HU187521B - Process for producing new substituted benzimidazoles - Google Patents
Process for producing new substituted benzimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU187521B HU187521B HU823570A HU357082A HU187521B HU 187521 B HU187521 B HU 187521B HU 823570 A HU823570 A HU 823570A HU 357082 A HU357082 A HU 357082A HU 187521 B HU187521 B HU 187521B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- benzimidazole
- methyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a gyomor savkiválasztására inhibiáló hatásuk van.
.187 521
OCH5
A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására. 3
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyógyszeriparban közbenső termékekként és gyógyszerek előállítására szolgálnak.
A DE-OS 1 804 450 sz. német szövetségi köztársaság-beli közzétételi irat (1 234 058 sz. brit szaba- 3! dalmi leírás; a megfelelő angolnyelvű szabadalmakat az Impadoc „Patent No. Family Index”-e segítségével jelentették be) tuberkulosztatikus, rovarirtó, gombaölő, antivirális, antihelmintikus és gyulladásgátló hatású benzazol-származékokat ír le. 4 A DE-OS 2 504 252 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat (4 045 564 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 2-benzimidazolil-2-piridilszulfidokat ír le, melyek közül egyeseknek inhibiáló hatása van a gyomor sósav-kiválasz- 4 tására, és némelyeknek stimuláló hatása van a gyomor sósav-kiválasztására. A DE-OS 2 548 340 sz. német szövetségi kőztársaságbeli közzétételi irat (4 045 563 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) olyan 2-benzimidazolil-2-piridiI-szul- 51 foxidokat ír le, melyek a gyomors sósav-kiválasztását exogenikálisan vagy endogenikálisan stimulálják. Az EP-B1 0 005 129 sz. európai (4 225 431 és 4 337 257 sz. amerikai egyesült államokbeli) szabadalmi leírás szintén 2-benzimidazolil-2-piridil-szul- 5! foxidokat ír le, amelyeket a gyomor sósav-kiválasztását inhibiáló gyógyszerkészítményekben használnak fel. E szulfoxidok előállítására használható, megfelelő szubsztituált szulfidokat a DE-OS 2 548 340 sz. német szövetségi kőztársaságbeli köz- 6( zétételi iratban és EP-B1 0 005 129 sz. európai szabadalmi leírásban írják le mint közbenső termékeket, anélkül, hogy a farmakoíógiai hatásra utalnának. Az EP-A1 0 045 200 sz. olyan szubsztituált heterociklil-alkilszulfinil-benzímidazolokat ír le, 6í amelyek speciális gasztrointesztinális gyulladásos betegségek kezelésére vagy megelőzésére használatosak.
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, az alábbiakban részletesebben leírt eljárással előállított 2-benzimidazolil-2-piridilmetil-szulfidoknak és szulfoxidoknak érdekes és nem várt tulajdonságai vannak, amelyek előnyösen különböztetik meg őket az ismert vegyületektől.
A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű
- mely képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n jelentése 0 vagy 1
- vegyületek vagy sóik előállítására, mely abban áll, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyek képletében n értéke 0:
a) valamely II általános képletű merkaptobenzimidazolt vagy sóját egy III általános képletű pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk vagy
b) valamely IV általános képletű benzimidazolt egy V általános képletű merkaptopikolinnal vagy
c) valamely VI általános képletű o-feniléndiamint egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben η = 1 jelentésnek'megfelelő I általános képletű vegyületek előállítása céljából az a), b) vagy c) eljárás szerint nyert VIII általános képletű 2-benzimidazolil-2-pikolil-szulfidot oxidáljuk és/vagy a nyert szabad bázist sójává vagy a nyert sót a szabad bázissá alakítjuk át vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyek képletében n értéke 1:
d) valamely IX általános képletű benzimidazolt egy X általános képletű piridin-származékkal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakít-2187 521 juk át, mimellett. Z, Z' és Z jelentése alkalmas kilépő csoport, M jelentése alkálifém- (Li, Na vágy K) atom és R1, R2 jelentése a fenti.
Az olyan I általános képletű vegyületek lehetséges sói, melyekben n jelentése 0, mind savaddíciós sók. Megemlíthetők különösen a galenikusan általában használt szervetlen és szerves savak farmakológiailag elviselhető sói. A találmány szerinti eljárással ipari léptékben kezdetileg nyert, farmakológiailag el nem viselhető sókat szakember előtt ismert eljárással farmakológiailag elviselhető sóikká alakítjuk át. Ilyen, farmakológiailag elviselhető sók vízben oldódó vagy vízben nem oldódó sók, mint hidrokloridok, hidróbromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, citrátok, glükonátok, hibenzátok [2-(4-hidroxi-benzoil)benzoátok], fendizoátok (o-[(2'-hidroxi-4-bifenilil)karbonilj-benzoátok), butirátok, szulfoszalicilátok, maleátok, laurátok, maleátok, fumarátok, szukcinátok, oxalátok, tartarátok, amzonátok (4,4'-diaminosztilbén-2,2'-diszulfonátok), embonátok [4,4'metiIén-bisz(3-hidroxi-2-naftoátok)], metembonátok [4,4'-metilén-bisz(3-metoxi-2-naftoátok)], sztearátok, tozilátok (p-toluolszulfonátok), 2-hidroxi-, 3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok és mezilátok (metánszulfonátok).
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben n jelentése 1 (szulfoxidok) szintén a fentnevezett savaddíciós sókká alakíthatók. Ezek a sók vizes oldatban azonban nem olyan stabilak, mint a szulfidok sói. Másfelől a szulfoxidok a megfelelő deprotonizáló szerekkel, mint szervetlen vagy szerves bázisokkal végzett reakció útján bázikus sóikká alakíthatók át.
Szakember számára ismert, hogy milyen Z, Z' és Z kilépő csoportok alkalmasak. Említésre méltó alkalmas Z, Z' és Z csoportok például a halogénatomok, különösen a klóratom vagy észterezéssel (pl. p-toluol-szulfonsavas észterezéssel) aktivált hidroxilcsoportok. M' fématom ekvivalens lehet valamely alkálifáém (Li, Na vagy K) atom vagy valamely alkáliföldfém (pl. Mg) atom, amely halogénatommal van szubsztituálva (pl. Br atommal; Grignard reagens) vagy bármely adott esetben szubsztituált fématom, amely szerves fémvegyületek szubsztitúciós reakciójában ugyanúgy reagál, mint a fentemlített fématom.
