CN85107279A - 吡啶衍生物的制备方法及其组合物 - Google Patents

吡啶衍生物的制备方法及其组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN85107279A
CN85107279A CN198585107279A CN85107279A CN85107279A CN 85107279 A CN85107279 A CN 85107279A CN 198585107279 A CN198585107279 A CN 198585107279A CN 85107279 A CN85107279 A CN 85107279A CN 85107279 A CN85107279 A CN 85107279A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical formula
compound
group
carbon atom
definition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN198585107279A
Other languages
English (en)
Inventor
埃利默·埃瑟
卡尔曼·哈森伊
哈纳尔卡·维卡·尼·比索
朱迪特·马塔茨
拉斯洛·斯波尔尼
埃斯特·少尔诺基
克萨巴·古西
弗朗克·特里施勒
比拉·赫格杜斯
马塔·卡波尔纳斯·尼·帕普
安娜·卡拉·尼·索霍尼亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Chemical Works of Gedeon Richter Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemical Works of Gedeon Richter Ltd filed Critical Chemical Works of Gedeon Richter Ltd
Publication of CN85107279A publication Critical patent/CN85107279A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本化学式(I)的吡啶衍生物，以及它的酸加成盐，化学式(I)表示的化合物的部分药物作用特殊表现在有价值的抗溃疡作用，镇痛作用和抑制血小板凝结作用，另外的用途是作为制备其他有药用效果的吡啶衍生物的中间产物。

Description

本发明涉及新颖的吡啶衍生物。更具体地说，本发明涉及化合物（Ⅰ）所示的新型吡啶衍生物，
Figure 85107279_IMG18
其中，
R代表氢或含有1～4个碳原子的烷基，
Y代表氧或者硫，并且如果Y代表硫原子时，
Z代表选择性地被一个或多个卤原子和/或具有1～4个碳原子的烷基取代了的苯基，
B代表原子团-CH2-CH2-N（R1，R2），其中的R1和R2分别表示氢，含有1～4个碳原子的烷基或者是在烷基部分中含有1～4个碳原子的烷苯基，
A代表氢;或者，如果Y表示氧原子时，A和B共同表示一个化学键或分别各代表氢，
Z代表选择性地被一个或多个卤原子和/或具有1～4个碳原子的烷基取代了的苯基，氢氧根或者氨基，但需有下述先决条件，即，如果A和B各自代表氢，则Z不为氢氧根或氨基，
D代表原子团-N（R3，R4）或-NH-E，氢氧根或卤素，其中R3和R4各自代表氢，含有1～4个碳原子的烷基或者在烷基部分含有1～4个碳原子的烷苯基，或者原子团
Figure 85107279_IMG19
，其中R的意义如上文所述，
E代表化学式（a），（b），（c）所示的原子团，
