HU195962B - Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same - Google Patents
Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU195962B HU195962B HU86885A HU88586A HU195962B HU 195962 B HU195962 B HU 195962B HU 86885 A HU86885 A HU 86885A HU 88586 A HU88586 A HU 88586A HU 195962 B HU195962 B HU 195962B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzimidazole
- methoxy
- methyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya: eljárás új, helyettesített benzimidazol-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szakember száméra ismeretesek egyes helyettesített benzimidazol-származékok, amelyek képesek a gyomorsav-kivélasztés gátlására. Az 1 500 043 és 1 525 958 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás pl. 2-piridil-alkil-tio- és 2-piridil-alkilszulfinil-benzimidazol-szérmazékokat ismertet, amelyekben a piridilcsoport előnyösen alkílcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített. Ezenkívül az 5129B, 74341A és 80602A sz. európai szabadalmi leírások olyan 2-piridil-alkilszulfinil- és 2-piridil-alkil-tio-benzimidazol-származékokat ismertetnek, amelyekben a piridil-csoport előnyösen 1-3 metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metoxi-etoxi- vagy etoxi-etoxi-csoporttal helyettesített. A 2 134 523A sz. brit szabadalmi ieírás továbbá hasonló vegyületeket ismertet, amelyekben a piridilcsoport előnyösen 1-3 helyettesítőt tartalmaz. Ezek a vegyületek feltehetően a gyomor-bélszakasz H*-K* ATP-áz gátlása segítségével fejtik ki hatásukat. (Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Elander B., Sjestrand S. E. és Wellmark B., Natúré 290, p. 159-161).
A 4 359 465 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ezenkívül egyes 2-piridil-alkil-tio- és 2-piridil-alkilszulfinil-benzimidazolok sejtvédő hatását és a gyógyászatban a gyomor-bélrendszer gyulladásos kezelésére, vagy elváltozásainak megelőzésére való alkalmazását tárgyalja.
Most azt találtuk, hogy az olyan 2vagy 4-pirimidil-alkilszulfinil- (és -tio-) -benzimidazolok, amelyekben a pirimidilcsoport egy helyettesített aminocsoportot tartalmaz, gátolja az exogán és endogén úton stimulált gyomorsav kiválasztást.
A találmány tárgya tehát: eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sóik előállítására; e képletben
R^-R* közül az egyik 1-4 szénatomos alkoxiesoport, a többi halogénatom, n értéke 0 vagy 1,
Rs és R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R5 és R® a hordozó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képez és
X és Y közül az egyik jelentése nitrogénatom, a másiké pedig =CR7 csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Célszerűen n értéke 0.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amelyek önmagukban vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport részeként szerepelnek, egyenes vagy elágazó léncúak lehetnek. Ilyenek pl. a kővetkezők: metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, i-butil-, szek-butil-, n-butil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxiesoportok előnyösen metoxi- vagy etoxiesoportok.
A találmány szerinti vegyületek (között foglalnak helyet) előnyös képviselői például a kővetkezők:
(i) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése = CR7 és n értéke 1, az
5-metoxi-2--(4-piperidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol,
5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinÍl-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol,
5-metoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metilszulf inil)-( 1H )-benzimidazol,
5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-pirimidini-metil-szulfinil)- (1H )-benzimidazol,
5-metoxi-2-(4-piperidino-5-metil-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol,
5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-5-metil-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése =CR7, Y jelentése nitrogénatom és n értéke 1, pl. az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulf inil)-(1H )-benzimidazol,
5-metoxi-2-(5-metil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol,
5-metoxi-2--(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-metilszulfÍnil)-(lH)-benzimidazol,
5- metoxi-2- (5- metil- 6- dimetil-amino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-( lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(6-pirrolidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(6-dimetilamino-4-pirimidinil-metílszulfinil)-(lH)-benzimidazol, és (iii) az előző vegyületek tioéterei, vagyis azok a megfelelő analóg vegyületek, amelyekben n értéke 0.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, megfelelő szerves és szervetlen savakkal - amelyek tulajdonságai a szakember számára nyilvánvalók gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókat képezhetnek. Gyógyászati szempontból elfogadható sók képezhetők pl. oly módon, hogy a vegyületeket a következőkkel reagáltatjuk: sósav, kénsav, szulfonsavak vagy foszfonsavak; alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon - vagy szulfonsavak; metionin, triptofán, lizin, vagy arginin stb.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, ugyancsak képezhetnek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat, de vizes oldatokban ezek a sók kevésbé stabilak, mint az olyan (I) általános képletű vegyületekéi, amelyekben n értéke 0.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, megfelelő bázissal reagáltatva bázisos sókat képezhetnek. Ilyen sók pl. a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnézium-sók, amelyek a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a nátrium-, kálium- és lltium-sók úgy állíthatók eló, hogy a vegyületeket vizes vagy nemvizes közegben nátrium-, kálium- vagy litium-hidroxiddal reagáltatjuk. A kalcium-sók pedig úgy állíthatók elő, hogy a nátrium-, kálium- vagy lítium-sókat vizes vagy nemvizes közegben kalcium-kloriddal reagáltatjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, ugyancsak képezhetnek bázisos sókat, de nehezebben, mint az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, a kénatoraon aszimmetriacentrummal rendelkeznek, és igy optikailag aktívak. Ennél fogva ezek a vegyületek két optikai izomer (enantiomer) alakjában fordulnak elő. Ezenkívül azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2-R7 közül egy vagy több jelentése elágazó
3-4 szénatomos alkilcsoport (önmagában vagy más csoport részeként) további aszimmetriacentrumo(ka)t tartalmazhatnak, a 3-4 szénatomos alkilcsoportok jelenléte következtében. Az ilyen vegyületek ugyancsak két (vagy több) optikai izomer alakjában jelennek meg.
Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti valamennyi vegyület esetében ügy tekintjük, hogy az R1 és R4, illetőleg R2 és R3 szobahőmérsékleten oldatban egyenértékű. Ez a benzlmidazol mag tautomerizmusának tulajdonítható, amelynek következtében egyensúly áll fenn a két lehetséges alak között.
A találmány szerinti eljárás, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletekben
R1—R® jelentése, valamint X és Y jelentése azonos az (I) általános kép lettel kapcsolatban megadottal és L1 és L2 egyikének jelentése -SH csoport, a másiké pedig egy merkaptánnal kiszorítható kilépő csoport; és kívánt esetben (i) egy igy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben n értéke 1, és vagy (ii) egy gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sót ltépzünk.
A merkaptánnal kiszorítható L·1 kilépő csoportra példák a következők: halogén- (pl. klór-, bróm- vagy jód-) -atom; aril-szulfonil-oxi- (pl. toluol-szulfonil-oxi-) -, alkil-szulfonil-oxi- (pl. metán-szulfonil-oxi-) alkil-tio- (pl. metil-tio-) -, alkil-szulfinil- (pl. metil-szulfinil-) vagy alkil-szulfonil- (pl. metil-szulfonil-)- csoport.
A megfelelő L2 kilépő csoportok azonosak az lA-re megadottakkal, ezenkívül L2 jelentése lehet 1-4 szénatomos acil-oxi (pl. acetoxi-) - vagy hidroxilcsoport.
Ha a (II) általános képletű vegyületben L1 jelentése -SH csoport és a (III) általános képletű vegyületben L2 jelentése kilépő csoport, e vegyületek reakcióját bázisos körülmények között végezhetjük egy közömbös oldószer jelenlétében; a reakció hőmérséklete a szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között választható meg.
A megfelelő oldószerek közé tartoznak a rövidszénláncú alkoholok - pl. a metanol vagy az etanol -, a rövidszénláncú alkanolok vízzel alkotott elegyei vagy az éterek, pl. a dimetoxi-etán vagy a tetrahidrofurán.