A II általános képietü vegyületek III általános képietü vegyületekkel történő reakciója önmagában ismert módon, előnyösen poláros oldószerben (mint metanolban, dimetilszulfoxidban, acetonban, dimetilformamidban vagy aeetonitrilben) víz hozzáadása vagy távolléte mellett hajtható végre. Például valamely proton-akceptor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas proton-akceptorok az alkálifémhidroxidok, mint nátriumhidroxid, alkálifémkarbonátok, mint káliumkarbonát, és tercier aminok, mint piridin, trietilamin vagy etil-diizopropilamin. Alternatív módon a reakció protonakceptor nélkül is végrehajtható. Ilyenkor - a kiindulási vegyületektöl függően - adott esetben először a savaddíciós sót nyerjük. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 150 ’C között lehet, előnyösen 50 ’C és 100 ’C között, különösen előnyösen az oldószer forráspontján van.
A II és III általános képletű vegyületek reakciójánál alkalmazott reakciókörülmények közöttihez hasonló körülmények között végezzük a IV és V általános képletű vegyületek reagáltatását is önmagában ismért módon.
A VI és VII általános képietü vegyületek reakcióját poláros, adott esetben víztartalmú oldószerben, erős savak, pl. sósav jelenlétében, különösen a használt oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
A VIII általános képletű szulfidok oxidálását önmagában ismert módon és szakember számára szulfidok szulfoxidokká oxidálása kapcsán ismert körülmények között ([lásd: J. Drabowicz és M. Mikolajjczyk, Organic preparations and procedures int. 14. köt. 1-2 sz. 45-48. old. (1982)] végezzük. Lehetséges oxidálószer a szulfidok oxidálására általában használt valamennyi oxidálószer, különösen a peroxísavak, mint például a peroxiecetsav, trifluorperoxiecetsav, 3,5-dinitroperoxibenzoesav, peroximaleinsav vagy előnyösen az m-klórperoxibenzoesav. A reakciót előnyösen iners oldószer, például aromás vagy klórozott szénhidrogén, mint benzol, toluol, metilénklorid vagy kloroform jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet - 70 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, de előnyösen (az oxidálószer reakcióképességétől és a hígítás fokától függően) - 30 ’C és +20 ’C között van. Szintén igen előnyösnek bizonyult a halogénekkel vagy hipohalogenitekkel (pl. vizes nátriumhipoklorit oldattal) végzett oxidáció, melyet előnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtunk végre.
A IX általános képletű vegyületek reakcióját a X általános képletű vegyületekkel előnyösen iners oldószerben - általában az enolát ionok alkilező szerekkel végzett reakciójánál használt iners oldószerben - végezzük. Alkalmas oldószerek e célra az aromás oldószerek, mint a benzol és toluol. Az itt alkalmazott reakcióhőmérséklet általában (az M alkálifématom és a kilépő Z csoport minőségétől függően) 0 ’C és 120 ’C között van. így például abban az esetben, ha M jelentése Li-(lítíum-) atom és Z jelentése Cl-(Klór-) atom, akkor előnyös a reakciót a benzol forráspontján (80 ’C) végezni. A XI általános képletű vegyületek XII általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását önmagában ismert módon, és szakember számára szerves fémvegyületek előállítására ismert körülmények között hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kiindulási anyagok minőségétől és a reakciókörülményektől függően szabad alakjukban vagy sóik formájában nyerjük.
A sókat úgy nyerjük, hogy a szabad vegyületet alkalmas olyan oldószerben, például valamely klórozott szénhidrogénben, mint metilénkloridban vagy kloroformban vagy kis molekulasúlyú alifás alkoholban (etanolban vagy izopropanolban) oldjuk, amely a kívánt mennyiségű savat vagy bázist tartalmazza vagy amelyhez - szükség esetén pontosan számított sztöchiometriai mennyiségű - savat vagy bázist adunk utólag.
A sókat szűréssel, többszöri vagy egyszeri kicsa-31
187 521 pással vagy az oldószer elpárologtatásával izoláljuk.
A nyert sót szabad vegyületté bázisokkal vagy savakkal, például vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal vagy híg sósavval végzett kezelés útján 5 alakíthatjuk. A szabad vegyületek viszont sóikká alakíthatók. Ezen az úton a vegyületek tisztíthatok vagy farmakológiailag el nem fogadható sóik farmakológiailag elviselhető sóikká alakíthatók át.
A találmány szerinti eljárással előállított szulf- 10 oxidok optikailag aktív vegyületek. Ily módon a találmány mind az enantiomerek, mind azok elegye és a racemátok előállítására is vonatkozik. Az enantiomerek szakember számára ismert módon, pl. a megfelelő diasztereo izomerek előállítása és 15 elválasztása útján szeparálhatók. Az enantiomerek asszimetrikus szintézissel is előállíthatok.
A II VII és IX-X általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert útmutatásokkal analóg 2Q módon állíthatók elő. így például egy II általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet (E. Pouterman és A. Girardet, Helvet. Chim. Acta 30. köt., 107. old., 1947) szénái szulfiddal reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületek Ο. E. Schulz és S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310. köt., 128-136. oldal., 1977 szerint nyerhetők.
A IX általános képletű vegyületek például a II általános képletű vegyületekből állíthatók elő metilezéssel, oxidációval, és ezt követő, alkálifémalkilá- 30 tokkal vagy -alkanolátokkal végzett deprotonizálással. A X általános képletű vegyületeket Z. Talik (Roczniki Chem. 35. köt., 475. old., 1961) szerint állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás körébe tartozik J olyan I általános képletű szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítására, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n jelentése 0. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely II általános 40 képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel vagy valamely IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel, vagy valamely VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a 4$ nyert terméket sójává alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás körébe tartozik továbbá olyan I általános képletű szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítása, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom 50 vagy metilcsoport, és n jelentése 1. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely VIII általános képletű vegyületet oxidálunk vagy valamely IX általános képletű vegyületet egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a nyert terme- 55 két sójává alakítjuk át.