Figure 85107279_IMG20
并且取代基
Figure 85107279_IMG21
是连到吡啶环的3位或者4位上，但需有下述先决条件，即，如果Y为氧且A和B共同表示一个化学键时，D不为原子团-N（R3，R4）。本发明还涉及前述化合物的酸加成盐。
根据本发明的另一方面，还提供用下述方法制备化学式（Ⅰ）表示的化合物的过程：
a）制备化学式（ⅠA）表示的化合物，
Figure 85107279_IMG22
其中，R，Z和D的意义如前文所述，
a1）化学式（Ⅱ）表示的2-囟代吡啶衍生物，
Figure 85107279_IMG23
其中R和Z的意义如上文所述，X代表囟素，与化学式（Ⅲ）表示的硫醇衍生物或与其酸加成盐反应;
a2）化学式（Ⅳ）表示的吡啶-2-硫酮的衍生物，
Figure 85107279_IMG24
其中Z和R的意义如前文所述，与化学式（Ⅴ）表示的2-囟代乙烷衍生物或与其酸加成盐反应，
其中D的意义如前文所述，X代表囟素。并且如果需要，可以选择性地在化学式（ⅠA）表示的化合物的盐解析或者分离后还原该化合物，化学式（ⅠA）中Z表示被一个或多个囟素和/（或）含有1～4个碳原子的烷基取代的苯基，R和D如上文定义;
b）制备化学式（ⅠB′）表示的化合物
Figure 85107279_IMG25
其中，Z1表示被一个或多个囟素原子和/或含有1～4个碳原子的烷基选择性地取代的苯基，D1代表原子团-N（R3，R4），其中R3和R4的意义如前文所述;这是由还原化学式（ⅠA′）所表示的化合物实现，
Figure 85107279_IMG26
其中R，Z1和D1的意义如上文所述;
c）制备化学式（ⅠC）表示的化合物
其中Z1，R，D，R1和R2的意义如上文所述，用化学式（ⅠB）表示的化合物，
Figure 85107279_IMG28
其中R，D和Z1的意义如上文所述，与化学式（Ⅵ）表示的化合物或与它的酸加成盐反应，在式（Ⅵ）中，R1和R2的意义如上文所述。
Figure 85107279_IMG29
如果需要，在R，A，B，Y，Z，R1，R2，R3，R4和E的定义如前所述的、制备出来的化学式（Ⅰ）表示的化合物中，原子团D可以转变成前面给定的D定义内的另一形式的原子团，并且如果需要，制得的化学式（Ⅰ）表示的化合物还可转变成它的酸加成盐，或者从它的酸加成盐解离。
化学式（Ⅰ）代表的化合物的部分药理用途具体地表现在有效的抗溃疡作用，镇痛作用，血小板凝结抑制作用，另一部分用途是作为制备其他吡啶衍生物类药物的中间产物;例如，在我们的公开相关未决匈牙利专利申请3775/84中所述。
根据本发明，进而还提供至少含有化学式（Ⅰ）所表示的一种化合物，或者一种它的酸加成盐和药物载体和/或药用赋形共同组成的医药组合制剂。
在上文所述的化学式中，在定义R，Z，R1，R2，R3和R4时，术语含有1～4个碳原子的烷基是指直链或支链烷基，即指甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新丁基，特丁基。
在定义R1，R2，R3和R4时，在烷基部分中具有1～4个碳原子的烷苯基中可以含有任何上述直链或支链烷基，最好为苯甲基。
在定义Z时，比较适合的是未取代的苯基，或者带有一个或两个取代基的苯基，最适用的取代基是氯和甲基。
表示囟素的X为氟，氯，溴和碘，最好是氯或溴。
结构上相关的化合物公开在日本专利申请55-2920中，公告56-100765，它们中的大多数化合物在2位上含有烷基-，或二烷基氨烷氧基侧链。根据日本专利申请该化合物具有抗阿扑吗啡作用，放松肌肉，安神镇定作用以及增加脑中血液流动作用，但没有任何药理数据。应当提出的这些化合物抗溃疡作用，镇痛作用以及抑制血小板凝结作用，以及这些化合物还能作为制备其他药用有效物质的中间产品使用，并没有在其中公开。