A megfelelő bázisok a szakember számára nyilvánvalók; ilyenek pl. az alkálifém-hidroxidok - pl. a nátrium- vagy a káliura- hidroxid -, az alkálifém-alkoholátok - pl. a kálium-terc-butilát az alkálifém-hidridek pl. a nátrium- vagy a kálium-hidrid - vagy a tercier szerves aminok, pl. a trietil-amin.
A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre etanolban mint oldószerben, nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében.
Ügyelnünk kell arra - és ez a szakember számára nyilvánvaló hogy bázisos körülmények között L2 helyettesítőként hidroxil és acetoxi-csoporttól különböző csoportot alkalmazzunk, amilyen pl. a halogénatom, előnyösen a klóratom.
A reakció ezenkívül végezhető semleges körülmények között, egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén. Megfelelő oldószerekként az előzőekben említetteket alkalmazhatjuk.
Egy másik megoldás szerint, ha L2. jelentése hidroxil vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport, pl. acetoxi-csoport, a reakciót savas körülmények között hajthatjuk végre. A .megfelelő savas körülmények’ kifejezés jelentése a szakember számára nyilvánvaló; ilyen pl. a visszafolyató hűtő alatt való forralás hidrogén-bromidban, adott esetben ecetsav jelenlétében.
Ha a (II) általános képletű vegyületben L1 jelentése kilépő csoport és a (III) általános képletű bázisos vegyületben L2 jelentése -SH csoport, e vegyületek reakcióját bázisos körülmények között végezhetjük, amint ezt leírtuk olyan (II) és (III) általános képletű vegyületek esetére, amelyekben L1 jelentése -SH csoport és L2 jelentése kilépő csoport.
A reakció termékei olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0. Ezek a termékek olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidálhatok, amelyekben n ér-36 teke 1. Λζ oxidációt megfelelő oxidálószerekkel való reagáltatással végezzük. Megfelelő oxidálószcrck pl. a kővetkezők: salétromsav, hidrogén-peroxid, persavak, perészterek, ózon, dinil.rogén-letroxid, jód-benzol, N-halogén-szukcinamid, 1-lclór-bcnzotriazol, hipobalogcnidek - pl. a nátrium-hipoklorit vagy a Lerc-butil-hipokloriL -, u diazabiciklo-(2,2,2 )oklán-bróm komplex, nátrium-metaperjodát, szeléü-dioxid, mangári-dioxid, krómsav, cérium-ammónium-nilrát, bróm, klór, vagy a szulfuril-klorid. Λζ oxidálószer előnyösen m-kiór-perbenzoesav.
Az oxidációs reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek a szakember számára tiolok szulfoxidokká való oxidációjával kapcsolatban ismertek. A reakciót célszerűen közömbös oldószerben végezzük, -70 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Megfelelő oldószer pl. a következők valamelyike: aromás vagy klórozott szénhidrogének - pl. benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform -, észterek pl. az etil-acetát - vagy az éterek - pl. a dioxán -. A reakciót előnyösen diklór-metánban végezzük, -50 °C ós +20 °C közötti hőmérsékleten.
Az (1) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy só alakjában kapjuk meg, a kiindulási anyagok és a reakciókörülmények függvényében, lia a szabad vegyüIcthez juLunk, ez a szakember számára jól ismeri hagyományos eljárások segítségével alakítható sóvá. így pl. a vegyületet feloldhatjuk megfelelő oldószerben és az oldalhoz hozzáadhatjuk a kívánt savat vagy a bázist. Ha viszont egy sóhoz jutunk, ez ugyancsak a hagyományos eljárások segítségével alakíthatók át a szabad vegyületté, pl. egy megfelelő savval vagy bázissal végzett kezeléssel.
A racém keverékek a szokásos eljárások segítségével állíthatók eló és választhatók szél. Ilyen pl. az optikailag aktív oldószerből végzett, átkristályosítás vagy a nagyteljesítményű folyadók-affinitáskromatográfia (S. Λ1lenmark, B. Bomgrcn, II. Bárén és P. 0. Lagerslron, Arialylical Biochemistry, 136, 293297, 1984).
Λ (II) általános képletű benzimidazol közti termékek ismertek vagy a szakember által ismertekkel analóg eljárások segítségével állilhatók elö. Az olyan (II) állalános képletű vegyületek pl., amelyekben L1 jelentése -SU csoport, úgy állíthatók elö, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket szén-diszulfiddal reagáltatjuk alkálifém-hidroxidok jelenlétében, vagy kálium-etil-xantátLal (Org. Syn. 30, 56) ill. tio-foszgénnel végezzük a rakciót. Az olyan (II) általános képleLű vegyületeket, amelyekben b1 jelentése kilépő csoport - pl. halogénatom -, megfelelő olyan (11) általános képletű vegyületekból állíthatjuk elő, amelyekben L1 jelentése hidroxilcsoport, pl. foszfor-oxi-kloriddal végzett kezeléssel. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben L* jelentése hidroxilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű vegyületket foszgénnel reagáltatunk. Λ (IV) általános képletű vegyületek a következő helyeken leírtakkal analóg eljárásokkal állíthatók elö: 127763Λ sz. európai szabadalmi leírás, 2848531 sz, NSZKbeli szabadalmi leírás, Chemical Abstracts 60, 13352h, 1964 és Liebigs Ann. Chem. 730, p. 16-30, 1969.
A (III) általános képletű vegyületek újak. Ezek a szakember számára jól ismertekkel analóg eljárások segítségével állilhatók eló.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben L,2 jelentése -SH csoport, olyan (III) általános képletű vegyületekből állíthatók elé, amelyekben bz jelentése kilépő csoport, pl. halogénatom, pl. NaSH-nal való reagáltatás segítségével.
Az (I) általános képleLű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gátolják az exogén és endogén ólon stimulált, gyomorsav-kiválasztást és felhasználhatók a gyomor-bélrendszer elváltozásainak emlősökben, különösen emberben való kezelésére. Ilyen betegség pl. a gyomor- és diiodcuum-fekély és a Zollinger-Ellison szindróma.
Az (1) általános képletű vegyületek ezenkívül fclbasználhutók további olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében sejlvedő és/vagy kiválasztást gátló hatás kifejtése Jtívánatos, pl. gyomorhurutos betegekben, NSAID által indukált gyomorhurut és krónikus és túlzott mértékű alkoholfogyasztással együtt, járó gyomorhurut, gyomorfekélyek, akut felső gyomor-bélrendszeri vérzés esetében, vérzés megelőzésére a gyomor-bélrendszer felső szakaszában olyan betegekben·, akiknél fennáll a gyomor-nyálkahártya stresszel összefüggő károsodása kialakulásának veszélye, valamint a kockázati tényezők csökkentésére, amilyen pl. a gyomor savassága.
Feltételezzük, hogy emlősöknél való beadás után az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, kiválasztást gátló és sejtvédő aktivitásukat olyan (I) általános képletű vegyületekké való átalakulás után fejtik ki, amelyekben n érLcke 1.
Azt is feltételezzük, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, emlősöknek való beadás után kiválasztást gátló hatásukat úgy fejtik ki, hogy savas körülmények között egy másik, kémiailag reakcióképes származékká való átalakulás következik be.
A gyógyászati alkalmazás során a találmány szerinti vegyületeket rendszerint, a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában adagoljuk be. A találmriy tárgya tehát a gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás is, amely készítmények egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyá-48 szati szempontból elfogadható sóját és egy gyógyászati szempontból elfógadható vivöanyagot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a szokásos módon adhatók be, pl. orálisan, parenterálisan, rektálisan, transzdermálisan, inhalálással vagy bukkálisan.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek orális beadás esetén aktívak, folyadék - pl. szirup szuszpenzió vagy emulzió, tabletta, kapszula és pasztilla alakjában készíthetők ki.