Az előnyös eljárás a szubsztituált benzimidazolok előállítására a II általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel végzett reakciója, majd adott esetben a képződött VIII általános 60 képletű szulfidok ezt követő oxidálása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a:
4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio](lH)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3- 65 meti 1-2-pi ridil-metil) tio]-( 1 H)-benzimidazol, 4trifluormetil-2-[(4-metoxi-5-metil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio](1 H)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3metil-2-piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-5-metil-2-piridilmetiI)tio](IH)-benzimidazo és 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi3)5=dimetil-2-pirÍdílmetÍl)-tio]-(lH)-benzimidazol,
4-trifluormetil-2= (4-metoxi-2-pSridilmetÍl)=szulfíhil]-( 1H)* benzimidazol, 4-trÍfluörmetil-2-[(4-fnetöxi-3-metil-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-5-metil-2-piridilmetil)-szulfinil]-(lH)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)-szulfinil]-(lH)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol, 5trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4metoxi-5-metil-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol és 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridilmetil)szulfinil]-(lH)-benzimidazol és sóik.
Különösen előnyös vegyületek az 5-trifluormetil2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol és az 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-(lH)-benzimidazol, valamint farmakológiailag elfogadható sóik.
Az imidazol gyűrű tautomeriája következtében a benzimidazol 4- és 5-helyzetű szubsztituációja azonos a 7- illetve 6-helyzetü szubsztituációval.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik, annak korlátozása nélkül. A példák szövegében az op. rövidítés jelentése olvadáspont, az fp. rövidítés jelentése forráspont, az „éter” kifejezés alatt dietiléter értendő.
1. példa
4-Trifluormetil-2-[ (4-metoxi-2~piridilmetil)szulfinil]-(lH) -benzimidazol
2,3 g 85%-os, 30 ml metilénkloridban oldott, kereskedelmi m-klórperoxibenzoesavat cseppenként 3,0 g (0,0088 mól) 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol 50 ml metilénkloriddal készült, -30 °C-ra hűtött oldatához adunk 45 perc alatt. Az elegyet ezután további 60 percig keverjük és a hőmérsékletet közben 0 °C-ra engedjük emelkedni. 30 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal végzett mosás után a reakcióelegyet nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot egymás után izopropanolból és acetonitrilből kristályosítjuk át. Kitermelés: 1,6 g 150-151 °C op.-ú anyag.
2. példa
5- Trifluormetil-2-[ (4~metoxi-2~piridilmetil)szulfinilJ-(1H) -benzimidazol
A címben jelzett 166 °C op.-ú (bomlik, izopropanolból kétszer átkristályosított) anyag 0,1 g-ját nyerjük, az 1. példában leírttal analóg módon, úgy, hogy 0,3 g (0,92 mól) 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-4187 521
2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazolból és 0,3 g 8 5%-os m-klórperoxibenzoesavból indulunk ki.
vegyület 2,9 g-ját nyerjük 2,2 g (0,01 mól) 5-trifluormetiI-2-merkaptobenzimidazolból és 2,1 g 2klórmetil-4-metoxi-3-metilpiridin-hidrokloridból.
3. példa
5-Trifluormetil-2-[ ( 4meltoxi-3-metil~2-piridilmetil )szulfinil]-(1H )-benzimidazol
A címben jelzett, 225-227 ’C op-ú (bomlik, toluol-éter eíegyéből átkristályosított) vegyület 2,9 g-ját nyerjük az 1. példában leírttal analóg módon, úgy hogy 3,7 g (0,01 mól) 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi3-metil-2-piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazoIbóI és 3,3 g 85%-os m-klórperoxibenzoesavból indulunk ki.
4. példa
5-Trifluormetil-2-[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)szulfinil]-( lH)-benzimidazol
A címben jelzett, 163 ’C op-ú (acetonitrilből átkristályosított) anyag 3,1 g-ját nyerjük az 1. példában leírttal analóg módon úgy, hogy 3,8 g (0,001 mól) 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazolból és 3,5 g 85%-os m-klórperoxibenzoesavból indulunk ki.
5. példa
4-Trifluormetil-2-[ (4-metoxi-2-piridilmetil)tio}-(lH)-benzimidazol
4,5 g (0,023 mól) 2-klórmetil-4-metoxi-piridinhidrokloridot 100 ml etanolban és 23 ml 2N nátriumhidroxid oldatban oldott 5,0 g (0,023 mól)
4-trifluormetil-2-merkapto-benzimidazolhoz adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószer nagy részének ledesztillálása után a maradékot háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből kristályosítjuk át. Kitermelés: 5,9 g 146 ’C op-ú anyag (76%).
8. példa
5- Trifluormetil-2-[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil) tio ]- (1H)-benzimidazol
Az 5. példában leírttal analóg módon a címben jelzett, 163 °C op.-ú (acetonitrilből átkristályosított) vegyület 3,5 g-ját nyerjük 2,2 g 5-trifluormetil2-merkaptobenzimidazolból és 2,2 g 2-klórmetil-4metoxi-3,5-dimetilpiridin-hidrokloridból.
9. példa
4-Trifluormetil~2-[ (4-metoxi-3-metil-2~piridilmetil)tio]-( lH)-benzimidazol
Az 5. példában leírttal analóg módon a címben jelzett, 175 ’C op-ú (izopropanol-éter elegyből átkristályosított) vegyület 3,1 g-ját nyerjük 2,2 g (0,01 mól) 4-trifluormetil-2-merkaptobenzimidazolból és 2,1 g 2-klórmetil-4-metoxi-3-metilpiridin-hidrokloridból.
10. példa
4-Trifluormetil-2-merkaptobenzimidazol ml vízben és 6 g (0,08 mól) széndiszulfidban oldott 4,4 g szilárd kláliumhidroxidot folyamatosan 11,0 g (0,062 mól) 3-trifluormetil-o-feniléndiamin 100 ml etanollal készült oldatához adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett (fürdőhőmérséklet 60 °C) 4 órán át keverés közben melegítjük. A reakcióelegy 10 °C-ra történő hűtése után a kivált csapadékot szívatással leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. 13,0 g (96%) 315-320 ’C op.-ú, címben jelzett vegyületet nyerünk.
5-T rifluormetil-2-merkaptobenzimidazolt kapunk analóg módon 4-trifluormetil-o-feniléndiaminból és széndiszulfidból (op.: 308-310 ’C).
6. példa
5-Trifluormetil-2-[ ( 4-metoxi-2-piridilmetil) tio ]-(lH)-benzimidazol
Az 5. példában leírttal analóg módon a címben jelzett, 180-182 ’C op-ú (acetonitrilből átkristályosított) vegyület 2,7 g-ját (59%) nyerjük úgy, hogy 3,0 g (0,014 mól) 5-trifluormetil-2-merkaptobenzimídazolból és 2,7 g 2-kIórmetif-4-metoxipiridinhidrokloridból indulunk ki és a reakcióelegyet viszszafolyató hütő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk.
7. példa
5-Trifluormetil-2-( (4-metoxi-3-metil-2-piriddmetil)tio]-(lH) -benzimidazol
Az 5. példában leírttal analóg módon a címben jelzett, 148 ’C op.ú (acetonitrilből átkristályosított)
11. példa
2-Klórmetil-4~metoxipiridin-hidroklorid g (0,072 mól) 30 ml száraz kloroformban oldott és - 10 ’C-ra hütött 2-hidroximetil-4-metoxipiridinhez 15 perc alatt 15 ml tionilkloridot adunk cseppenként. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és további másfél órán át keverjük. Az oldószer és a tionilklorid-felesleg ledesztillálása után színtelen kristályokat kapunk, melyeket izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 12,1 g (87%) 140-141 ’C op.-ú (bomlik) anyag.
2-klórmetiI-4-metoxi-3-metilpiridin-hidrokloridot (op.: 151-153 ’C, izopropanol-éter elegyből átkristályosítva) és 2-klórmetil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-hidrokloridot (op.: 128 ’C, izopropanoléter elegyből átkristályositva) kapunk analóg módon 2-hídroxímetil-4-metoxí-3-metilpiridin, ill. 25 .187 521 hidroximetil-4-metoxi-3,5-dimetiIpiridin tionilkloriddal végzett reagáltatása útján.
A 2-hidroximetil-4-metoxipiridint és 2-hidroximetíl-4-metoxí-3-metiIpiridint Ο. E. Schulz és
S. Fedders (Arch. Pharm. (Weinheim) 310. köt., 128, old. 1977) szerint állítjuk elő. A 2,3-dimetil-4nitropiridin-N-oxid kiindulási vegyületet H. C. Brown - S. Johnson és H. Podall (J. Am. Chem. Soc. 76. köt., 5556 old., 1954) szerint állítjuk elő.
12. példa
2~Hidroximetil~4-metoxi-3,5~dimetil~piridmhidroklorid g 2,3,5-Trimetilpiridint (F. Bohlmann, A. Englisch, H. Sander és W. Weise, Chem. Bér. 88. köt, 1831. old., 1955) és 17 g 30%-os hidrogénperoxidot 80 ml jégecetben 2,5 órán át 100 ’C-on melegítünk. Ezután további 10 ml 30%-os hidrogénperoxídot adunk hozzá, és az elegyet 100 ’C-on tartjuk, további 8 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban fele térfogatára pároljuk be. Ha az oldat már peroxidmentes, a maradék oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. 19,2 g (95%) 2,3,5-trimetilpiridin-N-oxidot kapunk, melynek fp.-ja 95~98°C (1,3 Pa).
Ennek a vegyületnek 5,0 g-ját szobahőmérsékleten 7 ml füstölgő salétromsavban és 7 ml koncentrált kénsavban oldunk. Ezt az elegyet 18 órán át 40 °C-on melegítjük, majd jeges vízbe öntjük. Koncentrált nátriumhidroxid oldattal hűtés közben meglúgosítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A nyert nyers 2,3,5-trimetil-4-nitropiridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml száraz metanolban oldjuk. 4,7 ml 30%-os nátriummetoxid oldatot adunk hozzá és az elegyet 12 órán át 50 ’C-on melegítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist besűrítjük és a képződött olajat (nyers 4-metoxi2,3,5-trimetilpiridin-N-oxid) 20 ml forró (100 ’Cos) ecetsavanhidridbe öntjük. Az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután vákuumban bepároljuk és további tisztítás nélkül 20 ml 10%-os vizes sósavoldatban oldjuk. Az oldatot 2,5 órán át 50 ’C-on keverjük, ezután vákuumban fele térfogatára pároljuk be. A maradék oldatot ezután káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk. A címben jelzett vegyület teljes kicsapása céljából éteres sósavoldatot adunk hozzá. A csapadékot dioxán-izopropanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. A címben jelzett (126 °c op.-ú) vegyület 3,1 g-ját nyerjük.
13. példa
5-Trifluortnetil-2-[ ( 4-metoxi-2~piridilmetií)tio]~ -(1H) -benzimidazol-dihidroklorid
2,06 g (10,6 mmól) 2-klórmetil-4-metoxipiridinhidroklorid 20 ml izopropanollal készült forró ol6 datát 19 ml izopropanolban oldott 2,25 g (10,3 mmól) 5-trifluor-metil-2-merkapto-benzimidazoIhoz adjuk, és az elegyet 100 ’C-on 4 órán át keverjük. Jégfürdőben végzett hűtéssel 4,21 g (99%) 195-197 ’C (bomlik) 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol-dihidrokIorídot kapunk.
A dihidroklorid 4,66 g-jának (11,3 mmól) 13 ml vízzel készült oldatát aktívszénnel kezeljük, 17 ml kevés izopropanolt tartalmazó 2N káliumkarbonát oldat lassú hozzáadására 3,7 g (96%) szabad bázis csapódik ki, melynek op.-ja 182-184 ’C.
14. példa
5-Trifluormetil-2-[ f 4-metoxi-2-piridilmetil)~szulfinil]-( lH)~benzimidazol
600 ml 1,5%-os vizes nátriumhípokloritoldatot 3 perc alatt 16,2 g (0,048 mól) 960 ml etilacetátban oldott 5-trifluormetii-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazolhoz adunk. Ezután az elegyet további 2 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 100 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázis pH-ját jégecet hozzáadásával 7-8-ra állítjuk be, majd háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk és az egyesített szerves fázisokat csupán 100 ml térfogatra pároljuk be, majd jégfürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot az oldatból szívatással leszűrjük és hideg etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 13,2 g 166 ’C op-ú (bomlik) anyag.
75. példa
5-Trifluormetil-2-[ ( 4-metoxi-2~piridilmetil)-szulfinil ]~( lH)-benzimidazol
20,0 g (0,092 mól) 5-trifluormetil-2-merkaptobenzimidazol és 13,1 g (0,092 mól) metiljodid 200 ml etanollal készült szuszpenzíóját 3 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztiíláljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 17,5 g (82%) 145-146 ’C op.-ú 5-trifluormetil-2-metiítiobenzimidazolt kapunk. 3,0 g (0,013 mól) 5-trifluormetil-2-metiltio-benzimidazol 50 ml metilénkloriddal készült, -20 ’C-ra hűtött szuszpenziójához 2,6 g (0,013 mól) kereskedelemben kapható 85%-os m-klórperoxibenzoesavat adunk cseppenként, 30 perc alatt. Az elegyet ezután további 60 percig keverjük, majd kétszer, egyenként 20 ml vizes káliumkarbonát oldattal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,8 g 5-(rifluormetil-2-metilszulfinil-benzimidazolt kapunk, melynek op.-ja 135 ’C. E vegyület n-butil-lítiummal végzett deprotonizálása és száraz benzolban, 2-klór-4metoxipiridinnel végzett reagáltatásával a címben jelzett, 166 ’C op-ú (bomlik) vegyületet kapjuk meg.
-6187 521
76. példa
5-Trifluormetil~2~[ ( 4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil~ metil) tio ]-(lH)-bertzimidazol
2,27 g (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)-tiohangyasavat és 1,76 g 5-trifluormetil-o-feniléndiamint visszafolyató hűtő alkalmazása melett 2 órán át 20 ml 4N sósavban melegítünk. Az elegyet lehűtjük és ammóniával semlegesítjük. A semleges oldatot ezután etílacetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. op.: 163 °C.
77. példa
5-Trifluormetil~2-[ (4-metoxi-2-piridilmetil)tio](1H)-benzimidazol
22,1 g (0,1 mól) 5-Trifluormetil-2-klór-benzimidazolt és 15,7 g (0,11 mól) 4-metoxi-2-merkaptometilpiridint 250 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át melegítünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 500 ml jeges vizet adunk. A címben jelzett vegyületet szívatással leszűrjük és acetonitrilből átkristályositjuk. op.: 180-182 ’C.
18. példa
5-Trifluormetil-2-[ ( 4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinilJ-( 1H)-benzimidazol-kalciumsó
0,09 (0,003 mól) 80%-os nátriumhidridet (paraffinban) 1,1 g 5-trifluormetiI-2-[(4-metoxi-2-piridiImetil)-szulfinil]-(lH)-benzimidazol 20 ml dioxánnal készült oldatához adunk iners gázatmoszférában. A gázfejlődés megszűnte után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinil]-( 1H)benzimidazol-nátriumsót kevés vízben oldjuk és 1%-os vizes kalciumklorid oldatot adunk hozzá. Á kivált csapadékot szívatással leszűrjük és nagyvákuumban több órán át szárítjuk, op.: 176 ’C (bomlik).
Az I általános képletű szubsztituált benzimidazoloknak és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, ezért kereskedelmileg hasznosak. Különösen a gyomor savkiválasztását inhibiálják jelentősen. Ezen túlmenően kitűnő védőhatásuk van melegvérű állatok gyomrára és bélrendszerére. Ez a védőhatás akkor is megfigyelhető, ha a gyomor savkiválasztásának inhibiálásakor szükséges dózisnál kisebb dózisban adagoljuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek másik előnye viszonylag nagy kémiai stabilitásukban áll.
A szubsztituált benzimidazolok és farmakológiailag elviselhető sóik kitűnő aktivitása, kis toxicitásuk és az a körülmény, hogy nincs jelentős mellékhatásuk, lehetővé teszi a humán és állatgyógyászatban történő felhasználásukat különösen olyan betegségek kezelésénél és profilaxisában, melyek a gyomor és belek megbetegedésén és gyomorsav-túltengésén alapszanak. így például akut- és krónikus ulcus venticuli és ulcus duodeni, gastritis gyógyszerek okozta hiperacid gyomoringerek és panaszok kezelhetők, embereknél és állatoknál e vegyületekkel vagy e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás egy vagy több a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű szubsztituált benzimidazol származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
E gyógyszerkészítményeket önmagában, és szakember számára ismert módon állítjuk elő, és azok farmakológiailag aktív vegyületeket (hatóanyagokat) mint olyanokat vagy előnyösen azok alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal képezett kombinációját tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok alakjában tartalmazzák.
Szakember számára a gyakorlatból ismeretes, hogy a kívánt gyógyszerkészítmények céljára ilyen segédanyagokként milyen anyagok alkalmasak. Oldószerek, zselirozószerek, kúpalapanyagok, tablettázó segédanyagok és egyéb hatóanyag-hordozók mellett használhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeálószerek, habosodást gátló szerek, ízesítőanyagok, prezervatívok, oldódást elősegítő szerek és színezőanyagok is. ·
A hatóanyagok orálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan és intravénásán adagolhatok.
A humán gyógyászatban célszerű orális adagolás esetén a hatóanyagot vagy hatóanyagokat általában napi kb. 0,01-50 mg/testsúly kg, előnyösen 0,05-20, különösen előnyösen 0,1-7 mg/testsúly kg dózisban adagolni több, előnyösen 1—4 adagban a kívánt eredmény elérése érdekében. Parenterális kezelés esetén hasonló vagy (külön intravénás adagolás esetén) kisebb dózisok használhatók. Az optimális dózist és az adagolás módját a szakember minden egyedi esetben szakértelme alapján könynyen megállapíthatja.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy sóikat a fent említett betegségek kezelésére használjuk, akkor a gyógyszerészeti receptúrák egy vagy több egyéb farmakológiailag aktív hatóanyagot, mint savmegkötőszert, például aluminiumhidroxidot vagy magnéziumaluminátot; nyugtátokat, mint pl. benzodiazepineket, például diazepamot; görcsoldószereket, mint például bietamiverint és camylofint; antickolinergikus szereket, mint pl. oxifenciklimint és fenkarbamidot; helyi érzéstelenítő szereket, mint például tetrakaint vagy prokaint; és egyes esetekben enzimeket, vitaminokat és aminosavakat is tartalmazhatnak.
Az aktív vegyületek gyógyszerkészítménnyé alakítása például a következőképpen történhet:
a) 40 mg aktív vegyületet tartalmazó tabletták kg 4-Trifluormetil-2[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-( lH)-benzimidazolt, 40 kg laktózt, 26 kg kukoricakeményítőt és 3 kg polivinilpirrolidont kb. 20 liter vízzel megnedvesítünk és a keveréket 1,25 mm lyukméretű szitán át granuláljuk. A granulátumot örvényágyas szárító berendezésben 50-60% relatív .187 521 nedvességtartalomra szárítjuk, és 8 kg nátriumkarboximetilcellulózt, 2 kg talkumot és 1 kg magnézimsztearátot adunk hozzá. A granulátumot 200 mg-os, 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
b) 30 mg aktiv vegyületet tartalmazó kapszulák
300 g 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridil-metil)tio]-(lH)-benzimidazolt, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf szilíciumdioxidot finoman elporítunk, alaposan összekeverünk és a keveréket 4-es méretű kemény zselatinkapszulába töltjük.
c) 30 mg aktív vegyületet tartalmazó kapszulák
300 g 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-(lH)-benzimidazol, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf szilíciumdioxidot finoman elporítunk, alaposan összekeverünk, és a keveréket 4-es méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Farmakológiai vizsgálatok
A szubsztituált benzimidazolok által a gyomorra kifejtett védőhatást és gyomorkiválasztás-inhibiáló hatást a Shay patkánymodellt alkalmazó teszttel demonstráljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél az alkalmazott vizsgálati módszer az ismertekhez képest sokkal jobb, gyomorvédő és gyomorkiválasztás inhibiáló hatást eredményezett.
A teszt során vizsgált anyagokat sorszámmal jellemezzük, és e sorszámok jelentését a következő táblázatban adjuk meg:
Sorszám Vegyület
Omeprazole* (INN, 4 255 431 és
337 257 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) • 2 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol
5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidair zo1
5-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimeti 1 -2-pi ridilmeti l)szulfini I]-( 1 H)-benzimidazol
4-Metil-2-[(2-piridilmetil)tio]-( 1H)20 benzimidazol (4 045 564 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
5-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol
5-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol 25 8 4-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2pi ridi Imetil) tio]-( 1 H)-benzimidazol * Omeprazole = 5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridilmetil)szulfinil-( 1 H)-benzimidazol
A következő táblázat a találmány szerinti eljá3 rással előállított vegyületek pylorus kötés és 100 mg/kg acetilszalicilsav adagolás hatására előidézett gyomorfekély-képződésre (4 óra, ún. Shay patkányok) és patkányok gyomorkiválasztásának inhibiálására 4 óra alatt kifejtett hatását tünteti fel:
Gyomorra kifejtett védőhatás (patkány)
Gyomorkiválasztás (patkány)
Sorszám | UOZ1S (mg/kg) p. o. | fekély-index (ED2S +) ED50 +) | Inhibiálás ED25 +) EE | *50 T) . | |||
csökkentés (%) [mg/kg, p. o.] | a HCI kiválasztás %-ában | [mg/kg, p. o.] | |||||
0,1 | + 1 | 5 | |||||
0,3 | 12 | 0,9 | 2,3 | 9 | |||
1 | 1,0 | 27 | 15 | >3,0 | |||
3,0 | 58 | 22 | |||||
0,1 | 6 | 0 | |||||
0,3 | 29 | 0,24 | 0,45 | 18 | |||
2 | 1,0 | 88 | 60 | 0,35 | 0,75 | ||
3,0 | 100 | 84 | |||||
0,3 | 25 | 40 | |||||
3 | 1,0 | 98 | 0,3 | 0,45 | 88 | <0,3 | 0,4 |
10,0 | 100 | 92 | |||||
0,1 | 1 | + 5 | |||||
0,3 | 30 | 0,24 | 0,55 | 10 | |||
4 | 1,0 | 69 | 50 | 0,48 | 1,0 | ||
3,0 | 89 | 75 | |||||
5 | 10,0 30,0 100,0 | 5 51 61 | 16,0 | 30,0 | 0 0 15 | - | >100 |
-81 187 521 2
Sorszám | Dózis (mg/kg) p. 0. | Gyomorra kifejtett védőhatás (patkány) | Gyomorkiválasztás (patkány) | |||
fekély-index (ED2 5 +)ED50 +) | Inhibiálás ED25 +) ED50 +) | |||||
csökkentés (%) [mg/kg, p. 0.] | a HCI kiválasztás %-ában | [mg/kg, p. 0.] | ||||
6 | 1,0 | 27 1,0 | 1,4 | 15 | 1,2 | 2,0 |
3,0 | 97 | 70 | ||||
7 | 0,3 | 30 <0,3 | 0,5 | 26 | 0,3 | 0,5 |
1,0 | . 94 | 85 | ||||
8 | 1,0 | 50 <<1,0 | 1,0 | 12 | 1,5 | 3,0 |
3,0 | 63 | 50 |
* ED25 és ED50 (logaritmikus interpolálás) = az a dózis, amely kezelt patkányoknál a gyomorfekély-indexét és HCl-kiválasztását a kontroll csoport állataihoz képest 25, ill. 50%-kal csökkenti.
A fekély előidéző hatást ún. Shay patkányokat (180-200 g-os nőstény állatok, 4 állat/ketrec, magas rácson) használó módszerrel vizsgáltuk. A 24 órán át lekötött állatokat (dietil-éter altatás alatt 25 végzett) pylorus kötéssel és 100 mg/10 ml/kg acetilszalicilsav orális adagolással fekély előidézésnek tettük ki. A vizsgált anyagokat orálisan 10 (ml/kg) adagoltuk 1 órával pylorus kötés előtt. A sebet Michel-féle kapcsokkal zártuk le. 4 nappal ezután 30 az állatokat éteres altatás alatt atlas-diszlokációval leöltük és gyomrukat kivettük. A gyomrot longitudinális irányban felnyitottuk, majd egy parafalemezre rögzítettük. A kiválaszott gyomornedv mennyiségének és sósavtartalmának (nátriumhid- 35 roxidoldattal végzett titrálás útján) meghatározása után a jelenlévő fekélyek számát és méretét (átmérőjét) sztereo-mikroszkóppal, 10-szeres nagyítás mellett határoztuk meg. A fekélyek számának és az alábbi táblázat mérőszáma szerinti szorzata szolgál 40 egyedi fekély-indexként.
Mérőszám nincs fekély 0 fekély-átmérő 0,l-l,4jmm 1
1.5- 2,4mm 2
2.5- 3,4mm 3
3.5- 4,4mm 4 .
4.5- 5,4mm 5
5,5mm 6
A kezelt állatcsoportok átlagos fekély-indexének a kontroli-állatcsoport fekély-indexéhez (100%) mért csökkenése mértéke a fekély.
A kezelt állatok átlagos fekély-indexének a kontroll állatok fekély-indexéhez (100%) mért csökkenése a fekélyképződés elleni hatás mértéke. Az ED25 és EDS0 értékek azt a dózist jelentik, amelyek az átlagos fekély-indexet és gyomorkiválasztást 25, ill. 50%-kal csökkentik.
Toxieitás
Valamennyi vizsgált vegyület elviselhető dózisa (dózis tolerata) > 1000 mg/kg (p. o.).
Claims (8)
1, Eljárás I általános képletű - mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport és π jelentése 0 vagy 1 szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyek képletében n értéke 0:
a) valamely II általános képletű merkaptobenzimidazolt vagy sóját egy III általános képletű pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk; vagy
b) valamely IV általános képletű benzimidazolt egy V általános képletű merkaptopikolinnal; vagy
c) valamely VI általános képletű o-feniléndiamint egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben η = 1 jelentésnek megfelelő I általános képletű vegyületek előállítása céljából az a), b) vagy c) eljárás szerint nyert VIII általános képletű 2-benzimidazolil-2-pikolil-szulfidot oxidáljuk és/ 45 vagy a nyert szabad bázist sójává vagy a nyert sót a szabad bázissá alakítjuk át vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyek képletében n értéke 1;
d) valamely IX általános képletű benzimidazolt 50 egy X általános képletű piridin-származéklkal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át, mimellett Z, Z' és Z jelentése alkalmas kilépő csoport, M jelentése alkálifém- (Li, NA vagy
55 K) atom és R1, R2 jelentése a fenti.
2, Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű szubsztituált benzimidazol-származékok és sóik előállítására - melyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport,
60 R2 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport és n jelentése 0 - azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű merkaptobenzimidazolt egy III általános képletű pikolin-származékkal reagáltatunk, vagy valamely IV általános képletű benzimi55 dazolt egy V általános képletű merkaptopikolinnal . 187 521 reagáltatunk, vagy valamely VI általános képletű o-feniléndiamint valamely VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a nyert terméket sójává alakítjuk át.
3, Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítására, melyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 1 - azzal jellemezve, hogy valamely
VIII általános képletű 2-benzimidazol-2-pikolilszulfidot oxidálunk, vagy valamely IX általános képletű benzimidazolt egy X általános képletű piridin-származékkal reagáltatunk és kívánt esetben a nyert terméket sójává alakítjuk át.
4. Az 1, igénypont szerinti eljárás I általános képletű - mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n jelentése 0 szubsztituált benzimidazol-származékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű merkaptobenzimidazolt vagy sóját egy III általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése a fenti és Z' jelentése kilépő csoport - pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk és kívánt esetben a nyert szabad bázist sójává vagy a nyert sót a szabad bázissá alakítjuk át.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű pikolin-származékot használunk, melyben Z' jelentése halogénatom.
6. Az 1, igénypont szerinti eljárás I általános képletű - mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, 1 n jelentése 1 szubsztituált benzimidazol-származékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy VIII általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése a fenti 2-benzimidazoliI-2-pikolil-szulfidot oxidálunk és 1 kívánt esetben a nyert terméket sójává alakítjuk át.
7. Az 1, igénypont szerinti eljárás 5-trifluormetil2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridilmetil)-tio]-(l H)benzimidazol vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-trifluormetil-2-merkaptobenzimida2Q zolt vagy sóját 2-klórmetil-4-metoxi-3-metilpiridinnel vagy sójával reagáltatunk és kívánt esetben a nyert szabad bázist sójává, vagy a nyert sót szabad bázissá alakítjuk át.
8. Az 1, igénypont szerinti eljárás 5-trifluormetil2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-trifluor-metil-2-[(4-rnetoxi-2-piridilrnetil)tio]-(lH)-benzimídazolt oxidálunk és kívánt esetben a nyert terméket sójává alakítjuk át.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH708081 | 1981-11-05 | ||
CH708181 | 1981-11-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU187521B true HU187521B (en) | 1986-01-28 |
Family
ID=25700722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU823570A HU187521B (en) | 1981-11-05 | 1982-11-05 | Process for producing new substituted benzimidazoles |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4472409A (hu) |
EP (1) | EP0080602A1 (hu) |
AU (1) | AU544288B2 (hu) |
DE (1) | DE3240248A1 (hu) |
DK (1) | DK491682A (hu) |
ES (2) | ES8604199A1 (hu) |
FI (1) | FI823787L (hu) |
GR (1) | GR77370B (hu) |
HU (1) | HU187521B (hu) |
NO (1) | NO823691L (hu) |
PT (1) | PT75805B (hu) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
HU193408B (en) * | 1983-05-03 | 1987-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new tree-cycle compounds |
CA1259070A (en) * | 1983-07-01 | 1989-09-05 | Upjohn Company (The) | Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles |
DE3333314A1 (de) * | 1983-09-15 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8405588D0 (sv) * | 1984-11-08 | 1984-11-08 | Haessle Ab | New compounds |
GB8526154D0 (en) * | 1985-02-06 | 1985-11-27 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | 2-substituted cyclo-heptoimidazoles |
US4743609A (en) * | 1985-02-12 | 1988-05-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives having gastric and antisecretory and cytoprotective properties, and pharmaceutical preparations containing same |
AU5768886A (en) | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
AR243167A1 (es) | 1985-08-24 | 1993-07-30 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas. |
US5433959A (en) | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
DE3777855D1 (de) | 1986-02-20 | 1992-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer. |
JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
WO1989003830A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Aktiebolaget Hässle | 2-pyridinylmethyl (sulfinyl or thio)benzimidazoles for treatment of diseases related to bone loss |
AU617721B2 (en) * | 1987-10-30 | 1991-12-05 | Aktiebolaget Hassle | 2-pyridinylmethyl (sulfinyl or thio) benzimidazoles for treatment of diseases related to bone loss |
US5223515A (en) * | 1988-08-18 | 1993-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole |
AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
HU203736B (en) * | 1989-04-06 | 1991-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
AT394368B (de) * | 1990-08-07 | 1992-03-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen |
EP0481764B1 (en) | 1990-10-17 | 2000-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
CA2138787A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Clifton Augustus Baile | Alleviating stomach ulcers in swine |
KR100258423B1 (ko) * | 1992-07-28 | 2000-07-01 | 클래스 빌헬름슨 | 오메프라졸 및 그의 동족체를 함유하는 주사제 및 주사제 키트 |
TW280770B (hu) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
KR950014611A (ko) * | 1993-11-11 | 1995-06-16 | 이헌조 | 고풍량 횡류펜 익근차 |
AU2395095A (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-29 | G.D. Searle & Co. | Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents |
CN1045773C (zh) * | 1994-06-23 | 1999-10-20 | 沈阳药科大学 | 吡啶衍生物的制备方法 |
US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
DE69631981T2 (de) * | 1995-09-21 | 2005-04-14 | Pharma Pass Ii Llc, Irvine | Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
AU1054899A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of preparing sulfide derivatives |
US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
US7524837B2 (en) * | 2003-05-12 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzotriazapinone salts and methods for using same |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
WO2005020954A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
JP5173191B2 (ja) | 2004-09-13 | 2013-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | 酸化化合物の製造方法及び製造装置 |
US9205094B2 (en) | 2006-12-22 | 2015-12-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
CN101648907B (zh) * | 2009-09-14 | 2011-08-03 | 南京第一农药集团有限公司 | 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法 |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
EP2945614B1 (en) | 2013-01-15 | 2021-11-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
JP6377334B2 (ja) * | 2013-10-25 | 2018-08-22 | 東洋鋼鈑株式会社 | 非線形光学色素、フォトリフラクティブ材料組成物、フォトリフラクティブ基材およびホログラム記録媒体 |
WO2016126625A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
ES2919558T3 (es) * | 2016-09-14 | 2022-07-27 | Bayer Cropscience Ag | Método para producir compuestos bicíclicos halogenados |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
-
1982
- 1982-10-29 US US06/437,883 patent/US4472409A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-30 EP EP82110054A patent/EP0080602A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-30 DE DE19823240248 patent/DE3240248A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-04 FI FI823787A patent/FI823787L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-04 GR GR69728A patent/GR77370B/el unknown
- 1982-11-05 AU AU90195/82A patent/AU544288B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1982-11-05 DK DK491682A patent/DK491682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-05 ES ES517167A patent/ES8604199A1/es not_active Expired
- 1982-11-05 HU HU823570A patent/HU187521B/hu unknown
- 1982-11-05 PT PT75805A patent/PT75805B/pt unknown
- 1982-11-05 NO NO82823691A patent/NO823691L/no unknown
-
1983
- 1983-10-28 ES ES526899A patent/ES526899A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4472409A (en) | 1984-09-18 |
ES517167A0 (es) | 1986-02-01 |
AU544288B2 (en) | 1985-05-23 |
PT75805A (en) | 1982-12-01 |
ES8504140A1 (es) | 1985-05-01 |
NO823691L (no) | 1983-05-06 |
EP0080602A1 (de) | 1983-06-08 |
GR77370B (hu) | 1984-09-11 |
FI823787L (fi) | 1983-05-06 |
AU9019582A (en) | 1983-05-12 |
PT75805B (en) | 1989-07-03 |
ES526899A0 (es) | 1985-05-01 |
ES8604199A1 (es) | 1986-02-01 |
DK491682A (da) | 1983-05-06 |
DE3240248A1 (de) | 1983-06-01 |
FI823787A0 (fi) | 1982-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
US4555518A (en) | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors | |
DE3752201T2 (de) | Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung | |
HU176111B (en) | Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group | |
HU220047B (hu) | 5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CZ279772B6 (cs) | Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití | |
NO311672B1 (no) | Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling | |
EP0283504A1 (en) | Compounds | |
PL181801B1 (pl) | Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL | |
US5554631A (en) | 5-pyrrolyl-6-halogeno-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
JPH0313234B2 (hu) | ||
HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
DE3415971A1 (de) | Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
WO1998054172A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0138034B1 (de) | Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
HU193362B (en) | Process for preparing imidazole derivatives | |
JPS62212386A (ja) | 2−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
NZ202386A (en) | Substituted 2-pyridylmethyl(thio/sulphinyl)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
AU2013349260B2 (en) | Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof | |
PT96256A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois fluoro-substituidos e de composicooes farmaceuticas que os contem | |
KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 |