在日本专利申请175108中，也叙述了吡啶-2硫醇衍生物。其中公开的某些代表性化合物在结构上与本发明的化合物有明显的区别，它们能够用于白细胞和巨筮细胞的吞筮作用，且也能用于处理风湿性的关节炎症。
按照本发明的制备过程a1），化学式（Ⅱ）表示的化合物与化学式（Ⅲ）表示的化合物进行反应是在溶剂中，其中取代基团如前文定义，比较好地是在酸束缚剂存在下进行反应。作为溶剂较适用的有含有1～4个碳原子的低级醇，水或者它们的混合物。适用的酸束缚剂是碱金属的氢氧化物，碳酸盐，醇化物，或者是有机碱，例如三乙基氨，季铵类化合物。根据使用的溶剂和可能出现的副反应，反应的温度可以在很宽的范围内改变。但是为了达到适当的反应速度，最好反应在25℃和80℃之间进行。适当地选用溶剂能够在反应终止后过滤除掉无机盐。蒸发反应混合物之后，可以用重结晶的方法纯化反应的结晶产物;并且，用不与水混溶的有机溶剂，例如氯代烃，醚或乙酸乙酯萃取以碱的形式存在的、不能结晶的产品的水溶液，然后蒸发有机相能使它们从水溶液中分离，如果需要，可用真空蒸馏法进一步提纯产品。以碱形式存在的结晶性能很差的产物能够转变成相应的，容易结晶的酸加成盐形式，最好是盐酸盐。
根据本发明的工艺过程a1）也能够在酸性介质中进行。在这种情况下，比较可取地是反应物在浓盐酸水溶液中进行反应，反应温度是反应混合物的沸点。
在工艺过程a2）中，化学式（Ⅳ）表示的化合物与化学式（Ⅴ）表示的化合物之间的反应基本上按与工艺过程a1）相关的条件进行，首要的差别是在碱存在的条件下进行。
用适合于将羰基化合物转变成羟基化合物的还原剂去完成工艺过程b），也就是使化学式（ⅠA）表示的化合物，其中Z代表任意地被一个或者多个囟素原子和/或含有1～4个碳原子的烷基取代了的苯基，还原成相应的化学式（ⅠB）表示的化合物，以及使化学式（ⅠA′）表示的化合物还原成相应的（ⅠB′）表示的化合物（其中的取代基如前文所定义）。适合的还原剂，如金属，络合金属氢化物，例如四氢硼酸钠。在这种情况下，反应是在水，含有1～4个碳原子的低级醇，或者它们的混合物中进行。如果得到的化学式（ⅠA）表示的化合物是它的酸加成盐的形式，则首先要从它们的盐中将碱分解出来。还原反应在25℃～50℃之间进行，最好在30℃～40℃进行。用水稀释反应混合物，使得到的羟基化合物沉淀，能够过滤出结晶形态的产物。另外，能够用先蒸发反应混合物然后萃取的方法分离产物。
如果还原反应产生了结晶物质，那么可以合并步骤，例如，在工艺过程变异a1）或a2）中得到的产品可以直接进行还原，不再需要分离。
工艺过程变异c）一般是在盐酸水溶液中，在提供质子或极性有机溶剂中进行，例如在乙腈中，反应温度一般为80℃～130℃，最好在反应混合物的沸点。当反应完全后，蒸发掉溶剂，得到的产物一般是从有机溶剂中结晶出来，如果需要，用再结晶法提纯。
在工艺变异a1）中作为原料使用的化学式（Ⅱ）表示的化合物是部分已知的，就是，它们之中的某几种在欧洲专利申请No.80010027.2（以No.0032516公开）中已有叙述;或者能用已知的化学反应很容易地制备。（有机合成文集Vo.4，88    1963;Wolfenstein    and    Hartwich，Ber、482034    1915）
在工艺变异a1）中使用的化学式（Ⅲ）表示的化合物，在工艺变异a2）中使用的化学式（Ⅴ）表示的化合物和在工艺变异c）中使用的化学式（Ⅵ）表示的化合物（其中的D，X，R1和R2如前文所述）都是已知的，是可以买到的化合物或从这类物质能很容易地制取的化合物。
化学式（Ⅳ）表示的吡啶-2-硫醇的衍生物也是已知的，见西班牙专利申请说明书Nos.506366，506367和506368，或者能用已知的方法从市售化合物制备。
