JPS6191173A - ピリジン誘導体，その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリジン篩導体に関する。さらにとシ
わけ、本発明は、下記式（Ｉ）：〔上式中、 Ｒは、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｙは、酸素またはイオウであり、そしてＹがイオウ原子
を表わす場合は、 ２は、１個またはそれ以上の）１０ｒンおよび／または
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によりて置換さ
れているかｔたは非置換のフェニルであシ、 Ｂは、−ＣＩ（２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ’　、　Ｒ２）基を
表わし、さらに前記式中のＲおよびＲ２は、それぞれ独
立して水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
けアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキル
フェニルを表わし、 Ａは水素であり、または Ｙが酸素原子を表わす場合は、 ＡおよびＢは、−緒にな−＞”（原子価結合を形成する
かまたは別々に水素を表わし、 ２は、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基によりて置換され
ているかまたは非置換のフェニル、ヒドロキシルまたは
アミノであるが、但し、ＡおよびＢが別々に水素を表わ
す場合は２はヒドロキシルまたはアミノ以外のものであ
り、 Ｄは、−Ｎ（Ｒ，Ｒ）または−ＮＴ（−Ｅ基、ヒドロキ
シルまたはハロゲンであシ、 てらに前記式中のＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して
水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはアル
キル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキルフェニ
ル、またはＲが前記定義したものであるＲ−Ｃ−基を表
わし、 Ｅは、下記式（ａ）： または下記式（ｂ）： または下記式（Ｃ）： 覆 の基を表わし、 そして置換基　Ｙ−Ｂ　　はピリジン環の３位まＣ−Ｚ たけ４位に結合している、 但し、Ｙが酸素であシかつＡおよびＢが一緒になりて原
子価結合を形成する場合には、Ｄは−Ｎ（Ｒ，Ｒ）基以
外のものである〕で表わされる新規なピリジン誘導体お
よびその酸付加塩に関する。

本発明の別の観点に従って、式（Ｉ）の化合物およびそ
の酸付加塩の製造方法を提供する。本方法は、ａ）下記
式（ＩＡ）　： 〔上式中、Ｒ，ＺおよびＤは前記定義したものである〕
で表わされる化合物を製造するために、以下余白 ａ＋）下記式（ＩＩ）　： 〔上式中、Ｒおよび２は前記定義したものでろシ、Ｘは
ハロゲンである〕で表わされる２−ハルピリジン誘導体
を、下記式ａｌｌ）： Ｒ５−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｄ　　　　　　Ｇ１１）〔上式
中、Ｄは前記定義したものである〕で表わ石れるチオー
ル錦尋体またはその酸付加塩と反応させるか、または ａｚ）下記式（Ｂ）： 〔上式中、２およびＲは前記定義したものである〕で表
わされるピリジン−２−チオン誘導体を、下記式（Ｖ）
： Ｘ−ＣＭ　　−ＣＨ−Ｄ　　　　（Ｖ）〔上式中、Ｄは
前記定義したものであシ、そしてＸはハロゲンである〕
で表わされる２−ハロエタン誘導体またはその酸付加塩
と反応させ、そして、 所望により、式中の２が１個またはそれ以上のハロゲン
および／または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
によって置換されているかまたは非置換のフェニルであ
シ、ＲおよびＤが前記定義したものである式（ＩＡ）の
化合物を、任意にその塩かうの遊離後または分離後に還
元すること；ｂ）下記式（ＩＢつ： Ｈ 〔上式中、 Ｚ′は、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または
１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換され
ているかまたは非置換のフェニルであシ、 Ｄ′は、式中のＲおよびＲが前記定義したものである一
Ｎ（Ｒ、Ｒ）基である〕で表わされる化合物を製造する
ために、下記式（ＩＡ’）　：〔上式中、Ｒ，Ｚ’およ
びＤ′は前記定義したものである〕で表わされる化合物
を還元するとと；または 以下余白 Ｃ）下記式（ＩＣ）　： 〔上式中　ｚｔ、Ｒ，Ｄ、ＲおよびＲは前記定義したも
のである〕で表わされる化合物を製造するためＫ、 下記式（ＩＢ）　： Ｈ 〔上式中、Ｒ，Ｄおよび２′は前記定義したものである
〕で表わされる化合物を、下記式（■）：〔上式中、Ｒ
およびＲは前記定義したものである〕で表わされる化合
物またはその酸付加塩と反応きせること、そして 所望ニヨリ、式中ＯＲ，Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＥが前記定義したものである得られた
式（Ｉ）の化合物において、基りを前記して与えたＤの
定義内の別の基に転化し、および／または、所望によシ
、得られた式ＣＩ）の化合物をその酸付加塩に転化する
かまたは酸付加塩から式（Ｉ）の化合物を遊離すること
を含んでいる。

式（Ｉ）の化合物は一部分は医薬的に活性でアシ、とシ
わけ、有用な抗潰瘍活性、鎮痛活性および血小板凝集阻
止活性を示し、そして一部分は他の医薬的に活性なピリ
ジン誘導体の製造における中間体であル、このことは、
例えば、本出願人らの係属中のハンガリー特許出願３７
７５７８４に開示てれている。

本発明のなお一層の観点に従って、最低１種の式（Ｉ）
の化合物またはその酸付加塩を医薬担体および／または
賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。

前記式のＲ，Ｚ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲの定義において、
「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」とは、直鎖ま
たは分岐のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｉ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、８
−ブチル、ｔ−グチルをいう。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲの定義において、アルキル部分に１
〜４個の炭素原子を有するアル中ルフェニル基は、アル
キル部分として前記の直鎖または分岐のアルキル基を含
んでいてよ・く、好ましくはベンジルである。

２の定義において、フェニル基は好ましくは非置換であ
るかまたは１個もしくは２個の置換基を有している。好
ましい置換基は塩基およびメチルである。

ハロダン原子としてのＸは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素であシ、好ましくは塩素または臭素である。

構造的に関連した化合物は、特願昭５５−２９２０（特
開昭第５６−１００７６５号公報）に開示されておシ、
その大部分は２位にフルキル−またはジアルキル−アミ
ノアルコキシ側鎖を含んでいる。

前記特許出願明細書によれば、化合物は、抗アポモルフ
イン活性、筋弛緩活性、鎮静活性および大脳血流増大活
性を有しているが、これに対する任意の数値的薬理デー
タはない。記載した化合物が抗潰瘍活性、鎮痛活性また
は血小板凝集阻止活性を有しているかまたは他の医薬的
に活性な化合物の製造における中間体として用いること
ができるということを示唆する開示はされていない。

