CS256397B2 - Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production - Google Patents
Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS256397B2 CS256397B2 CS863316A CS331686A CS256397B2 CS 256397 B2 CS256397 B2 CS 256397B2 CS 863316 A CS863316 A CS 863316A CS 331686 A CS331686 A CS 331686A CS 256397 B2 CS256397 B2 CS 256397B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- und
- methyl
- formula
- die
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových thieno(2,3-d)imidazolových derivátů obecného vzorce I
kde R1 znamená atom vodíku, methyl acetyl nebo methoxykarbony!,
R2 R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl, R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, jakož i adičních solí sloučenin s těmito kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska. Způsobem podle vynálezu je možno tyto sloučeniny získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II >
kde | |||||
R1 | má význam, uvedený v obecném vzorci I, | se sloučeninou obecného | vzorce III | ||
V | A- | _xR4 | (III) | ||
A | • HX | ||||
XCHj | |||||
kde | |||||
X | znamená atom chloru nebo bromu | a | |||
R2, | R^ a mají význam, uvedený v obecném vzorci I, |
za přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů silné zásady, načež’ se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou adiční sul s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska .
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená R^ atom vodíku, acetyl nebo methoxykarbonyl, zvláště výhodným významem je atom vodíku nebo acetyl.
Reakce se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny obecných vzorců II а III uvedou do suspenze v inertním organickém rozpouštědle, například nízkovroucím alifatickém alkoholu jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně, s výhodou methanolu, přičemž se za účelem lepšího zpracování užije sloučenina vzorce II s výhodou v přebytku a pak se po kapkách přidají dva ekvivalenty silné zásady, s výhodou hydroxidu draselného nebo sodného v roztoku v malém množství vody při teplotě místnosti. ITeakce trvá 2 až 4 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce I podléhají tautomerii a mohou se tedy vyskytovat ve všech tautomerních formách, které odpovídají obecnému vzorci I.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé sloučeniny. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kterých je zapotřebí к provádění způsobu podle vynálezu, jsou známé nebo je možno je získat ze známých látek známým způsobem. Zejména je možno je získat podle následujících reakčních schémat a specifických údajů v příkladech. Reakční schéma I se vztahuje к výrobě sloučenin vzorce II, v němž R^ je atom vodíku nebo methyl, reakční schéma II popisuje výrobu sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ je acetyl nebo methoxykarbonyl.
Reakční schéma I
(Ac)20
NHAc
XVI
Reakční schéma II
II
ch3coci μ >-coci / а1с1з
1·. г*
SOC12
CHgOH
VIII
IX
X
II
Sloučeniny obecného vzorce I mají silně zásaditou povahu. Je tedy možno je převést snadno na krystalické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které je možno dobře čistit před krystalováním například ve formě hydrochloridu. К tomuto účelu se surová báze rozpustí s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu, přidá se ekvivalentní množství protonové kyseliny, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se néchá krystalizovat z methanolu nebo ethanolu, popřípadě s přidáním etheru.
Vhodným příkladem solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je kromě soli s kyselinou chlorovodíkovou ještě sul s kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou, sulfonovou, benzoovou, maleinovou, vinnou nebo citrónovou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají při pokusech na zvířatech cenné farmakologické vlastnosti. Způsobují blokádu (H+ + K+) - adenosintrifosfatázy (ATP-ázy) a je tedy možno jich užít к léčbě nebo předcházení žaludečních a střevních obtíží a dalších onemocnění, která -souvisí se zvýšeným vylučováním žaludeční šťávy i v lidském lékařství. ,
Sloučeniny obecného vzorce I i jejich soli je možno užít jako léčiva ve formě farmaceutických prostředků.
Farmaceutické prostředky je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, získaná způsobem podle vynálezu zpracuje spolu s nosičem, vhodným pro enterální nebo parenterální podání, a to anorganickým nebo organickým nosičem nebo další pomocnou látkou, užije se tedy například vody, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, poiyalkylenglykoly, vaselina a podobné látky a směs se zpracovává na pevné lékové formy, například na tablety, dražé, čípky nebo kapsle nebo na kapalné lékové formy, jako jsou roztoky, suspenze, nebo emulze. Popřípadě se tyto prostředky sterilizují a/nebo se užije dalších pomocných látek, například konzervačních činidel, stabilizátorů nebo emulgátorů, pořípadě solí к úpravě osmotického tlaku nebo pufru. Sloučeniny, získané způsobem podle vynále zu je také možno mísit s jinými účinnými látkami v tomtéž farmaceutickém prostředí.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které ilustrují praktické provedení způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
Způsob výroby 5-methyl-2-(2-pyridylmethylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazolu (vzorec I: -- R^ až R^ = H)
1,56 g (9,lí«2 mmol·) 1,3-dihydro-5-inethylthieno ( 2,3-d) imidazol-2-thionu (vzorec II: R^ - methyl a 1,>3 g (8,108 mmol) 2-chlormGthylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 40 ml methanolu a za míchání se přidá 8,64 ml (17,28 mmol) hydroxidu sodného o koncentraci 2N pomalu v průběhu 20 minut po kapkách. Teplota stoupne až na 29 °C a vznikne čirý roztok, z nějž se po 30 minutách počne srážet výsledný produkt- Směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří vt.· vakuu, odparek se smísí s 30 ml vody a přidáním 0,5 ml ledově kyseliny octové se pH upraví na hodnotu 4,5. Pak se směs protřépe
4x vždy s 25 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 2,0 g surového produktu (94 % teoretického množství), tento produkt se nechá překrystalovat z acetonitrilu.
Výtěžek: 1,56 g bezbarvých krystalů (73,6 % teoretického množství)
Teplota tání = 171-172 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
Způsob výroby methylesteru kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové (XI:
R1 = CH3}
284,0 g (1,659 mol) methylesteru kyseliny 2-amino-5-methyl~3-thiofenkarboxylové (IVa, látka je známa z literatury), se postupně vmíchá do 600 ml anhydridu kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje za chlazení ledem v rozmezí 18 až 25 °C. Směs se míchá 2,5 hodiny, pak se odpaří ve vakuu a hnědavý krystalický odparek se nechá překrystalovat z diisopropyletheru.
Výtěžek: 277,5 g žlutavých krystalů (78,5 % teoretického množství)
Teplota tání = 100-101 °C po překrystalování z diisopropyletheru.
Způsob výroby kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové (XII: Rj. = CH3)
200,0 g (0,938 mol) methylesteru kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové se vmíchá do 1 400 ml methanolu při teplotě 50 °C. Za mechanickéhomíchání se při teplotě varu po kapkách přidá v průběhu 2,5 hodiny roztok 37,6 g (0,940 nunol) hydroxidu sodného v 970 ml vody. Pak se směs zahřívá ještě 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se roztok po zchlazení odpaří. Odparek se smísí s 1 800 ml vody a 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se třikrát extrahuje vždy 250 ml methylenchloridu. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, vyloučená sraženina se odfiltruje za odsávání, třikrát se promyje vodou a pak se 3 hodiny suší při teplotě 70 °C ve větrané sušicí peci.
Výtěžek: 121,8 g bezbarvých krystalů (65,2 % teoretického množství
Teplota tání = 197--198 °C (methanol) .
Způsob výroby 3,6-dimethyl-4H-thieno(2,3—d)-(1,3)-oxazin-4-onu (XIII: R: = CH3)
170,0 g (0,853 mol) kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové (XII) se uvede do suspenze v 800 ml anhydridu kyseliny octové a pak se směs zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí a ve vakuu se úplně odpaří. Získaný odparek se nechá překrystalovat z tetrachlormethanu.
Výtěžek: 128,0 g bezbarvých krystalů (32,8 % teoretického množství)
Teplota tání = 140 °C (po překrystalování z diisopropyletheru.
Způsob výroby azidu kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-th.iofenkarboxy lové (XIV: Rx = CH3)
72,0 g (0,397 mol) 3,6-dirnethyl-4H-thieno (2,3-d) - (1,3-oxazin-4-onu se rozpustí v 1 100 ml dioxanu a převrství se roztokem 51,7 g (0,795 mol) azidu sodíku ve 170 ml vody. Pak se směs pomalu míchá 50 hodin při teplotě místnosti a v odstupech 8 až 12 hodin se ve 4 podílech přidá celkem 23,8 ml (0,397 mol) ledové kyseliny octové.
Nakonec se obě fáze od sebe oddělí a organická fáze se odpaří při teplotě lázně 40 °C. Jako zbytek se získáfctmavá olejovitá kapalina, která se smísí se 600 ml methylenchloridu a spojí se s vodnou fází a se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se obě fáze od sebe opět oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát protřepe vždy s 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří.
Surový produkt je možno nechat překrystalovat z methanolu.
Výtěžek: 72,0 g žlutých krystalů <80,8 % teoretického množství)
Teplota tání = 78-79 °C po překrystalování z methanolu.
Způsob výroby 3-actyl-l,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-onu (XV: Rf = CH3)
16,3 g (72,7 mmol) 2-acetylamino-5-mtehyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny ve formě jejího azidu se rozpustí ve 250 ml absolutního dioxanu a směs se zahřívá 4,5 hodiny na teplotu 100 °C. Získaný tmavě zbarvený roztok se nechá přes noc zchladnout, vyloučená sraženina se oddělí filtrací za odsávání, matečný louh se odpaří na polovinu svého objemu, produkt se nechá krystalizovat a opět se oddělí filtrací za odsávání.
Výtěžek: 9,92 g bezbarvých krystalů (69,6 % teoretického množství)
Teplota tání přibližně 200 °C za rozkladu (po překrystalování z dioxanu.
Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)-imidazol-2-onu (XVI: Rf = CH3)
34,7 g (0,177 mol) 2-acetyl-l,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-onu se smísí při teplotě místnosti se 420 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N a roztok se po úplném rozpuštění složek ještě 15 minut míchá. Pak se tmavě červený roztok okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, která se přidává po kapkách až do pH 2,5, pak se materiál zchladí krátkodobě v ledové lázni, vyloučená sraženina se odfiltruje za odsávání a dvakrát se promyje chladnou vodou. Krystaly se suší při teplotě 70 °C a tlaku 20 mbar.
Výtěžek je 26,5 g bezbarvých krystalů (97,2 % teoretické hodnoty).
Teplota tání je 275-278 °C za rozkladu.
' 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-thion , (II: Rf = CH3) '
К 700 ml absolutního pyridinu se přidá 25,0 g·0,162 mol 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-onu a 27,0 g, 0,122 mol P2S5 ₽ři teplotě místnosti za mechanického míchání. Suspenze se zahřívá v dusíkové atmosféře na olejové lázni, přičemž při teplotě přibližně 100 °C vznikne čirý červený roztok. Tento roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Pak se roztok zchladí a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Tmavý olejovitý odparek se rozpustí ve 300 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N a vzniklý roztok se pak pomalu vlije do energicky míchané směsi 1 100 ml ethylacetátu a 400 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3N. Pak se směs ještě 10 minut míchá, přidá se pomocný filtrační prostředek, směs se zfiltruje za odsávání a fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se protřepe ještě čtyřikrát celkovým množstvím 800 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným s aktivním uhlím a pak se odpaří. Získá se 12,4 g tmavého odparku (45 % teoretického množství), tento materiál se rozpustí v 90 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N, zfiltruje se přes aktivní uhlí a čirý červený roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací za odsávání, dvakrát se promyjí vodou a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C.
Výtěžek = 9,8 g světle hnědých krystalů (35,5 % teoretického množství)
Teplota tání je vyšší než 330 °C, dochází ke kontinuálnímu rozkladu.
Příklad 2
5-methyl-2-((4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R = CH3, R2 a R4 = H, R3 = OCH3)
3,46 g (20,3 nunol) 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 3,35 g 17,3 mmol 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 70 ml ethanolu a pak se pomalu za stálého míchání po kapkách přidá 18,8 ml, 37,6 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N. Teplota stoupne až na 29 °C a vznikne čirý roztok. Tento roztok se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se ve vakuu odpaří do sucha. Vzniklý odparek se smísí se 70 ml vody a přidáním přibližně 1 ml ledové kyseliny octové se pH roztoku upraví na hodnotu 4,5. Pak se roztok protřepe čtyřikrát celkovým množstvím 300 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří.
Vzniklý olejovitý odparek se rozetře š acetoriitrilem a při teplotě varu se rozpustí ve 280 ml acetonitrilu. Pak se přidá aktivní uhlí a roztok se za horka zfiltruje a pak se odpaří na objem 60 ml, nechá se krystalizovat přes noc v lednici, pak se odfiltruje za odsávání a krystalky se promyjí chladným acetonitrilem.
Výtěžek je 3,62 g světle hnědých krystalů (71,9 % teoretického množství)
Teplota tání je 173 °C po překrystalování z methylkyanidu. .
Příklad 3
2-(2-pyridyl)methylthio-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R-l^ = H)
1,20 g, 7,68 mmol 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu (II: - H) a 1,13 g
6,91 mmol 2-chlormethylpyridinhydrochloridu se rozpustí v 15 ml methanolu a za stálého míchání se v průběhu 20 minut po kapkách přidá 7,4 ml 14,8 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2M. Pak se směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti a nakonec se odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se dělí mezi 60 ml vody a 80 ml methylenchloridu. Při dělení fází se užije pomocného filtračního prostředku a vodná fáze se pak ještě třikrát extrahuje vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří se.
Tímto způsobem se získá 1,52 g hnědých krystalů (92,4 % teoretického množství) jako surový produkt, který se pak nechá překrystalovat za acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí.
Výtěžek: 1,1Ó g bezbarvých krystalů (64,3 % teoretického množství).
Teplota tání je 155-156 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thien (II: Rx = H)
20,0 g 0,143 mol 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-onu, který je znám z literatury se přidá při teplotě místnosti za mechanického míchání к 500 ml absolutního pyridinu. Pak se přidá ještě 23,8 g, 0,107 mol P2 S5 a sm^s se zahřívá 5,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Tmavý odparek se rozpustí ve 30Ó ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N a za energického míchání se vlije do směsi
370 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N a 400 ml ethylacetátu. Dvoufázová směs se s přidáním pomocného filtračního prostředku zfiltruje za odsávání a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě Šestkrát vždy 150 ml ethylacetátu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha.
Výtěžek je 8,81 g hnědých krystalů (39,5 % teoretického množství).
Teplota tání: kontinuální rozklad.
Příklad 4
2-((4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R1# Rg a R4 = H, R3 = OCH3)
4,65 g, 29,76 mmol 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 4,91 g, 25,30 mmol 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a za stálého míchání se v průběhu 25 minut po kapkách přidá 27,6 ml, 55,2 mmol hydroxidu draselného o koncentraci 2N. Teplota stoupne na 32 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 50 ml vody a ledovou kyselinou octovou, která se přidává po kapkách se upraví pH na hodnotu 4,5. Vyloučená sraženina se rozpustí v 80 ml chloroformu, směs se energicky protřepe a pak se za přidání pomocného filtračního prostředku zfiltruje za odsávání. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 40 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový produkt, který se získá v množství 5,8 g a v 80,2 % teoretického množství se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu při teplotě varu, za horka se zfiltruje s přísadou aktivního uhlí, odpaří še na objem 150 ml a nechá se krystalizovat.
Výtěžek: 4,34 g hnědavě zbarvených krystalů (61,8 % teoretického množství).
Teplota tání = 140-141 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Příklad 5
5-acetyl-2-((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: Rx = COCH3, Rg a R4 = CH3, R3 = OCH3)
5,64 g, 28,4 mmol 5-acetyl-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-3-thionu a 6,00 g, 27,0 mmol 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 250 ml methanolu a v průběhu 15 minut se za stálého míchání po kapkách přidá 28 ml 56,0 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N, čímž stoupne teplota na 27 °C. Ze vzniklého roztoku se po krátké době počne srážet výsledný produkt.
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti ještě 4 hodiny a pak se odpaří do sucha. Odparek se smísí s 200 ml vody a přidáním přibližně 2 ml ledové kyseliny octové se pH roztok upraví na hodnotu 4,5. Suspenze se pak protřepe čtyřikrát celkovým množstvím 350 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, suší se síranem sodným s přísadou aktivního uhlí a pak se odpaří.
Tímto způsobem se získá tmavě zbarvená olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat z 80 ml acetonitrilu, směs se zchladí a sraženina se odfiltruje za odsávání. Pak se sraženina ještě třikrát promyje chladným acetonitrilem a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 8,92 g světle žlutavých krystalů (95,0 % teoretického množství)
Teplota tání je 177-180 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
1-(5-chlor-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanon (VIII; Rx = COCH3) e
S 180 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě -20 °C jemně vmíchá a rozetře 30,0 g, 0,1868 mmol 1-(5-chlor-2-thiěnyl)-1-ethanonu (Vila: = COCH3). Vznikne červeně zbarvený roztok, к němuž se při teplotě v rozmezí -20 až -25 °C přidá nitrační směs, sestávající ze 7,8 ml 0,1868 mol dýmavé kyseliny dusičné a 30 ml koncentrované kyseliny sírové. Nitrační směs se přidává po kapkách v průběhu 35 minut.
Pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě -20 °Č a nakonec se reakční směs vlije do 1 400 ml směsi vody a ledové drti. Vysrážený produkt se extrahuje 500 ml methylenchloridu a vodná fáze se ještě dvakrát protřepe vždy 250 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 300 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha.
Tímto způsobem se získá 36,0 g surového produktu (93,8 % teoretického množství), produkt obsahuje ještě 10 % nečistot, které při chromatografií se pohybují pomaleji, tyto nečistoty však neruší další reakci, je však možno je odstranit překrystalováním z ethanolu.
Výtěžek: 26,0 světle žlutavých krystalů (67,7 % teoretického množství)
Teplota tání je 80 °C pó překrystalování z ethanolu.
1-(5-amino-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanon (IX: R3 = COCH3)
Do roztoku 22,0 g 0,108 mol 1-(5-chlor-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanonu ve 250 ml bezvodého dioxanu se přivádí bezvodý plynný amoniak, přičemž teplota stoupne až na 45 °C. Po odeznění exothermní reakce se teplota udržuje zahříváním na vodní lázni na hodnotě 50 °C a ještě další
1,5 hodiny se přivádí plynný amoniak.
Pak se vzniklá sraženina oddělí filtrací za odsávání. Filtrát se zahřeje na 50 °C s aktivním uhlím, směs se znovu zfiltruje a odpaří. Takto získaný odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu.
Výtěžek: 11,9 g žlutých jehličkoviť.ých krystalů (59,2 % teoretického množství)
Teplota tání je 224-225 °C po překrystalování z methylkyanidu.
5-acetyl-l,3-dihydrothieno)2,3-d)imidazol-2-thion (II: Rx = COCH3)
10,0 g, 0,0537 mol 1-(5-amino-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanonu (IX: R^ = COCH3) se rozpustí ve směsi 150 ml methanolu a 150 ml dioxanu a směs se hydrogenuje s 3 lžícemi W^-Raneyova niklu jako katalyzátoru ve středotlakém hydrogenačním zařízení (PARR) při teplotě místnosti až do předem propočítaného příjmu vodíku obvykle 2,5 hodin. Katalyzátor se oddělí s přísadou pomocného filtračního činidla filtrací za odsávání a dobře se promyje methanolem a dioxanem. Filtrát (obsahující X: Rj = COCHp se smísí s 8,39 g 0,0644 mol natriummethylxanthogenátu a pak se 4 hodiny zahřívá za stálého míchání na teplotu varu přibližně 70 C pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs odpaří a odparek se rozpustí ve 250 ml vody. Roztok se míchá 10 minut s dvěma čajovými lžičkami aktivního uhlí a pak se s přísadou pomocného filtračního prostředku zfiltruje za odsávání. Filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za stáléhé míchání pomalu na pH 1, ještě se krátce promíchá a vzniklá žlutá sraženina se oddě.l í filtrací za dosávání. Krystaly se suší 2 hodiny při teplotě 90 °C a tlaku 2 kPa.
Výtěžek: 8,2 g krystalů (77,0 % teoretického množství)
Teplota tání je 302 °C za rozkladu..
P ř í. к ,1 ad 6
Methyle ster kyseliny 2 - ( ( 4-mc ihoxy- 3,5-dimethy 1-2.-руг idy.1 ) -methylthio) -3H-*thieno (2,3-d)imidazo1-5-karboxylové (1: RT ~ COOCdIr R? a - С1Ц, R,< - ОС1Ц)
Svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce I se získá analogickým způsobem jako v příkladu 5 reakcí methylester-2-thionu kyseliny 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-5-karboxylové s 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridinhydrochloridem.
Výtěžek: 89 % teoretického množství
Teplota tání: 173-174,5 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Výchozí materiál se získá způsobem, uvedeným v příkladu 5 reakcí methylesteru kyseliny
4-chlor-4-nitrothiofen-2-karboxylové (VIII: = COOCH^, sloučenina je známa z literatury) přes methylester kyseliny 5-amino-4-nitro-2-thiofenkarboxylové (IX: R^ = COOCH3, teplota tání 271 °C za rozkladu), redukcí na methylester kyseliny 4,5-diamino-2-thiofen karboxylové (X: R^ - COOCH3) a reakcí této sloučeniny se natriummethylxanthogenátem. Tímto způsobem se získá methylester-2-thion kyseliny 1, 3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-5-karboxylové (II: RT = COOCH3, teplota tání = 279 °C za rozkladu).
Příklad 7 .
5-acetyl-2-((4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol ‘ (I: = COCH3, R2 a R4 = H, R3 = OCH3)
1,30 g 6,567 mmol 5-acetyl-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 1,08 g, 5,565 mmol 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 15 ml methanolu a za stálého míchání se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 6,2 ml 12,4 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N, přičemž teplota stoupne až na 27 °C. Pak se směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
Po této době se reakční směs odpaří, odparek se rozpustí v 50 ml vody a pH se upraví na 4 přidáním přibližně 1 ml ledové kyseliny octové. Roztok se třikrát protřepe vždy s 40 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří.
Jako surový produkt se získá 1,52 g hnědého oleje, který se rozetře s acetonitrilem a pak se nechá překrystalovat z acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí.
Výtěžek: 0,76 g bezbarvých krystalů (42,8 % teoretického množství).
Teplota tání je 192-194 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Příklade
5-acetyl-2-(2-pyridyl)methylthio-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R1 = COCH3, R? - R4 = H) 1,50 g 7,565 mmol 5-acetyl-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 1,12 g 6,809 mmol 2-chlormethylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a pak se po kapkách přidá za stálého míchání v průběhu 8 minut 7,2 ml 14,4 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N, čímž teplota stoupne až na 25 °C. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti.
Vzniklý čirý roztok se odpaří, odparek se rozpustí v 80 ml vody a pH se upraví na hodnotu
4,5 přidáním 1,2 ml ledové kyseliny octové. Produkt se třikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml chloroformu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získané krystalky se nechají překrystalovat z acetonitrilu.
Výtěžek: 1,85 g bezbarvých krystalů (84,5 % teoretického množství).
Teplota tání je 171-173 °C po překrystalování z methylkyanidu.
Claims (1)
- Způsob výroby nových pyridylmethylthiothieno(2, 3-d)imidazolových derivátů obecného vzorce I kdeR^ znamená atom vodíku, methyl, acetyl nebo methoxykarbonyl, a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl aR3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde H R1 má význam, uvedený v obecném vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce III R3 R4 (III) lOj · HX kdeX znamená atom chloru nebo bromu aR2, R3 a R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I, za přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů silné base, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS866700A CS256400B2 (cs) | 1985-05-07 | 1986-09-17 | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT136085 | 1985-05-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS331686A2 CS331686A2 (en) | 1987-08-13 |
CS256397B2 true CS256397B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=3512202
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS863316A CS256397B2 (en) | 1985-05-07 | 1986-05-07 | Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production |
CS866700A CS256400B2 (cs) | 1985-05-07 | 1986-09-17 | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS866700A CS256400B2 (cs) | 1985-05-07 | 1986-09-17 | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0201094A3 (cs) |
JP (1) | JPS61254591A (cs) |
KR (1) | KR860009021A (cs) |
AU (1) | AU582649B2 (cs) |
CA (1) | CA1262731A (cs) |
CS (2) | CS256397B2 (cs) |
DD (1) | DD258608A1 (cs) |
DK (1) | DK208086A (cs) |
ES (1) | ES8706689A1 (cs) |
FI (1) | FI861772A (cs) |
HU (1) | HU194244B (cs) |
NO (1) | NO861802L (cs) |
NZ (1) | NZ216054A (cs) |
SU (1) | SU1456018A3 (cs) |
ZA (1) | ZA863354B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU580042B2 (en) * | 1984-03-22 | 1988-12-22 | Bresatec Limited | Non-radioactive biological probes |
EP0234485B1 (de) * | 1986-02-20 | 1992-04-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer |
WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
CA1256109A (en) * | 1986-09-10 | 1989-06-20 | Franz Rovenszky | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles |
DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
TNSN88083A1 (fr) * | 1987-08-15 | 1990-07-10 | Hoechst Ag | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno-imidazole substitues |
EP0321385B1 (de) * | 1987-11-13 | 1994-08-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer |
SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
EP0234485B1 (de) * | 1986-02-20 | 1992-04-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer |
WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
-
1986
- 1986-04-28 FI FI861772A patent/FI861772A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-29 CA CA000507909A patent/CA1262731A/en not_active Expired
- 1986-05-05 NZ NZ216054A patent/NZ216054A/xx unknown
- 1986-05-05 ZA ZA863354A patent/ZA863354B/xx unknown
- 1986-05-06 SU SU864027477A patent/SU1456018A3/ru active
- 1986-05-06 KR KR1019860003506A patent/KR860009021A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-05-06 AU AU57164/86A patent/AU582649B2/en not_active Ceased
- 1986-05-06 DD DD86289990A patent/DD258608A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 HU HU861865A patent/HU194244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 NO NO861802A patent/NO861802L/no unknown
- 1986-05-06 DK DK208086A patent/DK208086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-06 JP JP61102219A patent/JPS61254591A/ja active Pending
- 1986-05-07 EP EP86106232A patent/EP0201094A3/de not_active Withdrawn
- 1986-05-07 ES ES554732A patent/ES8706689A1/es not_active Expired
- 1986-05-07 CS CS863316A patent/CS256397B2/cs unknown
- 1986-09-17 CS CS866700A patent/CS256400B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU194244B (en) | 1988-01-28 |
ES8706689A1 (es) | 1987-07-01 |
DK208086A (da) | 1986-11-08 |
HUT40667A (en) | 1987-01-28 |
EP0201094A2 (de) | 1986-12-17 |
DK208086D0 (da) | 1986-05-06 |
CS670086A2 (en) | 1987-08-13 |
AU5716486A (en) | 1986-11-13 |
CA1262731A (en) | 1989-11-07 |
NO861802L (no) | 1986-11-10 |
SU1456018A3 (ru) | 1989-01-30 |
EP0201094A3 (de) | 1988-04-27 |
JPS61254591A (ja) | 1986-11-12 |
ES554732A0 (es) | 1987-07-01 |
AU582649B2 (en) | 1989-04-06 |
FI861772A0 (fi) | 1986-04-28 |
NZ216054A (en) | 1988-10-28 |
CS256400B2 (cs) | 1988-04-15 |
DD258608A1 (de) | 1988-07-27 |
ZA863354B (en) | 1986-12-30 |
CS331686A2 (en) | 1987-08-13 |
FI861772A (fi) | 1986-11-08 |
KR860009021A (ko) | 1986-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
EP0080602A1 (de) | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
FR2530247A1 (fr) | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
CZ292335B6 (cs) | Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
JPS62198683A (ja) | 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
CS256397B2 (en) | Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production | |
EP0261478B1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
DE69718968T2 (de) | 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate | |
US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
US2778829A (en) | New 5:6-dihydro-benzo (c) cinnoline derivatives and a process for their preparation | |
RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
SU528878A3 (ru) | Способ получени производных (гетероарилметил)-дезоксинорморфина или- дезоксиноркодеина, или их солей | |
EP1051402B1 (de) | Verfahren zur herstellung von s-alkyl(aryl)-substituierten imidazol-derivaten | |
JPS63307894A (ja) | 環縮小マクロライド系抗生物質 | |
CS264298B2 (cs) | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů | |
US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same | |
US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3179670A (en) | Mono(trifluoromethyl)-substituted 2, 2'-alkylidenebisbenzimidazoles | |
JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
KR810000809B1 (ko) | 11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 |