NO823691L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler. - Google Patents

Abstract

Substituerte benzimidazoler med den generelle formel. 1 2 'hvor R betyr hydrogen eller metyl, R betyr hydrogen eller metyl og n betyr tallene 0 eller 1, og deressalter er nye forbindelser som inhiberer magesaftsekresjonen og som har en utmerket beskyttende virkning på magesekken og innvollene hos varmblodige dyr.

Description

foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte .ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler.

iForbindelséne som fremstilles ved.fremgangsmåten ifølge opp-' if- ii nnelsen brukes i den farmasøytiske industri som mellom-I

i iprodukter og for fremstilling av medikamenter.

r

Tysk Offenlegungsschrift 1.804.450 beskriver benzazolderi-:vater som angis å ha tuberkulostatiske, insekticide, fungi-[| DC Oid S • e2, .a5n0t4i.v25ir2 ubse, skarntiveelmr in2t-biesnk zoimg idaantzoiliynfl la2m-mpyatroidryilsk suvlfiridkneI rin,"g.

jhvorav noen sies å ha en inhiberende virkning på utskillelse av saltsyre i magen, og hvorav noen sies å ha en stimulerende • effekt på sekresjonen av. saltsyre i magen. DOS 2. 548. 340 .beskriver 2-benzimidazolyl 2-pyridylsulfoksyder som angis å være eksogenisk eller endogenisk stimulert sekresjon av saltsyre i magen. Europa patent 0.005.129 (tilsvarende US patent

I 1 4.255.431 og US patent 4.337.257) beskriver også 2-benzimii- j dazolyl 2-pyridylsulfoksyder som angis å brukes i farmasøiy-tiske produkter for 'å hemme sekresjon av saltsyre i mageni. De tilsvarende' substituerte sulfider som kan brukes for j fremstillingen av de ovenfor nevnte sulfoksyder er beskrévet i'DOS 2.548.340 og i Europa patent 0.005.129 utelukkende som mellomprodukter uten angivelse av farmakologisk aktivitet.

- Europa patentansøkning 0^045.200 beskriver substituerte heterocyklylalkylsulfinylbenzimidazoler som angis å brukes i

i i

i behandlingen eller forebygning av spesielle gastrointesti-i naie inflammatoriske sykdommer.<I>j

I

Det er overraskende funnet at 2-benzimidazolyl 2-pyridylmetyl-

I I

.sulfider og sulfoksyder som fremstilles ved fremgangsmåten!ifølge oppfinnelsen som er beskrevet, nedenunder, i detalj I har| interessante og uventede egenskaper.som skiller dem fordelaktig fra tidligere kjente forbindelser. i

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling ai<v>nye substituerte benzimidazoler med den generelle formel I

jhvor

iR"^ betyr hydrogen eller metyl og

2 R: betyr hydrogen eller metyl og

i

n;betyr tallene 0 eller 1,

'og salter av disse forbindelser.

'Fremgangsmåten erkarakterisert vedat i

'a) merkaptobenzimidazoler med formel II eller deres salter omsettes med pikolinderivater III eller deres salter

i I i i eller ! b), benzimidazoler med formel IV omsette' s med merkaptopiko<i->liner V i i,'eller l i I c);o-fenylendiaminer med formel VI omsettes med maursyrederi-vater VII ! •I .li' . og, om hensiktsmessig, oksyderes 2-benzimidazolyl 2-pyridyl-.sulfidene med formel VIII i ■ -i

i ! ■ ;Som erholdes ifølge a), b) eller c) og/eller • éen erholdte ! frie base overføres deretter i et salt, eller det erholdte salt overføres i den frie ba• se, eller at d) benzimidazoler med formel IX omsettes med pyridinderivater<i>x' •-■■!

eller at !

i ' i

e). sulf inyl f or bind el ser med formel XI omsettes med 2^pikolin7derivater med.formel XII

i !

i i

I i

og, om ønsket, overføres produktene i saltene idet Y, Z, Z'

'og Z<1>' er formålstjenlige avgangsgrupper, M er et alkali-j metallatom (Li, Na eller K), M<1>tilsvarer et metallatom og

12

R , R og n har de ovenfor nevnte betydninger.

Mulige salter av forbindelser med den generelle formel I,

hvori n betyr 0 (sulfider), er alle syreaddisjonssalter. De farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrer som normalt brukes galenisk må spesielt nevnes. Farma-j kologisk uakseptable salter som først kan erholdes som frem-j gangsmåteprodukter, f.eks. ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i industriell skala, overføres i farmakologisk akseptable salter ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Eksempler på slike egnede farmakologisk aksepf-■ table salter er vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter såsom hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, jfos-fater, nitrater, sulfater, acetater, sitrater, glukonater, benzoater, hibenzat 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzoat , fendizoåt (o-(( 2'.-hydroksy-4-bif enylyl)-karbonyl)-benzoat) , butyrat:i , su!lfo-salicylat, maleat, laurat, malat, fumarat, succinat, oksålat1, tartrat, amsonat .( 4 , 4 '-diaminostilben-2 , 2 1-disulf onat L, embonat (4,4'-metylen-bis-(3-hydroksy-2-naftoat)J„, metembonat ( 4,4'-metylen-bis-(3-metoksy-2-naftoat)) , stearat, tosylat (p-toluensulfonat), 2-hydroksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat og mesylat (metansulfonat). j! j

<j>' Forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr 1 (sul-! .foksyder.) kan også overføres i ovenfor nevnte syreaddisjoIns-salter. Disse salter har imidlertid ikke samme stabilitet: i i vandig løsning som saltene av sulfidene. På den annenjside 1 kan sulfoksydene ov' erføres i sine basiske salter ved omseit-ning. med egnede .deprotoniseringsmidler, såsom uorganiske jog

or,ganiske baser. |

• i F■ aI gmannen er på bas. is av sin faglige viten familiær med hvilki<e>

'il • Il avgangsgrupper Y, Z, Z' og Z'' som er egnet. En egnet avgangs-gr^uppe Y er f .eks. en gruppe som sammen med sulf inylgruppjen den er bundet til danner et reaktivt sulfinsyrederivat. En egnet avgangsgruppe Y er f. eks. en alkoksygruppe, en diaJkyl-r ■ il i ' I aminogruppe eller en alkylmerkaptogruppe. Eksempler på eg>nedé avgangsgrupper Z, Z' og Z1' som skal nevnes er halogenariomer, spesielt klor, eller hydroksylgrupper aktivert ved forestring ;(f.eks. med p-toluensulfonsyre). Ekvivalenten av dette metall-

'ajotrom daMlk' aelr imeét taalllaktaolm ime(tfa. elklast. om mag(Lneis, iNuma ) elslom er er K) s, ubelstleir tueert!t med et halogenatom (f.eks. Br, Grignard reagens), eller ethvert annet eventuelt substituert metallatom som er kjent for å reagere i substitusjonsreaksjoner av metallorganiske forbindelser på samme måte som de ovenfor nevnte metallat!omer.

Omsetningen av II med III utføres på i og for seg kjent måtej i egnede, fortrinnsvis polare løsningsmidler (såsom metanol,| dimetylsulfoksyd, aceton, dimetylformamid eller acetonitril) |.. ved tilsetning eller utelukkelse av vann. Den utføres f.éks.j i nærvær av en protonakseptor. Eksempler på egnede proton-

i akseptorer er alkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd,

i i' alkalimetallkarbonater såsom kaliumkarbonat, tertiære aminer, såos' om pyridin, trietylamin elle• r etyldiisopropylamin. AltI er-iI nativt utføres reaksjonen uten en protonakseptor, hvorunder

- avhengig av utgangsforbindelsene - eventuelt syreaddisjonssalter oppnås i første omgang. Reaksjonstemperaturen kan'være mellom 0° og 150°C, idet temperaturer mellom 50°C og 100°C og spesielt kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel foretrekkes. ''il

i

Lignende reaksjonsbetingelser, med den i reaksjonen av II|med, III brukes i reaksjonen av IV med V som utføres på.i og for seg kjent måte.-

Omsetningen av VI med VII utføres fortrinnsvis i polare, ji 'eventuelt vannholdige løsningsmidler i nærvær av en sterlj: syre, f.eks. saltsyre, spesielt ved kokepunktet for det an- . vendte løsningsmiddel.

■i ' Oksydasjonen av sulfidene VIII utføres på i og for seg kjent måte og under betingelser som er selvfølgelige for fagmannen 'for oksydasjonen av sulfider til sulfoksyder (sammenlign

'jjorabowicz og M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982). Mulige oksydasjoris-

I

midler er alle de reagenser som normalt brukes for oksyda-<:>sjon av sulfider, spesielt peroksysyrer,.såsom f.eks. per-oksyeddiksyre, trif luorperoksyeddiksyre, 3 , 5-dinitroper'oksy-benzosyre, peroksymaleinsyre eller, fortrinnsvis m-klorperoksybenzosyre. Reaksjonen er lett å utføre i inerte løsnings-midler, f.eks. aromatiske eller klorerte hydrokarboner såsom benzen, toluen,. metylenklorid eller kloroform. Reaksjons-j

temperaturen er mellom -7 0 C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men fortrinnsvis mellom -30°C og +20°C j li ■ !

(avhengig av reaktiviteten til oksydasjonsmiddelet og for-tynningsgraden).Oksydasjonen med halogener eller hypohalq-genider (f.eks. med vandig natriumhypoklorittløsning), som lett utføres ved temperaturer mellom 0° og 30°C, har også vist seg å være meget fordelaktige.'

Omsetningen av IX med X utføres fortrinnsvis i inerte løsnings-midler såsom dem som også normalt brukes'for omsetning ay enolationer med alkyleringsmidler.. Eksempler som kan nevnes er aromatiske løsningsmidler såsom benzen eller toluen. i Reaksjonstemperaturen er som regel mellom 0° og 120°C (avhengig av alkalimetallatomets M natur, og avgangsgruppen Z) , fortrinnsvis ved løsningsmiddelets kokepunkt. F . eks . (hvils

.M er Li (litium) og Z er Cl (klor) og reaksjonen utføres Ji benzen)., foretrekkes benzenets kokepunkt (80°C). Forbindelsene XI omsettes med forbindelser XII på i og for seg kjent ma! teI1. og under betingelser som er velkjente for fagmannen for omsetningen av organometalliske forbindelser. j

Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås enten først som sådanne eller som deres salter, avhengig av utgangsforbindelsenes natur og avhengig ,av reaksjonsbetingelsene. '

i iVidere erholdes salter ved å oppløse de frie forbindelser i

■ i et egnet løsningsmiddel, f .eks-, i et klorert hydrokarbon j i såsom metylenklorid eller kloroform, eller en lavmolekylær i ' -i ialifatisk alkohol (etanol eller isopropanol), - som inneholder i i ! den.ønskede syre eller base eller hvortil den ønskede syre'. ! jeller base deretter settes, om nødvendig i. den nøyaktig.-be-<j>regnede støkiometriske mengde. j i ; I

i 'Saltene isoleres ved filtrering, gjentatt utfelling elleri felling eller forankring av løsningsmiddelet.

i i

[Resulterende salter kan overføres i de frie forbindelser]

.'ved behandling med baser eller syrer, f .eks. med vandig 1 natriumbikarbonat eller med fortynnet saltsyre, og forbindelsene kan igjen overføres i sine salter. På denne måten! kan forbindelsene renses, eller farmakologisk uakseptable salter kan overføres i farmakologisk akseptable salter. J

i

I

1Sulfoksydene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge \ oppfinnelsen er optisk aktive forbindelser. Oppfinnelsen | ! innebefatter således både de enantiomere og deres blandinger eller: racemater. Enantiomerene kan adskilles på i og forj seg kjent måte for fagmannen, f .eks-, ved fremstilling ogj

■i i separasjon av de tilsvarende diastereoisomere. Enantiomerene kan også fremstilles ved asymmetrisk syntese, f.eks. ved, omsetning av rene optisk aktive eller diastereoisomere rene'forbindelser XI med forbindelser XII (sammenlign K.K. Ander-;

I

sen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)). ; i; ji

Forbindelsene med formlene II - VII og IX - XII er enten;

kjente, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er

analoge med kjente beskrevne..Således erholdes f.eks. forbindelsene II ved å omsette forbindelser VI (E. Poutermani og

A. Girardet, Helvet. Chim. Acta 30, 107 (1947)) med karbon-'! Jdisulfid..Forbindelsene III kan fremstilles ifølge O.E.!Schulz og S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128- ! j.

i 136 (1977) .

i Forbindelsene IX kan f.eks. fremstilles fra forbindelsene ! ' ■ ' . ■ ■ • ,11 ved metylering, oksydasjon og etterfølgende deprotoni-1 sering med alkalimetallalkylater eller alkanolater.