Egy folyékony készítmény a vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját megfelelő folyékony hordozóval elkészített. szuszpenzió vagy oldat alakjában tartalmazza. Ilyen hordozók pl. a következők: etanol, glicerin, vízmentes oldószerek, pl. a poli(etilén-glikol), olajok, vagy a viz. Szuszpendálószereket, tartósítószereket, ízanyagokat és színezőanyagokat is adagolhatunk.
A tabletta alakú készítmény előállításához bármely megfelelő gyógyászati vivőanyag felhasználható, amelyet a szilárd készítmények előállításához általában alkalmaznak. Ilyen hordozóanyag pl. a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és a cellulóz.
A kapszula alakú készítmény a szokásos kapszulázási eljárásokkal állíthatók elő. Pl. a szokásos vivóanyagok alkalmazásával az aktív komponenst tartalmazó pelletek állíthatók elő és ezek kemény zselatin kapszulákba tölthetők be. Egy másik megoldás szerint valamilyen megfelelő gyógyászati vivóanyagokkal amilyenek pl. a vizes gumik, cellulózok, szilikátok vagy olajok - vagy vivőanyagokkal diszperziót vagy szuszpenziót állítunk elő és ezt a diszperziót vagy szuszpenziót betöltjük egy lágy zselatin kapszulába.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, savas közegben bomlásra hajlamosak, igy az ilyen vegyületeket tartalmazó tablettákat és kapszulákat előnyösen bélben oldódó bevonattal látjuk el annak érdekében, hogy a vegyületet megvédjük a savas közegben a gyomorban bekövetkező bomlástól, vagy jellegüknél fogva saválló kapszulákat használunk. Egy másik megoldás szerint a bélben oldódó bevonat oly módon biztosítható, hogy az aktiv komponenst tartalmazó pelleteket a kemény zselatin kapszulába való töltést megelőzően vonjuk be. Az enterális bevonat előállítása szempontjából megfelelőnek tekinthetők a gyógyászat területét. a szakember számára jól ismert anyagok, amilyen pl. a sellakk vagy az · vnionos filmképző polimerek - pl. a cellulóz-acetát-ftalát és a hidroxi-metil-cellulóz-ftalát stb., adott esetben egy lágyító jelenlétében.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy más szokásos eljárások is alkalmazhatók az ilyen vegyületek stabilitásának növelésére.
Az ilyen eljárások megválasztása a beviteli módtól függ; ilyen technikának tekinthetők pl. a stabil komplexek képzése pl. beta-ciklodextrinnel.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek parenterális (pl. injekcióval vagy infúzióval történő) beadás mellett aktívak, oldat vagy szuszpenzió alakjában készíthetők ki.
A parenterális beadásra alkalmas készítmény általában az aktív komponens steril vizes vivőanyaggal vagy parenterálisan elfogadható olajjal elkészített oldatából vagy szuszpenziójából áll. A vivóanyagok közé tartozik pl. a poli(etilén-glikol), poli(vinilpirrolidon), lecitin, mogyoróolaj vagy a szezámolaj.
Egy másik megoldás szerint az oldat liofilizálható, majd megfelelő oldószerrel közvetlenül az alkalmazás előtt újra előállítható az oldat.
Egy jellegzetes kúp-készítmény az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - amely rektális úton történő bevitel aktív - egy kötő- és/vagy kenőanyaggal együtt tartalmazza, amilyenek a polimer glikolok, a zselatinok vagy a kakaóvaj, más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viaszok vagy zsírok.
Egy tipikus transzdermális készítmények egy szokásos vizes vagy nemvizes vivöanyagot tartalmaz. Ilyenek pl. a krémek, kenőcsök, rázókeverékek vagy pépek, illetőleg a készítmény előállítható a gyógyszert tartalmazó tapasz, védőkötés vagy membrán alakjában.
Az inhalálásra szánt jellegzetes készítmény oldatot, szuszpenziót vagy emulziót tartalmaz és aeroszól alakjában vihető be, egy szokásos hajtóanyag - pl. diklór-difluor-metán vagy trifklór-fluor-metán - alkalmazásával.
A készítményt előnyösen egység-adagolási alakban szereljük ki. Orális bevitel esetében egy adagolási egység előnyösen 1250 mg (parenterális bevitel esetében pedig előnyösen 1-150 mg) (I) általános képletű vegyületet vagy szabad bázis alakban számított mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületeket rendszerint gyomor-bélrendszerbeli megbetegedések vagy más, a gyomor savassága által súlyosbított elváltozások kezelésére adjuk be a betegeknek. Felnőtt beteg esetében a napi adagolási rendszer úgy alakítható ki, hogy y.l. orálisan 1-500 mg-ot (előnyösen 1250 mg-ot), vagy intravénásán, szubkután vagy intramuszkularisan 1-500 mg-ot (előnyösen 1-150 mg-ot) adunk be az (I) általános képletű vegyületből vagy bázisként számított, gyógyászati szempontból elfogadható sójából. A vegyületet napi 1-4 alkalommal
-510 adagoljuk be. A vegyületeket célszerűen folyamatos terápia keretében alkalmazzuk, amelynek időtartama pl. egy hót vagy ennél hosszabb idő.
A találmány szerinti vegyületek ezenki'vül együtt alkalmazhatók más aktív komponensekkel, pl. savközömbösitő szerekkel (így magnézium-karbonáttal vagy magnézium-hidroxiddal és aluminium-hidroxiddal), nem-szteroid gyulladás gátló gyógyszerekkel (amilyen pl. az indometacin, aszpirin vagy a naproxen), szteroidókkal vagy nitrit-megkótőkkel (amilyen pl. az aszkorbinsav és az amino-szulfonsav), vagy más, a gyomorfekély kezelésére használt gyógyszerekkel, pl. pirenzipinnel, prosztanoidokkal (pl. 16,16-dimetil-PGEz-vel) vagy hisztamin H2 antagonistókkal, pl. cimetidinnel.
A kővetkező példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A hőmérsékleteket °Cban adjuk meg.
1. példa
Az 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) 57 g metoxi-acetamidin-hidrokloridot és 150,5 g etil-formil-acetát- nátrium sót 670 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenziót 3 napon ót szobahőmérsékleten kevertetjük. A térfogatot csökkentjük és az oldatot megsavanyítjuk, nétrium-kloriddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. MgSOí fölött való szárítás után a kivonatokat bepároljuk. így szilárd anyagot kapunk, amelyet éterrel eldörzsölve 53,5 g 2-metoxi-metil-4-pirimidonhoz jutunk, o.p. 125-127 °C.
(ii) 1,73 g 2-metoxi-metil-4-plrimidon és 20 ml foszforoxiklorid keverékét visszafolyató hütő alatt 30 percen át forraljuk. A keveréket bepároljuk, a termékhez jeges vizet adunk és a pH-t NaOH adagolásával 14-re emeljük. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat MgSOí felett szárítjuk és bepóroljuk. Olaj alakjában 1,72 g 2-metoxi-metil-4-klór-pirimidint kapunk és ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
(iii) 6,17 ml piperidint 40 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 4,71 g 2-metoxi-metil-4-klór-pirimidin 40 ml diklór-metánnal elkészített oldatához. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után a keveréket 1 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldatot vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, CHCb), így olaj alakjában 4,49 g 2-metoxi-metil-4-piperidino-pirimidint kapunk.
(iv) 3,35 g 2-metoxi-metil-4-piperidino-pirimidint 60 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, csepegtetve, 0-5“-on, nitrogén alatt 6,1 ml bór-tribromidot adunk. 30 perc elteltével a keveréket jégre öntjük, a pH-t NaOH adagolásával 13-ra emeljük és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat K2CO3 fölött szárítjuk és a térfogatot csökkentjük. Éter hozzáadására 2,78 g 2-hidroxi-metil-4-piperidino-pirimidin válik ki kristályos szilárd anyag alakjában, o.p. 92-93°.
(v) 2,66 g 2-hidroxi-metil-4-piperidinopirimidint 20 ml kloroformban oldunk, sós jeges fürdőben lehűtjük és az oldathoz kevertetés közben, csepegtetve 3,01 ml tienil-kloridot adunk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 2,5 órán át kevertetjük. Az oldatot jégre öntjük, a pH-t NaOH adagoláséval kb. 8-ra emeljük és a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és bepároljuk. Labilis olaj alakjában 2,92 g 2-klór-metil-4-piperidino-pirimidint kapunk és ezt azonnal felhasználjuk.
(vi) 2,89 g 2-klór-metil-4-piperidino-pirimidin és 2,46 g 2-merkapto-5-metoxi-benzimidazol 40 ml etanollal elkészített szuszpenzióját 15 ml IN NaOH hozzáadása után szobahőmérsékleten 16 órán ót kevertetjük. Bepórlás utón a maradékot vízzel mossuk és acetonitriíből átkristályosítjuk. 3,5 g 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzímidazolt kapunk, o.p. 145-147°.
2. példa
Az 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
1,69 g m-klór-perbenzoesavat 25 ml diklór-metánban oldunk és ezt az oldatot kevertetés közben hozzáadjuk 3,48 g 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol 75 ml diklór-metánnal elkészített, -30 és -35° közé lehűtött oldatához. 1,5 óra után -20°-on 0,34 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk. Újabb 30 perc elteltével ammóniát vezetünk át a reakcióelegyen és a kicsapódott szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk és ez utóbbit kloroformmal visszamossuk. Az egyesitett szerves fázisokat K2CO3 fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 2% MeOH-NH3/CHCl3). 3.28 g 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirlmldinll-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk, olaj alakjában.
3. példa
Az 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol-kalciumsó.2,5H2O előállítása
3,28 g 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazolt megosztunk 20 ml diklór-metán, 20 ml víz és
-612
8,83 ml IN NaOH között. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig szűrjük és 0,97 g CaCh.6H2O 10 ml vizzel elkészített oldatéval kezeljük. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. A cim szerinti vegyületet (1,89 g) kapjuk, o.p. 204-206° (bomlik).
A C36HMCaNio04S2.5HzO képletre talált: C 52.30 H 5.43 N 16.71 S 7.71%;
számított: C 52.34 H 5.19 N 16.96 DS 7.76%.
4. példa
Az 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) 12,67 g morfolint és 7,69 g 2-metoxi-metil-4-klór-pirimidint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 1 órán ét visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Lehűlés után a keveréket 100 ml vizzel kezeljük, a pH-t 8-ra állítjuk be (cc. sósavval) és az elegyet kloroformmal extraháljuk. K2CO3 fölött való szárítás után a kivonatokat bepároljuk és a maradékot kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, CHCb/metanol). Olaj alakjában 5,4 g 2-metoxi-metil-4-morfolinopiriraidint kapunk.
(ii) 9,02 g bór-tribromidot 100 ml diklór-metánban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve, -25°-on, nitrogén alatt hozzáadjuk egy kevertetett oldathoz, amely 4,99 g 2-metoxi-metil-4-morfolino-pirimidint tartalmaz 50 ml diklór-metánban. 15 perc elteltével a keveréket 0-5°-ra hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át ezen a hómérsékleten állni hagyjuk. Jégreöntés után a pH-t 14-re állítjuk be - NaOH adagolásával -, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist tovább extraháljuk kloroformmal, az egyesített kivonatokat K2CO3 fölött szárítjuk és be poroljuk. A maradékot . éterrel dörzsöljük el. 3,16 g 2-hidroxi-metil-4-morfolino-pirimidint kapunk, kristályos szilárd anyag alakjában; o.p. 76-78°.
(iii) 2-hidroxi-metil-4-raorfolino-pirimidint 30 ml kloroformban oldunk, az oldatot jégfürdöben lehűtjük és kevertetés közben csepegtetve hozzáadunk 3,4 ml tionil-kloridot. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot kis térfogatra pároljuk be, majd a maradókhoz kevertetés közben étert adunk. Kristályos szilárd anyag alakjában 3,8 g 2-klór-metil-4-morfolino-pirimidin-hidrokloridot kapunk, o.p. 214-216°.
(íy) 3,65 g 2-klór-metil-4-morfolino-pirimidin-hidroklorid és 2,63 g 2-merkapto-5-metoxi-benzimidazol keverékéhez 6,42 ml 5N nátrium-hidroxidot csepegtetünk, kevertetés közben. A kevertetést 1,5 órán át folytatjuk és a keveréket további 16 órán át állni hagyjuk. Bepárlás után a szilárd maradékot vízzel mossuk és acetonítrilből átkristályosit8 juk. 4,09 g 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, o.p. 188-192°.
5. példa
Az 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
Ha a 2. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt 3,53 g 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirímidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazollal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiséget alkalmazzuk, 2,58 g 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk, o.p. acetonítrilből 154-156° (bomlik).
A C17H19N5O3S képletre talált: C 54.85 H 5.11 N 18.64 S 8.61%;
számított: C 54.68 H 5.13 N 18.76 S 8.59%.
6. példa
Az 5-metoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha az 1. példa (iii) lépése szerinti eljárásban piperidin helyett 8,51 ml pirrolidint alkalmazunk és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, olaj alakjában 8,49 g 2-metoxi-metil-4-pirrolidino-pirimidint kapunk.
(ii) Ha az 1. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 2-metoxi-metil-4-piperidino-pirimidin helyett 8,31 g 2-metoxi-metil-4-pirrolidino-pirimidint alkalmazunk és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 6,72 g 2-hidroxi-metil-4-pirrilidino-pirimidint kapunk; o.p. 114-116°, éterből.
-(iii) Ha a 4. példa (iii) lépése szerinti eljárásban a 2-hidroxi-metil-4-morfoUno-pirimidint 3,0 g 2-hidroxi-metil-4-pirrolidino-piriraidinnel helyettesítjük és a többi reagensből' a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 3,72 g 27klór-:metil-4-pirrolidino-pirimidin-hidrokloridot kapunk, o.p. 186-189°.
(iv) Ha a 4. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 2-klór-metil-4-morfolino-pirimidin-hidrokloridot 3,61 g 2-klór-metil-4-pirrolídino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,03 g 5-metoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. 199-202°, etanoltól.
7. példa
Az 5-raetoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metilszulf inil)- (IH )-benzimidazol előállítása
-714
Ha a 2. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt 3,92 g 5-metoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil- metil-tio ) - (IH)- b e nzimidazollal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 2,88 g 5-metoxl-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metil-szulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. acetonitrilből 175-177° (bomlik). A C17H19N5O2S képletre talált: C.57.01 H 5.35 N 19.50 S 9.08%;
számított: C 57.12 H 5.36 N 19.59 S 8.97%.
8. példa
Az 5-metoxi-2-(4-dimetilamino- 2- pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (1) 7,54 g 2-metoxi-metil-4-klór-pirimidint 100 ml etanolban oldunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük és kevertetés közben, csepegtetve hozzáadunk 45 ml 33 t%-os etanolos dimetil-amin oldatot. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 16 órán ét állni hagyjuk. Bepárlás után a maradékot 100 ml vizzel kezeljük és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat K2CO3 felett szárítjuk és bepároljuk. 7,41 g 2-metoxi-metil-4-dimetilamino-pirimidint kapunk, olaj alakjában.
(ii) Ha az 1. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 2-metoxi-metil-4-piperidino-pirimidint 7,2 g 2-metoxi-metil-4-dimetilamino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 5,7 g 2-hidroxi-metil-4-dimetil-amino-pirimldint kapunk, o.p. éterből 83-84°.
(iii) Ha a 4. példa (iii) lépése szerinti eljárásban a 2-hidroxi-metil-4-morfolino-pirimidint 5,35 g 2-hidroxi-metil-4-dimetil-amino-pirimidirinél helyettesítjük éa a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 7,39 g 2-klór-metil-4-dimetil-amino-pirimidln-hidrokloridót kapunk; o.p. 204-206°, éterből.