ピリジン−２−チオール誘導体は、日本特許第１７５，
１０８号明細書に開示されている。開示された化合物の
所定の例は、本発明に係る化合物とは構造的に有意に相
違しておシ、白血球およびマクロファージの食作用に、
およびリューマチ性の関節炎の治療に用いることができ
る。

本発明の方法色１）に従って、式（ｎ）の化合物を、溶
媒中で、好ましくは酸結合剤の存在において、式中の置
換基が前記定義したものである式（至）の化合物と反応
させる。溶媒とし【、好ましくは１〜４個の炭素原子を
有する低級アルコール、水またはそれらの混合物を用い
ることができる。好ましい酸結合剤は、アルカリ金属水
酸化物、カーボネート、アルコラード、または有機塩基
、例えば、トリエチルアミンもしくは第四アンモニウム
化合物である。

反応温度は、使用する溶媒および可能な副反応に応じて
、広い範囲内で変化し得る。しかしながら、２５℃〜８
０℃で反応を行なりて満足な反応速度を達成することが
好ましい。溶媒を適当に選択することＫより、反応の終
了後に無機塩をＦ別し得ることを達成することができる
。反応混合物の蒸発後に、再結晶化によシ結晶生成物を
精製することができる。そして、塩基型で結晶化させる
ことができない生成物は、水不混和性有機溶媒、例えば
、塩素化炭化水素、エーテルまたは酢酸エチルによる抽
出、および有機相の蒸発によってその水溶液から単離す
ることができる。所望ならば、生成物は真空蒸留によっ
てさらに精製することができる。塩基型において結晶化
特性に乏しい生成物は、対応する、容易に結晶化し得る
酸付加塩、好ましくは塩酸塩に転化することができる。

本発明の方法町）は、酸性媒体中でも実施することがで
きる。この場合に、反応体は、好ましくは濃塩酸水溶液
中で反応混合物の沸点において反応式せる。

方法ａ２）において、式（２）の化合物と式（Ｖ）の化
合物との反応は、塩基の存在において、本質的に方法ａ
１）、第１の変法に関して記載のように実施する。

式中の２が１個またはそれ以上のハロダンおよび／また
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によっ【置換
されているかまたは非置換のフェニル基である式（ＩＡ
）の化合物の対応する式（ＩＢ）の化合物への還元、お
よび式（ＩＡつの化合物の対応する式（夏Ｂりの化合物
への還元（置換基は前記定義したものである）、すなわ
ち方法ｂ）は、カルゲニル化合物のヒドロキシ化合物へ
の転化に適した還元剤を用いて実施する。適当な還元剤
は、例えば、金属または複合金属水素化物、例えば、テ
トラヒドロ硼酸ナトリウムを含んでいる。この場合、反
応は、水、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコール
またはそれらの混合物中で行なう。式ＣＩＡ）゛の化合
物が酸付加塩の形で得られる場合には、最初に塩基をそ
の塩から遊離する。反応は、２５℃〜５０℃、好ましく
は３０’Ｃ〜４０’Ｃの温度で行なり。得られたヒドロ
キシ化合物は、通常１、反応混合物を水で稀釈した後に
沈殿し、結晶の形で戸別することができる。そうでない
場合には、化合物は、反応混合物の蒸発および引き続き
の抽出によって単離することができる。

還元によって結晶質化合物が生ずる場合には、一層の工
程を一緒にすることができる。例えば、変法１．）また
は１□）で得られた生成物を単離しないで直接に還元に
付すことができる。

変法Ｃ）は、通常、８０℃〜１３０℃の温度において、
好ましくは反応混合物の沸点において、塩酸水溶液、プ
ロトン性または双極子有機溶媒、例えば、アセトニトリ
ル中で実施する。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、
そして得られた生成物を、通常、有機溶媒から結晶化し
、所望によシ、これを再結晶化によシ精製する。

変法ａ＋）において出発材料として用いる式（ｎ）の化
合物は、一部分は知られておシ、従ってその一部は、ヨ
ーロッパ特許出願第８００１００２７．２号（公開番号
第００３２５１６号）に記載されており、または公知の
化学反応〔オルグ、シ／ス、コル−（Ｏｒｇ、　５ｙｎ
ｔｈ、　Ｃｏ１１．　）　Ｖｏｔ、　４．８８頁（Ｉ９
６３年）；つｔルアエンスタイン（Ｗｏｌｆ＠ｎ５ｔｅ
ｌｎ　）およびバートウ４ｙチ（Ｈｍｒｔｖｉｅｈ）、
ベル、　（Ｂａｒ１）　４ｇ、２０３４頁（Ｉ９１５年
）〕によって容易に製造することができる。

変法ａ　１）に用いる式（至）の化合物、変法ａ２）に
用いる式（至）の化合物および変法Ｃ）に用いる式（至
）の化合物（Ｄ、　Ｘ、　Ｒ’およびＲ２は前記定義し
たものである）は既知であシ、市販され入手可能な化合
物であシ、またはそのような公知の物質から容易に製造
することができる。

弐■のピリジン−２−チオン誘導体は、公知（スペイン
特許第５０６，３６６号、第５０６，３６７号および第
５０６，３６８号明細書）であるか、または公知の方法
によシ、既知の市販され入手可能な化合物から製造する
ことができる。

変法ｂ）に用いる式（ＩＡつの出発化合物は、本出願人
らの係属中のハンガリー特許出願３７７５／８４に開示
されておシ、その出願明細書に記載の方法によって製造
することができる。

変法Ｃ）において出発材料として用いる式（ＩＢ）の化
合物は、例えば、本発明に係る方法ａ）の還元工程によ
ってまたは変法ｂ）に係る還元によって製造することが
できる。

前述したように、式（Ｉ）の新規化合物において、置換
基りはＤの定義内の他の置換基に転化することができる
。

例えば、式中のＤが−Ｎ（Ｒ’　、　Ｒ’　）基（式中
のＲ３およびＲは両方とも水素である）を表わす式０）
の化合物を、アシル化によって、式中の８３およびきる
。次いで、式中のＲ３および／またはＲ４がてアシル基
を除去して対応する第一アミンを得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、適当な酸との反応によってその酸
付加塩に転化することができる。

塩形成は、例えば、不活性有機溶媒、例えば、１〜６個
の炭素原子を有する脂肪族アルコール中で、前記溶媒中
に式（Ｉ）の化合物を溶解し、そして選ばれた酸または
前記と同じ溶媒を用いて形成したその酸の溶液を、全体
が酸性になるまで最初の溶液に加えることによって実施
することができる。その後、酸付加塩は、分離し、例え
ば、濾過によって反応混合物から取シ出すことができる
。