Forbindelsene X fremstilles ifølge Z. Talik, Roczniki Chém.

■ 35, 475 (1961) . i :En utførelsesform av.oppfinnelsen er en fremgangsmåte for i . fri emstilling av i substituerte benzimidazoler med2den gener'elle

.formel I, hvor R betyr hydrogen eller metyl, R betyr ! hydrogen eller metyl og n betyr 0 og deres salter. Denne pro-1 sessen erkarakterisert vedat forbindelsene II omsettes med

■forbindelser III eller forbindelser IV omsettes med forbindelser V eller forbindelser VI omsettes med forbindelser

t j ■ 'VII og, om ønsket overføres.de resulterende produkter deretter 1 .saltene. En annen utførelsesform av oppfinnelsen! er

en fremgangsmåte for fremstillingen av substituerte benzxmi-'dazoler med den generelle formel I, hvor R"*" betyr hydrogen 2 I eller metyl, R betyr hydrogen eller metyl og n betyr 1 og deres salter. Denne fremgangsmåte erkarakterisert vedat forbindelsene VIII oksyderes, eller at forbindelsene IX omsettes med forbindelser X, eller forbindelser XI omsettes

i i med .forbindelser XII og om ønsket, overføres de resulterende produkter deretter i saltene. !

Den foretrukne fremgangsmåte for fremstillingen av de substituerte benzimidazoler er omsetningen- av forbindelser II

med forbindelser III og eventuelt etterfølgende oksydasjpn av de resulterende sulfider VIII. i

Forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge opp-.finnelsen er: 4-trifluormetyl-2-(.(4-metoksy-2-pyridyl-me'tyl) tio)-(1H).-benzimidazol, 4-trif luormetyl-2-(( 4-metoksy-3-j i metyl-2-pyridylmetyl) tio)- (1H) -benzimidazol-, 4-trif luormi etylI-i i 2- ( ( 4-metoksy-5-metyl-2-pyridylmetyl) tio) - (1H) -benzimidazol ,j 4-trif luormetyl-2-(( 4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-pyridylmetyl!)„ tio)„- (1H).-benzimidazol, 5-trif luormetyl-2 - ( (4-metoksy-2-pyridylmetyl) tio)_- (1H)-benzimidazol, 5-trif luormetyl-2- ( (4-m,eto]|sy- 3-metyl-2-pyridylmetyl) tio)-(1H) -benzimidazol, 5-trifluojr-; metyl-2-( (4-metoksy-5-metyl-2-pyridylmetyl) tio).-(1H)-benzi-

' midazol og 5-trif luormetyl-2-(( 4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-p'yri--

' dylmetyl)tio)-(1H)-benzimidazol, 4-trifluormetyl-2-((4-metoksy-2-pyridylmetyl)sulfinyl)-(lHl-benzimidazol, 4-tri-

i fluormetyl-2-(4-metoksy-3-metyl-2-pyridylmetyl)sulfinyl)-(1H).-benzimidazol, 4-trif luormetyl-2-(4-metoksy-5-metyl-2-pyridylmetyl)-sulf inyl).-(1H)-benzimidazol, 4-trif luormetiyl-i 2' - ■ ( (4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-pyr idylmetyl.) sulf inyl) - (TH) --I be- nzji-• midazol, 5-trifluormetyl-2-(4-metoksy-2-pyridylmetyl)sulfinyl)-(lH).-benzimidaz.ol, 5-trif luormetyl-2-( (4-metoksy-3-.metyl - 2-pyr idy lmetyl) sulf inyl) - (1H) -benzimidazol, 5-trif luormetyl--2- ( ( 4-metoksy-5-metyl-2-pyridy lmetyl) sulf inyl)- (lHj.-benz1!-midazol og 5-trif luormetyl-2-( (4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-' pyridyl-metyl)sulfinyl)-(lHl-benzimidazol og deres salter.

il Spesielt ■ foretrukne forbindelser er 'j 5-trif luormetyl-2- ( (4-metOksy-3-metyl-2-pyr idylmetyl) -tii o) -.]j.

(1H)-benzimidazol og 5-trifluormetyl-2-((4-metoksy-2-pyri-

: i dylmetyl).sulf inyl)-(1H.)-benzimidazol og deres farmakologisk akseptable salter.

P.g.a. av tautomerien i imidazolringen, er 4- og 5-substitu-sjonen.i benzimidazolen identisk med 7- og henholdsvis 6-

substitusjon.

De følgende eksempler som følger illustrerer oppfinnelsen

i nærmere detalj uten at denne er begrenset dertil. SmpL

angir smeltepunkt, kp. angir kokepunkt. Med "eter" forstås dietyleter.

I

i x u I Eksempler ! ; 1. 4- trifluormety 1- 2- ( ( 4- metoksy- 2- pyridylmetyl) - sulfinyI l) -

( lH ).- benzimidazol

i 2,3 g 85% m-klorperoksybenzosyre handelsvare oppløst i 30 ml metylenklorid dryppes til en løsning som'er avkjølt til |

lo

: T30 C av 3,0 g (0,0088 mol) 4-trifluormetyl-2-((4-metoksy-

■ 2' -' pyridylmetyl)" tio)-(1H)-benzimidazol i - 50 ml metylenkldIrid i løpet av 4 5 minutter. Blandingen røres deretter i ytter-

i ligere 60 minutter og temperaturen får så stige til 0°C.

