JPS60139689A - 置換２‐ピリジルメチル―チオおよびスルフイニルベンズイミダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は胃酸抗分泌剤および細胞保護剤として有用な置
換２−ピリジルメチル−チオおよびスルフィニルづンズ
イミダゾールに関する。

発明の背景 胃腸炎症性疾患は炎症−とくに、浮腫、特徴的な炎症細
胞（すなわち、白血球、組織球および大食法）および、
場合により表面上皮の壊死および潰瘍形成の存在によっ
て特徴付けられる。これら炎症性疾患は胃腸管の表面を
攻撃して炎症性疾患反応を生じさせることが知られてい
る該胃腸管に存在する種々の原因物質によって引起こさ
れることが知られている。これらの原因物質には微生物
（ウィルスおよび真菌）−細菌毒素−ある種の医薬（抗
生物質および抗炎症ステロイド）および化学物質（胆汁
酸塩−°有毒な、家庭用化学物質）が包含される。また
、胃酸自体も胃の内面を攻撃し、炎症状態を生じさせる
。

ある種の胃腸疾患、とくに胃の疾患の予防または治療の
１つの手段は胃酸分泌を抑制することである。胃粘膜バ
リヤーの一体性が傷つけられている状態では、胃酸分泌
が胃の上皮細胞のびらんを生じさせ、炎症、および潰瘍
形成をもたらせることがある。このようなやっかいな胃
酸誘発作用は胃酸分泌を抑制するのに有効な医薬の投与
によって抑制することができる。

このような胃酸分泌の抑制に有効な１群の薬剤に胃酸抗
分泌プロスタグランジンがある。この物質は異酸分泌を
抑制し、その結果−胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療お
よび療養に有効であることが知られている〔例えば、米
国待計第３９０３２９°７号およびロバート、「プロス
タグランジンの抗分泌特性」、プロスタグランジン・シ
ンポジウム・万ブ・ザ・ウオルチェスター・ファウンデ
ーション・フォー・エクスペリメンタル・）くイオロシ
−１６〜ｌ　７　（ＲＯｌｌＯｒＬ、　’Ａｎｔ＊５ｅ
ｃｒｅｔｏｒｙＰｒｏｐｃｒｃｙ　ｏ「Ｐｒｏｓｖａｇ
ｌａｎｔｌｉｎｓ、”　ＰｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎ８
ｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｌ’　ＬＩ＋ａ　Ｗｏｒｃｅｓｔ
ｅｒ　ＦｏｕｎｄａＬｉｏｎｒｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｔｎ
ｃｎｖａｌ　Ｌ３ｉｏ１ｏｇｙ　１６〜１７０ｃｃｏｌ
）ｅｒ１ｇ６７、　ＴＩ＋ｖｃｒｃｉｃｎｃｅ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ、　ｐａｇｅ　４７（１９６８））参照〕
、他の重要な１群の抗分泌４１　Ｋ　ｌｄヒスタミンＨ
２受容体拮抗剤があり、メチアミドおよび最も重要なも
のとして、シメチジンすなわちＮ−シアノ−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ“−Ｃ２−（〔（５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾ
−）ｖ−４−イル）メナル〕チオ〕エチル〕グ７ニジン
カ包含すレル〔例えば、タルり・インデックス・第９版
・付録（口＋ｅ　Ａｌｅｒｋ　Ｔｎｄｅｘ、９ｔｌ＋　
ＥｄｉＬｉｏｎ、Ａｐｐｅｎｄｉｘ。

ｐａｇｅ　ＡＰＰ−１（１９７６））およびフイジシア
ンズ・デスク・す７７１／７ス’第３６版（Ｐｈｙｓ　
１ｃｉａｎ’５Ｄｅｓｋ　１Ｌｃｒｃｒｅｎｃｅ、３５
Ｌｌ＋　ＥｄｉＬｉｏｎ、１８１２〜１８１４（１９８
２月　参照〕。

このような胃腸疾患治療の他の手段は細胞保護によるも
のである。ある種の医薬が胃腸管に対して細胞保護効果
を発揮するのに有用であることは従来から知られている
。この細胞保護効果は胃腸管の非外傷誘抛性の非腫瘍性
の炎症疾＠を治療またけ予防する該化合物の能力によっ
て発現される。

プロスタグランジンのかかる細胞保護効果を記載してい
る参考文献には米国特許第４０８３９９８号（１９７８
年４月１１日発行）、米国特許第４０８１５５３号（１
９７８年３月２８日発行）および米国特許第４０９７６
０３号（１９７８年６月２７日発行）がある。胃の細胞
保護作用は胃酸抗分泌作用とは無関係な別の薬理的特性
である〔例えば、米国特許第４０９７６０３号、ロバー
ト、　゛「プロスタグランジンによる細胞保護」−ガス
トロエンテロ０７４７７巻（１（ｏｂｅｒＬ、　’Ｃｙ
ｔｏｐｒｏｔｃｃ−ｔ＋ｏｎ　Ｉ）ｙ　Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎｓ’、’　ＧａｓｔｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏ
ｇｙ７７　：　７６１〜７６７（１９７９）’）、ロバ
ート、「細胞保護の現代史」゛、プロスタグランシフ１
２１巻（１（ｏｂｅｒＬ、　Ｃｕｒｒｅｒ＋ｔＩ（＋５
ｔｏｒｙ　ｏｆＣｙＬｏｐｒｏＬｅｃｔｉｏｎ、”　Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ｚＨｓｕｐｐ）：８９（
１９８１））、およびロバートら、「ラットにおけるプ
ロスタグランジンによる細胞保護」ガステロエンテロロ
ジイ７７　巻（１ｉｏｈｅｒｔｃｌ、ａｔ、、　”Ｃｙ
ｌｏｐｔｏＬｃｃｌ、ｉｏｎ　ｂｙ　ＰｒｏｓＬａｇｌ
ａｎ市ｎｓ　ｉｎ　＆Ｌｓ、”ｆｌａｓｔｒｏｔ＝ｎｔ
ｃｒｏｌｏｇｙ、　７７　：　４３３−４４３（１９７
９）　）参照〕。

すなわち、胃酸抗分泌削である化合物であっても細胞保
護〜Ｊとはなり得ないかも知れないし、また、その逆も
同様である、 先行技術 米国性ｒト第４０４５５６３号は胃酸分泌抑制効果を有
するある種の置換２−〔ピリジルアルキレンスルフイニ
／Ｌ／　’１ベンズイミタソールｋ　ＩＭ　示Ｌ　テい
る〜米国特計第４２’５５４３１号は胃酸分泌の抑制に
有用なある種の２−（２−ベンズイミダゾリル）ピリジ
ンを開示している、米国時゛肝第４３３７２５７号はさ
らに胃酸分割・の抑制に有用ないくつかのｚ−（２−ベ
ンズイミダゾリｌｖ）ピリジンを開示している。最後に
一米国特許第４３５９４６５号はある種のへテロシクロ
アルキルスルフィニルベンズイミダゾールの細胞保護的
用途を開示している。

発明の概要 本発明は、とくに、式〔Ｉ〕（後記の構造式表参照）で
示される化合物 〔式中、 Ｘは− （ａ）−５または （ｂ）、＝ｓ。

ｋ工は、 （ａ）水素、 ｆｂ）メチル （Ｃｌメトキシまたは （ｄ）トリフルオロメチル に２は− （ａ）　ＳＲ５、 （ｂ）−ＯＲ５、 （Ｃ１−Ｎ（Ｒ４）２、 （ｄ）１−ピペリジニル、 （ｅ）４−モルホリニル、 （ｆ）４−メチルピペラジン−１−イルまたは（ｇ）１
−ピロリジニル に５は− ｔａ）炭素数１〜４のアルキル、 （ｂｊ炭素数１〜４のアルケニル、 （ｃ）ＰｈＸ、 （ｄ）　−ＣＨ２−Ｐｈ　Ｘまたは （ｅｌ炭素数３〜１０のシクロアルキル−ＰｂＸは、０
〜３個の　′ ｆａ）炭素数１〜４のアルキ°ルー （ｂ）クロロ、 （ＣＩフルオロ、 （ｄ）ブロモ、 （ｅ）ニトロ− （「）トリフルオロメチルまたは （ｇｌ　ＯＲａ で置換されたフェニル ・Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、（ａｉ水素ま
たは （ｂｌ炭素数１〜４のアルキル ただし、Ｒ２が一〇Ｒ５で、Ｒ５が炭素数１〜４のアル
キルである場合、Ｒ３は水素またはメチル以外の基を意
味する〕 を提供する。

発明の詳説 式ｍの化合物において、炭素数１〜４のアルキルにはメ
チル、エチル、プロピル−ブチルおよびそれらの異性体
形が包含される。

炭素数３〜１０のシクロアルキルは、アルキル置換シク
ロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル、２−メ
チルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピル
、２．３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシクロ
プロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３
−プロピルシクロブチル、２．３．４−トリエチルシク
ロブチル、シクロペンチル−２，２−’）メチルシクロ
ペンチル、２−ペンチルシクロペンチル、３−　ｔｅｒ
ｔ　−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−Ｌ
ｔｅｒｔ−プチルシクロへキンルー３−イソプロピルシ
クロヘキシル、２．２−ジメチルシクロヘキシル−シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシク
ロデシルが挙げられる。

炭素数２〜４のアルキレンの例には１−プロペニル、３
−ブテラルおよびそれらの異性体形が包含される。

ＰｂＸの例には−フェニル、（ｏ−１ｍ−またはＰ−）
トリル、（ｏ−１ｍ−またはｐ−）エチルフェニル、２
−エチルトリル、４−エチル−〇−トリルー　５−エチ
ル−ｍ−）リルー　（ｏ−５ｍ−ｔたｌ、ｔＰ−）プロ
ピルフェニル−２−７’口ピル−（０−１ｍ−またはＰ
−）トリル、４−イソプロピル−２，６−キシリル、３
−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２
，３，６−または２．４．５−）トリメチルフェニル−
（０−１ｍ−またはＰ−）フルオロフェニル、（ｏ−１
ｍ−またはＰ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フ
ルオロ＝２．５−キシリル、（２，４−１２，５−１２
，６−１３゜４−または３．５−）ジフルオロフェニル
、（０−−ｍ−４？：４Ｌ　ｐ　−）クロロフェニル、
２−クロロ−Ｐ−トリル−（３−１４−１５−または６
−）クロロ−〇　−）　ＩＪル、４−クロロ−２−プロ
ピルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロフェニル
、４−クロロ−３，５−キシリル、（２，３−１２，４
−−２，５−１２，６−または３．５−）ジクロロフェ
ニル−４−４０ロー３−フルオロフェニル−（３４たハ
４−　）　クロロ−２−フルオロフェニル−（０−−ｍ
−またはＰ−）トリフルオロメチルフェニル、（０−１
ｍ−またはＰ−）エトキシフェニル−（４−または５−
）クロロ−２−メトキシフェニルおよび２．４−ジクロ
ロ−（５−または６−）メチルフェニルが包含される。

本明細書において、本発明の化合物はケミカルアブスト
ラクトの番号付はシステムを用いて命名した〔Ｎａｍｉ
ｎｇ　ａｎｄ　Ｉｎｄｅｘｉｎｇ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ａｂｓｔｒｕｃｔｓ　ｄｕｒｉｎｇｔｈｅ、Ｎ１ｎｔ
ｈ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ　Ｐｅｒｉｏｄ　（１９７２
〜１９７６）−ａ　ｒｅｐｒｉｎｔ　ｏｆ　５ｅｃｔｉ
ｏｎ　ＩＶｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ｖｏｌｕｒｎ　７６Ｉｎ
ｄｅｘ　Ｇｕｉｄｅ参照〕。

胃酸抗分泌活性を証明する１またはそれ以上の標準的実
験室テストにより本発明の化合物をテストした。すなわ
ち、本発明の化合物は胃（１１”　−、Ｋ”）Ａ　ＴＰ
アーゼで強化した摘出したブタの胃粘膜によるに″−依
存ＡＴＰ加水分解の抑制剤として有効であることが示さ
れた。この系において、２−〔（４−メトキシ−３−エ
チルピリジン−２−イルメチル）スルフィニル〕ベンズ
イミダゾールは３Ｘ１０　ＭのＩ　Ｄ　ｓ　ｏを有し、
最も有効であることが示された。ラットにおける（■″
−に″）ＡＴＰアーゼのｉｎ　ｖｉｖｏ不活化テストに
おいて−２−〔（４−エチルチオ−３−メチルピリジン
−２−イルメチルスルフィニル〕ペンズイミタゾールは
１ｒｑ　／　ＫＳＩのＥＩ）５ｏを有し、最も有効であ
ることが示された。本発明の化合物は摘出したウサギの
胃腺において胃酸分泌の抑制剤として活性であることが
示された。この系において−２−（（４−エチルチオ−
３−エチルピリジン−２−イルメチル）スルフィニル〕
ペンズイミタソールはｌＸ１０’ＭのＩ　Ｄ　ｓ　ｏを
有し、最も有効であることが示された。

本発明のある種の化合物、とくに凡、が水素、Ｘが＝ｓ
ｒｏ）、Ｒ３がメチルまたはエチル、ｋ４が水素および
に２がメチルチオ、エチルチオまたはプロピルチオであ
る式〔工〕の化合物の著しい利点は、皮下投与した場合
のそれらの長い活性持続期間である。すなわち、２−Ｃ
（４−エチルチオ−３＝エチルピリジン−２−イルメチ
ル）スルフィニル〕ベンズイミダゾールおよび２−〔（
４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２−イルメチル
）スルフィニル〕ベンズイミダゾールは、５０■／Ｋｌ
＋の用量の皮下投与６日後でも一ラットにおいて胃酸分
泌を、各々、６８および８２％抑制した。

前記のごとく、本発明の化合物は、全て、胃酸抗分泌剤
として有用である。

本発明の化合物は、胃酸抗分泌のために、ピル、カプセ
ル、溶液、懸濁液、半割またはブジーのような形で一経
口的、非経口的（例えば−静脈内−皮下、筋肉内または
腹腔内）、経皮的、経直腸的または経膣的に投与される
。本発明の化合物は製剤分野で公知の手段により医薬組
成物に処方される。

前記のような胃酸誘発作用により特徴付けられる胃腸疾
患を煩うヒトは医師により容易に判定され、それらの症
状は本発明の化合物を用いて治療することができる。

本発明の化合物の代表的な用量範囲は一約０．０１〜約
２５０〜／にンー好ましくは、約０．１〜１００■／−
である。本発明の化合物の投与法−投与経路および投与
頻度の選択は患者の体重、年齢および対象となる胃腸疾
患および用いる具体的な化合物に依存する。これらの決
定は医師により容易になされる。

しかしながら、より長い活性持続期間を達成するために
は一該化合物は皮下投与される。これは治療対象がそれ
を必要とする場合、この特性を有する群の前記した化合
物を投与するための好ましい経路である。しかし、長い
活性持続期間が所望でない場合および／または該化合物
がこの特性を欠いている場合には、いずれかの通常の投
与経路（例えば、経口）が採用され暮。

前記のような本発明のある種の化合物の長い活性持続期
間により、該化合物をストレス潰瘍形成の発現が高い可
能性のある患者の処置において予防的に用いることがで
きる。さらに、この後者の群の化合物は、胃潰瘍、十二
指腸潰瘍、胃炎、食道炎−ゾリンガ−・エリソン症候群
、ストレス潰瘍および上部胃腸管の出血の予防および／
または治療のために１週、２週または１月ごとに１回、
皮下または筋肉内に投与することができる。投与間隔は
用いる具体的化合物ならびにその用量による。

本発明の化合物は、また−細胞保護作用を介挿すること
もできる。この目的に用いる場合、該化合物は−例えば
−米国特許第４３５９４６５号、とくに−その７および
８欄の記載に従って投与することができる。この目的の
ために採用される用量は一一般に、胃酸抗分泌作用に採
用される用量よりも少ない。

本発明の化合物は後記のチャートＡ〜Ｃに示す方法によ
って製造される。

チャートにおいて一記号は一全で、前記と同じである。

チャートＡの反応１において、式ＣＡ−２］の］置換α
−ピコリルクロライを式［Ａ−４）の２−メルカプトベ
ンズイミダゾールと、強塩基（例えば、ＩＯＮ水酸化す
）　ＩＪウム）の存在下で反応させる。置換α−ピコリ
ルクロライド化合物は公知の容易に入手できる化合物で
あり、または公知の方法−例えば−以下に記載のごとく
チャートＢに示した方法で調製することができる。同様
に、式ｍＡ−１）の置換２−メルカプトベンズイミダゾ
ールも公知の容易に入手できる化合物であり一または公
知の方法、例えば、以下に記載のことくチャートＣに示
した方法で調製することができる。

式ＣＡ　−３〕の生成物を公知の方法、例えば、メタ−
クロロ過安息香酸で処理して酸化して式〔Ａ−４〕の生
成物を得る（メ、り過ヨウ素酸ナトリウムを用いてもよ
いが、メタ−クロロ過安息香酸の方が好ましい）。好ま
しく、は、反応の間に形成されるｍ−クロロ安息香酸に
よる最終性成物の分解を防ぐために該過酸の添加前に１
当量の重炭酸ナトリウムを反応混合物に加える。

チャートＡの反応２において、式ＣＡ−５１のベンズイ
ミダゾール化合物（Ｍはカリウム、ナト　、リウムまた
はリチウム）を式［Ａ−６’）の塩素化化合物と反応さ
せて式（Ａ−４〕の生成物を得る。

式［’Ａ−５］の化合物は公知であり、また米国特許第
４０４５５６３号、第４２５５４３１号および第４３３
７２５７号に記載の方法で調製される。

式［Ａ−６３の塩素化化合物はチャートＢのＮ−オキシ
ド中間体を公知の塩素化剤（例えば−ｐｏｃ、３、ＰＣ
ｌ３およびＰＣ１５）と反応させて調製する。

チャー）Ａの反応３において、式［Ａ−７〕の塩素化ベ
ンズイミダゾールを式［、Ａ−８］のチオールと反応さ
せて式［：Ａ−：ｌの生成物を得、これを前記のように
式［−Ａ−４１の生成物に変換する。式［Ａ−７］およ
び［Ａ−８］の化合物は公知であり、または前記のよう
に調製した中間体を用いて米国特許第４０４５５６３号
、第４２５５４３１号および第４３３７２５７号に記載
の方法により調製することができる。

チャートＡの反応４において、式［Ａ、９〕のジアミノ
化合物を式［Ａ−１０〕の酸と反応させて式［Ａ−３］
の生成物を得、これを前記のように式〔Ａ−４〕の生成
物に変換する。式［Ａ−９〕および［Ａ−１（ｌの化合
物は公知であるか、または前記のように調製した中間体
を用いて米国特許第４０４５５６３号−第４２５５４３
１号および第４３３７２５７号に記載の方法により調製
することができる。

［Ａ−１／］の［Ａ−２１との反応（チャートＡ、反応
１）は当該分野で公知の方法により一好ましくは一適当
な極性溶媒（例えば−メタノール、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはアセトン）
中で、水を添加または除去しながら行なわれる。該反応
は−例えば、プロトン受容体の存在下で行なわれる。適
当なプロトン受容体の例は、アルカリ金属水酸化物、例
えば−水酸化ナトリウム−アルカリ金属炭酸塩、例えば
、炭酸カリウム、および第三級アミン−例えば、ピリジ
ン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ンである。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは一５０
〜１００℃、とくに−用いる溶媒の沸点とすることがで
きる。

ＣＡ−７〕と［Ａ−８’ｌ）との反応（チャートＡ、反
応３）においては、ＣＡ−４〕と［Ａ−２〕との反応と
同様な反応条件が用いられ−この反応は当該分野で知ら
れた方法で行なわれる。

Ｃｋ−９〕と［Ａ−ｉｏｌとの反応（チャートＡ、反応
４）は、好ましくは、強酸、例えば、塩酸の存在下、所
望により水を含有する極性溶媒中にて−とくにｍｍいる
溶媒の沸点で行なわれる。

式ＣＡ−３〕のスルフィドの酸化は、スルフィドを酸化
してスルホキシドを得るのに当業者に公知の条件）にて
自体公知の方法で行なわれる。可能な酸化剤はスルフィ
ドの酸化に通常採用される全ての試薬−とくに−例えば
ペルオキシ酢酸−トリフルオロペルオキシ酢酸、３．５
−ジニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸
または、好ましくはｍ−クロロ過安息゛香酸のようなペ
ルオキシ酸である。この反応は不活性溶媒−例えば、ベ
ンゼン、トルエン、塩化メチレンマタハクロロホルムの
ような芳香族または塩素化炭化水素中で都合よく行なわ
れる。反応温度は一り０℃〜用いる溶媒の沸点であるが
−好ましくはｍ−３０〜＋２０℃である（酸化剤の反応
性および希釈の程度による）。ハロゲンまたは次亜ハロ
ゲン酸塩（例えば、次亜塩素酸すｌ−ＩＪウム水溶液）
による酸化は一〇〜３０′℃の温度で都合よく行なわれ
、これもまた、非常に有利であることが判明している。

Ｌ’Ａ−５］の〔Ａ−’６］との反応（チャートＡ、反
応２）は、好ましくは一不活性溶媒、例えば−エノラー
トイオンとアルキル化剤との反応に通常用いられる溶媒
中で行なわれる。これらの溶媒の例としては芳香族溶媒
、例えば、ベンゼンまたはトルエンが挙げられる。反応
温度は、一般に一〇〜１２０℃（アルカリ金属原子Ｍの
性質による）、好ましくは一溶媒の沸点である。例えば
−ＭがＬｉ（リチウム）で、反応をベンゼン中で行なう
場合−ベンゼンの沸点（８０℃）が好ましい。

チャートＢは式ＣＡ−１１の置換ａ−ピコリルクロライ
ドの製法を示す。式ＣＢ−１１の置換２−メチルピリジ
ン化合物（これは公知で一容易に入手できるか、または
公知の方法で調製できる。

例えば、Ｒ，Ａ、　Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ　ａｎｄ　
Ｇ、Ａ、　ｌ”ｏｕｌｔｏｎ、１．Ｃ，Ｓ、、　５ｅｃ
ｔｉｏｎ　Ｂ、　９０１　（１９６９）参照）を氷酢酸
中にて過酸化水素で処理して対応する式〔Ｂ−２〕のＮ
−オキシドを得る。この化合物を濃硫酸および発煙硝酸
で処理して対応する式［’Ｂ　−３〕のニトロ化合物を
得る。このニトロ化合物を塩化アセチルで処理して対応
する式Ｃ’Ｉｓ　−４〕のクロライドを得る。式〔Ｂ−
４〕の化合物を水素化ナトリウムおよびジメチルホルム
アミドの存在下で式：Ｒ２Ｈ−■の化合物と共に加熱し
−また、Ｒ２Ｈが環式アミンの場合にはそのまま加熱し
て式〔１Ｓ−５〕の化合物を得、ついで、これを無水酢
酸で処理して式［’Ｒ−’６〕の化合物を得る。穏やか
ム酸加水分解（例えば−１０％塩酸での処理または塩基
でのケン化（例えば、メタノール中２５％ナトリウムメ
トキシドでの処理））によってアシル基を除去して式［
−Ｂ　−７’Ｊのアルコールを得る。

ついで、このアルコールを塩化メタンスルホニルおよび
トリエチルアミンで処理して対応する式〔Ｂ　−８〕の
〕置換α−ピコリルクロライを得る。

チャートＣはチャートＡで用いる２−メルカプトベンズ
イミダゾールの製法を示す。式〔Ｃ−１〕の置換フェニ
レンジアミン化合物（これは公知で容易に入手できるか
、または公知の方法で調製できる）を水酸化カリウムお
よび二硫化炭素で処理して式〔Ｃ−２３の化合物を得る
。これは実施例４にも記載する。

本発明の化合物は一全て一前記した方法で製造すること
ができる。

本発明のある種の化合物が特に好ましい。すなわち、Ｒ
１が水素−Ｘが−５（０）−Ｒ３がメチルまたはエチル
、Ｒ４か水素およびＲ２がメチルチねエチルチオまたは
プロピルチオである式〔■〕の化合物が好ましい。Ｒ２
がエチルチオである化合物がより好ましい。すなわち、
２−［（４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２−イ
ルメチル）スルフィニル〕ベンズイミダゾール（後記第
１表の化合物７）および２−［（４−エチルチオ−３−
エチルピリジン−２−イルメチル）スルフィニル〕ベン
ズイミダゾール（第１表の化合物１２）が好ましい。２
−（（４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２−イル
メチル）スルフィニル〕ベンズイミダゾールが本発明の
最も好ましい化合物である。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

本発明の化合物は、全て、以下の実施例に記載の方法を
用いて製造される。本発明のある種の化合物のいくつか
の物理的および化学的特性を後記の第１表に示す。

実施例１ チオエーテルの調製法、チャー）Ａ参照（［Ａ−１］と
［Ａ−２，１から［Ａ−３〕の調製）マグネチツクスタ
ーラーで攪拌した式ｒＡ−２’：］の置換α−ピコリル
クロライド１当量の０．２〜０．４Ｍ９５％エタノール
溶液゛に、式［Ａ−１：ＩＩの置換２−メルカプトベン
ズイミダゾール１当量および１ＯＮ水酸化ナトリウム２
当量を加える。内容物を７０〜７５℃の油浴に入れ、攪
拌を１時間つづける３２反応混合物を室温まで冷却し、
クロロホルムで希釈し、このクロロホルム溶液を、ＩＮ
水酸化す）ＩＪウム、水およｄ飽和食塩水で連続的に洗
浄する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムに通して乾
燥し、真空下で濃縮する。残った粗生成物は、はとんど
の場合、さらに精製せずにつぎの酸化工程で用いること
ができる。要すれば、粗生成物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーおよび／または通常の有機溶媒から□の
結晶化によって精製することができる。クロマ−グラフ
ィーは、好ましくは、痕跡量のトリエチルアミンを含む
アセトン：塩化メチレンの１＝２混答液を用いて行なわ
れるが、酢酸エチル溶液中の２％メタノールまたは種々
の酢酸エチル；エニテル混液も用いることができる。要
すれば、結晶イｉは、好ましくは、酢酸エチ／ｌ／／エ
ーテル／スケ９ソルブＢ（実質的にｎ−ヘキサンの市販
の混合＝）、酢酸エチル／ジエチルエーテルなどの混合
液を用いて行なう４゜実施例２ チオエーテルの酸化法、チャートＡ参照（１−Ａ−３〕
の〔Ａ−４〕への変換） ０〜５℃の水浴中で冷却したチオエーテル１当量のマグ
ネチツクスターラーで攪拌した０、４〜０．５Ｍクロロ
ホルム溶液にメタ−クロロ過安息香酸１当量を数回に分
けて加える□。０〜５　’ｃで５〜１０分間攪拌をつづ
ける。内容物をクロロホルムで希釈し一和重炭酸す）　
ＩＪウムおよび飽和食塩水で洗浄し、クロロホルム溶液
を硫酸ナトリウムに通して乾燥する。溶媒を除去して粗
生成物を得、こレヲ実施例１と同様にシリカゲルカラム
クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製
する。

実施例３ 置換α−ピコリルクロライドの調製、チャートＢ参照 （Ａ）ＣＢ−１，）の〔Ｂ−２〕公の変換酢酸２’　３
０’　ｍｅ中、式〔Ｂハ〕の２−メチルピリジン約０．
４０ミリモルのマグネチックスターラーで攪拌した溶液
に３０％過酸化水素３８　ｍｅを加える。内容物を７０
〜８０℃に維持した油浴に入れる。２．５時間後、さら
に過酸化水素２３　ｍｅを加え、加熱をさらに６時間つ
づける。ついで、反応フラスコを氷−アセトン浴で冷却
し、４５％水酸化カリウム溶液３２７　ｍｅをゆっくり
加える。水性溶液をクロロホルムで完全に抽出し、硫酸
ナトリウム」二で乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去
する。残った固体を真空下、５０℃で乾燥して式〔Ｂ−
２〕の生成物を得る。これは、さらに精製せずに用いる
。

（Ｂ）　ＣＢ−２）のＣ，Ｂ−３〕への変換式ＣＢ−２
）のＮ−オキシド約０．５０ミリモルを６０℃の油浴中
で溶融する。この溶融物に、水浴で冷却しながら、濃硫
酸１４６−をゆっくりと、注意しながら加える。溶液を
水浴で冷却し、９０％発煙硝酸７６１Ｒｅを、１０分間
を要して滴下する。

溶液の温度が一定（２２℃）になったら水浴をはずす。

内容物を、まず、３０℃で油浴に入れ、温度を、２時間
を要して徐々に９５℃まで上げる３、加熱を９５℃で２
時間つづけ、反応混合物を水浴で１０℃に冷却し、砕氷
ｌｌ中に注き、ＩＯＮ水酸化ナトリウｌ−６５０ｍｅで
ｐＨ３に中和する。生じた固体を沖過し、水５００　ｍ
ｅで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、酢酸エチル−エ
ーテルから再結晶させて式ＣＢ−３’：］の生成物を得
る３、沖液をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム］
−で乾燥する。

（Ｃ）［Ｂ−３１の（−Ｂ　−４〕への変換マグネチツ
クスターラーで攪拌した塩化アセチル２５　ｍｅの溶液
に、固体の式（’　Ｂ　−３−３の化合物的２７．５０
ミリモルを数回に分けて加える。添加後、内容物を１０
０℃の油浴中で１０分間加熱する。溶液を２５℃に冷却
し、砕氷２００　ｍｅに注き、固体の炭酸カリウム４８
ｖで処理してｐＨ９にする。水溶液をクロロホルムで抽
出し、硫酸すトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して粗
生成物を得、これをシリカゲル１６０ｆ」二でクロマト
グラフィーに付して塩化メチレン−アセトン（２：１）
で溶出する。

（１濁ｒＢ−４’］の［Ｂ−５’）への変換ジメチルホ
ルムアミド２０　ｍｅ中、水素化ナトリウム（６０％油
分散液、０．７０２り、１７．５４ミリモル）のマグネ
チックスターラーで攪拌した懸濁液に式：ｔｔ２−Ｈの
化合物的１７．５４ミリモルを加える。２５℃で０，５
時間攪拌をつづける。この期間の終りに、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ’）中の式ＣＢ−４］の化合物的１１
．７０ミＩＪモルを加え、この反応混合物を１００℃の
油浴中で１時間加熱する。内容物を氷水７５．ｇ中に注
ぎ、クロロホルムで完全に抽出し、クロロホルム抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、混合物を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空下で濃縮する。該粗生成物をシリカゲル１７
５２上でクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メ
タノール（９５：５）で溶出する。

（Ｅｌ［Ｂ−５１の［Ｂ−６’）への変換式ｒＢ−５’
）の化合物的１５．８２ミｌＪモルを無水酢酸９ｄで処
理し、１５分間１０ｏ℃の油浴中で加熱する。内容物を
２５℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液７５ｗｈｅ、
ついで固体の炭酸ナトリウムで処理し、クロロホルムま
たは酢酸エチルで完全に抽出する。。有機層を炭酸す）
　ＩＪウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリム上
で乾燥し、真空下で濃縮して式〔Ｂ−６〕の化合物を得
る。

これは、さらに精製せずに用いる。

（目［Ｂ−６１のＣＢ７７］への変換 １０％塩酸２８．Ｚ中、式〔Ｂ−６）の化合物的　′１
３．２１ミリモルを１００℃の油浴中で０．５時間加熱
する。反応混合物を、（Ｅ）に記載したと同様な方法で
処理する。粗生成物をシリカゲル１５０ｇ上でクロマト
グラフィーに付し、塩化メチレン−アセテ−）（４：１
）で溶出して式［Ｂ７７’ｌの生成物を得る。

（ＧｌｒＢ−７）のｃｍ−ｓ〕への変換塩化メチレン１
０ｄ中、式ＣＢ−７’）の化合物的２．５０ミリモルに
、塩化メタンスルホニル２０２ｄ（２，６３ミリモル）
およびトリエチルアミン３８１ｄ（２，７５ミリモル）
を加える。攪拌を２５℃で４８時間つつける。ついで、
溶液を塩化メチレンで希釈し、水、ついで飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、真空下で濃縮し
て式〔Ｂ−８〕の生成物を得る。これは、さらに精製す
ることなく用いる。

実施例４ 置換２−メルカプトベンズイミダゾールの調製、チャー
トＣ参照（ＣＣ−１）の［Ｃ−２〕への変換）エタノー
ル−水（４：１）４００．ｅ中、式〔Ｃ−１〕のジアミ
ンの塩酸塩０．１１５モルのマグネチツクスターラーで
攪拌した溶液に、８５％水酸化カリウム溶液２モル当量
および二硫化炭素２０ＩｌＩＣを加える。内容物を７５
〜８０℃の油浴で２．５時間加温し、溶媒を真空下で砿
去する。残−た濃厚なスラリーに水２００　ｍｌを加え
、内容物を沸点まで加熱し、９５％エタノールを透明な
溶液が得られるまで加える。溶液を沖過し、を液を２５
℃で放置し、生じた結晶個体を集め、水−エタノールで
洗浄する。真空下で乾燥して所望の生成物を得る。

構造式表 に９ チャートＡ １ ＣＡ−１］　ＣＡ−２］ ｇ 〔Ａ−４’］ 反応２ １（９ ［Ａ−５：）　［Ａ−６］ 反応３ Ｌ−、Ａ−７Ｊ　［Ａ−８’１１ 反応４ ９ ＬＡ−９］　［］Ａ−１０ １チャート Ｂ ＣＢ−Ｉ　Ｃ’Ｂ−２］ 〔Ｂ−３１ＣＢ−４〕 〔Ｂ−５１〔ＬＳ−６１ ＣＢ−８〕 ［”７〕　（ＣＡ−２）） チャートＣ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １鳳 １式中、 Ｘは、 （ａｌ＝ｓ　または （ｂｌ−５０ Ｒ□は、 （ａｌ水素。 （ｂｌメチル、 （ｃ）メトキシまたは （ｄ）トリフルオロメチル Ｒ２は。 （ａｌ−５Ｒ。 （ｂ）−ＯＲ５、 （Ｃ）−Ｎ（Ｒ４）２、 （ｄ）１−ピペリジニル、 （Ｃ）４−モルホリニル、 山４−メチルピペラジンー１−イルまたは（ｇ）１−ピ
   ロリジニル Ｒ５は、 （ａ）炭素数１〜４のアルキル。 （ｂｌ炭素数１９４のアルケニル、 （ｅ）ＰｈＸ、 （ｄ）　ＣＨ２１’ｈ　Ｘ　マタ＜ｉ　’（ｅ）炭素数
   ３〜１０のシクロアルキル、ＰｈＸは、０〜３個の （ａｌ炭素数１〜４のアルキル− （ｂｌクロロ、 （Ｃ）フルオロ、 （ｄｌブロモ、 （ｅ’）ニトロ、 （Ｃ）トリフルオロメチルまたは （ｇ）ＯＲ３゜ で置換されたフェニル に３およびに４は同一または異なって、゛（ａ）水素ま
   たは （ｂ）炭素数１〜４のアルキル ただし−に２が一〇Ｒ５で、Ｒ５が炭素数１〜４のアル
   キルである場合−Ｒ３は水素またはメチル以外の基を意
   味する〕 で示される化合物。