-40°～-50℃的二氯甲烷搅拌溶液中，于-40℃再搅拌1小时后，将氨通入反应混合物中，滤去固体沉淀，浓缩滤液，玻璃状残余物用乙腈进行研磨，得到2.66克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为87～89℃。
C19H23N5O2S·0.5H2O
测定值 C，58.22;H，5.87;N，17.78;S，8.43%
理论值 C，57.93;H，6.12;N，17.78;S，8.14%
实例12
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例10（ⅲ）的方法，用12.20毫升吡咯烷代替哌啶，用1，4-二噁烷作溶剂代替四氢呋喃，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到5.52克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-吡咯烷子基嘧啶，为油状物，无需进一步纯化即可应用。
（ⅱ）按实例10（ⅳ）的方法，用5.4克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-吡咯烷子基嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到4.11克4-羟甲基-5-甲基-6-吡咯烷子基嘧啶，熔点为112～114℃。
（ⅲ）按实例10（ⅴ）的方法，用3.90克4-羟甲基-5-甲基-6-吡咯烷子基嘧啶代替4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到4.88克4-氯甲基-5-甲基-6-吡咯烷子基嘧啶盐酸盐，熔点为173～175℃。
（ⅳ）按实例10（ⅵ）的方法，用4.8克4-氯甲基-5-甲基-6-吡咯烷子基嘧啶盐酸盐代替4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到5.78克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为104～106℃。
实例13
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例11的方法，用5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到3.33克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为144～146℃（分解）。
C18H21N5O2S
测定值 C，58.14;H，5.70;N，18.66;S，8.57%
理论值 C，58.20;H，5.70;N，18.85;
S，8.63%
实例14
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吗啉代-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例10（ⅲ）的方法，用12.9毫升吗啉代替哌啶，用1，4-二噁烷作溶剂代替四氢呋喃，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到5.81克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-吗啉代嘧啶，为油状物，无需进一步纯化即可使用。
（ⅱ）按实例10（ⅳ）的方法，用5.77克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-吗啉代嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从石油醚（40～60℃）中得到3.46克4-羟甲基-5-甲基-6-吗啉代嘧啶，熔点为66～68℃。
（ⅲ）按实例10（ⅴ）的方法，用3.35克4-羟甲基-5-甲基-6-吗啉代嘧啶代替4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到4.22克4-氯甲基-5-甲基-6-吗啉代嘧啶盐酸盐，熔点为188～190℃（分解）。
（ⅳ）按实例10（ⅵ）的方法，用4.17克4-氯甲基-5-甲基-6-吗啉代嘧啶盐酸盐代替4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙酸乙酯中得到4.51克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吗啉代-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为129～131℃。
实例15
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吗啉代-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例11的方法，用5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吗啉代-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到2.67克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吗啉代-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点176～178℃（分解）。