I Etter at blandingen er blitt vasket med mettet vandig nat-r! iumkarbonatløsning (30 ml) tø■ rkes den over natriumsulfå!tog løsningsmiddelet fordampes i vakuum. Den faste rest som \ blir tilbake omkrystalliseres i rekkefølge fra isopropanol og aeétonitril. Utbytte: 1,6 g smp. 150-151°C.

'I

I 2 . 5- trif luormetyl- 2 - ( ( 4- metoksy- 2- pyridy Ime tyl). sulf iny..) -

i ( 1H)- benzimidazol !

! ' 0' ,1 g av tittelforbindelsen med smp. 166 O C (under spaltniing<,>''. omkrystallisert to ganger fra isopropanol). erholdes vedlen I

■ al nalog metode med Eksempel 1 utfra " 0,3 g (0,92 mmol) avj!5<->trifluormetyl-2-((4-metoksy-2-pyridylmetvl)-tio)-(1H)-benzi-i'

'midazol og 0,3 g 85% m-klorperoksybenzosyre. j

3. 5 - trifluormetyl - 2 -(( 4 - metoksy - 3 - metyl - 2 - pyridyl - metyi )

• sulfinyl )-( lH )- benzimidazol j [ 2,9 g av tittelf orbindelsen med smp. 225-227°C (under spaltj-ning, fra toluen/eter) erholdes ved en analog metode med ! den i Ekseitmel 1 utfra 3,7 g (0,01 mol) av 5-trifluormetyl-2-((4-metoksy-3-metyl-2-pyridylmetyl)tio)-(1H)-benzimidazol

og 3,3 g av 8 5% m-klorperoksybenzosyre. j ;.

4 . 5- trif luormetyl- 2- ( ( 4- metoksy- 3 , 5- dimetyl- 2- pyr idylmetyli) sulfinyl)-( 1H)- benz imidazol i 3,1 g av tittelforbindelsen med smp. 163°C (fra aeétonitril) fremstilles ved en analog metode med den i Eksempel 1 utfra 3,8 g (0,001 mol) av 5-trifluormétyl-2-((4-metoksy-3,5-| dimetyl-2-pyridylmetyl)-tio)-(1H)-benzimidazol og 3,5 g|

i

85% m-klorperoksybenzosyre. 1

' 5. 4- trif luormetyl- 2- ( ( 4- metoksy- 2- pyridy lmetyl ). tio) - ( 1H) -

' benzimidazol 4 , 5 g (0,023 mol) av 2-klormetyl-4-metoksy-pyridin hydro-

I klorid settes til 5,0 g (0,023 mol) av 4-trifluormetyl-

■ i ■ i 2-merkapto-benzimidazol oppløst i 100 ml etanol og 23 ml 2N i natriumhydroksydløsning, og blandingen røres ved romtempe-

, råtur i 6 timer. Etter at mesteparten av løsningsmiddelet er fordampet, ekstraheres resten med tre 50 ml porsjoner i i ' etylacetat, ekstraktet vaskes med destillert vann og tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet fordampes i vakuum. Den faste rest omkrystalliseres fra aeétonitril. Utbytte:

5,9 g (7 6%). med smp. 14 6°C.

; 6 . 5- trif luormetyl- 2- ( ( 4- metoksy- 2- pyridylmetyl) tio), - ( 1H).-benz imidazol

!2,7 g (59%). av tittelf orbindelsen med smp. 18Q-182°C (fra -

i

i aeétonitril). fremstilles ved en analog metode med den il

i Eksempel 5 utfra 3,0 g (0,014 mol). 5-trif luormetyl-2-merkaptobenzimidazol og 2,7 g 2-klormetyl-4-metoksypyridin hydroklorid etter tilbakeløpskoking i 3 timer.

7 . 5- trif luormetyl- 2-, ( ( 4- metoksy- 3- metyl- 2- pyridyl- metyl).. tio) -(1EL) . -benzimidazol 2,9 g av tittelf orbindelsen med smp. 148 C (fra aeétonitril). fremstilles ved en analog metode med den i Eksempel 5 utfra . 2 ,2 g (0,01 mol). 5-trif luormetyl-2-merkaptobenzimidazol og 2,1 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyrldinhydroklorid. i 8. 5- trifluormetyl- 2-(( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridyl-| metyl), tio).- ( lH).- benzimidazol j 3,5 g av tittelf orbindelsen med smp. 163°C (fra aeétonitril!) fremstilles analogt med Eksempel 5 utfra 2,2 g 5-trifluormeti yl-I 2-merkaptobenzimidazol og 2,2 g 2-klormetyl-4-metoksy-3', 5- j dimetylpyridinhydroklorid. ; . | 9 . 4 - trif luormetyl - 2 - ( ( 4 - metoksy - 3 - metyl - 2 - pyridyl - metyl ). ti | o ).- ( 1H)- benzimidazol i 3,1 g av.tittelforbindelsen med smp. 175°C (fra isopropanol/ eter), fremstilles analogt med metoden i Eksempel .5 utfra i... 2,2 g (0,01 mol) 4-trifluormetyl-2-merkaptobenzimidazol 'og : 2,1 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin hydroklorid. ■■i '<]>10. 4- trifluormetyl- 2- merkaptobenzimidazol ,4,4 g fast kaliumhydroksyd oppløst i 14 ml vann og 6 g (0,08 mol) karbondisulfid settes i rekkefølge til en løsning av i i . 11,0 g (0,062 mol) 3-trifluormetyl-o-fenylendiamin i 100 ml 1 etanol. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp (badtemperja- ' tiur på 60°C) i 4 timer under røring. Etter at blandingen er blitt avkjølt til 10°C ' f iltreres presipitatet som er skilt ut fra med vakuum og omkrystalliseres fra isopropanol: 1 '1I3,0 g (96%). av tittelf orbindelsen med smp. 315-320°C. ls5io-ug tlrfmiid åftlue (osmurmptfe. rtya 3l04-8--2t-3mr1ei0r°f Cklua).op.rtmoebteynlz-imo-idf aenzyoll enfdreimamstin ilolg es kaprå boarn.dai--11. 2- kiormetyl- 4- metoksypyridin hydroklorid 15. ml tionylklorid settes dråpevis til en løsning avkjølt

til -10 o C av 10 g' (0, 072 mol) 2-hydroksymetyl-4-metoksyp^!yr i;-din i 30 ml tørr kloroform i løpet av 15 minutter. Løsningen får komme til romtemperatur og røres ytterligere, en og' én halv time. Etter at løsningsmiddelet og overskudd tionylklorid er fordampet, får man fargeløse krystaller som om-O!

krystalliseres fra isopropanol (12,1 g (87%)., smp. 140-1.41 C-,. spalting). i

, 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin hydroklorid (smp. 151-153°C. fra isopropanol/eter) og 2-klorm.etyl-4 -metoksy-3 5-dimetylpyridin hydroklorid (smp. 128 O C, fra isopropanol/ '<!>\eter) fremstilles på analog måte ved å omsette 2-hydroksi y-<i>jmetyl-4-metoksy-3-metylpyridin eller henholdsvis 2-hydroksymetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin med tionylklorid. j

Forbindelsene 2-hydroksymetyl-4-metoksypyridin og 2-hydroksymetyl-4-metoksy-3-metylpyridin fremstilles ifølge O.E. Schulz og S. Fedders, Arch.Pharm. (Weinheim)310, 128 (1977). | j i Utgangsf orbindelsen 2 , 3-dimetyl-4-nitropyridin-N'-oksyd fremj-1 stilles ifølge H.C.Brown, S. Johnson og H. Podall, J.AmJchem.

, S.oc. 76, 5556 (1954) .. i "i i

i2. 2- hydroksymetyl- 4- metoksy- 3, 5- dimetylpyridin hydro-

j i klorid

■■■ 18 g av 2,3,5-trimetylpyridin (F . Bohlmarin, A.Englisch, I J.Politt, H.Sander og W.Weise, Chem.Ber. 88, 1831 (1955)) og

i I 17 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes i 80 ml iseddik i 2,5

timer ved 100°C. Etter dette tidsrom tilsettes ytterligere i 10 ml 30% hydrogenperoksyd og blandingen holdes ved 100°C i I ytterligere 8 timer. Blandingen konsentreres så til halve I. volumet r vakuum. Hvis løsningen er fri for peroksyd., fordampes det gjenværende løsningsmiddel i.vakuum. Resten destilleres under høyvakuum. Man får 19,2 g (95%). 2,3,5-tri-

!metylpyridin-N-oksyd med kp. 95-98°C (1,3 Pa). •i 5,0 g av denne forbindelsen oppløses ved romtemperatur i 7 ml rykende salpetersyre og 7 ml konsentrert svovelsyre.

Denne blandingen oppvarmes 18 timer ved 40°C og helles j deretter på isvann. Det gjøres alkalisk ved tilsetning åv konsentrert natriumhydroksydløsning under kjøling. Bland-'

ingen ekstraheres med etylacetat og.den organiske fasenI konsentreres i vakuum. Det resulterende rå 2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin-N-oksyd oppløses uten videre rensing i 20 ml tørr metanol.- 4,7 ml 30% natriummetoksydløsning. tilsettes, og blandingen oppvarmes i 12 timer ved 50°C. Løsningsmid-delet fjernes deretter. Resten oppløses i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen konsentreres og den resulterende olje (rått 4-metoksy-2,3,5-trimetylpyri-' din-N-oksyd). helles i 20 ml varmt (100°C). eddiksyreanhyd-rid. Blandingen holdes en time ved denne temperatur. Denj konsentreres deretter i vakuum og oppløses uten videre 1 j rensing i 20 ml 10% vandig saltsyre. Løsningen røres 2,5 ' timer ved 50°C og konsentreres så til halve volumet i vakuum. Den gjenværende løsning gjøres alkalisk med kaliumkarbonat ! og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den oljeaktige rest oppløses i 50 ml etylmetylketon. En eterløsning avj ! hydrogenklorid tilsettes for å felle tittelforbindelsen! ! kvantitativt. Fellingen omkrystalliseres fra dioksan/isb-

propanol. 3,1 g av tittelforbindelsen med smp. 126°C oppnås.

<!><1>i ' ' .. j [ 13.. 5- trif luormetyl- 2- ( ( 4- metoksy- 2- pyridy lmetyl) tio). - ( 1H), - I ! benzimidazol En varm løsning av 2,06 g (10,6 mmol) 2-klormetyl-4-metoksy-'.pyridin hydroklorid i 20 ml isopropanol settes til en 10s-

, ning av 2,25 g (10,3 mmol) 5-trifluormetyl-2-merkaptobenz-j imidazol i 19 ml isopropanol og blandingen røres ved 100°C

i 4 timer. Etter kjøling i et isbad får man 4,21 g (99%) 5-

■: I t: rifluormetyl-2-((4-metoksy-2-pyridylmetyl)tio)-(1H)-beni z--imidazol.dihydroklorid med smp. 195-197°C (spaltning).

i

<1>i

j vEn ann lørsneninsg es amv ed 4,a6k6 tg ivt (11ka,r3 bmomno. l3) ,a7 v g di(h9y6d%r) okav lordeidne- t fri ie 1b3 iamsel j felles ved langsom tilsetning av 17 ml av en 2 N kaliumbi-karbonatløsning som inneholder litt isopropanol. Smp. 182-' i' 184°C.

14 . 5- trif luormetyl- 2- ( ( 4- metoksy- 2- pyridylmetyl)- sulf inyl ) l-( 1H)- benzimidazol j 600 ml av en 1,5% vandig natriumhypoklorittløsning settes : i løpet av 3 minutter ved 10°C under kraftig røring til! en |

løsning av 16,2 g (0,048 mol) 5-trifluormetyl-2-((4-me. tpI ksyi --

i 2-pyr.idy lmetyl) tio) - (1H) -benz■ imidazol i 960 ml etylaceta't.

! Blandingen røres deretter i ytterligere 2 minutter. Dea organiske fasen skilles fra og vaskes med 100 ml destili lert! vann. Den vandige fasen justeres til pH 7-8 ved tilsetning

av iseddik og ekstraheres deretter 3 ganger med etylacetatJ

j Ekstraktene vaskes med vann og de kombinerte organiske faser konsentreres deretter til et volum, på 100 ml og avkjølens j i et isbad. Utfelling som er utskilt filtreres fra med yakuum. og vaskes med kaldt etylacetat. Utbytte: 13,2 g med smp.. 16 6°C (spaltning)... i

j 15 . 5- trif luormetyl- 2- ( ( 4- metok. sy- 2- pyridylmetyl). - sulf inyl)',-( 1H).- benzimidazol j En oppslemming av 20,0 g (0, 092 mol) 5-trifluormetyl-2-mI er-f!

i kapto.benzimidazol og 13,1 g (0, 092 mol) metyljodid i 20I 0 ml<i>' etanol oppvarmes til kokepunkt i 3 timer. Løsningsmidde'let_

I

,destilleres av i vakuum og resten omkrystalliseres fra aceto-! nitril. 17,5 g (82%). 5-trifluormetyl-2-metyltio-benzimid'azol i ' ' o

.med smp. 145-146 C oppnås.

' 2,, 6 g (0,013 mol) handelsvare 85% m-klorperoksybenzosyre ! settes dråpevis til en løsning, avkjølt til -20°C av 3,0 g i (0,013 mol). 5-trif luormetyl-2-metyltio-.benzimidazol i 50 ml' I metylenklorid i løpet av. 30 minutter. Blandingen røres d.er-j etter ytterligere i 60 minutter og ekstraheres så to ganger , med hver gang 20 ml av en vandig kaliumkarbonatløsning. j Løsningsmiddelet destilleres- av i vakuum og den faste rest som blir tilbake omkrystalliseres fra aeétonitril. 1,8 gi j 5-trifluormetyl-2-metylsulfinyl-benzimidazol med smp. 13:5°C ; oppnås. Deprotonering av denne forbindelse med n-butyllitium ! og omsetning med 2-klor-4-metoksypyridin i tørr benzen, gir I tittelf orbindelsen med smp. 166°C (spaltning).. '

i !

16. 5- trifluormetyl- 2-(( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridylmetyl). tio) - ( ll- I) - benzimidazol 2,27 g av 2-(2-(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridylmetyl)-tio) maursyre og 1,76 g 5-trifluormetyl-o-fenylendiamin oppvarmes ; under tilbakeløp i to timer i 20 ml 4N saltsyre. Blandingen

avkjøles og nøytraliseres med ammoniakkløsning. Den nøytrale<1>løsning ekstraheres så med etylacetat. Løsningsmiddelet 'fordampes i vakuum og den faste rest som er tilbake omkrystal-lI iseres fra aeétonitril. Smp. 163°C. II

, <

17 . 5- trif luormetyl- 2 - ( ( 4- metoksy- 2- pyridy Ime tyl ), tio) - ( 1H) -

I benzimidazol ■ !

2,1 g (0,1 mol), av 5-trifluormetyl-2-klorbenzimidazol og i 15,7 g (0,11 mol). 4-metoksy-2-tiometylpyridin i 250 ml i! so-:1 propanol oppvarmes under tilbakeløp i 10 timer. Løsnings- j middelet fordampes i vakuum og 50 0 ml isvann settes til [

i resten. Tittelforbindelsen filtreres fra under vakuum og omkrystalliseres fra aeétonitril. Smp. 180-182°C. ]

i 18 . 5- trif luormetyl- 2- (( 4- metoksy- 2- pyridy lmetyl )_- sulf inyl) -

( lH.).- benz imidazol, kalsiumsalt<i1>0,09 g (0,0.03 mol). 8 0% natriumhydrid (i paraffin) settes til

i ' ' I . en løsning av 1,1 g 5-trifluormetyl-2-((4-metoksy-2-pyridyl-i metyl).-sulf inyl)-(1H)-benzimidazol . i 20 ml tørt dioksan lunder i en inert gassatmosfære. Etter at gassutviklingen har oppjhørt, fordampes løsningsmiddelet i vakuum. Resten (5-trifluormetyl-2 -( ( 4-metoksy-2-pyridylmetyl)-sulf inyl) - (1H);-benzimidazolj nat-riumsalt oppløses i litt vann, og en 1% vandig kalsiumkljo-ridløsning tilsettes. Presipitatet som utf elles filtreres i fra med vakuum og tørkes i høyvakuum i flere timer. Smp. 176 C (spaltning).

■, i '

Kommersiell anvendelse De substituerte benzimidazoler med den generelle formel I og deres farmasøytisk fordragelige salter har verdifulle i i ■ ■ I

i farmakologiske egenskaper som gjør dem kommersielt anvend-elige. Spesielt nedsetter de betydelig magesaftsekresjonen.

I I I tillegg har de en utpreget beskyttende virkning på magen

og innvollene til varmblodige dyr. Denne beskyttende virkning kan til og med observeres når det gis doser som er lavere enn de doser som trengs for å inhibere magesyre-sekresjonen. En annen ulempe ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen er deres forholdsvis store kjemiske, stabilitet.

: i

: Den utmerkede aktiviteten til de substituerte benzimidazoler

I I ■ .. ■

og deres farmakologisk fordragelige salter, deres lave

-toksisitet og mangelen på betydelige bivirkninger muliggjør bruk av forbindelsene i humanmedisin og veterinærmedisin i , hvor de spesielt anvendes for behandling og profylakse av tilstander som skvldes sykdommer i mage og involler og j'på for stor sekresjon av magesyre. F.eks. behandles akutt

I i og kronisk ulcu's ventriculi og. ulcus duodeni, gastritis,: hyperacid gastrisk irritasjon og magelidelser forårsaket av medikamenter hos mennesker og dyr med disse forbindelser<1>!eller med medikamentblandinger som inneholder disse forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også således en fremgangsmåte for J behandling av pattedyr som lider av en av de ovenfor neVnte'; sykdommer. Fremgangsmåten erkarakterisert vedat den.tera-j

peutisk aktive og farmakologisk akseptable mengde av en'eller fler av de'ovenfor nevnte substituerte benzimidazoler gis til det syke pattedyr.

j

Oppfinnelsen vedrører videre forbindelsene ifølge oppfinn- j eisen som er nevnt deri for bruk i denne metoden. Oppfinn-: eisen, vedrører også- anvendelsen av forbindelsen ifølge opp-, finnelsen i fremstilling av medikamenter som kan brukes for å bekjempe de nevnte tilstander.

Oppfinnelsen vedrører videre medikamenter som inneholder et

I I

I 'eller flere substituerte be' nzimidazoler med. den generelle I 'r i■- fo;rmel I og/eller deres farmakologisk akseptable salter.

I Medikamentene fremstilles ved fremgangsmåter som er i og for I seg kjente og som fagmannen er familiær med. Som medikamenter

I brukes de farmakologisk aktive forbindelser' ( aktive bes;and!-deler) ifølge oppfinnelsen enten som sådanne eller, fortrinhs-ivis, i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoff eir i form av tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, emul-sjoner, suspensjoner eller oppløsninger.

På basis av sin grunnleggende viten er fagmannen familiær 'med hjelpemidler som er egnet for de ønskede medikament-.formuleringer. Foruten løsningsmidler, gelingsmidler, supp-ositoriebaser, tabletteringshjelpemidler og andre eksipij-'enter for aktive bestanddeler, er det også f.eks. mulig!a bruke antioksydanter , dispergeringsmidler, emulgeringsmid' lerji,

anti-skummidler, smakskorreksjpnsmidler, preserveringsmidler, solubiliseringsmidler og fargestoffer. i j i!

<!>

De aktive forbindelser kan gis oralt eller parenteralt, I j idet oral og intravenøs administrering foretrekkes. j i

i

i Generelt, har det i humanmedisinen vist seg fordelaktig åj gi den aktive forbindelse eller forbindelser, når disse gis

.oralt, i en daglig dose på ca. 0,01 til 5.0. mg/kg kroppsvekt,<1>fortrinnsvis 0,05 til 20. og spesielt 0,1 til 7 mg/kg kropps-vekt, om ønsket i form av flere, fortrinnsvis 1 til 4, enkelt administreringer for å oppnå det ønskede resultat, og i i j tilfelle parenteral behandling, lignende eller, (spesielt j

med intravenøs administrering av de aktive forbindelser)! kan som regel lavere doser brukes. Optimumsdoseringen og admini-j-streringsmetoden for de aktive forbindelser som kreves i hvert spesielt tilfelle kan lett avgjøres av enhver fagmann1

i<!>!på grunnlag av hans fagkunnskaper. ! I

i-l

i I ' . Hvis forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller deres salter skal brukes for behandling av ovenfor nevnte sykdommer; \ I ;. kan farmasøytiske formuleringer også inneholde en eller | i

:flere farmakologisk aktive bestanddeler fra andre grupper av' medikamenter såsom antasyrer, f.eks. aluminiumhydroksyd eller [magnesiumaluminat; beroligende midler såsom benzodiazepiner,. I f i. eks. diazepam; spasmolytiske midler såsom f. eks. bi-. •etjaminverin og kamylofin; antikolinergiske midler såsom:fLeks. oksyfensyklimin og fenkarbamid; lokale anestetika, I såsom f .eks. tetrakain og prokain; og i noen tilfeller også

• i e-nzymer, vitaminer eller aminosyrer.

! I De I aktive forbindelser kan f.eks. formuleres på følgende 'måte: a) Tabletter som inneholder 40 mg aktiv forbindelse ,1

i

2,0 kg 4-trif luormetyl-2-(( 4-metoksy-2-pyridy lmetyl) tio) -(1H) - ibenzimidazol, 40 kg laktose, 26 kg maisstivelse og 3 kg poly-' v iny lpy r r o 1 ido n fuktes med ca. 20 liter vann og blandjingen granuleres gjennom en sikt med 1,25 mm mesh vidde. Granuj-latene tørkes til et relativt fuktighetsinnhold på 50 — 6jo% i , en fluidisert bedtørker, og 8 kg natriumkarboksymetylcellu-

I

lose, 2 kg talkum og 1 kg magnesiumstearat tilsettes der,etter. De ferdige granulater presses til 200 mg tabletter med 8j mm

; diameter.

b) . Kapsler med et innhold av aktiv forbindelse på 30 mg j

300 g 5-trif luormetyl-2-(( 4-metoksy-3-metyl-2-pyridy lmetyl).

tio)..-(1H).-benzimidazol, 695 g mikrokrystallincellulose og 5 g amorf kiselsyre finpulveriseres og blandes godt og blandingen fylles i hårdgelatinkapsler, størrelse 4. c) . Kapsler med et innhold av aktiv forbindelse på 30 mg j 300 g 5-trifluormetyl-2-((4-metoksy-2-pyridylmetyl)sulfinyl)-(lH)-benzimidazol, 695 g mikrokrystallincellulose og 5 g amorf kiselsyre finpulveriseres og blandes grundig og bland-. ingen fylles i hårdgelatinkapsler, størrelse 4.

Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på dannelsen

av gastriske ulcere frembragt av en pylorusligatur (4 timerj, såkalt Shay rotte) og oral administrering av 100 mg/kg acetylsalisylsyre og på inhibering av gastrisk sekresjon hos

! rotter i 4 timer er vist i den følgende tabell: li-<->

i i

I ED25 og ED^q (logaritmisk interpolasjon). = dose som redu-' serer ulcerindeksen og HCl-sekresjonen (£. 4 timer), av rotte — m'■ agen med 2 5% og 5 0% i den behandlede gruppe sammenligneIt med kontrollgruppen.

Den antiulcerogene virkning ble undersøkt ifølge den metode som anvender den såkalte o Shay rotte: Rotter (hunn, 180 tiIl200 g, 4 dyr pr. bur pa et høyt gitter) som var fastet i

24 timer ble utsatt for ulcerprovokasjon ved pylorusligatur (under dietyleterbedøvelse) og oral administrering av j 100 mg/10 ml/kg acetylsalicylsyre. Substansene som skulle undersøkes gis oralt (10 ml/kg). 1 time før pylorusligaturen. i Såret lukkes ved hjelp av Michel tvinger. 4 timer senere avlives dyrene under eternarkose ved atlasdislokasjon og magesekken fjernes. Magesekken åpnes på langs og festes til en korkbrikke etter at mengden av utskilt magesaft (volum, og dets saltsyreinnhold . (titrering med natrium-hydroksydløsning). er bestem, antallet og størrelse (-diameter), av tilstedeværende ulcere bestemmes med et stereoi - |i-mikroskop med 10 gangers forstørrelse. Produktet av styrke-graden (ifølge den følgende bedømmelsesskala). og antall | ulcere tjener som individuell ulcerindeks.

Reduksjonen i den gjennomsnittlige ulcerindeks for hverj behandlet gruppe sammenlignet med den for kontrollgruppen

(==•10 0%). tjener som et mål for den antiulcerogene virkning.

1 I

ED25°9ED50an<3^- r ^e doser som reduserer den gjennomsnittlige ulcerindeks og den gastriske sekresjon'med 25 og j

50%. i

i T: oksisitet: • - i , 1 I Dosis tolerata for alle undersøkte forbindelser er >100Q mg/ ! kg (p.o.) . j I I

Claims (1)

1. I i ' 1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye. substituerte berizi-! midazoler med den generelle formel I

   i > ■ . \ I ;hvor 1 R 2 betyr hydrogen eller metyl og |i R betyr hydrogen eller metyl og ■ i n betyr tallene 0 eller 1, og salte' ne av disse fo.- rbindelser, ii karakterisert ved at a) merkaptobenzimidazoler med formel II eller deres, salter , omsettes med pikolinderivater III eller deres salter |

   i eller ; , b).. benzimidazoler med formel IV omsettes med merkaptopikoli- ■ ' I j• ner. V i i 'iI

   i ...eller I 1 c) o-fenyldiaminer med formel VI omsettes med maursyrederi- i i vater VIII

   I og om ønsket oksyderes så 2-benzimidazolyl 2-pyridylsul-- , fidene med formel VIII !

   erholdt ifølge a)., b) eller c) og/eller den erholdte frie j base overføres så i et salt, eller det erholdte salt over- | ' føres deretter i den frie base, I eller at i ' d). benzimidazoler med formel IX omsettes med pyridinderivater X ! i piler at j i e). sulfinylforbindelser med formel XI omsettes med 2-pikor ii.. ■ ! linderivater med formel XII

   : i. og om ønsket, overføres så produktene i saltene, idet y[ i -Z, Z' og Z'' er egnede avgangsgrupper, M er et alkalimetallatom (Li, Na eller K)_, M' tilsvarer et metallatom og R 1, R 2o!g-n har de ovenfor nevnte betydninger. i i j 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av substi- j tuerte benzimidazoler med den generelle formel I hvor Ri be'tyr j hydrogen eller metyl, R betyr hydrogen eller metyl og n 2 i betyr 0, og saltene av disse forbindelser, ikarakter i- sert ved at merkaptoben.zimida- li zoler II omsettes med pikolin■ derivater III eller benzimi1 - I! dazoler IV omsettes med merkaptopikoliner V eller o-fenylen'-diaminer VI omsettes med maursyrederivater VII, og om ønske|t overføre så de resulterende produkter I saltene. i i i 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av substituerte benzimidazoler med den generelle I, hvor R"'" betyr j hydrogen eller metyl, R <2> betyr hydrogen eller metyl og h ■ •1 ! i ; betyr 1, og saltene av disse forbindelser, ] k; a r a k t e r i 's e r ■ t ved. at 2-benzimidazolyl' <!> 21 -pyridyldulfidene VIII oksyderes, eller benzimidazolerJ' IX i ; "o: msettes med pyridinderivater X, eller sulfinylforbindel1 ser■: ! > ! ! XI omsettes med 2-pikolinderivater XII,og cm ønsket overføres I i dI e resulterende produkter i saltene. 4; . Fremgangsmåte ved fremstilling av nye substituerte <i>j i benzimidazoler med den generelle formel I, j

   <;!><!> 'hvor R betyr hydrogen eller metyl og i , 2 i R betyr hydrogen eller metyl og | ! n betyr 0, i ! ij og saltene av disse forbindelser, <1>karakterisert ved at merkaptobenzimidazoler med formel II eller deres salter omsettes med pikolinderi-yater III eller deres salter,

   12 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og Z <1> betyr en avgangsgruppe, og om ønsket, overføres den erholdte frie base så i et salt, eller det erholdte salt overføres så j i den frie base. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakteris e; r t ved at man velger et halogenatom som avgangsgruppe Z <1> . : i i ! I 6. Fremgangsmåte ved fremstillingen av nye substituerte! I <!> '.benzimidazoler med den generelle formel I, I

   ' . I :hvor i 1 1 i IR; betyr hydrogen eller metyl og I 2 1 i( R; betyr hydrogen eller metyl og jn<j> betyr 1, j I og saltene av disse forbindelser, karakteriser <j> t jvie d at 2-benzimidazolyl 2-pyridylsulfider med formelen \

   'hvor R 1og R 2 har ovenfor angitte betydning oksyderes og ! ' <1> om ønsket så overføres i saltene. | i 1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av 5-trif luormetyl-2,I - <!> ] ;((4-metoksy-3-metyl-2-pyridylmetyl)tio)-(1H)-benzimidazol ■ i ; 'eller et salt derav, karakterisert ved i i , I at 5-trifluormetyl-2-merkaptobenzimidazol eller et salt \ derav omsettes med 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin eller i :et salt derav, og om ønsket overføres den erholdte frie base i ■ s; å i et salt, eller det erholdte salt overføres så i den! i!1 frie base. ! 'I ! :8i . Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-trif luormetyl-2-(ii( 4-' metoksy-2-pvridylmetyl)sulfinyl)-(1H)-benzimidazol ellen et skit derav, karakterisert ved at 5-tri-i f luormetyl-2- ( ( 4-metoksy-2-pyridy lmetyl) -tio). - (1H) -benz imidazol oksyderes og om ønsket overføres i et salt. j