(iv) Ha a 4. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 2-klór-roetil-4-morfolino-pirimidin-hidrokloridot 3,7 g 2-klór-metil—4-diraetil-amino-pirimidln-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,41 g 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, o.p. etanolból 182-183°.
9. példa
Az 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
Ha a 2. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(4-piperidinö-2-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt 4,25 g 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-piriraidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazollal helyettesítjük és a többi reagensből moláris mennyiséget alkalmazzuk, 2,67 g 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-pirimidinil-metil-szulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk;
o.p. acetonitrilből 138-140° (bomlik).
A C15H17N5O2S képletre talált: C 54.46 H 4.97 H 21.07 S 9.56%;
számított: C 54.36 H 5.17 N 21.13 S 9.68%.
10. példa
Az 5-metoxi-2-(5-raetil-6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) 60 g 2-metil-3-keto-4-metoxi-vajsav-etilésztert és 39,06 g formamidin-acetátot 150 ml metanolban oldunk és nitrogén alatt nátrium-metilát oldattal kezeljük, amelyet 17,42 g nátriumból ’és 225 ml metanolból állítottunk elő. Az elegyet 23 órán át 50°-on kevertetjük, bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a pH-t sósavval 7-re állítjuk be. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat MgSOí fölött azáritjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el; Így 38,72 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-hidroxi-pirimidint kapunk, o.p. 139-140°.
(ii) 38,40 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-hidroxi-pirimidint 273 ml foszfor-oxikloriddal kevertetünk szobahőmérsékleten, 24 órán ét. A keveréket bepároljuk, a maradékohoz pedig jeges vizet adunk, és a pH-t NaOH-dal 11,5-re állítjuk be. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat MgSOí fölött szárítjuk és bepároljuk. 38,23 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-klór-pirimidint kapunk olaj alakjában, amely 5°-ra való hűtés hatására megszilárdul (o.p. 37-38°). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(iii) 15 ml piperidint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 5 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-klór-pirimidin 40 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatához. A keveréket 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és a visszamaradó olajhoz vizet adunk. A pH-t sósavval 7,5-re állítjuk be és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat K2CO3 fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 3,08 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidint kapunk; ez 5°-ra való hűtés hatására megszilárdul (o.p. 45-47°).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(iv) 8,9 ml bór-tribromidot 25 ml diklór-metánban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve, nitrogén alatt 0-5°-on hozzáadjuk 5 g
-816
4- metoxl-metil-5-metll-6-piperidino-pirimidin 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatához. További 2 óra után a keveréket jégre öntjük, a keverék pH-ját NaOH-dal 13-ra állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat K2CO3 fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el; igy 3,80 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-píperidino-pirimidint kapunk kristályos szilárd anyag alakjában. O.p. 79-81°.
(v) 4,5 ml tionil-kloridot 30 ml kloroformban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 4,24 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin 30 ml kloroformmal elkészített, sós jégfürdÓben lehűtött oldatéhoz. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 22 órán át kevertetjük. Az oldat bepárlása után üvegszerű anyag marad vissza, amelyet dietil-éterrel dörzsölünk el. 5,24 g 4-klór-metil-5-metil-6-piperidlno-pirimidin-hidrokloridot kapunk, o.p. 182-184°.
(vi) 4,63 g 4-klór-metil-5-metil-6-piperi~ dlno-pirimidin-hidrokloridot és 3,18 g 2-mer~ kapto-5-metoxi-benzimidazolt 180 ml etanolban szuszpendálunk és a keveréket 5 órán át 50°-on tartjuk. Az oldat bepárlásóval üvegszerű maradékhoz jutunk, amelyhez vizet adunk. A szuszpenziót pH 13-ra állítjuk be NaOH-dal, majd kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat K2CO3 . felett szárítjuk és bepároljuk. Üvegszerű maradékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositunk. 5,67 g
5- metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, o.p. 94-96°.
11. példa
Az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
2,16 g m-klór-perbenzoesavat 40 ml diklór-metánban oldunk és ezt az oldatot ke-, vertetés közben hozzáadjuk 4,0 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol 110 ml diklór-metánnal elkészített, -40° és -50° közé lehűtött oldatához. 1 órán át -40°-on való állás után a reakcióelegyen ammóniát vezetünk át és a kivált szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és az üvegszerű maradékot acetonitrillel dörzsöljük el. 2,66 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk, o.p. 87-89°.
A Ci9H23N5O2S.0,5H2O képletre talált: C 58.22 H 5.87 N 17.78 S 8.43%;
számított: · C 57.93 H 6.12 N 17.78 S 8.14%.
12. példa
Az 5-metoxi-2-(5-metil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha a 10. példa (iii) lépése szerinti eljárásban a piperidint 12,20 ml pirrolidinnel, a tetrahidrofurán oldószert 1,4-dioxónnal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, olaj alakjában 5,52 g 4-metoxi-metil-5~metil-6-pirrolidino-pirimidint kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(ii) Ha a 10. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidint 5,4 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-pirrolidino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,11 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-pirrolidino-pirimidint kapunk, o.p. 112-114°, dietiléterből.
(iii) Ha a 10. példa (v) lépése szerinti eljárásban a 4-hidroxi-metil-5-metil-6-piperldino-pirimidint 3,90 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-pirrolidino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,88 g 4-klór-metil-5-metil-6-pirrolidino-pirimidin-hidrokloridot kapunk, o.p. 173-175°.
(iv) Ha a 10. példa (vi) lépése szerinti eljárásban a 4-klór-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin-hidrokloridot 4,80 g 4-klór-metil-5-metil-6-pirrolidino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk,
5,78 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, o.p. acetonitrilből 104-106°.
13. példa
Az 5-metoxi-2-(5-metil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metiszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása · ,·
Ha a 11. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt 5-metoxi-2-(5-raetil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lll)-benzimidazollal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 3,33 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metil-szulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. acetonitrilből 144-146° (bomlik).
A C18H21N5O2S képletre talált: C 58.14 H 5.70 N 18.66 S 8.57%;
számított: C 58.20 H 5.70 N 18.85 S 8.63%.
-918
14. példa
Az 5-metoxi-2-(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-raetil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha a 10. példa (iii) lépése szerinti eljárásban a piperidint 12,9 ml morfolinnal és a tetrahidrofuránt mint oldószert 1,4-dioxánnal helyettesítjük, a többi reagensből pedig a megfelelő moláris mennyiséget alkalmazzuk, olaj alakjában Ő,81 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-morfolino-pirimidint kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(ii) Ha a 10. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidint 5,77 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-morfolino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 3,46 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-morfolino-pirimidint kapunk; o.p. petroléterből (40/60) 66-68°.
(iii) Ha a 10. példa (v) lépése szerinti eljárásban a. 4-hidroxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidint 3,25 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-morfolino-piridinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,22 g 4-klór-metil-5-metil-6-morfollno-pirimidin-hidrokloridot kapunk) o.p. dietil-éterből 188-190° (bomlik).
(iv) Ha a 10. példa (vi) lépése szerinti eljárásban a 4-klór-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin-hidrokloridot 4,17 g 4-klór-metil-5-metil-6-morfolino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,51 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-metil-tio)-{lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. 129-131°, etilacetátból.
15. példa
Az 5-metoxi-2-(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
Ha a 11. példában az 5-metoxi-2-(5-metil-6-pipei;idino-4-pirimIdinil-metÍl-tio)-(lH)-benzimidazolt 5-metoxi-2-(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-metil-tio)- (IH )-b enzimidazollal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiséget alkalmazzuk, 2,67 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-raetilszulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. 176-178° acetonitrilből (bomlik).
A C18H21N5O3S képletre talált: C 55.74 H 5.40 N 17.96 S 8.17%;
számított: C 55.80 H 5.46 N 18.08 S 8.28%.
