KR940005020B1 - 톨루이딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

톨루이딘 유도체의 제조방법
본 발명은 치환된 톨루이딘, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 제제, 및 위산분비 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.
진통작용을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 독일연방공화국 특허 제A 2,246,429호에 기술되어 있으며, 위산 분비 억제작용을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 예를 들면 독일연방공화국 특허 제A-2,548,340호, 유럽 특허 제A-5,129호, 독일연방공화국 특허 제A-3,240,248호 및 독일연방공화국 특허 제A-3,333,314호에 기술되어 있다. 그외의 벤즈이미다졸 유도체는 독일연방공화국 특허원 제P35 09 333.1호(HOE 85/F 046)에 제안되어 있다.
독일연방공화국 특허 제A-3,531,487호(공고일 : 1986년 3월 13일) 및 유럽 특허 제A-174,717호(공고일 : 1986년 3월 19일)도 마찬가지로 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
특정의 치환된 톨루이딘은 위산분비의 고활성 억제제로서 극히 유용하다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 o-톨루이딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, a1) R1및 R2는 같거나 다르며 수소, (C1-C12)-알킬, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬[여기에서, 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 이미노, (C1-C4)-알킬이미노 및/또는 (C1-C4)-알카노일이미노에 의해 각각 치환될 수 있다]을 나타내거나, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, 페닐 또는 페닐-(C1-C3)-알킬[여기에서, 페닐은 각 경우에 (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환, 바람직하게는 일- 또는 이치환될 수 있다]을 나타내거나, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카바모일, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 기타 생리학적으로 허용되는 산, 또는 염기에 불안정한 보호 그룹을 나타내거나 ; a2) R1및 R2는 함께는 이중결합을 포함할 수 있는 -[CH2]n-의 메틸렌 쇄(여기에서, n은 4,5 또는 6이고 하나의 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 NR9에 의해 치환될 수 있다)또는 프탈로일을 나타내고 ; b) R3, R4, R5및 R6은 같거나 다르며 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬-Y-또는 페닐-Y-[여기에서 Y는 산소, 황 설피닐, 설포닐 또는 -[CH2]m-(여기에서 m은 0,1 또는 2이다)이다]를 나타내거나 -C0-R10, -SO2NR11R12, -O-COR11, -NR11-COR12, -NR11-SO2R12또는 -NR11R12를 나타내거나 ; c) R1은 상기 a1) 에서 정의한 바와 같고, R4, R5및 R6은 상기 b)에서 정의한 바와 같으며, R2및 R3은 함께 -[CH2]m-X-의 쇄(여기에서, m은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 R3의 위치에 있으며 메틸렌, 산소, 황 또는 NR9이다)를 나타내거나 ; d1) R5및 R6은 상기 b)에서 정의한 바와 같고, R3및 R4는 함께 W 쇄[여기에서, W는 -[CH2]p-(여기서, p는 3 또는 4이고 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소 또는 NR9에 의해 치환될 수 있다)를 나타내거나, W는 이들 그룹을 수반하는 2개의 탄소원자와 함께, 융합된 벤조계를 형성한다]를 나타내거나 d2) R3은 상기 b) 또는 c)에서 정의한 바와 같고, R6은 상기 b)에서 정의한 바와 같으며, R4및 R5는 함께 상기 정의한 바와 같은 W 쇄를 나타내거나 ; d3) R3은 상기 b) 또는 c)에서 정의한 바와 같고, R4는 상기 b)에서 정의한 바와 같으며, R5및 R6는 함께 상기 정의한 바와 같은 W 쇄를 나타내고 ; e1) R7및 R8은 같거나 다르며 수소 또는 메틸을 나타내거나 ; e2) R1및 R5는 상기 a1), a2), b), c), d1) 및/또는 d2) 에서 정의한 바와 같고, R8는 상기 e1)에서 정의한 바와 같으며 R6및 R7은 함께 -[CH2]m-의 메틸렌 쇄(여기에서 m은 상기에서 정의한 바와 같다)을 나타내고 ; f) R9는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C4)-알카노일을 나타내고 ; g) R10은 (C1-C5)-알킬, (C5또는 C6)-시클로알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 -NR11R12를 나타내고 ; h1) R11및 R12는 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 (C1-C3)-알킬, 또는 (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 및/또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나 ; h2) R11및 R12는 함께 -[CH2]q-의 메틸렌 쇄(여기에서, q는 4 또는 5이고, 메틸렌 그룹은 산소로 치환될 수 있다)를 나타내고 ; i) A는 황(S), 설피닐(SO) 또는 설포닐(SO2)를 나타내고 ; k) R13및 R14는 같거나 다르며 상기 b)에서 R3내지 R6에 대해 정의한 의미, 바람직하게는 수소이외의 의미를 갖거나, 인접한 라디칼 R13및 R14는 상기 d1)에서의 R3및 R4와 같이 정의되며 ; l) R15는 수소, (C1-C4)-알콕시카보닐 또는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
R1이 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 에틸을 나타내고, R2, R7, R8, 및 R15가 각각 수소를 나타내고, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중 하나, 바람직하게는 전부가 수소를 나타내거나, 이들 라디칼중 하나 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, R13및 R14는 같거나 다르고, 바람직하게는 벤즈이미다졸계의 5- 및 6- 위치에 있으며, (C1-C14)-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
A가 황 또는 설피닐, 바람직하게는 설피닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 특히 바람직하다.
또한 R7, R8및 R15가 각각 수소를 나타내고, 라티칼 R3, R4, R5및 R6중 하나가 수소를 나타내고, R13또는 R14가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하며, R1및 R2가 같거나 다르며, 수소, (C1-C3)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 알릴, 프로파길, 페닐 또는 페닐 -(C1-C3)-알킬(여기에서, 이들 둘 다는 상기에서 정의한 바와 같이 일치환될 수 있다), (C1-C3)-알카노일 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나 ; R1및 R2는 이들을 운반하는 질소원자가 함께, 피롤리디노, 피롤리노, 피페리디노, 피페라지노, 3-(C1-C3)-알킬 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 나타내고 ; R3, R4, R5및 R6은 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나, 두 개의 인접한 라디칼은 상기 d1) 내지 d3)에서 정의한 바와 같은 W 쇄를 형성하고 ; R7및 R8은 각각 수소를 나타내고 ; R13및 R14는 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알콕시, (C1-C3)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 특히 바람직하다.
R1및 R2가 같거나 다르며 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐-(C1-C3)-알킬을 나타내고 ; R3, R4, R5및 R6은 같거나 다르며, 수소, (C1-C4)-알킬 또는 메톡시를 나타내거나 R4및 R5는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고 ; R7및 R8은 각각 수소를 나타내고 ; R13및 R14같거나 다르며 수소, 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고 ; R15는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 2-(2-메틸아미노 벤질설피닐) 벤즈이미다졸은 특별한 관심을 끌 수 있다.
키랄 탄소 또는 황원자는 R 및 S 배위로 존재할 수 있다. 이 경우에, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 순수 에난티오머 형태로 또는 입체이성체의 혼합물(예를 들어, 에난티오머의 혼합물 및 부분입체이성체의 혼합물)로서 존재한다.
적합한 염으로는 특히 알카리금속 및 알키리토금속 염, 및 예를 들어 HCI, HBr, H2SO4, 메탄설폰산 아미도 설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 무기산 염 또는 유기산염이 있다.
아닐린 질소원자의 산 또는 염기에 불안정한 아미노 보호그룹은 앞서 언급된 알킬카바모일 라디칼 뿐만 아니라, CF3CO, 트리메틸실릴에톡시카보닐, 우레탄 보호 그룹 예를 들어 Boc, Bpoc, MOC 및 Pyoc, 프탈로일인 것으로 이해된다(비교예 ; Kontakte Merck 3/79, pages 14 and 16-19 ; Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. I, New York, London 1965, pages 3-50).
알킬 및 이로부터 유도된 라디칼, 예를 들어 알콕시, 알킬티오, 알카노일 등은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명은 또한 a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, b) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나, c) R1및 R2가 각각 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조할 경우, 일반식(Ⅳ) 화합물을 환원시키고, 상기 a), b) 또는 c)에 따라 수득되고 또한 A가 -S- 또는 -SO-를 나타내며/내거나 R3내지 R6및/또는 R13및 R14가 -S- 또는 -SO-를 함유하는 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 상응하는 -SO- 또는 -SO2- 그룹으로 산화시키고, R1및/또는 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화 또는 아실화시키고, R1및/또는 R2가 아실을 나타내는 일반식(1)의 화합물을 가수분해 또는 가수소분해로 탈아실화시키고, 이렇게 하여 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R13, R14및 R15는 상기에서 정의한 바와 같고 ; A는 일반식(Ⅴ)에서는 상기에서 정의한 바와 같고, 일반식(Ⅵ)에서는 황원자를 나타내고 ; Q1은 i) 이탈 그룹을 나타내거나 ⅱ) -SH, -S- 또는 -SO2-를 나타내고 : Q2는 상술한 ⅰ)의 경우에는 -SH-, -S- 또는 -SO2-를 나타내고, 상술한 ⅱ)의 경우에는 이탈 그룹을 나타내며 ; R16은 에스테르화 그룹을 나타낸다.
여기에서, 바람직한 선택 방법 a)에 따라, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 경우 Q1또는 Q2는 친핵성적으로 부착될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들어 Cl, Br, I, -OSO2CH3, -O-SO2CF3또는 -O-SO2C6H4-pCH3를 나타낸다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 염화메틸렌, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 일어난다. 이 반응은 무기 또는 유기 염기의 존재하 또는 부재하에 수해할 수 있으며, 이때 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 카보네이트, 알콕사이트, 하이드라이드 또는 아미드, 암모니아, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 방법과 유사한 방법으로, 예를 들어 적합하게 치환된 o-페닐렌디아민을 이황화탄소를 사용하여 폐환시킴으로써 제조할 수 있다[참조예 ; 독일연방공화국 특허 제A-3,132,167호].
본 발명에 필요한 o-페닐렌디아민도 마찬가지로 문헌에 공지되어 있으며 또한 예를 들면 적합하게 치환된 o-니트로아닐린의 촉매환원에 의해 수득된다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 문헌에 기재되어 있거나 또는 공지된 방법으로 유사하게 제조할 수 있다.
선택 방법 b)에서 사용된 일반식(Ⅴ)의 에스테르에서, Q16은 에스테르화, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질을 나타낸다. 일반식(Ⅳ) 화합물과 일반식(Ⅴ) 화합물과의 트랜스 에스테르화는 문헌[참조 ; Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, pages 10-13]에 기술된 방법과 유사하게 수행한다.
SnCl2와 같은 주석(Ⅱ) 염은 일반식(Ⅵ)의 화합물에 대해 특히 적합한 환원체인 것으로 입증되었다. 이 환원은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서, 예를 들면 진한 염산으로, 강산성 조건하에 극성 유기 용매와 수성상의 혼합물 중에 또는 수성 매질중에서 수행하는 것이 특히 바람직하다. 물질의 후처리 및 분리는 문헌에 그 자체가 공지된 방법으로 알카리성 조건하에 수행하는 것이 바람직하다.
출발물질로서 사용된 2-(2-니트로벤질티오)벤즈이미다졸 유도체는 일반식(Ⅱ)의 2-메르캅토벤즈이미다졸을 2-니트로벤질할라이드와 바람직하게는 일반식(Ⅶ)의 2-니트로벤질 클로라이드 또는 브로마이드 유도체(여기에서, Hal =Cl 또는 Br)와 반응시켜 자체가 공지되어 있는 방법으로, 방법 a)의 ⅱ)에 따라 수득된다.
Figure kpo00003
이렇게 하여 수득되고 A가 -S-를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 수소를 나타낼 경우 염기를 사용하여 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
A가 -S-를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적합한 산화제를 사용하여 A가 -SO- 또는 -SO2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있다.
이 반응은 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃에서, 적합한 불활성 용매, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물 중에서 수행한다.
적합한 산화체의 예로는 과산화수소, 과산소산 및 퍼에스테르, 예를 들어, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 모노퍼프탈산, m-클로로퍼벤조산 및 이의 에스테르, 오존, 4산화2질소, 요오도소벤젠, N-클로로석신이미드, 1-클로로벤조트리아졸, 차아염소산나트륨, 과옥소중황산칼륨, 3급-부틸차아염소산, 테트라부틸암모늄 과요오드산염 또는 과망간산염, 메타 과요오드산 나트륨, 이산화셀레늄 또는 이산화망간, 질산제이세륨암모늄, 크롬산, 염소, 브롬, 디아자비사이클로[2,2,2]옥탄-브롬착화합물, 디옥산이브롬화물 및 피리디늄 퍼브롬화물이 있다.
마찬가지로, 분리된 적합하게는 고정화된, 산화효소 또는 미생물을 산화제로서 사용할 수 있다.
A를 -SO-로 산화시킬 셩우, 산화제는 동몰량으로, 또한 적합하게는 5내지 10몰%의 약간 과량으로 사용되거나, A를 -SO2-로 산화시키는 경우, 산화제는 더 많은 과량으로 및/또는 더 높은 반응온도에서 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 언급할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다 ;
R7, R8, R15= H
A = S
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00009
R7, R8, R15= H
A = S
Figure kpo00010
R7, R8, R15= H
A = S
Figure kpo00011
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00012
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00013
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00014
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00015
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00016
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00017
R7, R8, R15= H
A = SO
Figure kpo00018
약어 :
Me 메틸
Et 에틸
Ph 페닐
All 알릴
cPent 시클로펜틸
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 이의 염은 중요한 생리학적 특성을 가진다.
이들은 위산분비를 현저하게 억제하여 또한 우수한 위장보호작용을 나타낸다.
이러한 견지에서, "위장보호"란 예를 들면 미생물, 박테리아성독소, 약물(예 : 소염제및 항류머티스제), 화학물질(예 : 에탄올), 위산 또는 스트레스에 의해 발생될 수 있는 위장질환, 특히 염증성 위장 질환 및 병변(예를 들면, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 과산 또는 약물-관련 위자극)의 예방 및 치료인 것으로 이해된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 그의 우수한 특성 때문에, 사람 및 수의약에서 사용하기에 아주 적합하며, 특히 위장질환 및 과다한 위산분비계 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 상술한 질환의 치료 및 예방에 사용되는, 본 발명에 따른, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 상술한 질환의 치료 및 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
더우기, 본 발명은 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
이 약제는 공지된 방법 자체에 의해 제조되며 또한 당업계의 기술자에게 잘 알려져 있다. 본 발명에 따른 약리학적으로 유효한 화합물(=활성 화합물)은 이와 같은 약제또는 바람직하게는 적절한 약제학적 조제와의 배합물로서, 정제, 제피정, 캅셀제, 좌제, 유제, 현탁제또는 액제형태로 사용되며 활성화합물의 함량은 유리하게는 0.1 내지 96%이다.
목적한 약제제형에 적합한 특정 조제는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 용매, 겔형성제, 좌제염기, 정제조제및 기타 활성화합물용 비이클과는 별도로, 예를 들면 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교정제, 방부제, 가용화제또는 착색제를 사용할 수 있다.
활성화합물은 경구적으로 또는 비경국적으로 투여되며, 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로, 활성화합물 또는 화합물들을 경구 투여시 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 20mg의 1일 용량으로, 적합하게는 여러개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분할 투여 형태로 투여하여 목적하는 결과를 달성할 수 있음이 사람 의약에서 유리한 것으로 입증되었다. 비경구 처리시(특히, 활성화합물의 정맥내 투여시) 상기 용량과 유사하거나 통상 더 적은 용량이 사용될 수 있다. 각 경우에 필요한 활성화합물의 최적용량 및 투여형태를 설정하는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염을 상술된 질환의 치료에 사용할 경우, 약제학적 제형은 하나 이상의 약리학적으로 활성인 기타 약제그룹의 성분, 예를 들어, 제산제(예 : 수산화알루미늄 및 마그네슘 알루미네이트) ; 정신안정제(예 ; 벤조디아제핀, 예를 들면 디아제팜) ; 진경제(예 : 비에타미베린 및 카밀로핀) ; 콜린억제제(예 ; 옥시펜실이민 및 펜카바미드) ; 국소 마취제(예 ; 테트라카인 및 프로카인) ; 및 필요한 경우, 효소, 비타민 또는 아미노산을 포함할 수 있다.
경구투여 형태의 경우, 활성화합물을 경구 투여용 통상의 첨가제, 예를 들면 비이클, 안정화제또는 불활성 희석제와 혼합한 다음 통상의 방법에 의해 적절한 투여형태, 예를 들면 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캅셀제또는 수성, 알콜성 또는 오일상 현탁제또는 수성, 알콜성 또는 오일상 액제로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 비이클의 예로는 아라비아 고무, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오스, 글루코오스 또는 전분, 특히 옥수수전분이 있다. 이것은 제형의 건조 또는 습윤과립으로 수행되는 경우 수반될 수 있다. 적합한 오일상 비이클 또는 용매의 예로는 식물성 및 동물성 오일, 예를 들어 해바라기유 또는 생어유가 있다.
피하 또는 정맥내 투여의 경우, 활성화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 필요한 경우 상기 목적을 위한 통상의 물질, 예를 들어 가용화제, 유화제또는 기타 조제를 사용하여 용제, 현탁제또는 유제로 전환된다.
신규한 활성화합물 및 상응하는 생리학적으로 허용되는 염에 대한 적합한 용매의 예로는 물, 생리학적 염수용액 또는 알콜(예 ; 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤) 및 당용액(예 ; 글루코오스 또는 만니톨 용액), 또는 언급된 여러 가지 용매의 혼합물이 있다.
다음 실시예들은 본 발명의 방법들을 예시하는 것이지, 여기에서 대표적으로 언급될 물질들로 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
[실시예 1]
2-(2-아미노벤질티오)벤즈이미다졸 디하이드로브로마이드
2-메르캅토벤즈이미다졸 15g(0.1몰)을 자석 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 200ml중에 용해시킨다음 2-아미노벤질 브로마이드 하이드로브로마이드 (2-아미노벤질알콜 및 63% 농도 수성 브롬화수소산으로부터, 융점>300℃) 29.4g(0.11몰)을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 및 60 내지 65℃에서 4시간 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과한 다음 고형물을 테트라하이드로푸란으로 여러번 세척한다.
무색결정, 융점 : 242 내지 244℃(분해)
[실시예 2]
2-(2-트리플루오로아세틸아미노벤질티오)벤즈이미다졸 하이드로브로마이드
에탄올 15ml중의 2-트리플루오로아세틸아미노벤질 브로마이드(환류하의 아조비스이소부티로니트릴의 존재하에 사염화탄소중의 2-트리플루오로아세틸아미노톨루로엔 및 N-브로모석신이미드로부터, 융점 97 내지 102℃) 1.4g(0.005몰)을 2-메르캅토벤즈이미다졸 0.75g(0.05몰)과 함께 60℃에서 6시간 동안 가열시키고, 용매를 증류에 의해 제거한 다음 잔사를 에틸아세테이트와 소량의 아세톤의 혼합물중에서 유도하여 결정화시킨다.
무색결정, 융점 : 184 내지 186℃
[실시예 3]
2-(2-아미노벤질티오)벤즈이미다졸
a) 2-(2-아미노벤질티오)벤즈이미다졸 디하이드로브로마이드 13.4g을 뜨거운 메탄올 800ml중에 용해시키고, 혼합물을 여과한 다음 트리에틸아민 15ml을 실온에서 첨가한다. 물 400ml을 첨가한 후, 혼합물을 0 내지 10℃에서 15분간 교반하고, 침전물을 여과한 다음 물로 세척한다.
무색결정, 융점 : a) 결정화후 144 내지 148℃
b) 260 내지 262℃(적색의 발현과 함께 분해).
b) 2-(2-트리플루오로아세틸아미노벤질티오)벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 2.5g을 메탄올 70ml, 수성암모니아(25% 농도) 30ml 및 물 30ml의 혼합물과 함께 스팀욕상에서 용해가 완결될 때까지 가열시킨다. 이어서 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 대부분의 메탄올을 워터 펌프진공하에 증류시키고, 결정을 여과한 다음 물로 세척한다.
무색결정, 융점 ; 상기 a)에서 나타낸 수치와 동일.
[실시예 4]
2-(2-아미노벤질설피닐)벤즈이미다졸
m-클로로퍼벤조산 4.1g을 염화메틸렌 300ml중의 2-(2-아미노벤질티오)벤즈이미다졸 5.1g에 0 내지 5℃에서 자석교반하면서 조금씩 첨가한 다음 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 및 실온에서 추가의 1시간 동안 교반시킨다. 결정성 침전물을 여과하고, 염화메틸렌으로 세척하고 공기중에 건조시킨 다음 생성물을 물 200ml과 중탄산나트륨 포화 용액 50ml의 혼합물중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 화합물을 여과한 다음 물로 완전히 세척한다.
무색결정, 융점 : 175 내지 176℃(아세토니트릴로부터 분해).
[실시예 5]
2-(2-아미노벤질티오)벤즈이미다졸
a) 2-프탈이미도벤질 브로마이드
2-프탈이미도톨루엔 60g(0.25몰), N-브로모석신이미드 45g(0.25몰) 및 아조비스이소부티로니트릴 0.3g을 CCl4600ml중에 현탁시킨 다음, 혼합물을 환류하에 2시간 가열시킨다. 그후 침전된 석신이미드를 비점에서 흡인 여과시키고, 용매를 회전증발기중에서 제거한다. 조 벤질브로마이드(∼80g)를 회전증발기중에서 톨루엔을 사용하여 한 번 더 증발시킨 다음 다음 단게에서 추가의 정제없이 사용한다.
b) 2-(2-프탈이미도벤질티오)벤즈이미다졸
2-메르캅토벤즈이미다졸 40g을 실온에서 DMF 300ml중에 용해시킨 다음 NaH(55%) 11g 을 첨가한다. 가스의 방출이 멈춘후, 상술한 조 벤즈이미다졸(∼80g)을 첨가한 다음 반응 용액을 50℃에서 30분간 교반시킨다. 이어서 용액을 증발시키고, 물을 잔사에 첨가하고혼합물을 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 회전증발기중에서 증발시킨다. 오일상 잔사를 이동상으로서 에테르를 사용하는 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 정제시킨다.
융점 : 174 내지 175℃
c) 2-(2-아미노벤질티오)벤즈이미다졸
프탈이미도 화합물 0.1몰 및 히드라진 수화물 0.1몰을 에탄올 200ml중에서 실온에서 1시간 교반시킨다. 침전된 히드라지드를 2N NaOH 및 염화메틸렌의 유액중에서 분해시키고, 형성된 아민은 유기상으로 진행한다. 이 상을 분리시켜 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 회전 증발기로 증발시킨다. 오일상 잔사를 디이소프로필에테르로 교반함으로써 유도하여 결정화시킨다. 수득된 화합물은 실시예 3에서 제조된 화합물과 동일하다.
[실시예 6]
2-(2-에틸아미노벤질설피닐)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸
a) 2-(2-에틸아미노벤질티오)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸
5,6-디메톡시-2-메르캅토벤즈이미다졸 10.5g을 THF 250ml중에 현탁시키고, 2-에틸아미노-벤질브로마이드 하이드로브로마이드 15g을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 다음 침전물을 흡인여과시키고, THF 및 석유 에테르로 세척하고 감압하에 약 80℃에서 건조시킨다.
수득된 하이드로브로마이드를 1% 농도 수산화나트륨 수용액 400ml로 도입시켜 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 유리 염기를 흡인여과시키고, 물로 세척한 다음 건조시킨다.
융점 : 162℃(분해)
b) 2-(2-에틸아미노벤질설피닐)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸
85% m-클로로퍼벤조산 2.0g을 염화메틸렌 70ml중에 용해시키고, 실온에서 10분 이내에 염화메틸렌 100ml중의 2-(2-에틸아미노벤질설피질)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸 3.4g에 교반하면서 적가한다. 그후 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 과량의 2개의 정상 암모니아 수용액을 첨가하고, 유기상을 분리시킨다. 황상나트륨으로 건조시킨 후, 회전식 증발기로 증발시키고, 잔사를 소량의 아세톤으로 교반시키고, 흡인여과시키고 아세톤으로 부터 재결정화시킨 다음 건조시킨다.
융점 : 168℃(분해)
[실시예 7]
2-(2-아미노-4,6-디메틸벤질설피닐)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸 나트륨염
a) 2-(2-아미노-4,6-디메틸벤질티오)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸
염화티오닐 1.4ml을 무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 2-아미노-4,6-디메틸벤질알콜 2.3g에 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 대기수분을 제거하여 -10℃에서 15분 동안 더 교반시킨 다음, 냉 현탁액을 2N 수산화나트륨 용액 40ml 및 에탄올 50ml중의 2-메르캅토-5,6-디메톡시벤즈이미다졸 3.1g의 용액에 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 더 교반시킨 다음 용매를 진공하에 증류에 의해 제거한다. 물을 잔사에 첨가하고 고형물을 여과한 다음 염화메틸렌 200ml중에 용해시킨다. 미반응된 2-메프캅토-5,6-디메톡시벤즈이미다졸의 소량의 침전물을 여과제거하고, 여액을 농축시킨 후 조 2-(2-아미노-4,6-디메틸벤질티오)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸을 분리시킨다. 수득된 조생성물은 이의 불안정성 때문에 가능하면 더욱 빠르게 또한 주가의 정제공정 없이 반응한다.
b) 2-(2-아미노-4,6-디메틸벤질설피질)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸 나트륨염
a)에서 수득된 조생성물을 염화메틸렌 50ml중에 용해시키고, 0.5N 중탄산나트륨 수용액 40ml을 첨가한다. 그후 0℃에서, 염화메틸렌 25ml중의 3-클로로퍼벤조산 1.6g의 용액을 교반된 이-상 혼합물에 적가하고, 30분후 결정성 침전물을 여과시키고, 생성물을 디이소프로필에테르로 세척한다.
무색결정성 물질.
융점 : 165℃(분해)
[실시예 8]
벤즈이미다졸 나트륨 염으로부터 유리 벤조이미다졸 유도체를 제조하는 일반식 공정
테트라하이드로푸란 및 NaHCO3포화 용액의 동량부 혼합물은 나트륨염을 일반식(Ⅰ)의 유리설피닐벤즈이미다졸로 전화시키는데 적합하다. 유기상을 농축시킨 다음, 결정성 생성물을 디이소프로필 에테르로 세척한다.
[실시예 9]
2-(아미노벤질티오)벤즈이미다졸
2-(2-니트로벤질티오)벤즈이미다졸 5.7g을 실온에서 진한 염산 50ml중의 주석(Ⅱ) 염소 수화물(SnCl2×2H2O) 10.2g의 교반용액에 첨가한다. 그후 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 후 물 500ml중의 수산화나트륨 35g의 용액을 첨가한다. 염화메틸렌을 사용하여 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류에 의해 제거한다. 이동상으로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 혼합물을 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피한 후 무색결정을 수득한다.
융점 : 149℃
[실시예 10]
2-(5-트리메틸실릴에톡시카보닐아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-나프틸메틸티오)벤즈이미다졸
6-하이드록시메틸-5-트리메틸실릴에톡시카보닐아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌 2.02g, 2-메르캅토벤즈이미다졸 0.96g, 트리페닐포스핀 1.7g 및 디에틸 아조디카복실레이트 1.01ml의 반응 혼합물을 무수-탈기된 테트라하이드로푸란 25ml중의 용해시킨 다음 용액을 실온에서 보호가스하에 7시간 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류에 의해 제거하고, 잔사를 시클로헥산과 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물중에 용해시키고, 히드라조디카복실산 에스테르의 결정을 여과시키고, 용매를 다시 증류에 의해 완전히 제거한다. 이렇게 하여 수득된 생성물은 실리카겔상에 이동상으로서 시클로헥산/에틸아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
무색결정, 융점 : 165℃
[실시예 11]
2-(5-트리메틸실릴에톡시카보닐아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-나프틸메틸설피닐)벤즈이미다졸
표제화합물은 3-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 실시예 10의 화합물로부터 실시예 4에 기술된 것과 유사하게 수득된다.
무색결정, 융점 : 140 내지 143℃
[실시예 12]
2-(5-아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로-6-나프틸메틸설피닐)-벤즈이미다졸
실시예 11의 화합물 453mg을 아세토니트릴 20ml중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 1.04g과 함께 불활성 가스(질소)하에 45℃에서 40시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙수에 붓고, 분리된 결정을 여과시킨 다음 공기 스팀으로 건조시킨다.
무색결정, 융점 : 137℃(분해)
다음 일반식(Ⅰ) 화합물은 유사한 방법으로 제조된다 :
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Z = 벤질옥시카보닐
TMS = 트리메틸실릴

Claims (38)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    상기식에서, a1) R1및 R2는 같거나 다르며 수소, (C1-C12)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬(여기에서, 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 이미노, (C1-C4)-알킬이미노 및/또는 (C1-C4)-알카노일이미노에 의해 각각 치환될 수 있다)을 나타내거나, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, 페닐 또는 페닐-(C1-C3)-알킬(여기에서, 페닐은 각 경우에 (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다)을 나타내거나 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카바모일, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 기타 생리학적으로 허용되는, 산 또는 염기에 불안정한 보호 그룹을 나타내거나 ; a2) R1및 R2는 함께는 이중결합을 포함할 수 있는 -[CH2]n-의 메틸렌 쇄(여기에서, n은 4,5 또는 6이고 하나의 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 NR9에 의해 치환될 수 있다)또는 프타로일을 나타내고 ; b) R3, R4, R5및 R6은 같거나 다르며 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬-Y-또는 페닐-Y-[여기에서, Y는 산소, 황, 설피닐, 설포닐 또는 -[CH2]m-(여기에서 m은 0,1 또는 2이다)이다]를 나타내거나, -C0-R10, -SO2NR11R12, -O-COR11, -NR11-COR12, -NR11-SO2R12또는 -NR11R12를 나타내거나 ; c) R1은 상기 a1) 에서 정의한 바와 같고, R4, R5및 R6은 상기 b)에서 정의한 바와 같으며, R2및 R3은 함께 -CH=CH- 또는 -[CH2]m-X-의 쇄(여기에서, m은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 R3의 위치에 있으며 메틸렌, 산소, 황 또는 NR9이다)를 나타내거나 ; d1) R5및 R6은 상기 b)에서 정의한 바와 같고, R3및 R4는 함께 W 쇄[여기에서, W는 -[CH2]p-(여기서, p는 3 또는 4이고 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소 또는 NR9에 의해 치환될 수 있다)를 나타내거나; W는 이들 그룹을 수반하는 2개의 탄소원자와 함께 융합된 벤조계를 형성한다]를 나타내거나 d2) R3은 상기 b) 또는 c)에서 정의한 바와 같고, R6은 상기 b)에서 정의한 바와 같으며, R4및 R5는 함께 상기 정의한 바와 같은 W쇄를 나타내거나 ; d3) R3은 상기 b) 또는 c)에서 정의한 바와 같고, R4는 상기 b)에서 정의한 바와 같으며, R5및 R6는 함께 상기 정의한 바와 같은 W쇄를 나타내고 ; e1) R7및 R8은 같거나 다르며 수소 또는 메틸을 나타내거나 ; e2) R1및 R5는 상기 a1), a2), b), c), d1) 및/또는 d2) 에서 정의한 바와 같고, R8는 상기 e1)에서 정의한 바와 같으며 R6및 R7은 함께 -[CH2]m-의 메틸렌 쇄(여기에서 m은 상기에서 정의한 바와 같다)을 나타내고 ; f) R9는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C4)-알카노일을 나타내고 ; g) R10은 (C1-C5)-알킬, (C5또는 C6)-시클로알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 -NR11R12를 나타내고 ; h1) R11및 R12는 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 (C1-C3)-알킬, 또는 (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 및/또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나 ; h2) R11및 R12는 함께 -[CH2]q-의 메틸렌 쇄(여기에서, q는 4 또는 5이고, 메틸렌 그룹은 산소로 치환될 수 있다)를 나타내고 ; i) A는 황(S), 설피닐(SO) 또는 설포닐(SO2)를 나타내고 ; k) R13및 R14는 같거나 다르며 상기 b)에서 R3내지 R6에 대해 정의한 의미를 갖거나, 인접한 라디칼 R13및 R14는 상기 d1)에서의 R3및 R4와 같이 정의되며 ; l) R15는 수소, (C1-C4)-알콕시카보닐 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고 ; Q1은 i) 이탈 그룹 또는 ⅱ) -SH, -S- 또는 -SO2-를 나타내고 ; Q2는 상기 ⅰ)의 경우에는 -SH, -S- 또는 -SO2-를 나타내고 상기 ⅱ)의 경우에는 이탈 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 황 또는 설피닐을 나타내고, 라디칼 R3, R4, R5및 R6은 중의 하나가 수소를 나타내며, R7, R8및 R15가 각각 수소를 나타내고, R13또는 R14가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 같거나 다르며 수소, (C1-C3)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 알릴, 프로파길, 페닐 또는 페닐-(C1-C3)-알킬(여기서, 페닐은 둘다 제1항에서 정의한 바와 같이 일치환될 수 있다), (C1-C3)-알카노일 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나 ; R1및 R2가 이들을 수반하는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피롤리노, 피페리디노, 피페라지노, 3-(C1-C3)-알킬피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 나타내고 ; R3, R4, R5및 R6이 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나, 인접한 2개의 라디칼은 제1항의 d1) 내지 d3)에서 정의한 바와 같은 W쇄를 형성하고 ; R7및 R8이 각각 수소를 나타내며 ; R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며 ; R15가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 같거나 다르며 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐-(C1-C3)-알킬을 나타내고, R3, R4, R5및 R6이 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬 또는 메톡시를 나타내거나, R4및 R5가 함께 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고, R7및 R8이 각각 수소를 나타내며, R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, R15가 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, A가 황 또는 설피닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2-(2-메틸아미노벤질설피닐)벤즈이미다졸 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, A가 -S- 또는 -SO-를 나타내고, R1이 (C1-C4)-알킬을 나타내며, R2, R7, R8및 R15가 수소를 나타내고, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 하나가 수소를 나타내며, R13및 R14가 같거나 다르고 (C1-C4)-알콕시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, A가 -SO-를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  9. 제1항 또는 제7항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  10. 제1항 또는 제7항에 있어서, R13및 R14가 벤즈이미다졸계의 5- 및 6- 위치에 있고, 같거나 다르며, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고, R1이 에틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 2-(2-메틸아미노벤질설피닐)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  12. 제1항 또는 제7항에 있어서, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 1 또는 2개가 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  13. 일반식(Ⅳ)외 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R13, R14, R15및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고 ; R16은 에스테르화 그룹을 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, A가 황 또는 설피닐을 나타내고, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 하나가 수소를 나타내며, R7, R8및 R15가 각각 수소를 나타내고, R13또는 R14가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R1및 R2가 같거나 다르며 수소, (C1-C3)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 알릴, 프로파길, 페닐 또는 페닐-(C1-C3)-알킬(여기서, 페닐은 둘다 제1항에서 정의한 바와 같이 일치환될 수 있다), (C1-C3)-알카노일 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나 ; R1및 R2가 이들을 수반하는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피롤리노, 피페리디노, 피페라지노, 3-(C1-C3)-알킬피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 나타내고 ; R3, R4, R5및 R6이 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나, 인접한 2개의 라디칼은 제1항의 d1) 내지 d3)에서 정의한 바와 같은 W쇄를 형성하고 ; R7및 R8이 각각 수소를 나타내며 ; R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며 ; R15가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, R1및 R2가 같거나 다르며 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐-(C1-C3)-알킬을 나타내고, R3, R4, R5및 R6이 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬 또는 메톡시를 나타내거나, R4및 R5가 함께 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고, R7및 R8이 각각 수소를 나타내며, R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, R15가 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  17. 제13항에 있어서, A가 황 또는 설피닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  18. 제13항에 있어서, 2-(2-메틸아미노벤질설피닐)벤즈이미다졸 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  19. 제13항에 있어서, A가 -S- 또는 -SO-를 나타내고, R1이 (C1-C4)-알킬을 나타내며, R2, R7, R8및 R15가 수소를 나타내고, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 하나가 수소를 나타내며, R13및 R14가 같거나 다르고 (C1-C4)-알콕시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  20. 제13항 또는 제19항에 있어서, A가 -SO-를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  21. 제13항 또는 제19항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  22. 제13항 또는 제19항에 있어서, R13및 R14가 벤즈이미다졸계의 5- 및 6- 위치에 있고, 같거나 다르며, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고, R1이 에틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  23. 제13항에 있어서, 2-(2-에틸아미노벤질설피닐)-5,6-디메톡시벤즈이미다졸 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  24. 제13항 또는 제19항에 있어서, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 1 또는 2개가 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  25. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
    Figure kpo00042
    상기식에서, R1및 R2은 수소를 나타내고 ; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R13, R14및 R15은 제1항에서 정의한 바와 같으며 ; A는 황 원자를 나타낸다.
  26. 제25항에 있어서, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 하나가 수소를 나타내며, R7, R8및 R15가 각각 수소를 나타내고, R13또는 R14가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐을 나타내거나, 인접한 2개의 라디칼은 제1항의 d1) 내지 d3)에서 정의한 바와 같은 W쇄를 형성하고 ; R7및 R8이 각각 수소를 나타내며 ; R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며 ; R15가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  28. 제25항 또는 제26항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 같거나 다르며 수소, (C1-C4)-알킬 또는 메톡시를 나타내거나, R4및 R5가 함께 -CH=CH-CH=CH-를 나타내고, R7및 R8이 각각 수소를 나타내며, R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, R15가 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  29. 제25항에 있어서, R2, R7, R8및 R15가 각각 수소를 나타내고, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 하나가 수소를 나타내며, R13또는 R14가 같거나 다르고 수소, (C1-C4)-알콕시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  30. 제25항 또는 제29항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  31. 제25항 또는 제29항에 있어서, R13또는 R14가 벤즈이미다졸계의 5- 및 6- 위치에 있고, 같거나 다르며, 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  32. 제25항 또는 제29항에 있어서, 라디칼 R3, R4, R5및 R6중의 1 또는 2개가 (C1-C4)-알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제조되는 방법.
  33. 제1항에 있어서, A가 -S- 또는 -SO-를 나타내고/내거나 R3내지 R6및/또는 R13및 R14가 -S- 또는 -SO-를 함유하는 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 -S- 또는 -SO-를 상응하는 -SO- 또는 -SO2- 그룹으로 산화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제13항에 있어서, A가 -S- 또는 -SO-를 나타내고/내거나 R3내지 R6및/또는 R13및 R14가 -S- 또는 -SO-를 함유하는 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 -S- 또는 -SO-를 상응하는 -SO- 또는 -SO2- 그룹으로 산화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제1항에 있어서, R1및/또는 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화 또는 아실화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제13항에 있어서, R1및/또는 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화 또는 아실화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제1항에 있어서, R1및/또는 R2가 아실을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해 또는 가소수분해로 탈아실화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 제13항에 있어서, R1및/또는 R2가 아실을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해 또는 가소수분해로 탈아실화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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