本新却、化合物の抗潰瘍活性を以下の方法によって調べ
た。

酸性エタノールによシ誘発した冑壊死（細胞保護活性） 各体重１２０−１５０．Ｐの雌性ＲＧ−ウィスターラッ
トを２４時間絶食させた。水は自由に与えた。

１−の濃塩酸および５ｏ−ｃ６無水エタノールの混合物
の経口投与の３０分前に、試験化合物を０．５−／体重
１００Ｉの用量で経口的に投与した。１時間後に過量の
エーテルによって動物を殺した。

胃を取シ出し、主たる彎曲に沿ってこれを切開した。洗
浄した後、胃の置型を決定し、得られた置型と非処理（
対照）の動物の胃の置型との差異を計算して胃の水腫の
程度を決定した。次いで、胃を乾燥させ、胃の損傷部を
視覚的に観察した。損傷部の長さをミリメートルで測定
し〔デレランコ（Ｄｅｒ＠１ａｎｋｏ　）およびロング
（Ｌｏｎｇ）、ブロク。

ンク、エクスプ、パイオル、アンドメト、（Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｅ、　Ｅｘｐ、　Ｂｌｏｔ、　ａｎｄ　Ｍ＠ｄ１）
　］　６６．３９４頁（Ｉ９８１年）〕、平均の損傷部
の長さ／胃を与えた。

細胞保護の程度を対照に関するチで表わした。結果の統
計的評価をスチューデントテストによって実施した。下
記の結果を得た。

試験　　　冑水腫阻止　　　　出血性の損傷阻止化合物
　ＥＤ５Ｑ　（ＩＶＡ９．経口）　　　ＥＤ５Ｑ（Ｉｙ
／ｋＰ、経口）Ａ　　　　　　　４０．０　　　　　　
　　　５０．０Ａ＝Ｎ−（２−（（３−ベンゾイル−２
−ピリジル）−チオツーエチル）−ｙ−シアノ−８−メ
チル−インチオ尿素 式（Ｉ）の活性化合物は、治療上の目的に対して製剤化
することができる。従って、本発明は、活性成分として
最低１種の式（Ｉ）の化合物を、医薬担体および／また
は賦形剤と共に含んでいる医薬組成物にも関する。この
目的に対する通常の、非経口的または腸内投与に適した
担体ならびに他の添加剤を用いてもよい。担体として、
固体化合物または液体化合物、例えば、水、ｒラチン、
ラフ）　−ス、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、植物油、例えば、落下塗
油、オリーブ油等を用いることができる。前記化合物は
、通常の医薬製剤として、例えば、固体の形（球状およ
び角状の錠剤、糖剤、カプセル剤、例えば、硬グラチン
カプセル剤）に、または液体の形（注射可能な油性また
は水性の溶液または懸濁液）に製剤化することができる
。固体担体の量は、広い範囲内で変えることができるが
、２５１９〜１１！の間の量が好ましい。この組成物は
、任意に、通常の医薬添加剤、例えば、防腐剤、湿潤剤
１、浸透圧調整のための塩、緩衝剤、香味物質および芳
香物質をも含有している。

本発明の組成物は、医薬工業の通常の技法によって、例
えば、固体製剤の場合に成分のふるい分け、混合、造粒
および加圧によって製造することができる。この製剤を
一層の処理、例えば、滅菌に付すこともできる。

ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓ）命名法によれば、式（Ｉ）の化合物は、名
称の基礎として働くその官能基により置換メタノン（ｍ
ｅｔｈａｎｏｎｅ　）、メタノールまたは酸アミドであ
る。以下の実施例において簡単のために、化合物を、す
べての化合物に存在しているピリジン環に基づいてピリ
ジン銹導体と呼ぶが、ケミカルアプストラクツ命名法に
対応する名称も付記する。

本発明を、以下の実施例においてさらに詳細に説明する
が、これらの実施例は説明のために与えるものであって
本発明を限定するために与えるものではない。

実施例１ ２−（（２−アミノエチル）−チオＥ　−３−（α−ヒ
ドロキシベンジル）−ピリジン・２ＨＣｔ２−（（２−
アミノエチル）−チオツーα−フェニル−３−ピリジン
−メタノール・２ＨＣ１２−（（２−アミノエチル）−
チオツー３−ベンゾイル−ピリジンヒドロクロリド３１
．５０ｇ（０，１０７モル）を５０チ水性エタノール１
５０ｃＩＩＬ３中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を
用いて−を１０に調整し、次すでテトラヒドロ硼駿ナト
リウム３．９６ＩＩ（０，１０５モル）を、内部温度が
３５℃〜４０℃であるように注意しながら、攪拌下に反
応混合物へ添加した。この混合物をさらに１．５時間攪
拌し、続いて水２５０ｃｍ”で稀釈した。

沈殿した結晶質の物質を一過して取シ出し、インプロパ
ツールから再結晶させた。融点１１８〜１２０℃の２−
１：（２−７ミノエチル）−チオ〕−３−（α−ヒドロ
キシベンジル）−ヒリジン２０．２１９（６０，３チ）
を得た。

前記塩基８．ＯＩは、インプロパツール中塩酸を用いて
対応する醒付加壇に転化した。インプロパツ−ルからの
再結晶化の後、融点１７３〜１７５℃の２−（（２−ア
ミノエチル）−チオ〕−３−（α−ヒドロキシベンジル
）−ピリジン・２ＨＣ１８，４５Ｉ！（８２，５係）を
得た。

Ｃ１４Ｈ４６Ｎ２０Ｓ・２ＨＣｔ（３３３，３０）に対
する分析：計算値： Ｃ係＝５０．４６．Ｈ％＝５．４４．Ｎ係＝８．４１．
Ｓ％＝９．６２゜実験値： Ｃ係＝５０．３０．Ｈ％＝５．４０．Ｎ％＝８．３４．
Ｓ係＝　９．３５ＩＲｘヘク）　ル（ＫＢｒ）　：　３
３６０　、３３００ｃｍ−’　　−ＮＨ２３４００〜２
１００ｃＩｒＬ−ＯＨ １５９０，７９０，７６５ｃｌＩＬ ７５０．７２２，７００ｃｒＩＬ　−Ａｒ隅侃ス４クト
ル（ＣＤＣ４３＋ＤＭＳＯｄ６）２．９　ｐｐｍ　　ｔ
　　−８−ＣＨ２−３，３ｐｐｍ　　ｒｎ　　−Ｎ−Ｃ
Ｈ２−６，１ｐｐｍ　　ｓ　　ＨＯ−ＣＨ ７，０〜８．０　ｐｐｍ　ｍピリジン４．５−Ｈおよび
フェニル環 ８．４　ｐｐｍ　　２ｘｄ　ピリジン６−Ｈ実施例２ ２−（（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルコチ
オ）−３−（α−ヒドロキシベンジル）−ピリジン２−
　（（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、〕−
チオ）−α−フェニル−３−ピリジンメタノール２−（
（２−アミノエチル）−チオ］−３−（α−ヒドロキシ
ベンジル）−ピリジン１３．２１ｉ（０，０５モル）、
８５％ギ酸１１．３ｃ＆および３５チホルマリン９．４
１を２０時間煮沸した後、濃塩酸４．３ｄをこの溶液に
添加し、次いで溶液を蒸発させた。残液を水中に溶解し
、１０壬水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰ）Ｉを１２
に調整し、この混合物を数時間にわたり攪拌した。これ
を酢酸エチルと共忙振盪し、溶媒を除去し、その残渣を
アセトニトリル２５ｃｆから結晶化した。融点８８〜８
９℃の２−　（Ｃ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エ
チルツーチオ）−３−（α−ヒドロキシベンジル）−ピ
リジンＪ１．２２．Ｆ（７９，２係）を得た。

Ｃ１６）■、５Ｎ２０Ｓ（２８３，３７）に対する分析
：計算値：　Ｎ４＝９．８９　、　Ｓ　％＝１１．３３
　。

実験値：Ｎ％＝９．９３．Ｓ％＝１０．９０ＩＲｘヘク
）　ル（ＫＢｒ）　３３００〜２２００　ａｔｒ’　−
０Ｈ２７８０ｃｌＩＬ−Ｎ−ＣＨｓ １５９２．７９７，７５０．７０９ｃｒＩＬ−Ａｒ島電
電スペクトルＣＤＣ１３） ２．２　ｐｐｍ　　ａ　　−Ｎ−ＯＨ３２，５ｐｐｍ　
　ｔ　　−８−ＣＨ２−３，Ｚがｐｐｍ　　ｔ　　−Ｎ
−ＣＨ２−４，７ｐｐｍ　ｘｂ　　−０−Ｈ ６，１ｐｐｒｎ　　８ＩＨＯ−Ｃ−Ｈ ６，８〜７．７　ｐｐｒｎ　ｍフェニル環＋ピリジン４
，５Ｈ８，３ｐｐｍ　　２ｘｄ　　ピリジン６−Ｉ（実
施例３ ２−（（２−アミノエチル）−チオ〕−ピリジンー３−
カルボキサミド ２−（（２−アミノエチル）−チオクー３−ピリジンー
カル？キサＳド エタノール１００ｃｒｒ？　中２−　クロロ−ニコチン
酸アミド７．８３Ｉ？（０，０５モル）およびシステア
ミｙ（ｃｌｓｔｅａｍＩｎ　）　・ＨＣｌ　８．５１　
／！　（０，０７５モル）の熱溶液中に、エタノール５
０５Ｘ”中８５チ水酸化カリウム溶液８．４１１　（０
，１３モル）の溶液を３０分間内に添加した。この反応
混合物を３０分間煮沸し、無機塩をｒ別して溶液を蒸発
させた。エタノールから結晶質の粗製生成物を再結晶化
した。

融点１３１〜１３３℃の２−（（２−アミノエチル）−
チオツーピリジン−３−カル？キサミド６．３３＃（６
４，２Ｌ）を得た。

Ｃ８Ｈ，，０Ｎ３Ｓ　（Ｉ９７，２５）に対する分析：
計算値： Ｃ係＝４８．７１．Ｈ係＝５．６２　、　Ｎチ＝２１．
３０．８係＝１６．２５実験値二〇％＝４８．８４．Ｈ
チ＝５．４１．Ｎ係＝２１．３６　。

５Ｊｔ＝１６．０２ ＩＲスペクトｋ　（ＫＢｒ）　３３７０　、３１８０ｔ
ｙｉ’　−ＮＨ２１６４０ｃｒｒｔ　　　　　　、Ｃ＝
０１６２０　ＣｒｒＬ　　アミド−■。

１５７２．７３０ＣＩｒＬ　　−Ａｒ 掛亜化スペクトルＤＭＳＯｄ６） ２．１　ｐｐｍ　　”ｓ　　−ＮＨ２ ２，８ｐｐｍ　　ｍ　　−８−ＣＨ２ ３，２ｐｐｍ　　ｍ　　−Ｎ−ＣＨ２ ７，２ｐｐｍ　　ｑ　　ピリジン５−Ｈ７，８ｐｐｍ　
２ｘｄピリジン４−Ｈ ８’　ｐｐｍ　２ｘｄピリジン６−Ｈ 実施例４ α、２−（ビス−〔（２−アミノエチル）−チオ月−３
−ベンジル−ピリジン・２ＨＣ２ α、２−ビス−〔（２−７ミノエチル）−チオツー３−
フェニルメチル−ピリジン・２　ＨＣｌ２−（（２−ア
ミノエチル）−チオ：］　−３−（α−ヒドロキシベン
ジル）−ピリジン５．２　ｇ（０，０２モル）、システ
アミン・ＨＣＩ　１．１３１　（０，０２モル）および
濃塩酸４．Ｏａｒ？　（４，７２１、０，０４８％ル）
　（７）混合物を３時間にわたり煮沸し、冷却後に得ら
れた黄色の油状物をインプロパノ−ルを用いて磨砕した
。沈殿した結晶をｒ別してこれをアセトンと水との混合
物から再結晶させた。融点２５９〜２６１℃のα、２−
ビスー〔（２−アミノエチル）−チオツー３−ベンジル
−ピリジン・２　ＨＣｌ　７．１５１７２．６係）を得
た。

Ｃ１６Ｈ，Ｎ５Ｓ２Ｇ４２（３９２，４０）に対する分
析：計算値：０係＝４８．９７．Ｈ％＝５．９０　、　
ＮｑＡ＝　１０．７１　。

８係＝１６．３４．Ｃ１係＝１８．０７゜実験値：０係
＝４８．７１．Ｈ係＝５．７２．Ｎチ＝１０．４８゜Ｓ
％＝１５．９３　、　Ｃ１係＝１７．９７ＩＲスペクト
ル（ＫＢｒ）　３３００〜２３００　　ａｔ；：’　−
Ｎ”Ｈ１２７５α　−８−ＣＨ２− １５８７，７８８，７４９，６９３ｃｒｒＬ−Ａｒ協但
スペクトル（ＤＭＳＯｄ６） ２．８〜３．６　ｐｐｍ　ｍ　−８−ＣＨ２および−Ｎ
−ＣＨ２５，７ｐｐｍ　　　ｓ　　−８−ＣＨ−７，６
ｐｐｍｍ　　フェニル環＋ピリジン５−Ｈ８，２ｐｐｍ
　　２ｘｄ　　ピリジ７４−Ｈ８，７ｐｐｍ　　２ｘｄ
　　ピリジン６−Ｈ実施例５ Ｎ−（２−（（３−ベンゾイル−２−ピリゾル）−チオ
〕エチル）　−Ｎ／−シアノ−８−メチルイソチオ尿素 ２−（（２−アミノエチル）−チオ〕−３−ベンゾイル
−ピリジン・ＨＣｌ４．４２ｇ（０，０１５モル）を水
１０ｃｒＩ？中に懸濁し、炭酸ナトリウムを添加するこ
とにより塩基を遊離した後、エタノール７．５ｄ中シア
ンイミノジチオカルゴン酸ジメチルエステル２．３５．
９（０，０１５モル、９３．５チ）の溶液を添加し、こ
の反応混合物を１時間煮沸した。冷却後、沈殿した結晶
質の物質を濾過してアセトニトリルから再結晶させた。

融点１８０〜１８１”ＣのＮ−（２−〔（３−ベンゾイ
ル−２−ピリジル）−チオツーエチル）　−Ｎ’−シア
ノ−８−メチル−インチオ尿素４．０５．９（７５，７
係）を得た。

Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４０Ｓ２（３５６，４６）に対する分析
：計算値：Ｃ係＝５７．２８．Ｈ係＝４．５２．Ｎチ＝
１５．７２゜８係＝１７．９９゜ 実験値＝Ｃ％＝５７．３２．Ｈ係＝４．３２．Ｎチ＝１
５．８７゜８係＝１７．５５ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　３２７０　　　　ａｎ：１
−ＮＨ１６３３ａｎ、　　　／Ｃ−０ １５４０ｃｙｒＬ　　７Ｃ＝Ｎ− １５９３，７８２，７５３，７０８ｃｍ　　−Ａｒ協侃
スペクトル（ＤＭＳＯｄ６） ２．５　ｐｐｍ　　ｓ　　−８−ＣＨ３３，４ｐｐｍ　
ｍ　　＝Ｓ−ＣＨ２および−Ｎ−ＣＩ（２−７，２ｐｐ
ｍ　　２ｘｄ　　ピリジン５−Ｈ７，５ｐｐｍｍ　　フ
ェニル環 ７．７　ｐｐｍ　　２ｘｄ　　ピリジン４−Ｈ８，４ｐ
ｐｍ　　”ｂ　　−■ ８．６　ｐｐｒｎ　　２ｘｄ　　ピリジン６−Ｈ実施例
６ Ｎ’−（２−［（３−ベンゾイル−２−ピリジル）−チ
オツーエチル）−Ｎ−シアノ−ＮＮ−メチル−グアニジ
ン Ｎ−シアノ−Ｎ、Ｓ−ジメチル−インチオ尿素６．６３
１　（０，０５１モル）を熱ｘｉ／−ル１００ｙｄ中に
溶解し、水２０ｃＩＩ？中システアミン・ＨＣｌ　５．
８３、Ｆ（０，０５１モアＬ；）の溶液を滴下して加え
、続いて水１６−中水酸化ナトリウム４．１１Ｆ（０，
１０３モル）を滴下して加え、そしてこの反応混合物を
１時間にわたり煮沸した。その後、エタノール１０ａｔ
？　中３−ベンゾイルー２−クロローピリジン１１．１
８ｉ０．０５１モル）の溶液を加え、この　。

混合物ｔ−３０分間煮沸した。蒸発後、残渣をジクロロ
メタン中に溶解し水で抽出した。ジクロロメタン相を蒸
発させ、残渣をインプロパツ−ルで磨砕し、−過し、乾
燥させそしてインプロパツールから再結晶させた。融点
１３２〜１３３℃のＮ／　−（２−（（３−ベンゾイル
−２−ピリジル）−チオツーエチル）−Ｎ−シアノ−Ｎ
Ｉ−メチル−グアニジン９．３１１（５３，３係）を得
た。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ５０Ｓ　（３３９，４２）に対する分析
：計算値二〇チ＝６０．１６．Ｈチ＝５．０５・Ｎ係＝
２０．６３゜Ｓチ＝９．４５゜ 実験値二〇％＝６０．１７　、Ｈ＄＝４．９２　、　Ｎ
係＝２０．７６゜Ｓ係＝９．３７ ＩＲス（クトル（ＫＢｒ）：３２７０　　ｃｍ　　、−
ＮＨ２１７０α　、Ｃ＝Ｎ １６５４　　　ｃｒｒｔ　　、Ｃ＝０ ］　５９５　　　ｃｒｎ、　Ｃ＝Ｎ− ７８８，７５０，７０８ｃｍ　　−ＡｒＭ伝スペクトル
（ＣＤＣｌ１） ２．８　ｐｐｍ　　ｄ−＋ｓ　′；Ｎ−ＣＨ。

３．３　ｐｐｍ　ｍ　　−８−ＣＨ２−および−Ｎ−Ｃ
Ｈ２６，６ｐｐｍ　　”ｍ　；ｒ頃 ７．１ｐｐｍｑ　　ピリジン５−Ｈ ７，５ｐｐｍｍ　　フェニル環およびピリジン４−Ｈ８
，５ｐｐｍ　　２ｘｄ　　ピリジン６−Ｈ−１，２，４
−）リアゾール−３−イル）−７ｓノ／−エチルツーチ
オ）−ピリド−３−イル−ケトン２−（［２−／（５−
イミノ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−）リアゾール
−３−イル）−アミノ／−エチルツーチオ）−３−ビリ
ジニル−フール−メタノンＮ−（２−（（３−ベンゾイ
ル−２−ピリジル）−チオツーエチル）−トーンアノ−
Ｓ−メチル−イソチオ尿素５．５．Ｆ（０，０１５モル
）をヒドラジン水利物１６α３（Ｉ６，４８１？、０．
３３モル）と共に１時間煮沸した。次いで、この反応混
合物を真空蒸発させ、その残渣を水性ジメチルホルムア
ミドから再結晶させた。融点２３０〜２３２℃のフェニ
ル−２−（（（５−イミノ−１，２−ジヒドロ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）−アミノコ−二チルー
チオ）−ピリド−３−イル−ケトン２．８　Ｎ　（５４
，８係）を得た。

Ｃ，６Ｈ１６Ｎ６０Ｓ　（３４０，４０）に対する分析
：計算値：　Ｃ％＝５６．４５　、Ｈ９６＝４．７４　
、　Ｎ％＝２４．６９　。

０チ＝４．７０．Ｓチ＝９．６２゜ 実験値：Ｃチ＝５６．３８．Ｈ係＝４．５９．Ｎチ＝２
４．６５゜０％＝４．８２．Ｓチ＝９．８４ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３４２０．３３２０．３２３０．３１１０ｃｍ　、ＮＨ
１６４０儂　、Ｃ−０ １５７０６ａｌｌ　　／Ｃ−Ｎ− １６０２，８０４，７５１，６９２ｃｍ　　　−Ａｒ鳩
俄スペクトル（ＣＤＣｔ１） ３．３　ｐｐｍ　　ｂ　　−８−ＣＨ２−および−Ｎ−
ＣＨ２−５，０〜５．５　ｐｐｍ　　”ｂ　　”：ｐＮ
Ｈ６，１ｐｐｍ　　”ｔＩ−ＨＥ２ ６．９〜７．３ｐｐｍ　　ｍ　　フｘニル環およびピリ
ジン４　、５−Ｈ ８，３ｐｐｍ　　２ｘｄ　　ピリジン６−Ｈ実施例８ ３−ベンゾイル−２−（（２−ヒドロキシエチル）−チ
オツーピリジン・ＨＣｔ （２−Ｃ（２−ヒドロキシエチル）−チオツー３−ピリ
ジニル）−フェニル−メタノン・ＨＣｌ３−ペイソイル
−２−クロロピリジン１０．８８．９’（０，０５モル
）および２−メルカプト−エタノール３．８４．９（０
，０５５モル）をエタノール３０−中に溶解した。この
溶液に、エタノール３０ｃｍ”中水酸化ナトリウム２．
２Ｊ’（０，０５５モル）の溶液を添加し、この反応混
合物を２．５時間煮沸した。

その後、２−メルカプトエタノール０．７１（０，０１
モル）をこの混合物に加え、これをさらに１．５時間煮
沸した。無機塩を濾過して取り除き、溶液を蒸発させ、
その残渣を水中に溶解し１，２−ジクロロエタンで抽出
した。

有機相を２Ｎの水酸化すｉ　リウムで洗浄し、次いで水
で洗浄し、蒸発させそして酢醪エチル中塩酸を用いて対
応する塩酸塩だ転化した。融点１２６〜１２７℃の３−
ベンゾイル−２−（（２−ヒドロキシエチル）−チオ〕
−ピリジン・ＨＣｔを得た。

Ｃ１４）Ｉ、　、Ｎｏ２Ｓ−ＨＣｔ（２９５，７８）に
対する分析：計算値二〇％＝５６．８５．Ｎ俤＝４．７
４．Ｓ％＝１０．８４゜Ｃｔ係＝１１．９９゜ 実験値二〇チ＝５６．６８．Ｎチ＝４．６８．８憾＝１
０．５３゜Ｃｔ係＝１１．６３ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） ３３６０　　　　　α　−０Ｈ ３１００〜２１００　　　　　ａｒｒ　’−良１１６０
０　　　　　　ａｎ　　Ｃ＝０ １６００．８００，７５８．７１０ｃｍ　　−ＡｒＮ’
Ｓ／ｒＲｘベクトル（ＣＤＣｔ１）　　３．６　ｐｐｍ
　　ｔ　　−８−ＣＨ２−３，９ｐｐｍ　　ｔ　　−０
−ＣＨ２−７，４〜７．８ｐｐｍｍ　　フェニル環およ
びピリジン５−Ｈ ８，０ｐｐｍ　　２＋ｃｄ　　ピリジ：／４−Ｈ８，８
ｐｐｍ　　２ｘｄ　　ピリジン６−Ｈ９，５ｐｐｍ　　
”ｓ　　−ＯＨオヨＵ−ＮＨ”実施例９ ２−（（２−アミノエチル）−チオ〕−４−（２，５−
ジメチル−α−ヒドロキシベンジル）−６−プロピル−
ピリジン・ＨＣｌ ２−（（２−アミノエチル）−チオ〕−α−（２，５−
ジ）ｆルフェニル）−６−７’ロピルー４−ピリジンー
メタノール・ＨＣｔ ４−（２，５−ジメチルベンゾイル）−２−クロロ−６
−７＃ロピルーピリジン２８．７８．９（０，１０モル
）およびシステアミン・ＨＣｔｌ　７．０４ｇ（０，１
５モル）をエタノール２０計−中に溶解し、この熱溶液
にエタノール１００ａｎ”中８５％水酸化カリウム１９
．８．９　（０，３モル）の溶液を滴下して加えた。

この懸濁液を５．５時間煮沸し、次いで水５００ｄで稀
釈した。この溶液をＰ）（Ｉのジイソプロピルエーテル
で、次いでｐＨ１２の酢酸エチルで抽出した。

後者の抽出物を水で洗浄して蒸発させた。残渣を７５チ
エタノール水溶液６０ｃｒｒｔ’中に溶解した後、内部
温度が３８℃〜４２℃を維持するように注意しながら、
攪拌下にテトラヒドロ硼酸ナトリウム１．３．ＰＣｏ、
０３５モル）を前記溶液に加えた。この混合物をさらに
２．５時間借拌し、水１５０ｄで稀釈し、エーテルで抽
出し、塩基のエーテル性溶液から、乾燥後に、エーテル
中塩酸を用いて対応する塩酸塩を製造した。塩を濾過し
て取り出し水から再結晶した。融点６９〜７２℃の２−
［（２−アミノエチル）−チオ）−４−（２，５−ジメ
チル−α−ヒドロキシベンジル）−６−プロピル−ピリ
ジン・ＨＣｌを得た。

Ｃ，、Ｈ２６Ｎ２０Ｓ−ＨＣｌ（３６６，９５）に対す
る分析：計算値：Ｓ％＝８．７４．Ｃ１％＝９．６６゜
実験値：Ｓ俤＝８．９０　、　Ｃ１係＝９．３５ＩＲＸ
ベクトル（ＫＢｒ）３６５０〜２２００ｒｘ　　ＯＨお
よび一間１６３２　　　儒　→■２ １０５０　　　　　　ｃｒｒＴ　’−さ一０Ｈ１５８５
，８７５，８０３，７５０ｃｉ’　−ＡｒＮＭＲＸベク
トル（ＣＤＣ４３＋ＤＭＳＯｄ６）：０．９　ｐｐｍ　
　ｔ　　−ＣＨ３ １，７ｐｐｍ　　ｑ　　−Ｃ）Ｔ２−ＣＨ２−ＣＨ３２
，３ｐｐｍ　　ｓ　　Ａｒ−ＣＨ３ ２，６ｐｐｍ　　ｔ　　Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−３，４
ｐｐｍ　　ｂ　　−８−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈ５，８ｐｐ
ｍ　　ｓ　　（Ｊ（−ＯＨ ６，８〜７．１　ｐｐｍ　　ｍ　　ＡｒＨ実施例１０ ２−（（２−アミノエチル）−チオコピリジン−３−カ
ルメン酸・ＨＣｌ ２−（（２−アミノエチル）−チオツーニコチン酸・Ｈ
Ｃｔ システアミンヒドロクロリド１２．５．Ｐおよび２−ク
ロロ−ニコチン酸１５．７６．１−エタノール１００♂
中に溶解し、この溶液を煮沸した。固体水酸化ナトリウ
ム８．８Ｉ！を水１２ｃ７ｒ？中に溶解し、この溶液を
３０分間以内に煮沸溶液に滴下して加えた。２時間後、
沈殿した埴を熱い間に戸別した。

次いで、溶液を冷却し放置し、沈殿を戸別した。

溶液を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、この溶液を２Ｎ
の塩酸水溶液を用いて酸性化した。沈殿した未反応の２
−クロロ−ニコチン酷を戸別し、水性の酸性母液を蒸発
した。残渣を５ｏチ水性エタノ〜ル、続いてメタノール
溶液から再結晶させ、融点２４０〜２４３℃の２−ＣＣ
２−アミノエチル）−チオクーニコチン酸ヒドロクロリ
ドを得た。

Ｃ，Ｈ４，Ｃ１Ｎ２Ｏ□Ｓ　（２３４，７２）に対する
分析：計算値：Ｃチ＝４０．９３．Ｈ％＝４．７２゜実
験値：　Ｃ’Ｚ＝４１．２０　、　Ｈ％＝５．０１ｒＲ
ス−ｅクトル（ＫＢｒ）　：　３３００〜２１００ａｉ
　’　ＯＨ、ＮＨ３”１７０４　　　　ａｒｒ’ｃ−０ １５９０，７６０，７０２ｃｉ’　ＡｒＮＭＲス、、、
ｏり）　ル（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯｄ６）３．２　ｐｐ
ｍ　ｍ　　５−ＯＨ２および一今”−ＣＨ２７，Ｚが８
，Ｚが８，５ｐｐｍ　　ｄ　　ピリジン環Ｈ−８以下金
白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒは、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   であり、 Ｙは、酸素またはイオウであり、そして Ｙがイオウ原子を表わす場合は、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニルであり、 Ｂは、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＾１、Ｒ＾２）基
   を表わし、さらに前記式中のＲ＾１およびＲ＾２は、そ
   れぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルまたはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルフェニルを表わし、 Ａは水素であり、または Ｙが酸素原子を表わす場合は、 ＡおよびＢは、一緒になって原子価結合を形成するかま
   たは別々に水素を表わし、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニル、ヒドロキシルまたは
   アミノであるが、但し、ＡおよびＢが別々に水素を表わ
   す場合はＺはヒドロキシルまたはアミノ以外のものであ
   り、 Ｄは、−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾４）または−ＮＨ−Ｅ基、ヒ
   ドロキシルまたはハロゲンであり、 さらに前記式中のＲ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立
   して水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
   アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキルフ
   ェニル、またはＲが前記定義したものである▲数式、化
   学式、表等があります▼基を表わし、 Ｅは、下記式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） または下記式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） または下記式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の基を表わし、 そして置換基▲数式、化学式、表等があります▼はピリ
   ジン環の３位または４位に結合している、 但し、Ｙが酸素でありかつＡおよびＢが一緒になって原
   子価結合を形成する場合には、Ｄは−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４）基以外のものである〕で表わされる化合物およびそ
   の酸付加塩。 ２、活性成分として薬用量の最低１種の下記式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒは、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   であり、 Ｙは、酸素またはイオウであり、そして Ｙがイオウ原子を表わす場合は、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニルであり、 Ｂは、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＾１、Ｒ＾２）基
   を表わし、さらに前記式中のＲ＾１およびＲ＾２は、そ
   れぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルまたはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルフェニルを表わし、 Ａは水素であり、または Ｙが酸素原子を表わす場合は、 ＡおよびＢは、一緒になって原子価結合を形成するかま
   たは別々に水素を表わし、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニル、ヒドロキシルまたは
   アミノであるが、但し、ＡおよびＢが別々に水素を表わ
   す場合はＺはヒドロキシルまたはアミノ以外のものであ
   り、 Ｄは、−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾４）または−ＮＨ−Ｅ基、ヒ
   ドロキシルまたはハロゲンであり、 さらに前記式中のＲ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立
   して水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
   アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキルフ
   ェニル、またはＲが前記定義したものである▲数式、化
   学式、表等があります▼基を表わし、 Ｅは、下記式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） または下記式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） または下記式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の基を表わし、 そして置換基▲数式、化学式、表等があります▼はピリ
   ジン環の３位または４位に結合している、 但し、Ｙが酸素でありかつＡおよびＢが一緒になって原
   子価結合を形成する場合には、Ｄは−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４）基以外のものである〕で表わされる化合物またはそ
   の製剤上許容される酸付加塩を、最低１種の医薬的に不
   活性な担体および／または稀釈剤と共に含む医薬組成物
   。 ３、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒは、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   であり、 Ｙは、酸素またはイオウであり、そして Ｙがイオウ原子を表わす場合は、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニルであり、 Ｂは、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＾１、Ｒ＾２）基
   を表わし、さらに前記式中のＲ＾１およびＲ＾２は、そ
   れぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルまたはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルフェニルを表わし、 Ａは水素であり、または Ｙが酸素原子を表わす場合は、 ＡおよびＢは、一緒になって原子価結合を形成するかま
   たは別々に水素を表わし、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニル、ヒドロキシルまたは
   アミノであるが、但し、ＡおよびＢが別々に水素を表わ
   す場合はＺはヒドロキシルまたはアミノ以外のものであ
   り、 Ｄは、−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾４）または−ＮＨ−Ｅ基、ヒ
   ドロキシルまたはハロゲンであり、 さらに前記式中のＲ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立
   して水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
   アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキルフ
   ェニル、またはＲが前記定義したものである▲数式、化
   学式、表等があります▼基を表わし、 Ｅは、下記式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） または下記式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） または下記式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の基を表わし、 そして置換基▲数式、化学式、表等があります▼はピリ
   ジン環の３位または４位に結合している、 但し、Ｙが酸素でありかつＡおよびＢが一緒になって原
   子価結合を形成する場合には、Ｄは−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４）基以外のものである〕で表わされるピリジン誘導体
   およびその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）下記式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔上式中、Ｒ、ＺおよびＤは前記定義したものである〕
   で表わされる化合物を製造するために、ａ＿１）下記式
   （II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、ＲおよびＺは前記定義したものであり、Ｘは
   ハロゲンである〕で表わされる２−ハロピリジン誘導体
   を、下記式（III）： ＨＳ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｄ（III） 〔上式中、Ｄは前記定義したものである〕で表わされる
   チオール誘導体またはその酸付加塩と反応させるか、ま
   たは ａ＿２）下記式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上式中、ＺおよびＲは前記定義したものである〕で表
   わされるピリジン−２−チオン誘導体を、下記式（Ｖ）
   ： Ｘ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｄ（Ｖ） 〔上式中、Ｄは前記定義したものであり、そしてＸはハ
   ロゲンである〕で表わされる２−ハロエタン誘導体また
   はその酸付加塩と反応させ、そして 所望により、式中のＺが１個またはそれ以上のハロゲン
   および／または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   によって置換されているかまたは非置換のフェニルであ
   り、ＲおよびＤが前記定義したものである式（ I Ａ）
   の化合物を、任意にその塩からの遊離後または分離後に
   還元すること；ｂ）下記式（ I Ｂ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ′） 〔上式中、 Ｚ′は、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または
   １〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換され
   ているかまたは非置換のフェニルであり、 Ｄ′は、式中のＲ＾３およびＲ＾４が前記定義したもの
   である−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾４）基である〕で表わされる
   化合物を製造するために、 下記式（ I Ａ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ′） 〔上式中、Ｒ、Ｚ′およびＤ′は前記定義したものであ
   る〕で表わされる化合物を還元すること；または ｃ）下記式（ I Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） 〔上式中、Ｚ′、Ｒ、Ｄ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定
   義したものである〕で表わされる化合物を製造するため
   に、 下記式（ I Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔上式中、Ｒ、ＤおよびＺ′は前記定義したものである
   〕で表わされる化合物を、下記式（VI）：▲数式、化学
   式、表等があります▼（VI） 〔上式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義したものであ
   る〕で表わされる化合物またはその酸付加塩と反応させ
   ること、そして 所望により、式中のＲ、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｚ、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＥが前記定義したものである
   得られた前記式の化合物において、基Ｄを前記して与え
   たＤの定義内の別の基に転化し、 および／または、所望により、得られた式（ I ）の化
   合物をその酸付加塩に転化するかまたは酸付加塩から式
   （ I ）の化合物を遊離すること、を含む製造方法。 ４、前記変法ａ＿１）において、酸結合剤の存在におい
   て溶媒中で反応を行なう特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ５、溶媒として低級アルコールを用いおよび酸結合剤と
   してアルカリ金属水酸化物を用いることを含む特許請求
   の範囲第４項記載の方法。 ６、前記ａ＿１）において、反応混合物の沸点において
   濃塩酸水溶液中で反応を行なう特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 ７、前記変法ａ＿２）において、アルカリ金属水酸化物
   の存在において低級アルコール中で反応を行なう特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ８、前記変法ａ＿２）またはｂ）において、式中のＺが
   １個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基によって置換されている
   かまたは非置換のフェニル基であり、そして他の置換基
   が特許請求の範囲第３項に定義したものである式（ I
   Ａ）また（ I Ａ′）の化合物の還元を、それぞれ、複
   合金属水素化物を用いて行なう特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 ９、複合金属水素化物としてテトラヒドロ硼酸ナトリウ
   ムを用いる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、式中のＤがＮＨ＿２基を表わし、Ｒ、Ａ、Ｙ、Ｂ
   およびＺが特許請求の範囲第３項に定義したものである
   式（ I ）の化合物を、ギ酸およびホルムアルデヒド水
   溶液との混合物によってメチル化して、式中のＤが−Ｎ
   （Ｒ＾３、Ｒ＾４）基（式中のＲ＾３およびＲ＾４は両
   方ともメチルである）であり、Ｒ、Ｙ、Ａ、ＢおよびＺ
   が前記定義したものである式（ I ）の化合物を製造す
   る特許請求の範囲第３項記載の方法。 １１、式中のＤが−ＮＨ＿２基を表わし、Ｒ、Ｙ、Ａ、
   ＢおよびＺが特許請求の範囲第３項に定義したものであ
   る式（ I ）の化合物を、シアニミノ−ジチオ炭酸ジメ
   チルエステルと反応させて、式中のＤが−ＮＨ−Ｅ基（
   式中のＥは（ａ）基である）を表わし、Ｒ、Ｙ、Ａ、Ｂ
   およびＺが特許請求の範囲第３項に定義したものである
   対応する式（ I ）の化合物を製造する特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 １２、式中のＤが−ＮＨ−Ｅ基を表わし、そしてＥが（
   ａ）基である式（ I ）の化合物を、メチルアミンと反
   応させて、式中のＤが−ＮＨ−Ｅ基でありＥが（ｂ）基
   でありそしてＲ、Ａ、Ｙ、ＢおよびＺが特許請求の範囲
   第３項に定義したものである対応する式（ I ）の化合
   物を製造する特許請求の範囲第３項記載の方法。 １３、式中のＤが−ＮＨ−Ｅ基であり、そしてＥが（ａ
   ）基を表わす式（ I ）の化合物を、ヒドラジン水和物
   と反応させて、式中のＤが−ＮＨ−Ｅ基であり、Ｅが（
   ｃ）基を表わし、そしてＲ、Ａ、Ｙ、ＢおよびＺが特許
   請求の範囲第３項に定義したものである対応する式（
   I ）の化合物を製造する特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 １４、医薬組成物の製造方法であって、最低１種の下記
   式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒは、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   であり、 Ｙは、酸素またはイオウであり、そして Ｙがイオウ原子を表わす場合は、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニルであり、 Ｂは、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＾１、Ｒ＾２）基
   を表わし、さらに前記式中のＲ＾１およびＲ＾２は、そ
   れぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルまたはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルフェニルを表わし、 Ａは水素であり、または Ｙが酸素原子を表わす場合は、 ＡおよびＢは、一緒になって原子価結合を形成するかま
   たは別々に水素を表わし、 Ｚは、１個またはそれ以上のハロゲンおよび／または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され
   ているかまたは非置換のフェニル、ヒドロキシルまたは
   アミノであるが、但し、ＡおよびＢが別々に水素を表わ
   す場合はＺはヒドロキシルまたはアミノ以外のものであ
   り、 Ｄは、−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾４）または−ＮＨ−Ｅ基、ヒ
   ドロキシルまたはハロゲンであり、 さらに前記式中のＲ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立
   して水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
   アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキルフ
   ェニル、またはＲが前記定義したものである▲数式、化
   学式、表等があります▼基を表わし、 Ｅは、下記式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） または下記式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） または下記式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の基を表わし、 そして置換基▲数式、化学式、表等があります▼はピリ
   ジン環の３位または４位に結合している、 但し、Ｙが酸素でありかつＡおよびＢが一緒になって原
   子価結合を形成する場合には、Ｄは−Ｎ（Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４）基以外のものである〕で表わされる化合物またはそ
   の製剤上許容される酸付加塩を、最低１種の通常の医薬
   担体および／または稀釈剤と混合することを含む医薬組
   成物の製造方法。