C18H21N5O3S
测定值 C，55.74;H，5.40;N，17.96;S，8.17%
理论值 C，55.80;H，5.46;N，18.08;S，8.28%
实例16
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例8（ⅰ）的方法，用5.0克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-氯嘧啶代替2-甲氧基甲基-4-氯嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到4.77克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-二甲氨基嘧啶，为油状物，无需进一步纯化即可应用。
（ⅱ）按实例10（ⅳ）的方法，用4.7克4-甲氧基甲基-5-甲基-6-二甲氨基嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从石油醚（40～60℃）中得到3.52克4-羟甲基-5-甲基-6-二甲氨基嘧啶，熔点为46～48℃。
（ⅲ）按实例10（ⅴ）的方法，用3.35克4-羟甲基-5-甲基-6-二甲氨基嘧啶代替4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到4.30克4-氯甲基-5-甲基-6-二甲氨基嘧啶盐酸盐，熔点为176～178℃。
（ⅳ）按实例10的方法，用4.20克4-氯甲基-5-甲基-6-二甲氨基嘧啶盐酸盐代替4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，经过层析（硅胶，以CHCl3/MeOH为洗脱剂）后，得到5.28克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，为玻璃状物。
实例17
制备5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例11的方法，用3.86克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到3.36克5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点141～143℃（分解）。
C16H19N5O2S
测定值 C，55.43;H，5.64;N，20.14;S，9.25%
理论值 C，55.63;H，5.54;N，20.27;S，9.28%
实例18
制备5-甲氧基-2-（6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例10（ⅰ）的方法，用35.75克3-氧代-4-甲氧基丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧代-4-甲氧基丁酸乙酯，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到13.35克4-甲氧基甲基-6-羟基嘧啶，熔点为159～161℃。
（ⅱ）按实例10（ⅱ）的方法，用15.40克4-甲氧基甲基-6-羟基嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-羟基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到16.77克4-甲氧基甲基-6-氯嘧啶，熔点为34～36℃，无需进一步纯化即可应用。
（ⅲ）按实例10（ⅲ）的方法，用4.0克4-甲氧基甲基-6-氯嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-氯嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到4.88克4-甲氧基甲基-6-哌啶子基嘧啶，为油状物，无需进一步纯化即可应用。
（ⅳ）按实例10（ⅳ）的方法，用4.70克4-甲氧基甲基-6-哌啶子基嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到3.67克4-羟甲基-6-哌啶子基嘧啶，熔点为70～72℃。
（ⅴ）按实例10（ⅴ）的方法，用3.56克4-羟甲基-6-哌啶子基嘧啶代替4-羟基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到4.55克4-氯甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，熔点为187～189℃。
（ⅵ）按实例10（ⅵ）的方法。用4.47克4-氯甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐代替4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，经过层析（硅胶，以CHCl3/MeOH为洗脱剂）后，得到5.72克5-甲氧基-2-（6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，为玻璃状物。
实例19
制备5-甲氧基-2-（6-哌啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例2的方法，用4.12克5-甲氧基-2-（6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙酸乙酯中得到2.44克5-甲氧基-2-（6-哌啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为98～101℃。
C18H21N5O2S·0.33EtoAc·0.18H2O
测定值 C，57.44;H，5.93;N，17.29;S，7.90%
理论值 C，57.47;H，5.99;N，17.36;S，7.95%
实例20
制备5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例18（ⅲ）的方法，用10.4毫升吡咯烷代替哌啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到4.65克4-甲氧基甲基-6-吡咯烷子基嘧啶，为油状物，无需进一步纯化即可应用。
（ⅱ）按实例10（ⅳ）的方法，用4.60克4-甲氧基甲基-6-吡咯烷子基嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到3.84克4-羟甲基-6-吡咯烷子基嘧啶，熔点为136～139℃。
（ⅲ）按实例10（ⅴ）的方法，用4-羟甲基-6-吡咯烷子基嘧啶代替4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到4.66克4-氯甲基-6-吡咯烷子基嘧啶盐酸盐，熔点为180～182℃（分解）。
（ⅳ）按实例10（ⅵ）的方法，用4-氯甲基-6-吡咯烷子基嘧啶盐酸盐代替4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，并用相应摩尔比例的其它试剂，得到6.41克5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，为玻璃状物。
实例21
制备5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例11的方法，用4.0克5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到2.79克5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为95～97℃（分解）。
C17H19N5O2S·0.04CH2Cl2·0.67H2O
测定值 C，55.01;H，5.68;N，18.72;
S，8.54%
理论值 C，54.85;H，5.52;N，18.78;S，8.59%
实例22
制备5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑
（ⅰ）按实例8（ⅰ）的方法，用4.0克4-甲氧基甲基-6-氯嘧啶代替2-甲氧基甲基-4-氯嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到4.1克4-甲氧基甲基-6-二甲氨基嘧啶，为低熔点固体，熔点为42～44℃，无需进一步纯化即可应用。
（ⅱ）按实例10（ⅳ）的方法，用4.06克4-甲氧基甲基-6-二甲氨基嘧啶代替4-甲氧基甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到3.05克4-羟甲基-6-二甲氨基嘧啶，熔点为137～139℃。
（ⅲ）按实例10（ⅴ）的方法，用2.95克4-羟甲基-6-二甲氨基嘧啶代替4-羟甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙醚中得到3.97克4-氯甲基-6-二甲氨基嘧啶盐酸盐，熔点为225～226℃。
（ⅳ）按实例10（ⅵ）的方法，用3.90克4-氯甲基-6-二甲氨基嘧啶盐酸盐代替4-氯甲基-5-甲基-6-哌啶子基嘧啶盐酸盐，并应用相应摩尔比例的其它试剂，得到5.80克5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，为玻璃状物。
实例23
制备5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
按实例11的方法，用4.0克5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-（5-甲基-6-哌啶子基-4-嘧啶基甲硫基）-（1H）-苯并咪唑，并应用相应摩尔比例的其它试剂，从乙腈中得到3.06克5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑，熔点为104～106℃。
C15H17N5O2S·0.23 CH3CN