16. példa
Az 5-metoxi-2-(5-metil-6-dimetil-amino-4-pirlmidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha a 8. példa (i) lépésében a 2-metoxi-metil-4-klór-pirimidint 5,0 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-klór-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,77 g 4-metoxi-metil-5-metil-6-dimetil-amino-pirimidint kapunk olaj alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(ii) Ha a 10. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin helyett 4,7 g 4-metoxi-metil-5-metii-6-dimetil-amino-pirimidint veszünk és a többi reagensből a megfelelő moláris menynyiségeket alkalmazzuk, 3,52 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-dimetil-amino-pirimidint kapunk, o.p. petroléterből (40/60) 46-48°.
(iii) Ha a 10. példa (v) lépése szerinti eljárásban a 4-hidroxi-raetil-5-metil-6-piperidino-pirimidint 3,35 g 4-hidroxi-metil-5-metil-6-dimetil-amino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,30 g 4-klórmetil- 5- metil-6- dimetil-amino-pirimidin-hidrokloi-idot kapunk; o.p. dietil-éterből 176-178°.
(iv) Ha a 10. példa (vi) lépése szerinti eljárásban a 4-klór-metil-5-metil-6-piperÍdino-pirimidin-hidrokloridot 4,20 g 4-klór-metil-5-metil-6-dimetil-amino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, kromatografálás után (szilikagél, CHCh/MeOH) 5,28 g 5-metoxi-2-(5-metil-6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, üvegszerű anyag alakjában.
17. példa
Az 5-metoxi-2-( 5-metil-6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
Ha a ll. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt 3,86 g 5-metoxi- 2- (5-me til-6- dimetil-amino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazollal helyettesítjük és a többi reagensből megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazunk, 3,36 g 5-metoxi-2-(5-metil- 6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. 141-143°, acetonitrilből (bomlik).
A CisIIiüNsChS képletre talált: C 55.43 H 5.64 N 20.14 S 9.25%;
számított: C 55.63 H 5.54 N 20.27 S 9.28%.
-1020
18. példa
Az 5-metoxi-2- (6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha a 10. példa (i) lépése szerinti eljárásban a 2-metil-3-keto-4-metoxi-vajsav-etilésztert 35,75 g 3-keto-4-metoxi-vajsav-etilészterrel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 13,35 g 4-metoxi-metil-6-hidroxi-pirimidint kapunk; o.p. 159-161°, dietil-éterból.
(ii) Ha a 10. példa (ii) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-hidroxi-pirimidint 15,40 g 4-metoxi-metil-6-hidroxi-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiséget alkalmazzuk, 16,77 g 4-metoxi-metil-6-klór-pirimidint kapunk; o.p. 34-36°. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(iii) Ha a 10. példa (iii) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-klór-pirimidint 4,0 g 4-metoxi-metil-6-klór-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, olaj alakjában 4,88 g 4-metoxi-metil-6-piperidino-pirimidint kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(iv) Ha a 10. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-piriraidint 4,70 g 4-metoxi-metil-6-piperidino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 3,67 g 4-hidroxi-metil-6-piperidino-pirimidint kapunk; o.p. 70-72°, dietil-éterböl.
(v) Ha a 10. példa (v) lépése szerinti eljárásban a 4-hidroxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidint 3,56 g 4-hidroxi-metil-6-piperidino-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 4,55 g 4-klór-metil-6-piperidino-pirimidin-hidrokloridot kapunk; o.p.
187-189°, dietil-éterból.
(vi) Ha a 10. példa (vi) lépése szerinti eljárásban a 4-klór-metíl-5-metíl-6-piperidíno-pirimidin-hidrokloridot 4,47 g 4-klór-metil-6-piperidino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, kromatografálás után (szilikagél, CHCb/MeOH) 5,72 g 5-metoxi-2-(6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, üvegszerű anyag alakjában.
19. példa
Az 5-metoxi-2-(6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
Ha a 11. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(5-metíl-6-píperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt 4,12 g 5-metoxi-2-(6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazollal helyettesítjük, és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 2,44 g 5-metoxi-2-(6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)- (IH )-benzimidazolt kapunk, o.p. 98-101°, etil-acetátból.
A CieH2iNsO2S.0, 33 Et0Ac.0,18H2O képletre talált: C 57.44 H 5.93 N 17.29 S 7.90%;
számított: C 57.47 H 5.99 N 17.36 S 7.95%.
20. példa
Az 5-metoxi-2-(6-pirrolidino-4-pirimidir.il-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha a 18. példa (iii) lépése szerinti eljárásban a piperidin helyett 10,4 ml pirrolidint veszünk és a többi reagenst megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 4,65 g 4-metoxi-metil-6-pirrolidino-pirimidint kapunk, olaj alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
(ii) Ha a 10. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin helyett 4,80 g 4-metoxi-metil-6-pirrolidino-pirimidÍnt veszünk és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 3,84 g 4-hidroxi-metíl-6-pirrolidino-pirimidint kapunk; o.p. 136-139°, dietil- éterből.
(iii) Ha a 10. példa (v) lépése szerinti eljárásban a 4-hidroxi-metil-5-metil-6-pipéridino-pirimidin helyett 4-hidroxi-metil-6-pirrolidino-pÍrimidint veszünk és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 4,66 g 4-klór-metil-6-pirrolidino-pirimidin-hidrokloridot kapunk; o.p. 180182°, dietil-éterből (bomlik).
(iv) Ha a 10. példa (vi) lépése szerinti eljárásban a 4-klór-metíl-5-metíl-6-piperidino-pirimidin-hidrokloridot 4-klór-metil-6-pirrolidino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a töbhi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 6,41 g 5-metoxi-2-(6-pirrolidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk, üvegszerű anyag alakjában.
21. példa
Az 5-metoxi~2-(6-pirrolidino-4-pirínndinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítása
Ha a 11. példa szerinti eljárásban az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperldino-4-pirimidinil-raetil-tio)-(lH)-benzimidazol helyett 4,0 g 5-rnetoxi-2-(6-pirrolidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt veszünk és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 2,79 g 5-metoxi-2-(6-pirrolidino-4 -pirimidínil-metil3zulfinil)-( IH )-benzimida12
-1122 zolt kapunk, o.p. 95-97°, acetonitrilből (bomlik).
A Ci?Hi9N5O2S.0,04CH2Cl2.0,67H2O képletre táléit: C 55.01 H 5.68 N 18.72 S 8.64%;
számított: C 54.85 H 5.52 N 18.78 S 8.59%.
22. példa
Az 5-metoxi-2-(6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol előállítása (i) Ha a 8. példa (i) lépése szerinti eljárásban a 2-metoxi-metil-4-klór-pirimidint 4,0 g 4-metoxi-metil-6-klór-pirimidinnel helyettesítjük és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 4,1 g 4-metoxi-metil-6-dimetil-amino-pírimidint kapunk alacsony olvadáspontú (42-44°) szilárd anyag alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(ii) Ha a 10. példa (iv) lépése szerinti eljárásban a 4-metoxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin helyett 4,06 g 4-metoxi-metil-6-dimetil-amino-pirimidint veszünk és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 3,05 g 4-hidroxi-metil-6-dimetil-amino-pirimidint kapunk; o.p. 137-139°, dietil-éterből.
(iii) Ha a 10. példa (v) lépése szerinti eljárásban a 4-hidroxi-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin helyett 2,95 g 4-hidroxi-metil-6-dimetil-amino-pirimidint veszünk és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, 3,97 g 4-klór-metil-6-dimetil-amino-pirimidin-hídrokloridot kapunk; o.p. 225-226°, dietil-éterből.
