FI89910C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89910C FI89910C FI863382A FI863382A FI89910C FI 89910 C FI89910 C FI 89910C FI 863382 A FI863382 A FI 863382A FI 863382 A FI863382 A FI 863382A FI 89910 C FI89910 C FI 89910C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- bensimidazolderivat
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 89910
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Kipua poistavia bentsimidatsolijohdannaisia tunne-5 taan DE-hakemusjulkaisusta 2 246 429, mahahapon eritystä estäviä bentsimidatsolijohdannaisia tunnetaan esim. DE-hakemusjulkaisusta 2 548 340, EP-hakemusjulkaisusta 5129, DE-hakemusjulkaisusta 3 240 248 ja DE-hakemusjulkaisusta 3 333 314. Muita bentsimidatsolijohdannaisia on esitetty 10 DE-patenttihakemuksessa 3 509 333.1 (HOE 85/F 046).
DE-hakemusjulkaisu 3 531 487 (julk. 13.03.1986) ja EP-hakemusjulkaisu 174 717 (julk. 19.03.1986) koskevat myös bentsimidatsolijohdannaisia.
Nyt on yllättäen keksitty, että tietyt bentsimidat-15 solijohdannaiset, substituoidut toluidiinit, ovat kor-keatehoisia mahahapon eritystä ehkäiseviä aineita.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat menetelmä bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 20 ::-25 R4^T^R6 H R14 R5 jossa A on -S- tai -SO-, 30 R1 on C1.4-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaiset tai erilaiset ja merkitsevät vetyä, C^-alkyyliä tai metoksia ja R13 ja R14 ovat samanlaiset tai erilaiset ja merkitsevät C1.4-alkoksia, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien 35 suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 2 89910 '0>’ "" R1^ jossa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin edellä ja Q1 on i) poistuva ryhmä tai 10 ii) ryhmä -SH tai -S , saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava H K'
H\ / H
15 / n2 (III) :-φ 20 jossa R1, R3, R4, R5 ja R6, merkitsevät samaa kuin edellä, Q2 on edellä mainitussa tapauksessa i) -SH- tai -S ja edellä mainitussa tapauksessa ii) poistuva ryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -S-, 25 mahdollisesti hapetetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa A on -SO-, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.Edul 1 isiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on 30 etyyli, yksi ryhmistä R3, R4, R5 ja R6, edullisesti kaikki, merkitsevät vetyä, tai 1 tai 2 näistä ryhmistä merkitsee C1.4-alkyyliä ja R13 ja R14 ovat metoksitai etoksiryhmiä, edullisesti metoksiryhmiä.
Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdis-35 teet, joissa A on sulfinyyli.
3 89910
Mahdolliset läsnäolevat kiraaliset C- tai S-atomit voivat olla sekä R- että S-konfiguraatiossa. Tällaisissa tapauksissa kaavan I mukaiset yhdisteet ovat puhtaiden enantiomeerien muodossa tai stereoisomeeriseoksena (kuten 5 enantiomeeriseoksena tai diastereomeeriseoksena).
Suoloista tulevat kysymykseen varsinkin alkali- ja maa-alkalisuolat ja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suolat, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, aminosulfonihapon, p-tolueeni-10 sulfonihapon suolat.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla suora- tai haaraketj uisia.
Kun menetelmässä a) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 15 niin Q1 tai Q2 on poistuva ryhmä, joka voidaan poistaa nuk-leofiilisesti, kuten Cl, Br, J, -0S02CH3, -0-S02CF3 tai -0-S02C6H4-pCH3.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa suoritetaan iner-20 tissä liuottimessa, joista esimerkkejä ovat vesi, meta- noli, etanoli, isopropanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani, metyleenikloridi, asetoni, etikka- happoetyyliesteri, dimetyyliformamidi, asetonitriili, di-metyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi tai näiden liuot-: 25 timien seokset. Reaktio voidaan suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa tai ilman emästä; emäksinä tulevat kysymykseen esim. natrium- tai kalium-hydroksidi, -karbonaatti, -alkoksidi, -hydridi, -amidi, ammoniakki, trietyyliamiini, tributyyliamiini, pyridiini. 30 ReaktiolämpÖtila on -20 - +150 °C, edullisesti 0-80 °C.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, esim. syklisoimalla vastaavasti subs-tituoitu o-fenyleenidiamiini rikkihiilen kanssa (vrt. 35 esim. DE-hakemusjulkaisu 3 132 167).
* 89910 Tässä reaktiossa tarvittavat o-fenyleenidiamiinit ovat samoin kirjallisuudesta tunnettuja ja voidaan valmistaa esim. katalyyttisesti pelkistämällä vastaavasti subs-tituoiduista o-nitroaniliineista.
5 Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat samoin kirjalli suudesta tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.
Lisäreaktio, jossa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on -S-, voidaan muuttaa sopivilla hapettimilla 10 yhdisteiksi, joissa A on -SO-, suoritetaan sopivassa li-uottimessa, joista esimerkkejä ovat metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, 1,2-dikloorietaani, tolueeni, etyyliasetaatti, etikkahappoetyyliesteri, etikkahappo, trifluorietikkahappo, vesi, metanoli, etanoli tai näiden 15 seokset; reaktiolämpötila on -20 - +150 °C, edullisesti -10 - +40 °C.
Hapettomina tulevat kysymykseen esimerkiksi vetyperoksidi, perhapot ja peresterit, kuten peretikkahappo, trifluoriperetikkahappo, monoperftaalihappo, m-klooriper-20 bentsoehappo ja näiden esterit, otsoni, dityppitetroksidi, jodosobentseeni, N-kloorisukkinimidi, 1-klooribentsotri-atsoli, natriumhypokloriitti, kaliumperoksidisulfaatti. tert.-butyylihypokloriitti,tetrabutyyliammoniumperjodaat-ti tai -permanganaatti, natriummetaperjodaatti, seleeni-: 25 tai mangaanidioksidi, seriumammoniumnitraatti, kromihappo, kloori, bromi, diatsabisyklo[2,2,2]oktaani-bromikompleksi, dioksaanidibromidi, pyridiniumperbromidi.
Hapettomina voidaan käyttää myös eristettyjä, mahdollisesti immobilisoituja hapettavia entsyymejä tai mik-30 ro-organismeja.
Hapetonta käytetään ekvimolaarisena määränä tai myös lievästi ylimäärin (5-10 mol-%) hapetettaessa A -SO-:ksi.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden 35 suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
5 89910
Ne ehkäisevät selvästi mahahapon erittymistä ja niillä on tämän lisäksi erinomainen mahalaukkua ja suolistoa suojaava vaikutus.
Tässä yhteydessä ilmaisulla "mahalaukkua ja suolis-5 toa suojaava" tarkoitetaan maha-suolisairauksien ehkäisemistä ja käsittelyä, varsinkin maha-suolitulehdussairauk-sien ja -haavaumien (kuten esim. mahahaava, pohjukaissuo-lihaava, mahakatarri, liikahappoinen tai lääkinnän aiheuttama tulehtunut mahalaukku) käsittelyä, joita tauteja ai-10 heuttavat esimerkiksi mikro-organismit, bakteerimyrkyt, lääkkeet (esim. tulehdus- ja reumalääkkeet), kemikaalit (esim. etanoli), mahahappo tai stressitilanne. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat ovat erinomaisten ominaisuuksiensa johdosta 15 soveltuvia käytettäviksi ihmis- ja eläinlääketieteessä, jossa niitä käytetään varsinkin mahalaukun ja suoliston sellaisten sairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, jotka aiheutuvat liiallisesta mahahapon erityksestä.
Kolmea esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis-20 tettua yhdistettä (esimerkkien 3, 6 ja 10 yhdisteet) verrattiin tunnettuun, tehokkaasti mahahapon eristystä ehkäisevään bentsimidatsolijohdannaiseen, omepratsoliin (5-metoksi-2-{[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridyyli)metyyli] sulfinyyli}-lH-bentsimidatsoli, joka muistuttaa ra- 25 kenteeltaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Vertailukoe tehtiin naaraspuolisilla Wistar-ro-tilla, jotka painoivat 150 - 170 g. Rotat eivät saaneet ruokaa 16 tuntiin ennen koetta, mutta vettä oli vapaasti saatavilla. Kun mahaportti oli sidottu kiinni (toimen-30 pide tehtiin nukutuksessa), koeyhdiste annettiin vatsa-... ontelon sisäisesti (i.p.). Yhdisteet suspendoitiin
Tylose -liuokseen (1 %) ja annettiin tilavuudessa 2 ml/kg annoksena 5 mg/kg. Mahahapon eritystä stimuloitiin injektoimalla ihonsisäisesti (s.c.) Desglugastrin-valmistetta 35 annoksena 400 pg/kg. Tämä injektio toistettiin tunnin ku- 6 09910 luttua. Kolmen tunnin kuluttua kokeen alusta eläimet tapettiin, maha leikattiin auki ja mahaneste kerättiin talteen ja sen tilavuus mitattiin. Hapon pitoisuus mitattiin sähkötitrauksella 100 mmol/1 NaOHrta vastaan päätepistee-5 seen ph 7. Hapon kokonaissaanto (mmol H*/3 h) laskettiin. Käsiteltyjen rottien ryhmän inhibitioprosentti laskettiin kontrolliryhmään verrattuna.
Tulokset on esitetty oheisessa taulukossa.
10 Taulukko
Mahahapon erityksen esto
Yhdiste Mahahapon erityksen esto-% in vivo _(annos 5 mg/kg i.p.)_
Esimerkin 3 yhdiste 92 15 Esimerkin 6 yhdiste 90
Esimerkin 10 yhdiste 80
Omepratsoli 90 20
Vertailukokeessa esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettyjen yhdisteiden mahahapon estävä vaikutus oli yhtä hyvä kuin omepratsolilla. Tämä on erittäin yllättävää sen perusteella, mitä artikkelissa Brändström, A. et ai., 25 Scand. J. Gastroenterol. 20 (suppl 108) (1985) 15 - 22, on esitetty. Mainitussa artikkelissa on tutkittu substituoi-tujen bentsimidatsolien rakenteen ja aktiivisuuden välistä suhdetta. Omepratsoli koostuu kolmesta tärkeästä rakenteellisesta elementistä: substituoidusta pyridiinirenkaas-30 ta, substituoidusta bentsimidatsolirenkaasta ja näitä yhdistävästä ketjusta, joiden kaikkien elementtien todetaan olevan olennaisia yhdisteen biologiselle vaikutukselle. Kirjoittajat toteavat, että kaikki yritykset korvata jokin näistä rakenne-elementeistä samantapaisella ryhmällä johti 35 yhdisteisiin, joiden biologinen vaikutus oli merkittävästi 7 <9910 huonompi. Julkaisussa esitetyn perusteella, erityisesti omepratsolin pyridiinirenkaan substituenttien korvaamista toisilla substituenteilla johtuvien vaikutusten perusteella alan ammattimies olisi siis odottanut, että esimerkiksi 5 omepratsolin substituoidun pyridiinirenkaan korvaaminen substituoidulla fenyylirenkaalla olisi tuottanut mahahapon eritystä oleellisesti huonommin estäviä yhdisteitä. Yllättäen, kuten jo mainittiin, esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden biologinen aktii-10 visuus on verrannollinen omepratsolin aktiivisuuteen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkevalmisteissa, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa.
15 Lääkevalmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuin, alalla tavallisesti käytetyin menetelmin. Lääkevalmisteisiin kaavan I mukaisia, farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä (tehoaineita) käytetään joko sellaisenaan tai edullisesti yhdistettyinä sopivien farmaseuttisten apuai-20 neiden kanssa tablettien, drageiden, kapselien, peräpuikkojen, emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin tehoainepitoisuus on edullisesti 0,1 - 96 %.
Alan ammattimiehelle on kokemuksen perusteella selvää, mitä apuaineita haluttuun lääkekoostumukseen tulee 25 käyttää. Liuottimien, geeliyttämisaineiden, peräpuikkope- rusmassojen, tabletoimisapuaineiden ja muiden tehoaine-kanta ja-aineiden lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi anti-oksidantteja, dispergointiaineita, emulgointiaineita, vaahdonestoaineita, makua parantavia aineita, säilöntäai-30 neita, liuosvälittäjiä ja väriaineita.
Tehoaineita voidaan käyttää suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, jolloin suun kautta otettu lääkintä on edullisempi.
Ihmisen lääkinnässä on haluttujen tulosten saami-• . 35 seksi yleensä osoittautunut edulliseksi tehoaineen tai
8 6 9 91 O
tehoaineiden oraalinen vuorokausiannos noin 0,01 - 20 mg/kehonpainokilo, joka mahdollisesti annetaan useampana, edullisesti 1-4 osa-annoksena. Parenteraalisessa käsittelyssä voidaan käyttää samankaltaisia tai (varsinkin an-5 nettaessa tehoaineita suonensisäisesti) yleensä pienempiä annoksia. Kulloinkin tarvittavan optimaalisen annostuksen ja annostustavan voi määrätä jokainen alan ammattihenkilö ammattitaitonsa perusteella.
Kun kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden suo-10 loja on tarkoitus käyttää edellä mainittujen sairauksien käsittelyyn, niin farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muihin lääkeryhmiin kuuluvaa farmakologisesti aktiivista aineosaa, kuten antasideja, esimerkiksi aluminiumhydroksidia, magnesiumaluminaattia; 15 rauhoittavia lääkkeitä, kuten bentsodiatsepiineja, esimerkiksi diatsepaamia; spasmolyyttejä, kuten esim. bietami-veriinia, kamylofiinia; antikolinergisia lääkkeitä, kuten esim. oksifensylimiiniä, fenkarbamidia; paikallispuudutus-aineita, kuten esim. tetrakaiinia, prokaiinia; mahdolli-20 sesti myös fermenttejä, vitamiineja tai aminohappoja.
Oraalisen käyttömuodon valmistuksessa aktiiviset yhdisteet ja niiden kanssa käytettävät tavalliset lisäaineet, kuten kantaja-aineet, stabilointiaineet tai muut inertit laimennusaineet sekoitetaan ja muodostetaan taval-25 lisin menetelmin sopiviksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, drageiksi, kapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljy-suspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai Ö1jyliuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabi-kumia, magneesiaa, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaat-30 tia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, varsinkin maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua joko kuiva- tai märkärakeistamalla. Ö1jykantaja-aineina tai -liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi- ja eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
35 9 89910
Ihonalaiseen tai suonensisäiseen lääkeantoon aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat, ja haluttaessa muut tavanomaiset aineet, kuten liuotusvälittäjät, emulgointiaineet tai muut apuaineet, 5 muodostetaan liuokseksi, suspensioksi tai emulsioksi. Liuottimina uusille aktiivisille yhdisteille ja vastaaville fysiologisesti hyväksyttäville suoloille tulevat kysymykseen esim. vesi, fysiologiset suolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli tai glyseroli, lisäksi myös 10 sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset, tai myös erilaisten mainittujen liuottimien seokset.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisia menetelmiä ilman että ne rajoittavat keksintöä niissä mainittuihin aineisiin.
15 Esimerkki 1 2- ( 2-etvvliaminobentswlisulfinwli )-5.6-dimetoksi-bentsimidatsoli a) 2-(2-etvvliaminobentsvvlitio)-5,6-dimetoksi-bentsimidatsoli 20 10,5 g 5,6-dimetoksi-2-merkaptobentsimidatsolia suspendoitiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania, ja suspensioon lisättiin annoksittain 15 g 2-etyyliaminobentsyyli-bromidihydrobromidia. Seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneen lämpötilassa, sakka imusuodatettiin, pestiin 25 THFrllä ja petrolieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa noin 80 °C:ssa.
Saatu hydrobromidi lisättiin 400 ml:aan l-%:ista NaOH-vesiliuosta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Vapaa emäs imusuodatettiin, pestiin vedellä ja 30 kuivattiin. Sp. 162 °C (hajoaa).
b) 2-(2-etvvl·iaminobentsvvlisul·finvvli)-5.6-dime-toksibentsimidatsoli • 3,4 g:aan 2-(2-etyyliaminobentsyylitio)-5,6-dime- toksibentsimidatsolia 100 ml:ssa metyleenikloridia tipu-35 tettiin sekoittaen kymmenen minuutin kuluessa huoneen läm- 10 m 9 910 pötilassa 2,0 g 85-%:ista m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 70 ml:aan metyleenikloridia. Sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia, sitten lisättiin ylimäärin 2-M NH40H-vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin nat-5 riumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa. Jäännöstä sekoitettiin pienessä määrässä asetonia, se suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista ja kuivattiin. Sp. 168 °C (hajoaa).
Esimerkki 2 10 Yleinen menetelmä vapaiden bentsimidatsoliiohdan- naisten valmistamiseksi bentsimidatsoli-natrium-suoloista
Natriumsuolojen muuttamiseen yleisen kaavan I mukaisiksi vapaiksi sulfinyylibentsimidatsoleiksi sopii yhtä 15 suurista osista tetrahydrofuraania ja kyllästettyä NaHC03-liuosta koostuva seos. Orgaaninen faasi haihdutetaan, ja kiteinen tuote pestään di-isopropyylieetterillä.
Analogisesti valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: h
11 . .·' ' J
T-) -Γ-) rj (0(0 o (0 a a w £ w — • CO —Ό
CL CO vD I-I
m Ή CM 00 Ό
LD i-H iH
I—1
Mk CO CO p*) ΓΟ ΓΊ fO __ n JS. m CO m m fr* fr cc tn mro
Yrf U § 1 U w 8 8 R. ö ö P R $ \ Y Y H ^ 2“<
< w g w w S
vo a” af0 aT
* * x u u 5 o
X
ϋ in 3 a a x ^ a a 3 (0 E- K a x se x x CO pr) ro E v ... k o u s a a '. * in ld in in ‘ •-ι a a a a en
a (N CM (N (N SC
o u u u u e
•H
W co in io rv.
- . ω 12 *7 J 3 ^ Ό ·Γ-> ·Γ-> ·(—) u 5 <0 (0 (0 ιο o λ .c r, s: £ w — — — — c ^
ά "* o o o n S
ω ^ 00 c 2 CM (N r-l r-l U >-l
Sin in _J«
mn mm tens 33 tC
Ψ-' __ CC 33 B3 33 fsi cm CM CM
3 8 8 8 8 88 8 8 ?? u b ö ö ö
Or n- 3" ^ Q" W
*=ς _ ^ Λ o <ΰ M W 9 CO w
o UJ
Λ •μ
(0 LO
^ κ K X K X K
O
X
X in 3 K X X κ X ffi 3 (0 E-> 'S1
K x x χ x X
CO
K X X χ x X
Ή CO CO CO LO LT) K K X X X x
u U o CM CM
o o
E
•H
w co αχ o γ-h cnj
W i—t Γ-H I-H
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsimi-datsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 " Xxf ,u R5 15 jossa A on -S- tai -SO-, R1 on C1.4-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaiset tai erilaiset ja merkitsevät vetyä, C^-alkyyliä tai metoksia ja 20 R13 ja R14 ovat samanlaiset tai erilaiset ja merkitsevät C1.4-alkoksia, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava • 25 «13 rTVQl <”> H 30 jossa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin edellä ja Q1 on i) poistuva ryhmä tai ii) ryhmä -SH tai -S-, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 35 14 * 9 910 H Rl V 2 *3ΥιΓ'ς T5 10 jossa R1, R3, R4, R5 ja R6, merkitsevät samaa kuin edellä, Q2 on edellä mainitussa tapauksessa i) -SH- tai -S ja edellä mainitussa tapauksessa ii) poistuva ryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -S-, 15 mahdollisesti hapetetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa A on -SO-, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(2-etyyliamino- bentsyylisulfinyyli)-5,6-dimetoksibentsimidatsoli tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. I: is < 9 91Q
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3530342 | 1985-08-24 | ||
| DE19853530342 DE3530342A1 (de) | 1985-08-24 | 1985-08-24 | Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| DE3610609 | 1986-03-29 | ||
| DE19863610609 DE3610609A1 (de) | 1986-03-29 | 1986-03-29 | Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863382A0 FI863382A0 (fi) | 1986-08-21 |
| FI863382A FI863382A (fi) | 1987-02-25 |
| FI89910B FI89910B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89910C true FI89910C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=25835350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863382A FI89910C (fi) | 1985-08-24 | 1986-08-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0213474B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0791276B2 (fi) |
| KR (1) | KR940005020B1 (fi) |
| AR (1) | AR243167A1 (fi) |
| AT (1) | ATE85328T1 (fi) |
| DE (1) | DE3687675D1 (fi) |
| DK (1) | DK401586A (fi) |
| ES (1) | ES2001389A6 (fi) |
| FI (1) | FI89910C (fi) |
| GR (1) | GR862180B (fi) |
| HU (1) | HU199126B (fi) |
| IE (1) | IE59587B1 (fi) |
| IL (1) | IL79813A0 (fi) |
| NO (1) | NO169169C (fi) |
| NZ (1) | NZ217322A (fi) |
| PH (1) | PH24073A (fi) |
| PT (1) | PT83240B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3773240D1 (de) * | 1986-03-28 | 1991-10-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| EP0251536A1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | FISONS plc | Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors |
| IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| CA1322005C (en) * | 1987-11-25 | 1993-09-07 | Robert N. Young | Benzoheterazoles |
| EP0318085A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-14 | Merck Frosst Canada Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
| JP2564162B2 (ja) * | 1988-02-12 | 1996-12-18 | 日本ケミファ株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
| ES2047451B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-10-01 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica oral estable. |
| KR20040028815A (ko) * | 2004-01-07 | 2004-04-03 | 화인고무(주) | 접착제를 사용하지 않는 사출 및 열융착을 가능하게하는인조피혁 |
| CN115433167B (zh) * | 2022-11-10 | 2023-03-24 | 中国药科大学 | 具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物组合物和医药用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE332167C (de) | 1918-08-09 | 1921-01-26 | Chem Fab Vorm Goldenberg | Glyzerinersatz |
| BE788805A (fr) | 1971-09-22 | 1973-01-02 | Lafon Victor | Nouveaux derives antalgiques de la serie des arylamines soufrees |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US4472409A (en) | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| DE3333314A1 (de) | 1983-09-15 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| GB8417271D0 (en) * | 1984-07-06 | 1984-08-08 | Fisons Plc | Biologically active nitrogen heterocycles |
| CA1341314C (en) | 1984-07-06 | 2001-11-06 | David Cox | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| DE3509333A1 (de) | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| EP0204215B1 (en) * | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| WO1987001114A2 (en) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them |
-
1986
- 1986-08-01 AR AR86305006A patent/AR243167A1/es active
- 1986-08-12 AT AT86111104T patent/ATE85328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 DE DE8686111104T patent/DE3687675D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 EP EP86111104A patent/EP0213474B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-21 FI FI863382A patent/FI89910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 PT PT83240A patent/PT83240B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 IE IE225886A patent/IE59587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NO NO863389A patent/NO169169C/no unknown
- 1986-08-22 PH PH34172A patent/PH24073A/en unknown
- 1986-08-22 GR GR862180A patent/GR862180B/el unknown
- 1986-08-22 KR KR1019860006949A patent/KR940005020B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 ES ES8601270A patent/ES2001389A6/es not_active Expired
- 1986-08-22 HU HU863659A patent/HU199126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NZ NZ217322A patent/NZ217322A/xx unknown
- 1986-08-22 IL IL79813A patent/IL79813A0/xx unknown
- 1986-08-22 JP JP61195738A patent/JPH0791276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-22 DK DK401586A patent/DK401586A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL79813A0 (en) | 1986-11-30 |
| FI863382A (fi) | 1987-02-25 |
| JPH0791276B2 (ja) | 1995-10-04 |
| PT83240B (pt) | 1989-03-30 |
| DK401586D0 (da) | 1986-08-22 |
| GR862180B (en) | 1986-12-23 |
| AU6174586A (en) | 1987-02-26 |
| NO863389D0 (no) | 1986-08-22 |
| ES2001389A6 (es) | 1988-05-16 |
| PH24073A (en) | 1990-03-05 |
| JPS6251671A (ja) | 1987-03-06 |
| EP0213474A2 (de) | 1987-03-11 |
| EP0213474B1 (de) | 1993-02-03 |
| PT83240A (de) | 1986-09-01 |
| NZ217322A (en) | 1990-02-26 |
| AR243167A1 (es) | 1993-07-30 |
| AU595231B2 (en) | 1990-03-29 |
| IE59587B1 (en) | 1994-03-09 |
| DK401586A (da) | 1987-02-25 |
| FI89910B (fi) | 1993-08-31 |
| EP0213474A3 (en) | 1987-05-20 |
| KR870002087A (ko) | 1987-03-30 |
| NO169169C (no) | 1992-05-20 |
| HUT44242A (en) | 1988-02-29 |
| ATE85328T1 (de) | 1993-02-15 |
| NO863389L (no) | 1987-02-25 |
| FI863382A0 (fi) | 1986-08-21 |
| KR940005020B1 (ko) | 1994-06-09 |
| HU199126B (en) | 1990-01-29 |
| NO169169B (no) | 1992-02-10 |
| DE3687675D1 (de) | 1993-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100668400B1 (ko) | 테트라히드로피리도에테르 | |
| FI73433B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. | |
| US6462047B1 (en) | Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| FI89910C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolderivat | |
| EP1127059B1 (en) | Imidazonaphthyridines | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| RO118428B1 (ro) | DERIVATI DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINE ALCOXIALCHILCARBAMATI, PROCEDEE DE PREPARARE ALE ACESTORA SI COMPOZITIE FARMACEUTICA CARE II CONTINE | |
| IL98794A (en) | History of 4-alkyl-2-profile -H) -2 (] -11- tetrazol-5-yl (biphenyl-4-yl) -methyl [imidazole and pharmaceutical preparations containing them | |
| UA64714C2 (en) | Dervatives of substituted 2-methyl benzimidazole, a method for preparing thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of gastrointestinal diseases | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| US4596806A (en) | 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity | |
| JPS61215388A (ja) | 置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US3792057A (en) | Substituted indenoimidazoles | |
| US4871734A (en) | Substituted thienoimidazole-toluidine derivatives as inhibitors of gastric acid secretion | |
| US4585775A (en) | Substituted pyrido (1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazoles, processes for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| US4720501A (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency | |
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| AU622866B2 (en) | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors | |
| KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
| US4837325A (en) | Beta-carboline H1 -receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |