JPH0572392B2

JPH0572392B2 -

Info

Publication number: JPH0572392B2
Application number: JP84257268A
Authority: JP
Inventors: Chaaruzu Shii Jon
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1984-12-04
Publication date: 1993-10-12
Also published as: DK577584A; KR850004483A; FI844755A0; FI83418C; AU3564384A; DE3484565D1; NO164473C; AU571907B2; GR81143B; DK577584D0; NO164473B; KR890000382B1; EP0150586A3; JPS60139689A; IL73433A; IL73433A0; IE843095L; ES8603711A1; ES538249A0; NZ210135A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野本発明は胃酸抗分泌剤および細胞保護剤として
有用な置換２−ピリジルメチル−チオおよびスル
フイニルベンズイミダゾールに関する。発明の背景胃腸炎症性疾患は炎症、とくに、浮腫、特徴的
な炎症細胞（すなわち、白血球、組織球および大
食球）および、場合により表面上皮の壊死および
潰瘍形成の存在によつて特徴付けられる。これら
炎症性疾患は胃腸管の表面を攻撃して炎症性疾患
反応を生じさせることが知られている該胃腸管に
存在する種々の原因物質によつて引起こされるこ
とが知られている。これらの原因物質には微生物
（ウイルスおよび真菌）、細菌毒素、ある種の医薬
（抗生物質および抗炎症ステロイド）および化学
物質（胆汁酸塩、有毒な家庭用化学物質）が包含
される。また、胃酸自体も胃の内面を攻撃し、炎
症状態を生じさせる。ある種の胃腸疾患、とくに胃の疾患の予防また
は治療の１つの手段は胃酸分泌を抑制することで
ある。胃粘膜バリヤーの一体性が傷つけられてい
る状態では、胃酸分泌が胃の上皮細胞のびらんを
生じさせ、炎症および潰瘍形成をもたらせること
がある。このようなやつかいな胃酸誘発作用は胃
酸分泌を抑制するのに有効な医薬の投与によつて
抑制することができる。このような胃酸分泌の抑制に有効な１群の薬剤
に胃酸抗分泌プロスタグランジンがある。この物
質は異酸分泌を抑制し、その結果、胃潰瘍および
十二指腸潰瘍の治療および療養に有効であること
が知られている〔例えば、米国特許第3903297号
およびロバート、「プロスタグランジンの抗分泌
特性」、プロスタグランジン・シンポジウム・オ
ブ・ザ・ウオルチエスター・フアウンデーシヨ
ン・フオー・エクスペリメンタル・バイオロジー
16〜17（Robert，“Antisecretory Property of
Prostaglandins，”Prostaglandin Symposium
of the Worcester Foundation for
Experimental Biology 16〜17 October 1967，
Intercience，New York，page 47（1968））参
照〕。他の重要な１群の抗分泌剤にはヒスタミン
H₂受容体拮抗剤があり、メチアミドおよび最も
重要なものとして、シメチジンすなわちＮ−シア
ノ−N′−メチル−N″−〔２−〔〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕グアニジンが包含される〔例えば、メルク・
インデツクス・第９版・付録（the Merk
Index，9th Edition，Appendix，page App−
１（1976））およびフイジシアンズ・デスク・リフ
アレンス・第36版（Physician′s Desk
Reference，36th Edition，1812〜1814（1982））
参照〕。このような胃腸疾患治療の他の手段は細胞保護
によるものである。ある種の医薬が胃腸管に対し
て細胞保護効果を発揮するのに有用であることは
従来から知られている。この細胞保護効果は胃腸
管の非外傷誘発性の非腫瘍性の炎症疾患を治療ま
たは予防する該化合物の能力によつて発現され
る。プロスタグランジンのかかる細胞保護効果を
記載している参考文献には米国特許第4083998号、
（1978年４月11日発行）、米国特許第4081553号
（1978年３月28日発行）および米国特許第4097603
号（1978年６月27日発行）がある。胃の細胞保護
作用は胃酸抗分泌作用とは無関係な別の薬理的特
性である〔例えば、米国特許第4097603号、ロバ
ート、「プロスタグランジンによる細胞保護」、ガ
ストロエンテロロジイ77巻（Robert，
“Cytoprotec−tion by Prostagtandins，”
Gastroenterology77：761〜767（1979）〕、ロバー
ト、「細胞保護の現代史」、プロスタグランジンズ
21巻（Robert，“Current History of
Cytoprotection.”Prostaglandins 21（supp）：89
（1981））、およびロバートら、「ラツトにおけるプ
ロスタグランジンによる細胞保護」ガステロエン
テロロジイ77巻（Robert et al.，
“Cytoprotection by Prostaglandins in Rats，”
Gastroenterology，77：433−443（1979））参
照〕。すなわち、胃酸抗分泌剤である化合物であ
つても細胞保護剤とはなり得ないかも知れない
し、また、その逆も同様である。先行技術米国特許第4045563号は胃酸分泌抑制効果を有
するある種の置換２−〔ピリジルアルキレンスル
フイニル〕ベンズイミダゾールを開示している。
米国特許第4255431号は胃酸分泌の抑制に有用な
ある種の２−（２−ベンズイミダゾリル）ピリジ
ンを開示している。米国特許第4337257号はさら
に胃酸分泌の抑制に有用ないくつかの２−（２−
ベンズイミダゾリル）ピリジンを開示している。
最後に、米国特許第4359465号はある種のヘテロ
シクロアルキルスルフイニルベンズイミダゾール
の細胞保護的用途を開示している。発明の概要本発明は、とくに、式〔〕（後記の構造式表
参照）で示される化合物［式中、Ｘは、 (a)＝Ｓまたは (b)＝SO R₁は、 (a)水素、 R₂は、 (a)炭素数１〜３のアルキルチオ R₃は、 (a)水素または (b)炭素数１〜４のアルキル R₄は、 (a)水素または (b)炭素数１〜４のアルキルを意味する］を提供する。発明の詳説式〔〕の化合物において、炭素数１〜４のア
ルキルにはメチル、エチル、プロピル、ブチルお
よびそれらの異性体形が包含される。炭素数３〜10のシクロアルキルは、アルキル置
換シクロアルキルを包含し、例えば、シクロプロ
ピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメ
チルシクロプロピル、２，３−ジエチルシクロプ
ロピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチ
ル、２−メチルシクロブチル、３−プロピルシク
ロブチル、２，３，４−トリエチルシクロブチ
ル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペ
ンチル、２−ペンチルシクロペンチル、３−tert
−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−
tert−ブチルシクロヘキシル、３−イソプロピル
シクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノ
ニルおよびシクロデシルが挙げられる。炭素数２〜４のアルキレンの例には１−プロペ
ニル、３−ブテニルおよびそれらの異性体形が包
含される。 PhXの例には、フエニル、（ｏ−，ｍ−または
ｐ−）トリル、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）エチル
フエニル、２−エチルトリル、４−エチル−ｏ−
トリル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−，ｍ−
またはｐ−）プロピルフエニル、２−プロピル−
（ｏ−，ｍ−またはｐ−）トリル、４−イソプロ
ピル−２，６−キシリル、３−プロピル−４−エ
チルフエニル、（２，３，４−，２，３，６−ま
たは２，４，５−）トリメチルフエニル、（ｏ−，
ｍ−またはｐ−）フルオロフエニル、（ｏ−，ｍ
−またはｐ−トリフルオロメチル）フエニル、４
−フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−，２，
５−，２，６−，３，４−または３，５−）ジフ
ルオロフエニル、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）クロ
ロフエニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−，
４−，５−または６−）クロロ−ｏ−トリル、４
−クロロ−２−プロピルフエニル、２−イソプロ
ピル−４−クロロフエニル、４−クロロ−３，５
−キシリル、（２，３−，２，４−，２，５−，
２，６−または３，５−）ジクロロフエニル、４
−クロロ−３−フルオロフエニル、（３−または
４−）クロロ−２−フルオロフエニル、（ｏ−，
ｍ−またはｐ−）トリフルオロメチルフエニル、
（ｏ−，ｍ−またはｐ−）エトキシフエニル、（４
−または５−）クロロ−２−メトキシフエニルお
よび２，４−ジクロロ−（５−または６−）メチ
ルフエニルが包含される。本明細書において、本発明の化合物はケミカル
アブストラクトの番号付けシステムを用いて命名
した〔Naming and Indexing of Chemical
Substances for Chemical Abstructs during
the Ninth Collective Period（1972〜1976）、ａ
reprint of section IV from the Volum 76
Index Guide参照〕。胃酸抗分泌活性を証明する１またはそれ以上の
標準的実験室テストにより本発明の化合物をテス
トした。すなわち、ラツトにおける（H⁺−K⁺）
ATPアーゼのin vivo不活化テストにおいて、２
−〔（４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２−
イルメチルスルフイニル〕ベンズイミダゾールは
１mg／KgのED₅₀を有し、最も有効であることが
示された。本発明の化合物は摘出したウサギの胃
腺において胃酸分泌の抑制剤として活性であるこ
とが示された。この系において、２−〔（４−エチ
ルチオ−３−エチルピリジン−２−イルメチル）
スルフイニル〕ベンズイミダゾールは１×10^-7Ｍ
のID₅₀を有し、最も有効であることが示された。本発明のある種の化合物、とくにR₁が水素、
Ｘが＝Ｓ（Ｏ）、R₃がメチルまたはエチル、R₄が
水素およびR₂がメチルチオ、エチルチオまたは
プロピルチオである式〔〕の化合物の著しい利
点は、皮下投与した場合のそれらの長い活性持続
期間である。すなわち、２−〔（４−エチルチオ−
３−エチルピリジン−２−イルメチル）スルフイ
ニル〕ベンズイミダゾールおよび２−〔（４−エチ
ルチオ−３−メチルピリジン−２−イルメチル）
スルフイニル〕ベンズイミダゾールは、50mg／Kg
の用量の皮下投与６日後でも、ラツトにおいて胃
酸分泌を、各々、68および82％抑制した。前記のごとく、本発明の化合物は、全て、胃酸
抗分泌剤として有用である。本発明の化合物は、胃酸抗分泌のために、ピ
ル、カプセル、溶液、懸濁液、坐剤またはブジー
のような形で、経口的、非経口的（例えば、静脈
内、皮下、筋肉内または腹腔内）、経皮的、経直
腸的または経膣的に投与される。本発明の化合物
は製剤分野で公知の手段により医薬組成物に処方
される。前記のような胃酸誘発作用により特徴付けられ
る胃腸疾患を煩うヒトは医師により容易に判定さ
れ、それらの症状は本発明の化合物を用いて治療
することができる。本発明の化合物の代表的な用量範囲は、約0.01
〜約250mg／Kg、好ましくは、約0.1〜100mg／Kg
である。本発明の化合物の投与法、投与経路およ
び投与頻度の選択は患者の体重、年齢および対象
となる胃腸疾患および用いる具体的な化合物に依
存する。これらの決定は医師により容易になされ
る。しかしながら、より長い活性持続期間を達成す
るためには、該化合物は皮下投与される。これは
治療対象がそれを必要とする場合、この特性を有
する群の前記した化合物を投与するための好まし
い経路である。しかし、長い活性持続期間が所望
でない場合および／または該化合物がこの特性を
欠いている場合には、いずれかの通常の投与経路
（例えば、経口）が採用される。前記のような本発明のある種の化合物の長い活
性持続期間により、該化合物をストレス潰瘍形成
の発現が高い可能性のある患者の処置において予
防的に用いることができる。さらに、この後者の
群の化合物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、食
道炎、ゾリンガー・エリソン症候群、ストレス潰
瘍および上部胃腸管の出血の予防および／または
治療のために１週、２週または１月ごとに１回、
皮下または筋肉内に投与することができる。投与
間隔は用いる具体的化合物ならびにその用量によ
る。本発明の化合物は、また、細胞保護作用を発揮
することもできる。この目的に用いる場合、該化
合物は、例えば、米国特許第4359465号、とくに、
その７および８欄の記載に従つて投与することが
できる。この目的のために採用される用量は、一
般に、胃酸抗分泌作用に採用される用量よりも少
ない。本発明の化合物は後記のチヤートＡ〜Ｃに示す
方法によつて製造される。チヤートにおいて、記号は、全て、前記と同じ
である。チヤートＡの反応１において、式〔Ａ−２〕の
置換α−ピコリルクロライドを式〔Ａ−１〕の２
−メルカプトベンズイミダゾールと、強塩基（例
えば、10N水酸化ナトリウム）の存在下で反応さ
せる。置換α−ピコリルクロライド化合物は公知
の容易に入手できる化合物であり、または公知の
方法、例えば、以下に記載のごとくチヤートＢに
示した方法で調製することができる。同様に、式
〔Ａ−１〕の置換２−メルカプトベンズイミダゾ
ールも公知の容易に入手できる化合物であり、ま
たは公知の方法、例えば、以下に記載のごとくチ
ヤートＣに示した方法で調製することができる。式〔Ａ−３〕の生成物を公知の方法、例えば、
メタ−クロロ過安息香酸で処理して酸化して式
〔Ａ−４〕の生成物を得る（メタ過ヨウ素酸ナト
リウムを用いてもよいが、メタ−クロロ過安息香
酸の方が好ましい）。好ましくは、反応の間に形
成されるｍ−クロロ安息香酸による最終生成物の
分解を防ぐために該過酸の添加前に１当量の重炭
酸ナトリウムを反応混合物に加える。チヤートＡの反応２において、式〔Ａ−５〕の
ベンズイミダゾール化合物（Ｍはカリウム、ナト
リウムまたはリチウム）を式〔Ａ−６〕の塩素化
化合物と反応させて式〔Ａ−４〕の生成物を得
る。式〔Ａ−５〕の化合物は公知であり、また米
国特許第4045563号、第4255431号および第
4337257号に記載の方法で調製される。式〔Ａ−
６〕の塩素化化合物はチヤートＢのＮ−オキシド
中間体を公知の塩素化剤（例えば、POCl₂，PCl₃
およびPCl₅）と反応させて調製する。チヤートＡの反応３において、式〔Ａ−７〕の
塩素化ベンズイミダゾールを式〔Ａ−８〕のチオ
ールと反応させて式〔Ａ−３〕の生成物を得、こ
れを前記のように式〔Ａ−４〕の生成物に変換す
る。式〔Ａ−７〕および〔Ａ−８〕の化合物は公
知であり、または前記のように調製した中間体を
用いて米国特許第4045563号、第4255431号および
第4337257号に記載の方法により調製することが
できる。チヤートＡの反応４において、式〔Ａ−９〕の
ジアミノ化合物を式〔Ａ−10〕の酸と反応させて
式〔Ａ−３〕の生成物を得、これを前記のように
式〔Ａ−４〕の生成物に変換する。式〔Ａ−９〕
および〔Ａ−10〕の化合物は公知であるか、また
は前記のように調製した中間体を用いて米国特許
第4045563号、第4255431号および第4337257号に
記載の方法により調製することができる。〔Ａ−１〕の〔Ａ−２〕との反応（チヤート
Ａ、反応１）は当該分野で公知の方法により、好
ましくは、適当な極性溶媒（例えば、メタノー
ル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチル
ホルムアミドまたはアセトン）中で、水を添加ま
たは除去しながら行なわれる。該反応は、例え
ば、プロトン受容体の存在下で行なわれる。適当
なプロトン受容体の例は、アルカリ金属水酸化
物、例えば、水酸化ナトリウム、アルカリ金属炭
酸塩、例えば、炭酸カリウム、および第三級アミ
ン、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたは
エチルジイソプロピルアミンである。反応温度は
０〜150℃、好ましくは、50〜100℃、とくに、用
いる溶媒の沸点とすることができる。〔Ａ−７〕と〔Ａ−８〕との反応（チヤート
Ａ、反応３）においては、〔Ａ−１〕と〔Ａ−２〕
との反応と同様な反応条件が用いられ、この反応
は当該分野で知られた方法で行なわれる。〔Ａ−９〕と〔Ａ−10〕との反応（チヤート
Ａ、反応４）は、好ましくは、強酸、例えば、塩
酸の存在下、所望により水を含有する極性溶媒中
にて、とくに、用いる溶媒の沸点で行なわれる。式〔Ａ−３〕のスルフイドの酸化は、スルフイ
ドを酸化してスルホキシドを得るのに当業者に公
知の条件下にて自体公知の方法で行なわれる。可
能な酸化剤はスルフイドの酸化に通常採用される
全ての試薬、とくに、例えばペルオキシ酢酸、ト
リフルオロペルオキシ酢酸、３，５−ジニトロペ
ルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸また
は、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸のようなペ
ルオキシ酸である。この反応は不活性溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンまたはク
ロロホルムのような芳香族または塩素化炭化水素
中で都合よく行なわれる。反応温度は−70℃〜用
いる溶媒の沸点であるが、好ましくは、−30〜＋
20℃である（酸化剤の反応性および希釈の程度に
よる）。ハロゲンまたは次亜ハロゲン酸塩（例え
ば、次亜塩素酸ナトリウム水溶液）による酸化
は、０〜30℃の温度で都合よく行なわれ、これも
また、非常に有利であることが判明している。〔Ａ−５〕の〔Ａ−６〕との反応（チヤート
Ａ、反応２）は、好ましくは、不活性溶媒、例え
ば、エノラートイオンとアルキル化剤との反応に
通常用いられる溶媒中で行なわれる。これらの溶
媒の例としては芳香族溶媒、例えば、ベンゼンま
たはトルエンが挙げられる。反応温度は、一般
に、０〜120℃（アルカリ金属原子Ｍの性質によ
る）、好ましくは、溶媒の沸点である。例えば、
ＭがLi（リチウム）で、反応をベンゼン中で行な
う場合、ベンゼンの沸点（80℃）が好ましい。チヤートＢは式〔Ａ−２〕の置換α−ピコリル
クロライドの製法を示す。式〔Ｂ−１〕の置換２
−メチルピリジン化合物（これは公知で、容易に
入手できるか、または公知の方法で調製できる。
例えば、R.A.Abramovitch and G.A.Poulton J.
C.S.，Section Ｂ，901（1969）参照）を氷酢酸中
にて過酸化水素で処理して対応する式〔Ｂ−２〕
のＮ−オキシドを得る。この化合物を濃硫酸およ
び発煙硝酸で処理して対応する式〔Ｂ−３〕のニ
トロ化合物を得る。このニトロ化合物を塩化アセ
チルで処理して対応する式〔Ｂ−４〕のクロライ
ドを得る。式〔Ｂ−４〕の化合物を水素化ナトリ
ウムおよびジメチルホルムアミドの存在下で式：
R₂Ｈの化合物と共に加熱し、また、R₂Ｈが環式
アミンの場合にはそのまま加熱して式〔Ｂ−５〕
の化合物を得、ついで、これを無水酢酸で処理し
て式〔Ｂ−６〕の化合物を得る。穏やかな酸加水
分解（例えば、10％塩酸での処理または塩基での
ケン化（例えば、メタノール中25％ナトリウムメ
トキシドでの処理））によつてアシル基を除去し
て式〔Ｂ−７〕のアルコールを得る。ついで、こ
のアルコールを塩化メタンスルホニルおよびトリ
エチルアミンで処理して対応する式〔Ｂ−８〕の
置換α−ピコリルクロライドを得る。チヤートＣはチヤートＡで用いる２−メルカプ
トベンズイミダゾールの製法を示す。式〔Ｃ−
１〕の置換フエニレンジアミン化合物（これは公
知で容易に入手できるか、または公知の方法で調
製できる）を水酸化カリウムおよび二硫化炭素で
処理して式〔Ｃ−２〕の化合物を得る。これは実
施例４にも記載する。本発明の化合物は、全て、前記した方法で製造
することができる。本発明のある種の化合物が特に好ましい。すな
わち、R₁が水素、Ｘが＝Ｓ（Ｏ）、B₃がメチルま
たはエチル、R₄が水素およびR₂がメチルチオ、
エチルチオまたはプロピルチオである式〔〕の
化合物が好ましい。R₂がエチルチオである化合
物がより好ましい。すなわち、２−〔（４−エチル
チオ−３−メチルピリジン−２−イルメチル）ス
ルフイニル〕ベンズイミダゾール（後記第１表の
化合物７）および２−〔（４−エチルチオ−３−エ
チルピリジン−２−イルメチル）スルフイニル〕
ベンズイミダゾール（第１表の化合物12）が好ま
しい。２−〔（４−エチルチオ−３−メチルピリジ
ン−２−イルメチル）スルフイニル〕ベンズイミ
ダゾールが本発明の最も好ましい化合物である。実施例つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。本発明の化合物は、全て、以下の実施例に記載
の方法を用いて製造される。本発明のある種の化
合物のいくつかの物理的および化学的特性を後記
の第１表に示す。実施例１チオエーテルの調製法、チヤートＡ参照（〔Ａ
−１〕と〔Ａ−２〕から〔Ａ−３〕の調製）マグネチツクスターラーで攪拌した式〔Ａ−
２〕の置換α−ピコリルクロライド１当量の0.2
〜0.4M95％エタノール溶液に、式〔Ａ−１〕の
置換２−メルカプトベンズイミダゾール１当量お
よび10N水酸化ナトリウム２当量を加える。内容
物を70〜75℃の油浴に入れ、攪拌を１時間つづけ
る。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム
で希釈し、このクロロホルム溶液を、1N水酸化
ナトリウム、水および飽和食塩水で連続的に洗浄
する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムに通し
て乾燥し、真空下で濃縮する。残つた粗生成物
は、ほとんどの場合、さらに精製せずにつぎの酸
化工程で用いることができる。要すれば、粗生成
物はシリカゲルカラムクロマトグラフイーおよ
び／または通常の有機溶媒からの結晶化によつて
精製することができる。クロマトグラフイーは、
好ましくは、痕跡量のトリエチルアミンを含むア
セトン：塩化メチレンの１：２混合液を用いて行
なわれるが、酢酸エチル溶液中の２％メタノール
または種々の酢酸エチル：エーテル混液も用いる
ことができる。要すれば、結晶化は、好ましく
は、酢酸エチル／エーテル／スケリソルブＢ（実
質的にｎ−ヘキサンの市販の混合液）、酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルなどの混合液を用いて行な
う。実施例２チオエーテルの酸化法、チヤートＡ参照（〔Ａ
−３〕の〔Ａ−４〕への変換）０〜５℃の氷浴中で冷却したチオエーテル１当
量のマグネチツクスターラーで攪拌した0.4〜
0.5Mクロロホルム溶液にメタ−クロロ過安息香
酸１当量を数回に分けて加える。０〜５℃で５〜
10分間攪拌をつづける。内容物をクロロホルムで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水
で洗浄し、クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムに
通して乾燥する。溶媒を除去して粗生成物を得、
これを実施例１と同様にシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーおよび／または結晶化によつて精製
する。実施例３置換α−ピコリルクロライドの調製、チヤート
Ｂ参照 (A) 〔Ｂ−１〕の〔Ｂ−２〕への変換酢酸230ml中、式〔Ｂ−１〕の２−メチルピリ
ジン約0.40ミリモルのマグネチツクスターラーで
攪拌した溶液に30％過酸化水素38mlを加える。内
容物を70〜80℃に維持した油浴に入れる。2.5時
間後、さらに過酸化水素23mlを加え、加熱をさら
に６時間つづける。ついで、反応フラスコを氷−
アセトン浴で冷却し、45％水酸化カリウム溶液
327mlをゆつくり加える。水性溶液をクロロホル
ムで完全に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
塩化メチレンを真空下で除去する。残つた固体を
真空下、50℃で乾燥して式〔Ｂ−２〕の生成物を
得る。これは、さらに精製せずに用いる。 (B) 〔Ｂ−２〕の〔Ｂ−３〕への変換式〔Ｂ−２〕のＮ−オキシド約0.50ミリモルを
60℃の油浴中で溶融する。この溶融物に、氷浴で
冷却しながら、濃硫酸146mlをゆつくりと、注意
しながら加える。溶液を氷浴で冷却し、90％発煙
硝酸76mlを、10分間を要して滴下する。溶液の温
度が一定（22℃）になつたら氷浴をはずす。内容
物を、まず、30℃で油浴に入れ、温度を、２時間
を要して徐々に95℃まで上げる。加熱を95℃で２
時間つづけ、反応混合物を氷浴で10℃に冷却し、
砕氷１中に注ぎ、10N水酸化ナトリウム650ml
でPH３に中和する。生じた固体を過し、水500
mlで洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、酢酸エチル
−エーテルから再結晶させて式〔Ｂ−３〕の生成
物を得る。液をクロロホルムで抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。 (C) 〔Ｂ−３〕の〔Ｂ−４〕への変換マグネチツクスターラーで攪拌した塩化アセチ
ル25mlの溶液に、固体の式〔Ｂ−３〕の化合物約
27.50ミリモルを数回に分けて加える。添加後、
内容物を100℃の油浴中で10分間加熱する。溶液
を25℃に冷却し、砕氷200mlに注ぎ、固体の炭酸
カリウム48ｇで処理してPH９にする。水溶液をク
ロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリ
カゲル160ｇ上でクロマトグラフイーに付して塩
化メチレン−アセトン（２：１）で溶出する。 (D) 〔Ｂ−４〕の〔Ｂ−５〕への変換ジメチルホルムアミド20ml中、水素化ナトリウ
ム（60％油分散液、0.702ｇ、17.54ミリモル）の
マグネチツクスターラーで攪拌した懸濁液に式：
R₂−Ｈの化合物約17.54ミリモルを加える。25℃
で0.5時間攪拌をつづける。この期間の終りに、
ジメチルホルムアミド（DMF）中の式〔Ｂ−４〕
の化合物約11.70ミリモルを加え、この反応混合
物を100℃の油浴中で１時間加熱する。内容物を
氷水75ml中に注ぎ、クロロホルムで完全に抽出
し、クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃
縮する。該粗生成物をシリカゲル175ｇ上でクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノー
ル（95：５）で溶出する。 (E) 〔Ｂ−５〕の〔Ｂ−６〕への変換式〔Ｂ−５〕の化合物約15.82ミリモルを無水
酢酸９mlで処理し、15分間100℃の油浴中で加熱
する。内容物を25℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウ
ム溶液75ml、ついで固体の炭酸ナトリウムで処理
し、クロロホルムまたは酢酸エチルで完全に抽出
する。有機層を炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリム上で乾燥し、真空下で濃
縮して式〔Ｂ−６〕の化合物を得る。これは、さ
らに精製せずに用いる。 (F) 〔Ｂ−６〕の〔Ｂ−７〕への変換 10％塩酸28ml中、式〔Ｂ−６〕の化合物約
13.21ミリモルを100℃の油浴中で0.5時間加熱す
る。反応混合物を(E)に記載したと同様な方法で処
理する。粗生成物をシリカゲル150ｇ上でクロマ
トグラフイーに付し、塩化メチレン−アセテート
（４：１）で溶出して式〔Ｂ−７〕の生成物を得
る。 (G) 〔Ｂ−７〕の〔Ｂ−８〕への変換塩化メチレン10ml中、式〔Ｂ−７〕の化合物約
2.50ミリモルに、塩化メタンスルホニル202ml
（2.63ミリモル）およびトリエチルアミン381ml
（2.75ミリモル）を加える。攪拌を25℃で48時間
つづける。ついで、溶液を塩化メチレンで希釈
し、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下で濃縮して式〔Ｂ−８〕
の生成物を得る。これは、さらに精製することな
く用いる。実施例４置換２−メルカプトベンズイミダゾールの調
製、チヤートＣ参照（〔Ｃ−１〕の〔Ｃ−２〕
への変換）エタノール−水（４：１）400ml中、式〔Ｃ−
１〕のジアミンの塩酸塩0.115モルのマグネチツ
クスターラーで攪拌した溶液に、85％水酸化カリ
ウム溶液２モル当量および二硫化炭素20mlを加え
る。内容物を75〜80℃の油浴で2.5時間加温し、
溶媒を真空下で除去する。残つた濃厚なスラリー
に水200mlを加え、内容物を沸点まで加熱し、95
％エタノールを透明な溶液が得られるまで加え
る。溶液を過し、液を25℃で放置し、生じた
結晶個体を集め、水−エタノールで洗浄する。真
空下で乾燥して所望の生成物を得る。

【表】

【化】

Claims

【特許請求の範囲】１式：【化】［式中、Ｘは、 (a) ＝Ｓまたは (b) ＝SO R₁は、 (a) 水素、 R₂は、 (a) 炭素数１〜３のアルキルチオ R₃は、 (a) 水素または (b) 炭素数１〜４のアルキル R₄は、 (a) 水素または (b) 炭素数１〜４のアルキルを意味する］で示される化合物。２ R₂がメチルチオ、エチルチオまたはプロピ
ルチオ、ＸがSO、R₃がメチルまたはエチルであ
つて、R₄が水素である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。３２−［［（４−メチルチオ−３−エチル−２−
ピリジニル）メチル］スルフイニル］−1H−ベン
ズイミダゾール、２−［［（４−エチルチオ−３−メチル−２−ピ
リジニル）メチル］スルフイニル］−1H−ベンズ
イミダゾール、２−［［［３−メチル−４−［（１−メチルエチル）
チオ］−２−ピリジニル）メチル］スルフイニル］
−1H−ベンズイミダゾール、２−［［［（３−ｎ−プロピル−４−エチルチオ−
２−ピリジニル）メチル］スルフイニル］−1H−
ベンズイミダゾール、および２−［［［（３−ｎ−プロピル−４−メチルチオ−
２−ピリジニル）メチル］スルフイニル］−1H−
ベンズイミダゾールから選択される特許請求の範囲第１項記載の化合
物。４２−［［（３−メチル−４−メチルチオ−２−
ピリジニル）メチル］スルフイニル］−1H−ベン
ズイミダゾール、２−［［（４−エチルチオ−３−エチル−２−ピ
リジニル）メチル］スルフイニル］−1H−ベンズ
イミダゾール、および２−［［（４−エチルチオ−３−メチル−２−ピ
リジニル）メチル］チオ］−1H−ベンズイミダゾ
ールから選択される特許請求の範囲第１項記載の化合
物。５２−［［（４−エチルチオ−３−メチル−２−
ピリジニル）メチル］スルフイニル］−1H−ベン
ズイミダゾールである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。