JPS5815967A - アミドベンズアミド化合物並びにその塩類、その製造法、及びそれ等を含んだ医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミンＨ８受容体遮断作用な有する新規な
アミドベンズアミド化合物とその塩類。

その製法、並びにそれ等を有効成分とし【含む医薬組成
物の調製法に関する。

ヒスタミン受容体がＨ８受容体（Ａｓｈ、　５ｃｈｉｌ
ｄ。

Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ、　１９６６　＊　２７　＊　４２７　）及びＨ３
受容体（Ｂｌａｃｋ　ａｔａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ　１９
７２゜η、６．５８５）に細分され、又Ｈ２受容体の選
択的遮断が胃液の分泌阻害な誘起すると云５発見がなさ
れてから、多くの製品がヒスタミンＨ２受客体の拮抗剤
（以下「Ｈ，遮断剤」と称する）として提案され【来た
。、シ来ブリマンｙ、メチアミド。

シメチジン、ラニチジン、チオチジン、エチンチジン、
オクスメチジｙ等非占有国際名を与えられた錯化合物が
多部数に及ぶ科学文献の題材となり、既にその一つであ
るシメチジンは潰瘍性疾患に対する医師の治療手段とし
て用いられている。

上記製品の全ては分子構造中に次の様な構造が存在する
ことを特徴としている： ここでＹは酸素又は硫黄原子、或はＮ−０Ｎないし０Ｈ
−Ｎｏ□基な表わし、　上記の構造は直鎖状であるか、
或はオクスメチジンにおける様ｌＩＣｌ１構造に含まれ
る私のである。従って上記製品は全て１個の炭素原子に
付いた２個のジエミニ窒素原子の存在を特徴とするもの
である。

フランス特許出願第２，４７１．！１７６号には式（（
但しＲはジメチルアミノ又は１−ピロリジニル基　Ｒ１
及びＲ２は各々水素又は炭素原子数が１乃至６のアルキ
ル基、Ｒ３は水素又は炭ｌＡ＃子数１乃至３のアルキル
基（シアノ基、炭素原子数１乃至６のアルキル基、フェ
ニル基、及び５員又は６員環の［８環基からなる一群か
ら選ばれた置換基な有するものであってもよい）、炭素
原子数６乃至６の７クロアルキル基、炭素原子ａ２乃至
５のアルケニル基（炭素数１乃至６のアルコキシ基、フ
ェニル基及びフェノキ７基からなる一群から選ばれた置
換基を有するものであつ【もよい）、炭素原子数６乃至
１０のアリル基（ヒｈｅ　ｏキシ、ハロゲン、ニトロ、
スルファモイル、炭素原子数１乃至６のアルキル、炭素
原子数１乃至６のアルコキシ、炭素原子数１乃至６のア
ルカノイル、炭素原子数２乃至４のアルコキシカルボニ
ル、炭素原子数２乃至４のジアルキルアミノ、炭素原子
数１乃至３のアルカンスルホニルの酸基からなる一群か
ら選ばれた１乃至２個の置換基な有するものであっても
よい）。

或は５員又は６員の複素環基（オキソ、ハロゲン、炭素
原子数１乃至６のアルキル、及び炭素原子数１乃至６の
アルコキシの酸基からなる一群から選ばれた置換基な最
終形態において有するもの）を表わし、Ｘは敵本又は硫
黄な表わす）を有するベンズアミｙ類並びに医＆品とし
て許容されるそれ等の付加塩類が紀連され、臀許請求の
範四の対象となっている。

上記特許に記載の化合物中で１式璽においてＲ＝ニジメ
チルアミノ　Ｒ”　＝ｆｉ”　ｘＨ，ｉｌ”　＝　４−
スルファモイルフェニル、即ちＮ−（２−（５−ジメチ
ルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕
−４−スルファモイルベンズアミドは蓚酸塩の形で、ラ
ットにおける胃酸分＃阻止作用において２．５４Ｍ９Ａ
ＫＤ、。値を示すものである・上記フランス特許出願は
構造■を有しないで、その一般式中にγ建ｒベンズアミ
ドな全く含まない、ｌＩｇちにノゼン環中にアシルアミ
ｒ又はスルホニルアミドによる置換ベンズアミド構造な
全く含まない化合物を提供するものである。

ヒスタミンＨ２受容体は胃粘膜にのみでなく、洞結節、
心室心筋及び冠動靜脈にも存在することが知られており
、又公知のＨ８遮断剤が心臓及び胃の受容体の両方に作
用することも知られ′″Ｃ−・る。

この様に心臓のＨ８受答体の遮断が、シメチジンによる
潰瘍性疾患の治療の際Ｋｌｌｉｌｉ作用とし″Ｃ観察３
ｔ’Ｌ６徐脈やアジストリー（Ｇ１１ｎｉｃａ　Ｔｅｒ
ａｐｅｎｔｉｃａ。

１９８１．９６．８１−９１．特に８４員）の原因とな
っていることが考えられる。

従って胃と心臓のＨ２受答体遮断作用な分離し、前者を
優先する様な化合物で、更に心ＩＩレベルにおける副作
用が低いものが手に入れば望ましいことである。

上記の構造Ｉを有せずビスタ＜ｙＨ，受容体に対して良
好な拮抗作用を有し、而もその作用が胃の受容体に対し
て優先的に向けられると云う新規なアミドベンズアミド
類が発見されたのである。

又鴬くべきことにその１ｉ８遮断作用は「アミ白基がベ
ンズアミｒのフェニル環のメタ位ｌｌＫある場合のみ満
足なレベルで生ずると云うことも見出された。

又前記新規なアミドベンズアミｒが抗筋肉男性化効果等
Ｈ８遮断作用を有する化合物、４ＩＫシメチジンに特徴
的な副作用を有しないことも知られている。

この様に本発明は一面においては式 （式中入はＣＯ又はＳＯ３基、Ｂは畿素原子数が１乃至
６のアルキル基又はフエＳ−ル、ピリジル、ピリジル−
１−オキシド、ピラジニル或はチェニル基な表わす）Ｖ
有する新規なアミ）１）ベンズアミＰ＠並びに医薬品と
し【許容されるその塩類を提供ｊることを目的とするも
のである・ 医薬品として許容される塩類には式■の化合物分子中に
存在する１４ｍ又は２備の塩基性官簡基を鉱酸又は有機
酸で塩に化して得られる無毒性塩、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫陵塩、コ／Ｓり酸塩、酒石除塩、クエン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、４．４′−メチレン−
ビス−（６−キｒロキシー２−ナフトニート）（以下「
ハ毫エート」と称する）、２−す７タレンースルホン酸
塩（以下「ナゾシレート」と称する）、メタンスルホン
線爆（以下「メシレート」と称する＞、ｐ−トルエンス
ルホン線虫（以下「トンレート」と祢する）等が含まれ
る。

又別の面において本発明は上記の式Ｎｔ有する化合物の
製法に関するもので、前記製法は式を有する２−（５−
ジメチルアミノエテル７ランー２−イルメチルチオ）エ
チルアミンを式（式中人及びＢは上記の定義による）の
機能性安息香酸誘導体と有機溶媒中で、ＯＣから使用有
機齢媒の沸点までの間の温度において処理することから
なるものである。この様にした得られた化合物は阻薬品
として許容される塩に変えてもよい。

適当な機能性誘導体として無水物、混合無水物。

塩化物或は活性エステルを用いることもできる。

上記の式■の酸の好ましい機能性−導体は次式に示され
る： 冊−ム−Ｂ 但し式中Ａ、Ｂは上記の定ｓｉ＋によるもので、Ｒｏは
ニトロフェニル、メトキシフェニＡ／、）９チル又はベ
ンズヒドリル基を表わす。

反応ｔ＆！度はＯＣから使用齢媒の沸点の間で選べるが
、一般に室温又は３Ｏ−５０ｔ：’で反応を行う。

式■の機能性安息香叡誘導体として塩化物を用いる場合
の様に反応が発熱性の場合、冷却下に反応を行うことが
好ましい場合もある。

メタノール、エタノールの様なアルコール、或は塩化メ
チレン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素化浴剤
が好ましい反応溶謀とし【用いられるが、使用する試薬
と相溶性のある他の溶剤。

例えばジオキすン、テトラヒドロフラン又はヘキサンの
様な縦化水素を用いることもできる。

反応は塩酸又は他の酸が反応中に生成される場合は、例
えば炭酸アルカリ又は６級アミンの様なプロトン受容体
の存在下で行ってもよいが、この様なプロトン受答体は
最終製品を得るのに必須のものではない。

反応は比較的速やかで、３ｉ！温又は３０−５０１：’
に′Ｊ６いて２−４時間後には一般に反応が終了し。

得られた式■のアミドベンズアミドは通常の手法により
遊離塩基又は塩とし【単＊される。

遊離塩基は適当な酸の有ＭＡ浴媒浴液で熟埋して、医薬
品として許容される塩の一つに変えることができる。ア
ミドベンズアミｙｌが塩の形で単離された場合は、水酸
化アルカリ又は炭麿アルカリを用いて相当する遊離塩基
を分離することができる。

本発明による弐Ｉの新規な化合物並びにその医薬品とし
【許容される塩類は、僅かに心臓Ｈ２受容体に対する作
用を伴なつ【選択的に胃のＨ，！受容体レベルにおいて
胃液分ｔＩ！ｐｖ阻止するととＫよって、ヒスタミンＨ
２受容体の選択的拮抗剤とし【作用し、従つ【潰瘍性疾
患の治療に有用なものである。

本発明の製品のＨ２ｇ受容体に対する選択的作用は、分
離したモルモットの回腸な用いたヒスタミン自起り収縮
の試験におい？、　　１（１ｆｉの作用が無いことによ
ってｍ認された。

本発明のアミドベンズアミドの胃ヒスタミンＨ８受容体
に対する選択的拮抗作用は、　Ｇｏａｈと５ｃｈｔ１ｄ
の方法（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１
９５８．１３．５４）に従って、ラットにおけるヒスタ
ミン誘起の分泌過多に対する拮抗作用に基づく抗分泌作
用試験によって確認された。この試験によれば、１５ｐ
ｎｈｏＬ／Ｖ４１／ｋｒ、に相当する最大量以下の薬量
でヒスタミンを静脈注射して胃酸分泌過多を誘発し、被
験動物の冑を生理食塩水で一定速度で潅流し【胃酸分泌
量ケ銅定する。

第１表は参照番号で示した不発明の代表的化合物数権に
ついて、又′５１１ｉの対照化合物即ち２−シアノ−１
メチル−３−（２（（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチル〕ダアニジン（以下その非占有
国際名称「シメチジン」で示す）、Ｎ−〔２〔〔５−〔
（：）−メチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エ
チル）−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン（以下その非占有国際名称「ラニチジン」で示す
）及びＮ−（２−（５−ジメチルアミノエチル−フラン
−２−イルメチルチオ）エチル）−４−スルファモイル
　ベンズアミド（上記フランス特粁出ｈＦＲ２，４７１
，３７６記載のもの。以下「化合物Ａ」と称する）Ｋつ
いて、ヒスタミン誘起の胃液分泌過多な５０嘩阻止する
薬量（ＩＤｓ、）を示す（静脈経由の１回投与における
μ陶ｌ／−値）。この様なＩＤ、。値は胃のＨ２遮断作
用の指数を表わすものである。

餓１表 ５Ｒ５７９１２’　　　α５５　　　ｊ　　２．８８こ
の表から本発明の代表化合物は何れも化合物Ａよりも作
用が大で、そのほとんどがシメチジンと同等又はこれよ
り優れた作用を有することが判る。

２神の化合物、即ち５Ｒ５７９８１Ａ及び５Ｒ５７９１
２は非常に強力で、後者の活性はラニチジンのそれに非
常に近い。

本発明の化合物の心臓ヒスタミンＨ３受容体に対する拮
抗作用は１モルモットの右心房におけるヒスタミン誘起
の心褥数増加の阻止試験（Ｄ。

Ｒｅ１ｎｈａｒｄｔ　ｅｔ　ａｌ、　Ａｇｅｎｔｓ　ａ
ｎｄ　Ａｃし１ＯｎＳ　　１９７４゜４．２１７−２２
１　）により【評ｆＩｈ済みである。

第２表は参照番号ＧＭ５７８２２．ＣＭ５７８８８゜５
Ｒ５７９１２及び５Ｒ５７９２２で示す本発明の代表化
合物４種と、シメチジン、左チジン及び化合いてヒスタ
ミン誘起の心搏数増加を５〇−阻止する被検薬物の１Ｉ
ＦＩｊ（ＩＣ，。）を示す。この様なＩＣ，。

値は心ｊｉｇ）ｌ、遮断作用の指数を表わすものである
。

・□シメチジン　　４・１０−”　　　　　１：う＝チ
ジン　　　８・１０″″８′５この表から本発明の代表
化合物は倒れも心臓Ｈ２遮断剤としてシメチジンより作
用が低いのに対し化合物人の方は高いことが判る。

この様に本発明の化合物は公知技術による製品と較べて
心臓及び冑のＨ８遮断作用の分離がよく。

後者が優先するものである。

本発明の代表化合物、即ち０Ｍ５７８８８の抗筋肉男性
化効果は、２２−２５日令で去勢したＣＤ（ＳＤ）ＢＲ
系（フランスＧｈａｒｌｅａ　Ｒｌｖｅｒ　）のＳｐｒ
ａｇｕｅＤａｗｌｅｙ　　ラットの成体（各群９頭）Ｋ
毎日テストステロンを注射して性器と重筋を刺激したも
のＫついて、シメチジ／及びラニチジンと比較して評愉
した。

テストステロンはステロイド用のベヒクルに分散させた
ものを個体当り毎日α２＋＋ｖ及び０．４Ｍｇの両投４
量で皮下経路により与えた。テストステロンを投与する
度に、シメトリン、ラニチジン及びＣ：Ｍ５７８８８を
腹腔内に同時に注射した。ラニチジンの場合は生理食塩
水に加えて、又他の２物質の場合はステロイド用はヒク
ＮＫ分散させて与え。

シメチジンは１日肖り４００１１Ｆ／ｋｙ、ラニチジン
は１日肖り１００ｉｖ／に＃、ＣＭ５７８８８は１日２
００ｍＶ′−の薬量を投与した。対照として被験動物１
群をベヒクルのみで処置した。処置は８日間継続し、最
後の注射後２４時間を経て被験動物を層殺し、腹部前立
膝、槽嚢及び重筋を直ちに取り出して秤量した。

６ＩＩｌｌの物質とも抗男性化及び杭間化作用性の作用
を示すことが判ったが、用いた薬量レベルでは０Ｍ５７
８８８の作用は対照化合物と反対に１ｇｉ体当り１日Ｑ
、４〜のテストステロンを投与した場合に例等効果を示
さなかったことから、このものが対照化合物より作用が
着しく低いものであった。

この実験結果は本発明の化合物が公知Ｈ３遮断剤に特徴
的な抗筋肉男性化作用に関連した副作用を生ずる可能性
が低いものであることを示している。

本発明の化合物はその作用度′ＫＶＩしては、毒性はは
とんど無く良好な治療指数を呈するものである。

この様に、本発明はもう一つの面において、式ｌのアミ
ドベンズアミド類並びにその医薬として許容される塩類
を有効成１分として含む医薬組成物に関するものである
。

本発明によるＨ２遮断剤を含んだ経口、舌下。

皮下、筋肉内、静脈内、鮭皮並びに直腸内投与用の医薬
組成物においては、有効成分を通常の医薬爪体と共に単
位投与影態で、胃酸分路過多及び消化性潰瘍の治療に動
物又は人間に投与することができる。

所望のＨ３遮断効果を得るＫは、有効成分の１日当りの
投与量は体Ｘ１ｋｌ当り１から１００１１ｊｐ。

好ましくは１０から５０〜の間にある。

各単位投与形態中に１０乃至１００１００Ｏ好ましくは
１００乃至５００ｗＩｇ）の有効成分を医薬担体と組合
せて含ませるのがよい。この投与単位を１日１１乃至４
回与える。

適尭な単位投与形態の中には１錠剤、カプセル、粉末１
粒剤、経口液（浴液又は分散液）及び舌下投与、生薬並
びに腸管外投与用の形態がある。

固形組成物を錠剤の形で調製する場合は、有効主成分を
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、メ
ルク、アラビアゴ五等の医薬用賦形剤と混合する。錠剤
は蔗糖その他の適宜な材料でコートしてもよく、又作用
効果を延長又は遅延させる様に処理して既定の一定量の
有効成分が継続的に放出される様にすることもできる。

カプセル入りの調剤は有効成分を稀釈剤と渦ぜ。

得られた混合物を軟質又は硬質カプセルに注入して得ら
れる。

シロップ又はエリキシル剤の形の調剤は有効成分と共に
甘味剤（できれば無カロリーの）、防腐剤としてメチル
パラはン又はプロピルパラベン、並び＜１味剤及び適宜
な着色剤を含んでいてもよい。

水に分散性の粉末剤又は粒剤は、分散剤又は湿潤剤、或
はポリビニルピロリド９ン等の懸濁剤及び甘味剤又は風
味剤と混ぜた有効成分を含んだものでもよい。

直腸内投与には、直腸内の温度で融解する結合剤、例え
ばココアバター或はポリエチレングリコール類を用いて
生薬Ｅｌｌ製する。

腸管外投与には、水性分散液１等張食塩水浴液又は滅菌
注射液を用い、これ等は医薬に適した分散剤及び／又は
湿潤剤、例えばプロピレングリコ−〃或はブチレンダリ
コールを含んでいる。

有効成分を１種又はそれ以上の支持剤又は添加剤を加え
てマイクロカプセルの形に調製することもできる。

以下の実施例は本発明を例示するものであるが。

その範囲を限定するものではない。

実施例　１ ４．３）（０，０２モル）の２−（５−ジメチルアミノ
エチルフラン−２−イルメチルチオ）エチルアミンと６
ｔ（０，０２モル）の４−二トロフェニル６−アセトア
ミドインゾエートの混合物を１５０１のメタノール中で
４０Ｕにおいて２．５時間攪拌する。溶剤を減圧下に溜
去し、残渣を１００１１ｊの１Ｎ塩酸を用い【取出す。

このＷＲ＃液を４０−の６１１１！エチルで２目洗滌し
、水酸化ナトリウムでｐＨを７．８に調整する。生成物
を醋酸エチルで完全に抽出し、有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水してから溶剤を減圧下で溜去する。残渣を２
０−のインプロパツ−ルに溶解し、得られた浴液なｔ７
）の無水の蓚酸ば２０１ＥＪのインプロパツールＫｌ！
ｔ、た液に注ぐ。沈澱をＰ別しエタノール中で晶出させ
る。この様にして６ｔの６−アセトアミＦ’−Ｎ−（２
−（５−：）メチルアミノメチルフラン−２−イルメチ
ルチオ）エチル〕インズアミド４ＩＡ＃塩、罵、ｐ、１
２３−１２６ｔ：’が得られた。この化合物は参照番号
ＣＭ５７８２０を付した。　　　　゛同様の方法で０．
０２モルの２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２
−イルメチルチオ）エチルアミンを０．０２モルの４−
二トロフエニ、Ａ／６−ブロピオンアミトインゾエート
、α０２モルの４−ニトロフェニル　６−ブチラミドベ
ンゾエート及びＱ、０２モルの４−二トロフェニル　６
−ドリメチルアセトアミＰベンゾエートと夫々反応させ
て： ６−プロピオンアミド−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミ
ノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕インズ
アミド蓚酸塩、票、ｐ、１５５−１５５ｃ。

６−ブチラミド−Ｎ−（２−（５−：）メチルアミノメ
チルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズアミ
ド４Ｉ＠塩、罵、Ｐ、１２５−１２７ｔ：’、及び６−
ドリメチルアセトアミドーＮ−（２−（５−ジメチルア
ミノメチル７ランー２−イルメチルチオ）エチル〕はン
ズアミド蓚酸塩、農、Ｐ、１５３−１５５ｔ：’を夫々
得た。

実施例　２ １５０−のメタノールにα０２モルの２−（５−ジメチ
ルアミノメチル７ランー２−イルメチルチオ）エチルア
ミンとα０２モルの４−二）０フエニル　６−メタンス
ルホンアミトヘンゾエートを洛かした溶液を攪拌下に４
５Ｕで２時間加熱した。溶剤を減圧下に溜去し、残渣を
１００ｍの１Ｎ塩酸に溶して取出した。この＃浴液を醋
酸エチルで洗滌し水酸化す）　ＩＪウムでｐＨを７．５
ＫｌｌＩ整した。生成物を醋酸エチルで完全に抽出し、
有機相を無水硫酸す）９ウムで脱水してから溶剤を減圧
下で溜去し、残渣を温めたインプロパツール２０ＭＫ溶
解した。この様にして６−メタンスルホンアミ）’−Ｎ
−（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イル
メチルチオ）エチル〕インズアミｒを得た。このものは
参照番号ＣＭ５７８２２である。インプロパツールから
晶出させたものは１０９−１１１Ｃで融解する。

同様の方法でα０２モルの２−（５−ジメチルアミノメ
チル７ランー２−イルメチルチオ）エチルアミンをＱ、
０２モルの４−二）ａフェニル　６−ニタンスルホンア
ミ）＃ハンゾエー）、０．０２モルの４−二トロフェニ
ル　５−−１タンスｙホンアミド９ベンゾエートと夫々
反応させて：６−エタンスルホンアミ）’−Ｎ−（２−
（５−ジメｆルアミノメチルフランー２−イルメチルチ
オ）エチル〕ｋ／ズアミト９及び ６−ブタンスルホンアミド−Ｎ−（２−（５−ジメチル
アミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕イ
ンズアミｒを得た。

後者は実施例１と同様に蓚酸塩、　ｒａ、ｐ、　１０３
−１１０１Ｚ’、　　とじ【単離し、参照番号５Ｒ５７
９８１を付した。

実施例　６ ０．０５モルの３−ベンゼンスルホンアミｒ安ｍ香酸と
０．０５モルの４−二トロフェノールを２５０縦の無水
の塩化メチレンに分散させた液に、α０５モルのジシク
ロへキシルカルボジイミド０を加える。

混合物を４時間還流し、次いで減圧下で蒸発させる。残
渣を６００−のメタノールに溶かして取出し、得られた
溶液ＫＯ，０５モルの２−（５−ジメチルアミノメチル
フラン−２−イルメチルチオ）エチルアミンを加える。

反応混合物を２時間ＲＩＬし次いで減圧下で蒸発乾個す
る。残漬は１５０−の１Ｎ塩酸と１０ローの醋酸エチル
を用いて残らず堆出し、１遇する。有機層を分別し、水
層のｐＨを７．８に調整してからｉｌｌ！エチルで完全
に抽出する。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで脱水
し。

減圧下に蒸発させる。残渣を４０−のイソプロ／セノー
ルに浴して取出し、９１？の６−ペンゼンスルホンアミ
ドーＮ−１：２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−
２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズアミド、０Ｍ５７
８８８を得た。インプロパツールから晶出させると、こ
の生成物は１１９−１２ＩＣで融解した。

同様の方法でＱ、０５モルの６−（６−ピリジンスルホ
ンアミド）安息香酸と６−（２−チオフェンスルホンア
ミド）安息香酸の夫々を２５０−の無水の塩化メチレン
中でＱ、０５４ルのジシクロヘキシルカルボジイミド９
の存在下でＱ、０５モルの４−二トロフェノールと反応
させた。この様にして得た活性エステルをＱ、０５モル
の２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメ
チルチオ）エチルアミンで処理した。この様にして６−
（６−ピリジンスルホンアミド）−Ｎ−（２−（５−ジ
メチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチ
ル〕ベンズアミ）ｌ”、８Ｒ５７９３３，を　ジエチル
エーテルから単離したガラス様固体、勲Ｐ、８Ｏ−８５
ＣＣ分解）、の形で、又 ６−（２−チオフェンスルホンアミ）”）−Ｎ−（２−
（５−ジメチルアミノメチル７ランー２−イルメチルチ
オ）エチル〕インズアミド、５Ｒ５７９７５，＠酸から
晶出俵の藁、ｐ、：１１３−１１５１：’、を夫々得た
。

実施例　４ 実施例１乃至６の記載同様の操作でＱ、０２モルの２−
（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチ
オ）エチルアミンを、ジシクロへキシルカルボジイミド
の存在の下にＱ、０２モルの６、＜ンズアミｒ安息香酸
とＱ、０２モルの４−二トロフェノールから得られる活
性エステルと反応させて、３−ベンズアミド−Ｎ−［２
−（５−ジメチルアミノメチ）＆／７ランー２−イルメ
チルチオ）エチルアミンズアミ）”、５Ｒ５７９１６％
を得た。

醋酸エチルから晶出すると％１１２−１１５Ｃで練餌す
る。

一様に２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イ
ルメチルチオ）エチルアミンを夫々６−（２−チェニル
カルボキシアミＶ）安息香ＩＩ、　５−（６−ピリジン
カルボキシアミド）安息香酸。

６−（４−ピリジンのルポキシアミド）安息香酸。

６−（２−ピラジンカルボキシアミド）安息香酸及び６
−（２−ピラジンカルボキシアミｒ）安息香酸と反応さ
せて、夫々 ６−（２−チェニルカルボキシアミド）−Ｎ−（２−（
５−ジメチルアミノメチ）ｖ７ランー２−イルメチルチ
オ）エチルＪベンズアミド、５Ｒ５７９２２，ｗｔ、ｐ
、１１６−１１８Ｃ。

６−（６−ピリジンカルボキシアミド）−Ｎ−（２−（
５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
）エチル〕ベンズアミ）＃　ジオキサレート、５Ｒ５７
９２７Ａ。

９５％ｘｌ／−ｙｊ’）晶Ｂ６．３１Ｌ、Ｆ、１５７−
１４０Ｃ。

６−（４−ピリジンカルボキシアミド）−Ｎ−（２−（
５−シメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
）エチル〕ベンズアミド　ジオキサレー）、５Ｒ５７９
４４ム、９５ｇ６エタノールより晶出、ｍ、ｐ、１７６
−１７８Ｇ。

３−（２−ピラジンカルボキシアミド°）−Ｎ−（２−
（５−シメチルアミノメチ〃フラｙ−２−イルメチルチ
オ）エチル〕ベンズアミドｔＳＳ塩、５Ｒ５７９５５ム
、エタノールより晶出、Ｗ”、Ｐ、１４５−１４５Ｃ及
び６−（２−ピラジンカルボキシアミド）−Ｎ−Ｃ２−
Ｃ５−ジメチルアミノメチルフラノ−２−イルメチルチ
オ）エチル〕ベンズアミ￥、５Ｒ５７９５９、勲ｐ、８
０−＆２Ｃ を得た。

実施例　５ 無水の塩化メチレン４００−に９５ｔ（α０６７モＮ）
の、５−（（５−ピリジ／　１−オキシド）カルボキシ
アミＦ”　）安息香酸と５ｔ（０，０５７モル）の４−
二トロフェノールを加えた分散液に％７．７ｔ（α０３
７モＡ／）のジシクロへキシルカルボジイミド９を加え
た。

この混合物を還流下に４時間加熱し１次いで減圧下で蒸
発させた。残漬を６００−のメタノールに浴して＊ａｉ
Ｌ、得られた浴液に７．９ｔ（Ｑ、０５７モル）の２−
（５−ジメチルアミノメチル７ランー２−イルメチルチ
オ）エチルアミンを加えた。

この反応混合物を４０Ｕで２．５時間加熱し１次いで減
圧下で蒸発乾個した。残漬を７０１１ｔの水と塩酸で最
後に強陵性を示すまで完全に取出し１次いで得られた溶
液を醋酸エチルとエタノールの９：１混合叡で洗滌する
。有機相を集めて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下
で蒸発乾個する。残漬を１０−のア七トンに溶して取出
す。この様にして０．３ｔの５−ＣＣ５−ピリジン　１
−オキシＶ）カルボキシアミド）−Ｎ−［２−（５−ジ
メチルアミノメチル７ランー２−イルメチルチオ）エチ
ルアミンズ７　ミ）’、　Ｎ、ｐ、　１６０−１６２Ｃ
，参照番号５Ｒ５７９１２、を得た。

同様の方法で０−０５７モルの２−（５−ジメチルアミ
ンメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチルアミン”
４．０．０６７モルの５−［（４−ピリジン１−オキシ
ド）カルボキシアミド〕安自香酸と０、０６７モルの４
−二トロフェノールケジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下で反応させて得た活性エステルと反応させて、
３−（（４−ピリジン　１−オキシド）カルボジイミド
〕−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２
−イルメチルチオ）エチル〕ベンズアミド、５Ｒ５７９
３７を得た。こ（１）ものはイソゾロパノールから晶出
させると１４５−１４７℃で融鱗した。

実施例　６ １５１１Ｌｌのエタノールに１．９の６−ベンゼンスル
ホンアミド−Ｎ−（２−（５−ダメナルアミノメチルフ
ラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズアミドを溶
した＃液に、１０ＷＬｌのエタノール［０，３１！の蓚
酸を浴した俗′ＦＬケ加える。沈殿する一火１遇し、乾
燥し、１０ｔｌの９５％エタノール中で晶出させる〜こ
のようにして１１の６−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−
（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメ
チルチオ）エチル〕ベンズアミドａ酸ｔｉ＆硝子状固体
として得た。

実施例　７ １０）ＩＩｌの水［２，９の６−ブタンスルホンアミド
−Ｎ−（２−（５−ジメチルフラン−２−イルメチルチ
オ）エテル〕ベンズアミド蓚酸堪ケ溶した溶液に、強ア
ルカリ性反応り呈するま↑水酸化す）　ＩＪウムを加え
る。この混合物を醋酸エチルとエタノールの９：１混合
液で佃出し、有機相を無水懺酸ナトリウムフ脱水してか
ら蒸発乾泗する。この様にし７て１．５Ｉの６−ブタン
スルホンアミド−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミンメチ
ルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズアミド
・を黄色油状の生成物として得たつ Ｉ　Ｒ：　ａｓｏｏ、１口００．１．６４０及び１．１
４８α−１゜’ＨＮＭＲスベク）ル（ｖ！媒：ＤＭｇＯ
−ｄ６）ＪＴＭＳ（ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ，ｍ−５
ｔ　バ　１．１−１．８　（４Ｈ，ｍ）、　　２．１１
（６Ｈ。

Ｓ）、２．６６（２Ｈ，ｍ−＋ｔ）、２．９−　’６．
６　（４Ｈ、ｍ　）、＆６４（２Ｈ，ｓ）、３．７５（
２Ｈ，ｓ）、６．１５（２Ｈ，ｍ）、６．２−６．８（
４Ｈ，ｍ入８．５（ＩＨ，ｔｂ、Ｄ２の添ｌにより消失
）。

実施例１から７に記載した生成物の１１１を含み以下の
組成を有する錠剤： 有効成分物質　　　　　　　　　１００ダ乳ｌｌ７０〜 馬鈴薯澱粉　　　　　　　　　　４０〜ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　８Ｗ１ｐステアリン＠−１
ダネシウム　　　　　　　２■有有効分物質と乳―及び
馬鈴薯澱粉の混合物をポリビニルピロリドンの１５−ア
ルコール浴液で湿らせて形成した粒材をト■の篩を通し
てから、ステアリン酸マグネシウムを混じ１錠剤に圧縮
分屋した。１錠の重量：２２０ダ。

実施例８の記載通りに製した錠剤を公知の方法により、
砂糖及びタルクを主体とする丸薬用コーテイング材でコ
ートし、出来上った丸薬を蜜蝋で光沢仕上した。１錠の
重量＝５００〜。

実施例　１０ 実施例１から７に記載した生成物の１種を含み以下の組
成を有するカプセル剤： 有効成分物質　　　　　　　　２００ロ岬コーンスター
チ　　　　　　　９０岬タルク　　　　　　　　　　　
　　１０Ｍｇ有効成分物質と賦形剤な充分に混合して得
られた混合物をサイズ１のゼラチンカプセルに詰めた。

１カプセル中含僅：！ｌ００１１１？。

実施例　１１ 実施例１から７に記載した生成物の１種を含み以下の組
成を有する生栗： 有効成分物質　　　　　　　　　５ＱＱＷＩｇ坐薬用材
（ＷｉｔｅｓｐｏｌＷ４５）　　　１．４５０１１Ｐ微
粉末とした有効成分物質を生薬用材に５７Ｃで分散させ
、予め僅かに冷却しておいた型にこの混合物を注ぐ。生
薬１個のＴＬ盪：１，７５０１１ｆ。

実施例　１２ 実施例１から７に記載の生成物の１種を含み以下の組成
を有する錠剤： 有効成分物質　　　　　　　　１５０〜徴結晶セルロー
ス　　　　　　　　７５１ｖ乳６　　　　　　　　　　
　　１００〜ステアリン酸マグネシウム、　　　　　　
７Ｉｖり７１り　　　　　　　　　　　　　　　１８〜
粉末材はＱ、６簡の篩を通し、次いで成分を均一な混合
物が得られるまでよく混合し、これを圧縮して造粒した
。得られた粒材を圧縮成型による歓剤形成に用いた。１
錠の重量；６５０■。

実施例　１６ 実施例１２と同様の操作により、実施例１から７に記載
の生成物の１種を含み以下の組成を有する錠剤を製した
； 有効成分物質　　　　　　　　３５０ダ黴結晶セルロー
ス　　　　　　　１００Ｗｖ乳糖　　　　　　　　　　
　　１２５ｍＱステアリン酸マグネシウム　　　　　　
１０Ｍ９メルク　　　　　　　　　　　　　　１５Ｗｖ
１錠の重量：６００〜。

実施例　１４ 実施例１から７に記載の生成物の１′ｍを含み以下の組
成を有する錠剤： 有効成分物質　　　　　　　　　１５０Ｍｇ微結晶セル
ロース　　　　　　　７５１１９タルク　　　　　　　
　　　　　　１５１ｖポリビニルピロリＶン　　　　　
　　　　６０〜沈降シリカ　　　　　　　　　　２５１
ｖステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｗｖ潤滑剤
を除く全ての成分を混合機中で１５分間よぐ混合し１次
いで混合物に水を徐々に加えて練る。

ｔ２５ｍの篩を通し、流動床乾燥器で粒状になった素材
を適性な湿分（水分約２％）Ｋなるまで乾燥する。均一
になったものに潤滑剤を加え圧縮成型で錠剤に製する。

１錠の重量：３００１１ｖ。

同様の方法で２５０ダの有効成分物質を含んだ錠剤を製
した。

実施例　１５ 実施例１から７に記載の生成物の１種を含み以下の組成
を有するコート錠剤を実施例１４の記載の操作によって
製した二　′ 有効成分物質　　　　　　　　　１５０ＷＩＩｉカルボ
キシメチル澱粉　　　　　１０１９像結晶セルロース　
　　　　　　　　　８５ｗｇ乳＠　　　　　　　　　　
　　　１ｔ５Ｍ９水素添加ヒマシ油　　　　　　　　　
　１０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５Ｗ
Ｉｇこの様にし【得られた錠剤を以下の組成を有する被
膜でコートした： フタル酸ブチル　　　　　　　　　　０．３００〜ポリ
メタクリルａｉ、＞メチルアミノ エチル　メチル　　　　　　　　　１．８５０〜ポリエ
チレングリコール　１５００　αｏａｏｗＩｇ沈降シリ
カ　　　　　　　　　Ｑ、０２０１１ｆタルク　　　　
　　　　　　　α９００１１Ｉｇ二酸化チタン　　　　
　　　　ｔ８５０■を溶剤に溶解、分散さ、溶剤は流動
床乾燥器で蒸発させて除いた。１錠の重量：４００Ｉｖ
。

代理人　弁理士（８１０７）佐々木清隆（捻か３名） 号■ （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ １３１００ ３０７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ４１１００ ３０７１００　） 優先権主張　９１９８１年１０月２３日■フランス（Ｆ
Ｒ）■８１１９９６７ ＠１９８１年１２月１０日■フランス （ＦＲ）■８１２３０８４ ０発　明　者　セルジオ・ボベリ イタリア国モルドナ・コルソ・ ルプブリカ４８ ０発　明　者　アルベルト・ビアンチェツテイイタリア
国ミラノ・ヴイア・コ ルリドー二１１ ｏ発　明　者　ロメオ・ロンキュツチ フランス国パリーリュ・トウー ルンフオルト２０ 〉発　明　者　パオロ・カルミナーチ イタリア国ミラノ・ヴイア・バ チー二２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）式 （但し式中人はω又は８０．基を表わし、Ｂは炭素原子
   数１乃至６のアル中ル基又はフェニル、ピリジル、ピリ
   ジル　１−オキシｒ、ピラジニル又はチェニル基を表わ
   す）を有する化合物、或はその医薬品とし【許容される
   塩類からなる一群から選ばれたアミドベンズアミド化合
   物。 ２）アミドベンズアミド化合物が６−ブタンスルホンア
   ミド−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−
   ２−イルメチルチオ）エチルアミンズアミ「又はその医
   薬品とし℃許容される付加塩であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のベンズアミＰ化合物。 ３）アミドベンズアミド化合物が６−インゼンゼンスル
   ホアミ）ｌ”−Ｎ−（２−（５−ジメチ羨アミノメチル
   フツンー２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズアミド又
   は七の医薬品としく許容される付加塩であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載のアミドベンズアミド
   化合物。 ４）アミｒインズアｔ　！Ｆ化合物が５−（２−チオフ
   ェンカルボキシアミ）ｌ”）−Ｎ−（２−（５−ジメチ
   ルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチルア
   ミンズアミｒ又はその医薬品として許容される付加塩で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のアミ
   ドベンズアミド化合物。 を有する２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−
   イルメチルチオ）エチルアミンな式ＮＨ−Ａ−Ｂ を有する安息香酸の機能性誘導体（但し式中人及びＢは
   特ｆ／／ｆｉｉ′ｉｌｌ求の範囲第１項におい【定義し
   たものである）と、有機椿媒中でＯＣから使用浴媒の沸
   点までの温度において反応させ、必要あらば得られた化
   合物を医薬品として許容されるそのものの付加塩に変換
   することからなることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載のアミドベンズアミド化合物の製造方法。 ６）アミドベンズアミド化合物をその塩の形で単一シ、
   水酸化アルカリ又はアルカリ炭酸塩を用い【中和するこ
   とにより前記塩から遊離塩基を分離することを特徴とす
   る特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７）ヒスタミンＨ８受容体滓、新作用を有し、有効成分
   として単位投与形態当り１０乃至１０００ダの特許請求
   の範−第１乃至４項記載のアミドベンズアミド化合物を
   医薬相体と共に含むことな特徴とする、投与単位の形態
   すした医薬品組成物。 ８）有効成分の量が投与単位当り１００乃至５００■で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の医薬
   品組成物。