测定值 C，54.45;H，5.33;N，21.51;S，9.23%
理论值 C，54.48;H，5.24;N，21.50;S，9.41%
实例A
口服片剂可通过将下述成分混合，制成9毫米的片剂。
毫克/片
结构式（Ⅰ）化合物 100
甘露糖醇 153
淀粉 33
聚乙烯吡咯烷酮 12
微晶纤维素 30
硬脂酸镁 2
330毫克
如果有效成分是结构式（Ⅰ）中n是1的化合物，那么片子可以用肠包衣材料制成肠包衣片。
实例B
口服丸剂可按一般方法将下述成分配制成小丸。
%重量∶重量
结构式（Ⅰ）化合物 80
微晶纤维素 10
羧甲基纤维素钠 2
乳糖 8
如果有效成分是结构式（Ⅰ）中n是1的化合物，那么在装入硬明胶胶囊前首先将小丸包肠衣。
实例C
肠胃外给药的注射剂可通过组合以下成分制得。
%重量∶重量
实例1化合物 1～5
聚乙二醇 40
乙醇 10
注射用水（内源性致热原） 加至100
然后，用适当的方法使该溶液灭菌，并封入2毫升和5毫升安瓿和管形瓶内。
实例D
用于肠胃外给药的重新配制的冷冻干燥物可由以下配方制得：
%重量∶重量
结构式（Ⅰ）化合物（盐） 1～5
甘露糖醇 3
NaCl 足以使重新配制的溶液等渗压
水 加至100
用适当的方法使溶液灭菌，每份5毫升分配在15毫升的管形瓶内，并使该溶液冷冻干燥。冷冻干燥物可用适当的载体，如水，缓冲溶液或共溶剂混合物重新配制。
生物学资料
抑制胃酸的分泌可用下述几种试验加以证实：
A、钾离子激活的三磷酸腺甙酶活性
测定了结构式（Ⅰ）中的化合物的单一高浓度（1毫克分子），在pH6.1和pH7.4的条件下，对氢离子、钾离子激活的三磷酸腺甙酶（H+-K+-ATPase）的影响。此外，还试验了结构（Ⅰ）中的几个优选化合物在一系列浓度下对H+-K+-ATPase的抑制作用，以便测定这些化合物在pH6.1和7.4的条件下的半数抑制浓度（IC50）。
（ⅰ）胃微囊冷冻干燥品（H+-K+-ATPase）的制备
根据Saccomani等人报告的方法（Biochem and Bio-phys，Acta，465，311，1977），从猪胃底粘膜冷冻干燥的胃微囊中制备H+-K+-ATPase。
（ⅱ）钾离子激活的三磷酸腺甙酶活性
将结构式（Ⅰ）的化合物在pH6.1和7.4的10毫摩尔哌嗪双乙磺酸/三羟甲基氨基甲烷缓冲液环境中，与从（ⅰ）制得的H+-K+-ATPase制品（每毫升含30微克蛋白）一起予先保温。
在37℃予先保温30分钟后，将内容物用基质缓冲液稀释5倍，以引起三磷酸腺甙酶反应。测试系统的条件如下：哌嗪双乙磺酸/三羟甲基氨基甲烷缓冲液，100毫摩尔;氯化镁，2毫摩尔;氯化钾，10毫摩尔;尼日利亚（nigericin）菌素，5微克/毫升;三磷酸腺甙二钠盐，2毫摩尔;pH7.0。37℃保温15分钟后，用Yoda-Hokin氏法（Biochem.Biophys.Res.Com，40，880，1970）检测酶促反应释放出来的无机磷酸盐。尼日利亚菌素溶于甲醇中，其最终浓度为0.5%时，对该酶活性无影响。
还测定了相同浓度的结构式（Ⅰ）化合物（按前述方法，将其与H+-K+-ATPase制品作予先保温处理）对100毫微摩尔无机磷酸盐回收率的影响。
结构式（Ⅰ）的化合物起初溶于二甲基亚砜、聚乙二醇-400或哌嗪双乙磺酸/三羟甲基氨基甲烷缓冲液中。在所采用的溶剂浓度下，这三种溶剂对K+-ATPase活性均无影响。
（ⅲ）结果
发现例3化合物在pH为6.1和7.4时，对钾离子激活的H+-K+-ATPase具有抑制作用。
B、氨基比林（AP）在完整的胃腺中的蓄积
测定了结构式（Ⅰ）化合物（只设一个浓度，即100微摩尔）对兔完整胃腺中二丁酰环腺苷酸刺激的AP代谢的影响。还试验了结构式（Ⅰ）中优先选用的化合物（设一系列浓度）对兔完整胃腺中二丁酰环腺苷酸激活的AP代谢的影响，以求出IC50值。
（ⅰ）完整胃腺的制备
采用Berghindh等人的方法（Acta PhySiO.Scand，96：150，1976）从新西兰白兔制备完整的胃腺。将胃粘膜刮落物与胶原酶（100单位，1型，美国Sigma公司产品）在37℃保温45～60分钟，使其被消化，并用粗过滤和沉淀等方法收获胃腺。
（ⅱ）AP蓄积
将受试化合物与胃腺和300微摩尔的二丁酰环腺苷酸在37℃保温30分钟。保温介质含有132.5毫摩尔NaCl，5.4毫摩尔KCl，1.0毫摩尔NaH2PO4，5.0毫摩尔Na2HPO4，1.2毫摩尔MgSO4，1.0毫摩尔CaCl2，11.1毫摩尔葡萄糖，2.0毫克/毫升兔白蛋白，10微克/毫升酚红，约0.3微摩尔〔14C〕标记的AP（110毫居里/毫摩尔），pH7.4。
保温后，将胃腺离心，移去上清液。将胃腺干燥、称重并溶于氢氧化钠。然后按Berglindh等人的方法（Acta.physioL.scand，97∶401，1976），利用上清液和胃腺之间的放射性分布资料，计算AP比率。
半数抑制浓度（IC50）是指抑制50%激活的AP蓄积所需要的化合物量。
（ⅲ）结果
化合物实例 IC50（微摩尔）
3 16.00
7 2.44
9 1.20
11 6.15
13 0.32
15 5.00
17 3.33
19 2.64
C、大白鼠：腔灌注的胃（组织胺刺激的胃酸分泌试验）
采用Ghosh和Schild等人报告的改良法（Br，J，Phar-macology，13，54，1958），十二指肠内给药（i.d）或静脉注射给药（i.V）后，求出半数有效量（ED50），结果如下：
化合物实例 给药途径 ED50（微摩尔/公斤）
3 静脉注射 1.4
9 皮内注射 2.4
13 2.8
在上述几种试验中，均未观察到明显的毒性表现。
Claims (10)
1、制备结构式(I)的化合物或它的药学上可以接受的盐的方法，
其中
R1～R4可以相同或不同，并且各自为氢、C1～6烷基、卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基、C1～6烷酰基或C1～6烷氧基羰基、RCF2O、由3～5个氟原子取代的乙氧基或R2和R3共同形成-O(CR2)mO-基团，此处m是1或2，R是氢或氟；
n是0或1；
R5和R6可以相同或不同，并且各自为氢、C1～6烷基或C3～6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成氮杂环丁子基、吡咯烷子基、哌啶子基、
嗪子基、N-C1～4烷基
嗪子基或吗啉代基，和
X与Y中之一是氮原子，并且另一基团是CR7基，此处R7是氢、C1～4烷基或NH2，
该方法包括
(a)使结构式(Ⅱ)的化合物
与结构式(Ⅲ)的化合物反应，
其中R1～R6、X和Y的定义同结构式(I)中所述，L1和L2中之一是SH，另一基团是可以由巯基置换的离去基团；
(b)使结构式(Ⅳ)的化合物
其中R1～R4的定义同结构式(I)中所述，
与结构式(Ⅴ)的化合物反应，
其中R5、R6、X和Y的定义同结构式(I)中所述，X1是CO2H或CSX2，并且X2是卤素或C1～4烷氧基；
(c)使结构式(Ⅵ)的化合物
其中R1～R4的定义同结构式(Ⅰ)中所述，R9是氢或保护基，M是碱金属原子，
与结构式(Ⅶ)的化合物反应，
其中R5、R6、X和Y的定义同结构式(Ⅰ)中所述，并且Z是离去基团；
(d)使结构式(Ⅷ)的化合物
其中R1～R4的定义同结构式(Ⅰ)中所述，R9是氢或保护基团，Y是离去基团，
与结构式(Ⅸ)的化合物反应，
其中R5、R6、X和Y的定义同结构式(Ⅰ)中所述，并且M′是碱金属原子或碱金属原子的同等物，并且选择性地要求
(ⅰ)使形成的结构式(Ⅰ)中n为0的化合物氧化为结构式(Ⅰ)中n为1的化合物；
(ⅱ)使形成的结构式(Ⅰ)中n为1的化合物还原为结构式(Ⅰ)中n为0的化合物；
(ⅲ)使保护基R9除去；
(ⅳ)形成它的药学上可以接受的盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其中L1是SH和L2是离去基团。
3、根据权利要求2所述的方法，其中L2是氯。
4、根据权利要求1～3中任何一项所述的方法，此时它可用于制备结构式（Ⅰ）中R5和R6都是烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成吡咯烷子基、
啶子基、
嗪子基、NC1～4烷基
嗪子基或吗啉代基的化合物。
5、根据权利要求1～4中任何一项所述的方法，此时它可用于制备
5-甲氧基-2（4-
啶子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-吗啉代-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-吡咯烷子基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-
啶子基-5-甲基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-
啶子基-5-氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-5-甲基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（4-二甲氨基-5-氨基-2-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-
啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-1-吗啉代-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（5-甲基-6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（6-
啶子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（6-吡咯烷子基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
5-甲氧基-2-（6-二甲氨基-4-嘧啶基甲基亚硫酰基）-（1H）-苯并咪唑
6、制备药物配方的方法，该方法包括使结构式（Ⅰ）的化合物或它的药学上可以接受的盐与药学上可以接受的载体结合。
7、根据权利要求6所述的方法，其中结构式（Ⅰ）的化合物是按照权利要求5所述的化合物。
8、根据权利要求6所述的方法，其中结构式（Ⅰ）的化合物n是1。
9、根据权利要求8所述的方法，其中还提供肠包衣的配方。
10、根据权利要求6～8中任何一项所述的方法，其中配方适用于胃肠外给药的形式。
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