(iv) Ha a 10. példa (vi) lépése szerinti eljárásban a 4-klór-metil-5-metil-6-piperidino-pirimidin-hldrokloridot 3,90 g 4-klór-metil-6-dimetil-amino-pirimidin-hidrokloriddal helyettesítjük és a többi reagenst a megfelelő moláris mennyiségben alkalmazzuk, üvegszerű anyag alakjában 5,80 g 5-metoxi-2-(6-diraetil-araino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazolt kapunk.
23. példa
Az 5-metoxi-2-(6-dimetil-amino-4-pirimidxnil-metilszulfinil)- (IH)- b enzxmi dazol előállítása
Ha a 11. példa szerinti eljárásban 4,0 g 5-metoxi- 2- (6- d ime til-amino-4-pirimidinil- metil-tio)-(lH)-benzimidazollal helyettesítjük az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metil-tio)-(lH)-benzimidazol és a többi reagensből a megfelelő moláris mennyiségeket alkalmazzuk, 3,06 g 5-metoxi-2-(6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metilszulfinxl)-(lH)-benzimidazolt kapunk; o.p. 104-106°, acetonitrilből.
A Ci5Hi7N5O2S.0,23CH3CN képletre talált; C 54.45 H 5.33 N 21.51 S 9.23%;
számított: C 54.48 H 5.24 N 21.50 S 9.41%.
A. példa
Orális bevitel céljából tablettát készítünk oly módon, hogy egy 9 mm-es tablettára számítva a következő anyagmennyiségeket keverjük össze:
mg/tabletta
| (I) általános képletű vegyület | 100 |
| mannit | 153 |
| keményítő | 33 |
| poli(vinil-pirrolidon) | 12 |
| mikrokristályos cellulóz | 30 |
| magnézium- sztearát | 2 |
| 330 mg | |
| Ha az aktív komponens olyan | (I) általános |
| képletű vegyület, amelyben n | értéke 1, a |
tablettát bélben oldódó bevonattal látjuk el.
B. példa
Orális beadásra szánt pellet alakú készítményt állíthatunk elő oly módon, hogy a kővetkező anyagokból a szokásos módon pelleteket képezünk:
t% (I) általános képletű vegyület 80 mikrokristályos cellulóz 10 nátrium-karboxi-metil-ceHulóz 2 laktóz 8
Ha az aktív komponens olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, a pelleteket a kemény zselatin kapszulába való töltés előtt enterális bevonattal látjuk el.
C. példa
Parentarális bevitel céljából injekciós készítményt állítunk elő a következők összekeverésével:
t%
1. példa szerinti vegyület 1-5 poli(etilén-glikol) 40 etanol 10 viz pro inj. EP 100 ml-re
Az oldatot ezután megfelelő módon sterilezzük és 2 vagy 5 ml-es ampullákba vagy fiolákba töltjük, majd ezeket leforrasztjuk.
D. példa
Parenterális bevitelre liofilizátumot amelyből az oldat visszaálítható - állítunk elő a következekből:
t% (I) általános képletű vegyület, só alakban 1-5 mannit 3
NaCl izotóniás oldatként való az újra-oldáshoz szükséges mennyiségben víz 100-ra
-1224
Az oldatot megfelelő módszerrel sterilezzük, majd 5 ml-ea adagokat 15 ml-es fiolákba töltünk és az oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumból az oldat megfelelő vivőanyaggal - pl. vizzel -, puffer-oldattal vagy társ-oldószerek keverékével állítható újra elö._
Biológiai adatok
A gyomorsav-kiválasztás gátlását a kővetkező vizsgálati eljárásokkal mutathatjuk ki:
A. K* által stimulált ATP-áz aktivitás
Egy egyetlen, magas koncentrációban (1 mM) vett (I) általános képletű vegyület hatását a H*-K*-ATP-ázra pH 6,1-en és pH 7,4-en határozzuk meg. Egyes kitüntetett (I) általános képletű vegyületeket egy egész koncentráció tartományban megvizsgálunk, az ICso értékek pH 6,1-en és 7,4-en való meghatározására.
(i) Liofilizált gyomor vesicula előállítása
H*-K‘-ATP-áz
Malac funduá nyálkahártyából, ennek liofilizált gyomor vesiculájából Saccomani és munkatársai (Biochem. Biophys. Acta, 465, 311, 1977) módszere szerint állítjuk eló az Η*-Κ*-ΑΤΡ-άζ1.
(ii) A K* stimulált ATP-áz aktivitás (I) általános képletű vegyületeket elő-inkubálunk az (i) lépésből származó H*-K+-ATP-áz készítménnyel: 30 Mg/ml fehérje 10 mM Pipes/trisz pufferben, pH 6,1 és 7,4.
perc elteltével - 37“-on - az elő-inkubáláshoz használt reakcióelegyet a vizsgálathoz vett pufferrel ötszörösére hígítjuk, az ATP-áz reakció megindítására. A vizsgálati körülmények: 100 mM Pipes/trisz, 2 mM
MgCh, 10 mM KC1, 5 pg/ml nigericin, 2 mM Na2-ATP, pH 7,0. 37°-on 15 percen át tartó inkubálás után a felszabadult szervetlen foszfátot Yoda & Hokin módszerével (Biochem. Biophys. Rés. Com. 40, 9. 880, 1970) határozzuk meg. A nigericint metanolban oldjuk, amely a 0,5%-os végkoncentrációban nem befolyásolja az enzimaktivitást.
Ugyancsak meghatározzuk ugyanilyen koncentrációjú (I) általános képletű vegyület hatásét (H*-K+-ATP-áz készítménnyel pH 7,4en az előbbiek szerint elő-inkubálva) 100 μηΜ szervetlen foszfát kinyerésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket a kísérlet megkezdésekor dimetil-szulfoxidban, poli(etilén-glikol)ban (400 típus) vagy Pipes/trisz pufferben oldjuk. Egyik ilyen oldószer sem befolyásolja a vizsgált koncentrációban a K*-ATP-áz aktivitást.
(iii) Eredmények
Azt találtuk, hogy a 3. példa szerinti vegyület pH 6,1-en és 7,4-en gátolja a kálium által stimulált H*-K*-ATP-ázt.
B. Aminopirin (AP) felhalmozódás az ép gyomor mirigy ben
Egyetlen koncentrácóban (100 μια) meghatároztuk (I) általános képletű vegyületek hatását ép nyúl gyomormirigyekbon a dibutiril-cAMP által stimulált AP metabolizmusra. Kitüntetett (I) általános képletű vegyületeket egy koncentráció-tartomé nyban vizsgáltunk, az TCso értékek meghatározására.
(i) Az ép gyomormirigyek előkészítése
Az ép gyomormirigyeket New Zealend fajtájú fehér nyulakból Bergindh és munkatársai módszerével (Acta Physio. Scand. 96,
p. 150, 1976) állítjuk elő. A gyomor nyálkahártyából lekapart anyagot 37°-on 45-60 percen ét kezeljük Collagenasa-zal (100 egység, 1. típus, Sigma) és a törmelék szűrésével és ülepítésével elkülönítjük a mirigyeket.
(ii) AP felhalmozódás
A vizsgálandó vegyületeket a mirigyekkel és 300 μΜ dibutiril-cAMP-vel 30 percen át inkubáljuk 37 °C-on. Az inkubáláshoz használt közeg a következőket tartamazza: 132,5 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,0 mM NaH2PO<, 5,0 mM Na2HPO4, 1,2 mM MgSCU, 1,0 mM CaCl2, 11,1 mM glukóz, 2,0 mg/ml nyúl-albuirin, 10 ug/ml fenolvörős, kb. 0,3 pM/HC) aminopirin (110 mCi/mmól), pH 7,4.
Inkubálás után a mirigyeket centrifugálissal eltávolítjuk és a felülúszót leöntjük róluk. A mirigyeket szárítjuk, lemérjük és NaOH-ban oldjuk. A radioaktivitásnak a felülúszó és a mirigyek között való megoszlását használjuk fel ezután arra, hogy Berglindh és munkatársai módszere szerint (Acta Physiol. Scand. 97. p. 401, 1976) szerint kiszámítsuk az Ap arányt.
Az ICso érték a vegyületnek az a menynyisége, amelyre az aminopirin stimulált felhalmozódása.· 50%-os gátlásához szükség van.
(iii) Eredmények
A, vegyületre vonatkozó
| ι sorszáma | ICso (μΜ) |
| 3 | 16.00 |
| 7 | 2.44 |
| 9 | 1.20 |
| 11 | 6.15 |
| 13 | 0.22 |
| 15 | 5.00 |
| 17 | 3.33 |
| 19 | 2.64 |
C. Perfundált patkány gyomor-üreg próba (hisztaminnal stimulált gyomorsav-kiválasztás)
A Ghosh & Schild által leirt eljárás (Br. J. Pharmacol. 13, p. 54, 1958) módosításával a következő EDso értékeket kaptuk intraduodenális (i.d.) vagy intravénás (i.v.) bevitel ’.;tán:
-1326
A vegyületre vonatkozó példa sorszáma
Beviteli mód
EDso μπιόΐ/kg
i.v. 1.4
i.d. 2.4
i.d. 2.8
Egyik előbbi kísérlet kapcsán sem figyeltük meg a toxicitás nyilvánvaló jeleit.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sóik előállítására - e képletben
RL-R4 közül az egyik 1-4 szénatomos alkoxiesoport, a többi hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1,
Rs és R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R5 és R® a hordozó nitrogénatommal együtt Ι-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képez és
X és Y közül az egyik jelentése nitrogénatora, a másiké pedig =CR7 csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben n értéke 0, egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáitatunk - e képletben
R’-R®, X és Y jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott és
L1 és L2 közül az egyik jelentése -SH csoport és a másiké merkaptánnal kiszorítható kilépő csoport, és kívánt esetben (i) egy igy előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelyben n értéke 1, és/vagy (ii) egy gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L1 helyén -SH csoportot és L2 helyén kilépő csoportot tartalmazó (ii) ill.
(iii) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L2 helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmázunk.
4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás
5-metoxi-2-(4-piperidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol,
15 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinil-metilszulfinil(-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-( 1H )-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-pirimidinilmetilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-{5-metil-6-pirrolÍdino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazoI,
25 5-metoxi-2-(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-metilszulf inil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(5-metil-6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2- (6-piperidino-4-pirimidinil-metil2° szulfinil)-(lH)-benzimidazol,
5-metoxi-2- (6-pirrolidino-4-plrimidinil-metilszulflnil)-(lH)-benzimidazol,
5-raetoxi-2-(6-dimetil-amino-4-pirimidinil-me35 tilszulfinil)-(lH)-benzimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sóját és gyógyászati szempontból elfogadható vivőig anyagokat összekeverünk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként a 4. igénypont szerinti valamelyik vegyületet alkalmazzuk.
gQ
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben n értéke 1.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt bélben oldódó
55 bevonattal látjuk el.
9. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt parenterális bevitelre alkalmas alakban készítjük ki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858505615A GB8505615D0 (en) | 1985-03-05 | 1985-03-05 | Heterocyclic compounds |
| GB858531605A GB8531605D0 (en) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40111A HUT40111A (en) | 1986-11-28 |
| HU195962B true HU195962B (en) | 1988-08-29 |
Family
ID=26288907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86885A HU195962B (en) | 1985-03-05 | 1986-03-04 | Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4777172A (hu) |
| EP (1) | EP0198583A1 (hu) |
| CN (1) | CN86102398A (hu) |
| AU (1) | AU578141B2 (hu) |
| DK (2) | DK93986A (hu) |
| ES (1) | ES8707949A1 (hu) |
| FI (1) | FI860909A (hu) |
| GR (1) | GR860596B (hu) |
| HU (1) | HU195962B (hu) |
| IL (1) | IL78026A (hu) |
| JO (1) | JO1443B1 (hu) |
| NO (1) | NO860830L (hu) |
| NZ (1) | NZ215362A (hu) |
| PH (2) | PH23115A (hu) |
| PT (1) | PT82135B (hu) |
| ZW (1) | ZW4786A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
| DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
| EP0178438A1 (en) * | 1984-09-19 | 1986-04-23 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
-
0
- DK DK8600939D patent/DK8600939A/da unknown
-
1986
- 1986-02-14 US US06/829,366 patent/US4777172A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-26 JO JO19861443A patent/JO1443B1/en active
- 1986-02-26 ZW ZW47/86A patent/ZW4786A1/xx unknown
- 1986-02-27 AU AU54129/86A patent/AU578141B2/en not_active Ceased
- 1986-02-28 DK DK93986A patent/DK93986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-02-28 PH PH33460A patent/PH23115A/en unknown
- 1986-03-03 IL IL78026A patent/IL78026A/xx unknown
- 1986-03-03 PT PT82135A patent/PT82135B/pt unknown
- 1986-03-03 EP EP86301493A patent/EP0198583A1/en not_active Withdrawn
- 1986-03-03 GR GR860596A patent/GR860596B/el unknown
- 1986-03-04 FI FI860909A patent/FI860909A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-04 ES ES552617A patent/ES8707949A1/es not_active Expired
- 1986-03-04 HU HU86885A patent/HU195962B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 NZ NZ215362A patent/NZ215362A/xx unknown
- 1986-03-05 CN CN86102398A patent/CN86102398A/zh active Pending
- 1986-03-05 NO NO860830A patent/NO860830L/no unknown
-
1987
- 1987-06-17 PH PH35422A patent/PH23532A/en unknown
-
1988
- 1988-07-22 US US07/223,181 patent/US4820708A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI860909A (fi) | 1986-09-06 |
| AU5412986A (en) | 1986-09-11 |
| PH23532A (en) | 1989-08-25 |
| PT82135A (en) | 1986-04-01 |
| US4777172A (en) | 1988-10-11 |
| CN86102398A (zh) | 1986-11-12 |
| ES8707949A1 (es) | 1987-09-01 |
| GR860596B (en) | 1986-06-26 |
| PH23115A (en) | 1989-04-19 |
| NO860830L (hu) | 1986-09-08 |
| HUT40111A (en) | 1986-11-28 |
| ES552617A0 (es) | 1987-09-01 |
| PT82135B (en) | 1988-06-24 |
| FI860909A0 (fi) | 1986-03-04 |
| IL78026A (en) | 1990-07-26 |
| DK8600939A (hu) | 1986-09-06 |
| AU578141B2 (en) | 1988-10-13 |
| DK93986A (da) | 1986-09-06 |
| DK93986D0 (da) | 1986-02-28 |
| US4820708A (en) | 1989-04-11 |
| JO1443B1 (en) | 1988-03-10 |
| NZ215362A (en) | 1989-01-06 |
| ZW4786A1 (en) | 1987-09-16 |
| EP0198583A1 (en) | 1986-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5378704A (en) | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists | |
| PT1025088E (pt) | Derivados de imidazole e sua utilizacao como inibidores de farnesil proteino transferase | |
| KR900003490B1 (ko) | 쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| IE47261B1 (en) | Thiazine derivatives | |
| HU211684A9 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS187391A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| BG62089B1 (bg) | Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза | |
| AU1998501A (en) | 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU195962B (en) | Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| US4242507A (en) | Sulfonic acid esters | |
| KR870001144B1 (ko) | 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| US4402960A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
| JP3086692B2 (ja) | 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類 | |
| US5102905A (en) | Thienyl benzothienyl and dibenzothienyl compounds as inhibitors of aldose reductase | |
| EP0983263A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| US5326879A (en) | Indole derivatives | |
| US4859679A (en) | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives | |
| JPH0768246B2 (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ［１，４チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| JPS62263177A (ja) | ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| US5250527A (en) | Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| US5137904A (en) | Thiohydantoin inhibitors of collagen-induced and ADP-induced platelet aggregation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |