DE3610609A1 - Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer - Google Patents

Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer

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DE3610609A1
DE3610609A1 DE19863610609 DE3610609A DE3610609A1 DE 3610609 A1 DE3610609 A1 DE 3610609A1 DE 19863610609 DE19863610609 DE 19863610609 DE 3610609 A DE3610609 A DE 3610609A DE 3610609 A1 DE3610609 A1 DE 3610609A1
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Hans-Jochen Lang
Gerhard Rackur
Manfred Roesner
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Description

Benzimidazolderivate mit magensäuresekretionshemmender Wirkung sind z. B. aus DE-A-25 48 340, EP-A-5 129 und DE-A- 32 40 248 bekannt. Weitere Benzimidazolderivate sind in der deutschen Patentanmeldung P 35 09 333.1 (HOE 85/F 046) vorgeschlagen worden.
In der DE-A-33 33 314 werden substituierte Pyrido (1,2-c) imidazo[1,2-a]benzimidazole mit magensäuresekretionshemmender Wirkung beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte substituierte Toluidine hochwirksame Magensäuresekretionshemmer sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft o-Toluidinderivate der Formel I
in welcher
  • a1) R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
    (C1-C12)-Alkyl vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, worin 1 oder 2 der Methylengruppe jeweils durch Sauerstoff, Imino, (C1-C4)-Alkylimino und/oder (C1-C4)- Alkanoylimino ersetzt sein können,
    (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl, worin Phenyl jeweils mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, sein kann, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbamoyl oder eine andere physiologisch verträgliche säure- oder basenlabile Schutzgruppe bedeuten, oder
  • a2) R1 und R2 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] n - stehen,
    die eine Doppelbindung enthalten kann, worin n= 4, 5 oder 6 ist und worin eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ersetzt sein kann,
  • b) R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-Y oder Phenyl-Y- worin Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder -[CH2] m - mit m= 0, 1 oder 2 bedeutet, -CO-R10, -SO2NR11R12, -O*tCOR11, -NR11-COR12, -NR11-SO2R12 oder -NR11R12 stehen, oder
  • c) R1 wie unter a1) und
    R4, R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
    R2 und R3 gemeinsam für eine Kette -[CH2] m -X- stehen,
    worin m wie oben definiert ist und X in der Position von R3 steht und Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder NR9 bedeutet, oder
  • d1) R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
    R3 und R4 gemeinsam für eine Kette W stehen,
    wobei W für -[CH2] p - steht, mit p= 3 oder 4, worin eine oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder NR9 ersetzt sein können, oder W gemeinsam mit den diese Gruppen tragenden beiden C-Atomen ein ankondensiertes Benzosystem bildet oder
  • d2) R3 wie unter b) oder c) und
    R6 wie unter b) definiert sind und
    R4 und R5 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist, oder
  • d3) R3 wie unter b) oder c) und
    R4 wie unter b) definiert sind und
    R5 und R6 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist,
  • e1) R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
  • e2) R1-R5 wie unter a1), a2), b), c) d1) und/oder d2) definiert sind und
    R8 wie unter c1) definiert ist und
    R6 und R7 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] m - stehen, worin m wie oben definiert ist,
  • f) R9 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkanoyl,
  • g) R10 (C1-C5)-Alkyl, (C5 oder C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder -NR11R12 bedeuten,
  • h1) R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl das mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Halogen, mono-, di- oder trisubstituiert ein kann, bedeuten, oder
  • h2) R11 und R12 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] q - stehen,
    worin q= 4 oder 5 ist,
  • i) für Schwefel (S), Sulfinyl (SO) oder Sulfonyl (SO2) steht,
  • k) R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die für R3-R6 unter b) definierten Bedeutungen, vorzugsweise diese Bedeutungen mit der Ausnahme von Wasserstoff, haben, und
  • l) R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher
R1 (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Ethyl bedeutet,
R2, R7, R8 und R15 jeweils für Wasserstoff stehen, einer, vorzugsweise alle der Reste R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff steht/stehen und
R13 und R14 gleich oder verschieden sind, vorzugsweise in der 5- bzw. 6-Position des Benzimidazol-Systems stehen und (C1-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Methoxy bedeuten.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel I, worin A Schwefel oder Sulfinyl, vorzugsweise Sulfinyl bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R7, R8 und R15 jeweils Wasserstoff bedeutet, einer der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet und R13 oder R14 für Wasserstoff steht, insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
  • R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Allyl,- Propargyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-Alkyl die beide wie oben definierte monosubstituiert sein können, (C1- C3)-Alkanoyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl bedeuten oder
  • R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom für Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, Piperazino, 3-(C1-C3)-Alkylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholino stehen,
  • R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten oder zwei benachbarte Reste eine oben unter d1)-d3) definierte Kette W bilden,
  • R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
  • R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
  • R15 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht.
Hervorgehoben seien Verbindungen der Formel I, worin
  • R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl bedeuten,
  • R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxy bedeuten oder R4 und R5 zusammen für -CH=CH-CH=CH- stehen,
  • R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
  • R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Methyl oder Trifluormethyl, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
  • R15 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeutet,
insbesondere 2-(2-Methylamino-benzylsulfinyl)-benzimidazol.
Gegebenfalls vorhandene chirale C- oder S-Atome können sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorkommen. In solchen Fällen liegen Verbindungen der Formel I in Form der reinen Enantiomeren oder als Stereoisomerengemisch (wie Enantiomerengemisch und Diastereomerengemisch) vor.
Als Salze kommen insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze und Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie z. B. HCl, HBr, H2SO4, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure in Frage.
Unter einer Säure- oder basenlabilen Aminoschutzgruppe des Anilinstickstoffatoms versteht man die schon erwähnten Alkylcarbamoyl-Reste, sowie CF3CO, Urethanschutzgruppen wie Boc, Bpoc, Moc und Pyoc, Phthaloyl (vgl. z. B. Kontakte Merck 3/79, Seiten 14 und 16-19; Schröder, Lübke, The Peptides, Vol. I New York, London 1965, Seiten 3-50).
Alkyl und davon abgeleitete Reste wie Alkoxy, Alkylthio, Alkanoyl usw. können geradkettig und verzweigt sein.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II in welcher R13, R14 und R15 wie oben definiert sind und
    Q1
    • i. eine Abgangsgruppe oder
    • ii. -SH, -S- oder SO2 - bedeutet,
    z
  • umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, und
    Q2
    • im obengenannten Fall i. -SH, -S- oder -SO2 -,
    • im obengenannten Fall ii. eine Abgangsgruppe bedeutet,
  • b) eine Verbindung der Formel IV in welcher R13 und R14 wie oben definiert sind, umsetzt mit einer Verbindung der Formel V in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und A wie oben definiert sind und R16 für eine veresternde Gruppe steht,
    in den nach a) und b) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher A für -S- oder -SO- und/oder R3 bis R6 und/oder R13, R14 für -S- oder -SO- haltige Reste stehen, zur entsprechenden -SO- oder -SO2-Gruppe oxidiert,
    eine Verbindung der Formel I worin R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, alkyliert oder acyliert,
    eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 für Acyl steht, einer desacylierenden Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft,
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.
Setzt man gemäß der hier bevorzugten Verfahrensvariante a) Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um, so steht Q1 oder Q2 für eine Abgangsgruppe, die nucleophil ablösbar ist, wie Cl, Br, J, -OSO2CH3, -O-SO2CF3 oder -O-SO2C6H4-pCH3.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder deren Salzen erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Methylenchlorid, Aceton, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann in An- und Abwesenheit einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wobei Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, Ammoniak, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20 bis +150°C, vorzugsweise bei 0-80°C.
Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Ringschluß entsprechend substituierter o-Phenylendiamine mit Schwefelkohlenstoff (z. B. DE-A- 31 32 167).
Die hierfür benötigten o-Phenylendiamine sind ebenfalls literaturbekannt und werden z. B. durch katalytische Reduktion entsprechend substituierter o-Nitroaniline erhalten.
Verbindungen der Formel III sind ebenfalls literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
In den bei Verfahrensvariante b) eingesetzten Estern der Formel V steht R16 für eine veresternde Gruppe vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl. Die Umesterung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt analog der in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, Seiten 10-13 beschriebenen Verfahrensweisen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A für -S- steht können falls R3 Wasserstoff bedeutet, mit Basen in physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel I mit A= -S- können ferner mit geeigneten Oxidationsmitteln in solche mit A= -SO- oder -SO2- umgewandelt werden.
Diese Reaktion erfolgt in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor- Kohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Essigsäureethylester, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben bei -20°C bis +150°C vorzugsweise bei -10°C bis +40°C.
Als Oxidationsmittel kommen z. B. in Betracht: Wasserstoffperoxid, Persäuren und Perester, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Monoperphthalsäure, m- Chlorperbenzoesäure und deren Ester, Ozon, Distickstofftetroxid, Jodosobenzol, N-Chlorsuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, Natriumhypochlorit, Kaliumperoxodisulfat, t-Butylhypochlorit, Tetrabutylammoniumperjodat oder -permanganat, Natrium-meta-perjodat, Selen- oder Mangandioxid, Cerammonnitrat, Chromsäure, Chlor, Brom, Diazabicyclo- [2,2,2]octan-Bromkomplex, Dioxandibromid, Pyridiniumperbromid.
Ebenso können isolierte, gegebenenfalls immobilisierte oxidierende Enzyme oder Mikroorganismen als Oxidationsmittel Anwendung finden.
Die Oxidationsmittel werden in äquimolaren Mengen, ggf. auch in einem geringen Überschuß von 5-10 Mol-% bei der Oxidation zu A= -SO- oder auch in größerem Überschuß und/oder bei höherer Reaktionstemperatur eingesetzt, wenn eine Oxidation zu A= -SO2- gewünscht wird.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien genannt, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken:
Abkürzungen:
Me,6Methyl Et,6Ethyl Ph,6Phenyl All,6Allyl cPent,6Cyclopentyl
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion und weisen darüber hinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung auf.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z. B. Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.
Aufgrund ihrer ausgezeichneten Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen, verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher weiter die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 96% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Wissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei der parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der obengenannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z. B. Oxyphencylimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven Verbindungen und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen erläutern, ohne die Erfindung auf die hier stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.
Beispiel 1: 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol-dihydrobromid
15 g (0,1 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter magnetischer Rührung gelöst und portionsweise mit 29,4 g (0,11 Mol) 2-Aminobenzylbromid- hydrobromid (aus 2-Aminobenzylalkohol und 63%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, Schmp.≦λτ300°C) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60-65°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Niederschlag und wäscht den Feststoff mehrmals mit Tetrahydrofuran. Farblose Kristalle, Schmp. 242-244°C (Zersetzung)
Beispiel 2: 2-(2-Trifluoracetylaminobenzyl-thio)-benzimidazolhydrobromid
1,4 g (0,005 Mol) 2-Trifluoracetylamino-benzylbromid (aus 2-Trifluoracetylaminotoluol und N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Azo-bis-isobutyronitril unter Rückfluß, Schmp. 97-102°C) werden in 15 ml Ethanol mit 0,75 g (0,05 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol 6 Stunden auf 60°C erwärmt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus Essigester und wenig Aceton zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 184-186°C.
Beispiel 3: 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol
  • a) 13,4 g 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol-dihydrobromid werden in 800 ml Methanol heiß gelöst, filtriert und bei Raumtemperatur mit 15 ml Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser rührt man 15 Minuten bei 0-10°C, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach.
    Farblose Kristalle, Schmp.
    • a) 144-148°C mit nachfolgender Kristallisation
    • b) 260-262°C (Zersetzung unter Rotfärbung)
  • b) 2,5 g 2-(2-Trifluoracetylaminobenzyl-thio)-benzimidazol- hydrobromid werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 30 ml wäßrigem Ammoniak (25%ig) und 30 ml Wasser bis zur vollständigen Auflösung am Dampfbad erhitzt. Man rührt sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert den größten Teil des Methanols im Wasserstrahlvakuum über, filtriert die Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach.
    Farblose Kristalle, Schmp: Identisch mit den unter a) (oben) angegebenen Werten.
Beispiel 4: 2-(2-Aminobenzylsulfinyl)-benzimidazol
5,1 g 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol werden in 300 ml Methylenchlorid unter magnetischer Rührung bei 0 bis 5°C mit 4,1 g m-Chlorperbenzoesäure portionsweise versetzt, sodann eine Stunde bei 0-5°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und trocknet an der Luft, sodann suspendiert man das Produkt in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Verbindung ab und wäscht gut mit Wasser nach.
Farblose Kristalle, Schmp. 175-176°C (Zers.) aus Acetonitril.
Beispiel 5: 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol
  • a) 2-Phthalimidobenzylbromid
    60 g (0,25 Mol) 2-Phthalimidotoluol, 45 g N-Bromsuccinimid (0,25 Mol) und 0,3 g Azobisisobutyronitril werden in 600 ml CCl4 suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird bei Siedetemperatur das ausgefallene Succinimid abgesaugt, und das Lösungsmittel einrotiert. Das rohe Benzylbromid (∼80 g) wird noch einmal mit Toluol einrotiert und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
  • b) 2-(2-Phthalimidobenzyl-thio)benzimidazol
    40 g 2-Mercaptobenzimidazol werden bei Raumtemperatur in 300 ml DMF gelöst und 11 g NaH (55%) zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das obige rohe Benzimidazol (∼80 g) hinzugegeben und die Reaktionslösung 30 min bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und einrotiert. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung über eine Kieselgel-Säule mit Ether als Laufmittel filtriert.
    Fp.: 174-175°C.
  • c) 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol
    0,1 Mol Phthalimidoverbindung und 0,1 Mol Hydrazinhydrat werden in 200 ml Ethanol bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Das ausgefallene Hydrazid wird in einer Emulsion von 2n NaOH und Methylenchlorid zersetzt, wobei das gebildete Amin in die organische Phase übergeht. Diese Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und einrotiert. Der ölige Rückstand wird durch Anrühren mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Die so erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung.
In analoger Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
Tabelle

Claims (17)

1. Verbindung der Formel I in welcher
  • a1) R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, worin 1 oder 2 der Methylengruppen jeweils durch Sauerstoff, Imino, (C1-C4)-Alkylimino und/oder (C1-C4)-Alkanoylimino ersetzt sein können,
    (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl, worin Phenyl jeweils mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
    (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl (C1-C6)-Alkylcarbamoyl oder eine andere physiologisch verträgliche säure- oder basenlabile Schutzgruppe bedeuten, oder
  • a2) R1 und R2 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] n - stehen, die eine Doppelbindung enthalten kann, worin n= 4, 5 oder 6 ist und worin eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ersetzt sein kann,
  • b) R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)- Alkyl-Y oder Phenyl-Y- worin Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder -[CH2] m - mit m= 0, 1 oder 2 bedeutet,
    -CO-R10, -SO2NR11R12, -O-COR11, -NR11-COR12, NR11-SO2R12 oder -NR11R12 stehen, oder
  • c) R1 wie unter a1) und
    R4, R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
    R2 und R3 gemeinsam für eine Kette -[CH2] m -X- stehen, worin m wie oben definiert ist und X in der Position von R3 steht und Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder NR9 bedeutet, oder
  • d1) R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
    R3 und R4 gemeinsam für eine Kette W stehen, wobei W für -[CH2] p - steht, mit p= 3 oder 4, worin eine oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder NR9 ersetzt sein können, oder W gemeinsam mit den diese Gruppe tragenden beiden C-Atomen ein ankondensiertes Benzosystem bildet, oder
  • d2) R3 wie unter b) oder c) und
    R6 wie unter b) definiert sind und
    R4 und R5 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist, oder
  • d3) R3 wie unter b) oder c) und
    R4 wie unter b) definiert sind und
    R5 und R6 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist,
  • e1) R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
  • e2) R1 bis R5 wie unter a1), a2), b), c), d1) und/ oder d2) definiert sind und
    R8 wie unter e1) definiert ist und
    R6 und R7 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] m - stehen,
    worin m wie oben definiert ist,
  • f) R9 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkanoyl,
  • g) R10 (C1-C5)-Alkyl, (C5 oder C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder -NR11R12 bedeuten,
  • h1) R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl das mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Halogen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, bedeuten, oder
  • h2) R11 und R12 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] q - stehen, worin q= 4 oder 5 ist,
  • i) A für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht,
  • k) R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die für R3 bis R6 unter b) definierten Bedeutungen haben, und
  • l) R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Schwefel oder Sulfinyl steht,
R7, R8 und R15 jeweils Wasserstoff bedeutet,
einer der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet und R13 oder R14 für Wasserstoff steht, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-Alkyl, die beide wie im Anspruch 1 definiert monosubstituiert sein können, (C1-C3)-Alkanoyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom für Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, Piperazino, 3- (C1-C3)-Alkylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholino stehen,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl bedeuten oder zwei benachbarte Reste eine im Anspruch 1 unter d1)-d3) definierte Kette W bilden,
R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R15 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
4. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxy bedeuten oder R4 und R5 zusammen für -CH=CH-CH=CH- stehen,
R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R15 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 3 und 4, in welcher
A für Schwefel oder Sulfinyl steht,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
6. 2-(2-Methylamino-benzylsulfinyl)-benzimidazol und dessen physiologisch verträglichen Salze.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11 bis 15 dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II in welcher R13, R14 und R15 wie in Anspruch 1 definiert sind und
    Q1
    • i. eine Abgangsgruppe oder
    • ii. -SH, -S- oder SO2 - bedeutet,
  • umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie im Anspruch 1 definiert sind, und
    Q2
    • im obengenannten Fall i. -SH, -S- oder -SO2 -,
    • im obengenannten Fall ii. eine Angangsgruppe bedeutet,
  • b) eine Verbindung der Formel IV in welcher R13 und R14 wie oben definiert sind, umsetzt, mit einer Verbindung der Formel V in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und A wie oben definiert sind und
    R16 für eine veresternde Gruppe steht,
in den nach a) und b) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher A für -S- oder SO- und/oder R3 bis R6 und/oder R13, R14 für -S- oder -SO- haltige Reste stehen, zur entsprechenden -SO- oder -SO2-Gruppe oxidiert,
eine Verbindung der Formel I worin R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, alkyliert oder acyliert,
eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 für Acyl steht, einer desacylierenden Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft,
eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Anwendung als Heilmittel.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Anwendung als Magensäuresekretionshemmer.
10. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
11. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher A für -S- oder -SO- steht,
R1 (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2, R7, R8 und R15 jeweils Wasserstoff bedeuten, einer der Reste R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff steht und
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)- Alkoxy bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
12. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 11, in welcher A für -SO- steht, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
13. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, 11 oder 12, in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
14. Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 und 11 bis 13, in welcher R13 und R14 in der 5- bzw. 6- Position des Benzimidazol-Systems stehen, gleich oder verschieden sind und Methoxy oder Ethoxy, vorzugsweise Methoxy bedeuten und R1 Ethyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
15. 2-(2-Ethylamino-benzylsulfinyl)-5,6-dimethoxy- benzimidazol und dessen physiologisch verträglichen Salze.
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