工艺变异b）中使用的原料，化学式（ⅠA′）表示的化合物公开在我们的相关未决匈牙利专利申请3775/84中，并且能够用这里面的工艺制备。
在工艺变异c）中作为原料使用的化学式（ⅠB）表示的化合物能够制备，例如，用本发明的工艺过程a）的还原步骤制备，或者用工艺过程变异b）的还原反应制备。
如前文所述，化学式（Ⅰ）表示的新化合物中取代基D能够转变成在D的定义范围内的其他形式的取代基。
例如，在化学式（Ⅰ）表示的化合物中，D代表-N（R3，R4）基团，其中R3和R4两者都为氢，这个化合物能够通过酰基化转变成相应的下述化学式（Ⅰ）表示的化合物，其中R3和/或R4为 基团（R定义如上文）。进而，从R3和/或R4为
Figure 85107279_IMG31
基团（R定义如上文）的化学式（Ⅰ）表示的化合物，用水解法能够消去酰基，产生相应的一级胺。
用适当的酸与之反应，化学式（Ⅰ）表示的化合物能够转变成它们的酸加成盐。形成盐的反应能够在例如惰性有机溶剂中进行，如，在含有1～6个碳原子的酯肪醇中进行;将化学式（Ⅰ）表示的化合物溶解到溶剂中，然后向溶液中加入选定的酸，或者同种溶剂的酸溶液直到混合物呈酸性。以后，分离酸加成盐，例如用过滤法从反应混合物中转移出来。
用下述方法，已经研究了新化合物的抗溃疡效果。
酸性乙醇导致的胃坏死（细胞保护作用）
重量120～150克的雌性（R4-Wistar）白鼠每只都禁食24小时。按其愿望给水。试验的化合物口服给药，给药是在接每100克体重口服0.5毫升的1毫升浓盐酸和50毫升无水乙醇的混合物后的30分钟进行。一小时后用过量的乙醚杀死白鼠。取出胃部并且沿胃大弯切开。清洗后确定胃净重，计算得到的胃净重与没有处理过作为对照的白鼠的胃净重之间的差别，以确定胃水肿的程度。将胃干燥后观察胃损害的情况。以毫米计量损害的长度（Derelanko    and    Long，Proc.Soc.Exp.Med    166394    1981）并得出每个胃的平均损害长度。相对于对照试验以百分率表示细胞保护的程度。由学生试验完成试验结果的统计值。得到下述结果。
试验化合物    胃水肿抑制    出血性伤害
半有效量（mg/Kg口服）    半有效量（mg/Kg口服）
A    40.0    50.0
A＝N｛2-[3-苯甲酰基-2-吡啶基）-硫]-乙基｝-N′-氰基-硫-甲基-异硫脲
为治疗目的化学式（Ⅰ）表示的活性化合物可以构成配方。因此，本发明也涉及含有至少一种化学式（Ⅰ）的化合物与药物载体和/或赋形剂组成的组合物。便于完成治疗目的并适合于肠外给药或胃肠道给药的载体以及其他添加剂都可以使用。作为载体可使用固态或液态的物质，如，水，白明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬酯酸，滑石粉，植物油，如花生油，橄榄油等。化合物能够按常规的药剂配制，例如固体制剂，球和角形凡剂，糖衣片，即硬明胶片剂，或者液体制剂，如可注射的油性或水性溶液，或悬浊液。固体载体的量可在很宽的范围内改变，但最好是在25毫克到1克之间。组合剂可选择性地含有常规的药物添加剂，如，防腐剂，湿润剂，调节渗透压的盐类，缓冲剂，生味物质。
根据本发明的组合物是用医药工业的常规技术制备，即，在固体配方的情况下使用组份过筛、混合、制粒和压紧的方法。配方制剂也可接受另外的处理，例如灭菌消毒处理。
根据化学文摘，化学式（Ⅰ）表示的化合物依照作为基本区别的关能团称为取代甲酮类，甲醇类或酸性酰胺类化合物。在下述实例中为了简便，由于在所有的化合物中都有吡啶环，仍然称之为吡啶衍生物，但是相应的按化学文摘的名称也表示出来。
现在用下述实例详细地说明本发明，但实例是用来说明发明而决不构成对发明的限制。
实例1.
2-[（2-氨乙基）-硫]-3-（α-羟苯甲基）-吡啶·2HCl，
2-[（2-氨乙基）-硫]-α-苯基-3-吡啶-甲醇·2HCl，
将31.5克（0.0107摩尔）2-[（2-氨乙基）-硫]-3-苯甲酰基）-吡啶的盐酸盐溶解在150毫升的50%的乙醇水溶液中，用氢氧化钠水溶液将混合液的PH值调节到10，在搅拌条件下加入3.96克（0.105摩尔）的四氢硼酸钠，注意反应混合物内部的温度应当为35℃～40℃。继续搅拌反应混合物1.5小时，然后用250毫升的水稀释。过滤出结晶物质沉淀，并用异丙醇将其再结晶。最后得到20.2克（63.0%）的2-[（2-氨乙基）-硫]-3-（α-羟苯甲基）-吡啶，熔点为118℃～120℃。
在异丙醇中，将8.0克上述产品用盐酸转变成相应的酸加成盐。从异丙醇再结晶出来后，得到8.45克（82.5%）的2-[（2-氨乙基）-硫]-3-（α-羟苯甲基）-吡啶·2HCl，其熔点为173℃～175℃。
分析：C14H6N2OS·2HCl（333.30）
计算：C%＝50.46，H%＝5.44，N%＝8.41，S%＝9.62，
实验发现：C%＝50.30，H%＝5.40，N%＝8.34，S%＝9.35，
红外光谱（KBr）3360，3300 cm-1-NH2
3400-2100 cm-1-OH
1590，790，765 cm-1-Ar
核磁共振谱
（CDCl3+DMSOd6）
2.9ppm t -S-CH2-
3.3ppm m CH2-
6.1ppm s HO
Figure 85107279_IMG33
7.0-8.0ppm    m    吡啶4，5-H和苯环
8.4ppm    2xd    吡啶6-H
实例2
2-｛[2-（N，N-二甲氨基）-乙基]-硫｝-3-（α-羟苯甲基）-吡啶，
2-｛[2-（N，N-二甲氨基）-乙基]-硫｝-α-苯基-3-吡啶甲醇，
将13.2克（0.05摩尔）的2-[（2-氨乙基）-硫]-3-（α-羟苯甲基）-吡啶，11.3毫升的85%甲酸和9.4克35%的甲醛水溶液沸腾20个小时，立即向溶液中加入4.3毫升的浓盐酸，然后蒸发溶液。蒸发残留物溶解在水中，用10%的氢氧化钠水溶液将溶液的PH值调到12，搅拌混合液几小时。然后加乙酸乙酯，振荡，以后除去溶剂，将残存物用25毫升乙腈结晶。得到11.22克（79.2%）的2-｛[2-（N，N-二甲氨基）-乙基]-硫｝-3-（α-羟苯甲基）-吡啶，其熔点为88～89℃。
分析：C16H15N2OS（283.37）
计算：N%＝9.89，S%＝11.33
实验发现：N%＝9.93，S%＝10.90
红外光谱（KBr）3300-22000 cm-1-OH
2780 cm-1-N-CH3
1592，797，750，709 cm-1-Ar
核磁共振谱（CDCl3）
2.2ppm s -N-CH3
2.5ppm t -S-CH2-
3.2ppm t -N-CH2-
4.7ppm    Xb    -O-H
6.1ppm s HO H
6.8-7.7ppm    m    苯环+吡啶4，5-H
8.3ppm    2xd    吡啶6-H
实例3
2-[（2-氨乙基）-硫]-吡啶-3-羧酸酰胺
2-[（2-氨乙基）-硫]-3-吡啶-羧酸酰胺
将8.4克的（0.13摩尔）85%的氢氧化钾溶液与50毫升乙醇的混合溶液在30分钟内，加到7.83克（0.05摩尔）2-氯-烟酸酰胺和8.51克（0.075摩尔）2-氨基乙硫醇的盐酸盐在100毫升乙醇的热溶液中。将反应混合物沸腾30分钟，过滤除去无机盐蒸发溶液。将结晶粗产品在乙醇中再结晶。得到6.33克（64.2%）的2-[（2-氨乙基）-硫]-吡啶-3-羧酸酰胺，其熔点为131～133℃。
分析：C8H11ON3S（197.25）
计算：C%＝48.71，H%＝5.62，N%＝21.30，S%＝16.25，
实验：C%＝48.84，H%＝5.41，N%＝21.36，S%＝16.02，
红外光谱（KBr）3370，3180 cm-1-NH2
1640 cm-1
Figure 85107279_IMG35
＝O
1620 cm-1酰胺-NH2
1572，1730 cm-1-Ar
核磁共振谱（DMSOd6）
2.1ppm Xs -NH2
2.8ppm m -S-CH2
3.2ppm m -N-CH2
7.2ppm    q    吡啶5-H
7.8ppm    2xd    吡啶4-H
8.6ppm    2xd    吡啶6-H
实例4
α，2｛二-[（2-氨乙基）-硫]｝-3-苯甲基-吡啶·2HCl
α，2｛二-[（2-氨乙基）-硫]｝-3-苯甲基-吡啶·2HCl
5.2克（0.02摩尔）2-[（2-氨乙基）-硫]-3-（α-羟苯甲基）-吡啶，1.13克（0.02摩尔）2-氨基乙硫醇盐酸盐和4.0毫升（4.72克，0.048摩尔）的浓盐酸的混合物沸腾三小时，在冷却时得到的黄色油状物用异丙醇粉化。过滤出沉淀的结晶，并使之在丙酮和水的混合物中再结晶。得到7.15克（72.6%）α，2｛二-[（2-氨乙基）-硫]｝-3-苯甲基-吡啶·2HCl，其熔点为259～261℃。
分析：C16H23N3S2Cl2（392.40）
计算：C%＝48.97，H%＝5.90，N%＝10.71，S%＝16.34，Cl%＝18.07，
实验：C%＝48.71，H%＝5.72，N%＝10.48，S%＝15.93，Cl%＝17.97，
红外光谱（KBr）3300-2300 cm-1
Figure 85107279_IMG36
1275 cm-1-S-CH2-
1587，788，749，693 cm-1-Ar
核磁共振谱（DMSOd6）
2.8～3.6ppm m -S-CH2-和
Figure 85107279_IMG37
CH2
5.7ppm s -S
7.6ppm    m    苯环+吡啶5-H
8.2ppm    2xd    吡啶4-H
8.7ppm    2xd    吡啶6-H
实例5
N-｛2-[（3-苯甲酰基-2-吡啶基）-硫]乙基｝-N1-氰-硫-甲基-异硫脲
将4.42克（0.015摩尔）2-[（2-氨乙基）-硫]-3-苯甲酰基-吡啶·HCl悬浮在10毫升水中，加入碳酸钠使碱离析出来，将在7.5毫升乙醇中的2.35克（0.015摩尔，9.35%）氰亚氨基二硫代碳酸二甲酯溶液加到上述混合物中，然后将反应混合物沸腾一小时。冷却后过滤出晶体沉淀，在乙腈中再结晶，得到4.05克（75.7%）N-｛2-[（3-苯甲酰基-2-吡啶基）-硫]-乙基｝-N1-氰-硫-甲基-异硫脲，其熔点为180℃～181℃。
分析：C17H16N4OS2（356.46）
计算：C%＝57.28，H%＝4.52，N%＝15.72，S%＝17.99，
实验：C%＝57.32，H%＝4.32，N%＝15.87，S%＝17.55，
红外光谱（KBr）3270 cm-1
Figure 85107279_IMG39
1633 cm-1
Figure 85107279_IMG40
＝O
1540 cm-1
Figure 85107279_IMG41
＝N-
1593，782，753，708 cm-1-Ar
核磁共振谱（DMSOd6）
2.5ppm s -S-CH3
3.4ppm m -S-CH2和 CH2-
7.2ppm    2xd    吡啶5-H
7.5ppm    m    苯环
7.7ppm    2xd    吡啶4-H
8.4ppm    Xb    -NH
8.6ppm    2xd    吡啶6-H
实例6
N′-｛2-[（3-苯甲酰基-2-吡啶基）-硫]-乙基｝-N-氰-N″-甲基-胍
将6.63克（0.051摩尔）N-氰-N，S-二甲基-异硫脲溶解在100毫升热乙醇中，再滴加5.83克（0.051摩尔）2-氨基乙硫醇的盐酸盐在20毫升水中的溶液，接着再滴加4.11克（0.103摩尔）氢氧化钠在16毫升水中的溶液，再将反应混合物沸腾一小时。以后再加入11.18克（0.051摩尔）3-苯甲酰基-2-氯-吡啶在10毫升乙醇中的溶液，混合物沸腾30小时。蒸发以后的残留物溶解在二氯甲烷中，然后用水萃取。将二氯甲烷相蒸发，残留物用异丙醇粉化，过滤，干燥，从异丙醇中重结晶。得到9.3克（53.3%）N′-｛2-[（3-苯甲酰基-2-吡啶基）-硫]-乙基｝-N-氰-N″-甲基-胍，熔点132～133℃。
分析：C17H17N5OS（339.42）
计算：C%＝60.16，H%＝5.05，N%＝20.63，S%＝9.45，
实验：C%＝60.17，H%＝4.92，N%＝20.76，S%＝9.37，
红外光谱（KBr）3270 cm-1
Figure 85107279_IMG43
2170 cm-1
Figure 85107279_IMG44
＝N
1654 cm-1
Figure 85107279_IMG45
＝O
788，750，708 cm-1-Ar
核磁共振谱（CDCl3）
2.8ppm d→s
Figure 85107279_IMG46
3.3ppm m -S-CH2和
Figure 85107279_IMG47
CH2
6.6ppm Xm
Figure 85107279_IMG48
7.1ppm    q    吡啶5-H
7.5ppm    m    吡啶和吡啶4-H
8.5ppm    2xd    吡啶6-H
实例7
苯基-2-｛[2-（5-亚氨基-1，2-二氢-1，2，4-三唑-3-基）-氨基-乙基]-硫｝-吡啶-3-基-甲酮
2｛[2-（5-亚氨基-1，2-二氢-1，2，4-三唑-3-基）-氨基-乙基]-硫｝-3-吡啶基-苯基-甲酮
5.5克（0.015摩尔）N-｛2-[（3-苯甲酰基-2-吡啶基）-硫]-乙基｝-N′-氰-硫-甲基-异硫脲和16毫升水合肼（16.48克，0.33摩尔）沸腾一小时。在真空中蒸发反应混合物，残留物从含水二甲基甲酰胺中再结晶出来，得到2.8克（54.8%）苯基-2-｛[2-（5-亚氨基-1，2-二氢-1，2，4-三唑-3-基）-氨基-乙基]-硫｝-吡啶-3-基-甲酮其熔点230到232℃。
分析：C16H16N6OS（340.40）
计算：C%＝56.45，H%＝4.74，N%＝24.69，O%＝4.70
S%＝9.62，
实验：C%＝56.38，H%＝4.59，N%＝24.65，O%＝4.82
S%＝9.84，
红外光谱（KBr）3420，3320，3230，3110 cm-1
Figure 85107279_IMG49
1640 cm-1
Figure 85107279_IMG50
＝O
1570 cm-1
Figure 85107279_IMG51
＝N-
1602，804，751，692 cm-1-Ar
核磁共振谱（CDCl3）
3.3ppm b -S-CH-和
Figure 85107279_IMG52
CH2-
5.0-5.5ppm Xb
6.1ppm Xs -NH2
6.9-7.3ppm    m    苯环和吡啶4，5-H
8.3ppm    2xd    吡啶6-H
实例8
3-苯甲酰基-2-[（2-羟乙基）-硫]-吡啶·HCl
｛2-[（2-羟乙基）-硫]-3-吡啶基｝-苯基-甲酮·HCl
将10.88克（0.05摩尔）3-苯甲酰基-2-氯代吡啶和3.84克（0.055摩尔）2-巯基-乙醇溶解到30毫升乙醇中。再向溶液中加入2.2克（0.055摩尔）氢氧化钠在30毫升乙醇中的溶液，然后沸腾反应混合物2.5时，再向混合物中加入0.78克（0.01摩尔）的2-巯基-乙醇之后，再沸腾1.5小时。过滤除掉无机盐，蒸发溶液，残留物溶解在水中并且用1，2-二氯乙烷萃取。有机相用2n氢氧化钠水溶液洗涤后，再用水洗涤;蒸发后用盐酸于乙酸乙酯中将其转变成盐酸盐的形式。得到的3-甲酰基-2-[（2-羟乙基）-硫]-吡啶·HCl的熔点为126～127℃。
分析：C14H13NO2S·HCl（295.78）
计算：C%＝56.85，N%＝4.74，S%＝10.84，Cl%＝11.99
实验：C%＝56.68，N%＝4.68，S%＝10.53，Cl%＝11.63
红外光谱（KBr）3360 cm-1-OH
3100-2100 cm-1
Figure 85107279_IMG54
1600 cm-1C＝O
1600，800，758，710 cm-1-Ar
核磁共振谱（CDCl3）
3.6ppm t -S-CH2-
3.9ppm t -O-CH2-
7.4-7.8ppm    m    苯环和吡啶5-H
8.0ppm    2xd    吡啶4-H
8.8ppm    2xd    吡啶6-H
9.5ppm Xs -OH和
Figure 85107279_IMG55
实例9
2-[（2-氨乙基）-硫]-4-（2，5-二甲基-α-羟苯甲基）-6-丙基-吡啶·HCl
2-[（2-氨乙基）-硫]-α-（2，5-二甲苯基）-6-丙基-4-吡啶-甲醇·HCl
将28.78克（0.10摩尔）4-（2，5-二甲基苯甲酰基）-2-氯-6-丙基-吡啶和17.04克（0.15摩尔）盐酸2-氨基乙硫醇溶解在200毫升乙醇中，加热;并且向其中滴加19.8克（0.3摩尔）85%的氢氧化钾在100毫升乙醇中的溶液。悬浮液沸腾5.5小时，然后用500毫升水稀释。在PH值为1时溶液用异丙醚萃取，在PH值为12时用乙酸乙酯萃取。后面一个萃取液用水洗涤并蒸发。残留物溶于60毫升75%乙醇水溶液中，伴随搅拌向溶液中加入1.3克（0.035摩尔）四氢硼酸钠，注意，溶液内的温度应保持在38℃～42℃之间。再搅拌混合物2.5小时以后用150毫升水稀释，用乙醚萃取，从以硷形式存在的乙醚溶液中，用盐酸经干燥后制备出相应的盐酸盐。盐形式的产物过滤分离，并且在水中重结晶。得到的2-[（2-氨乙基）-硫]-4-（2，5-二甲基-α-羟苯甲基）-6-丙基-吡啶·HCl的熔点为69～70℃。
分析：C19H26N2OS·HCl（366.95）
计算：S%＝8.74，Cl%＝9.66
实验：S%＝8.90，Cl%＝9.35
红外光谱（KBr）3650-2200 cm-1-OH和
Figure 85107279_IMG56
1632 cm-1-NH2
1050 cm-1
Figure 85107279_IMG57
1585，875，803，750 cm-1-Ar
核磁共振谱（CDCl    DMSOd）
0.9ppm t -CH3
1.7ppm q -CH2-CH2-CH3
2.3ppm s Ar-CH3
2.6ppm t Ar-CH2-CH2-
3.4ppm b -S-CH2-CH2-N
5.8ppm    s    CH-OH
6.8-7.1ppm    m    Ar    H
实例10
2-[（2-氨乙基）-硫]-吡啶-3-羧酸·HCl
2-[（2-氨乙基）-硫]-烟酸·HCl
将12.5克盐酸2-氨基乙硫醇和15.76克2-氯代烟酸溶解于100毫升乙醇中，并使溶液沸腾。将8.8克固体氢氧化钠溶于12毫升水中，然后在半小时中将其滴加进沸腾的溶液中，二小时后将热液体过滤除去沉淀的盐。然后冷却，并静置，再过滤沉淀。蒸发溶液，将残留物溶于水中，并用2n盐水溶液酸化。沉淀出的未反应的2-氯代-烟酸用过滤法除去，蒸发酸性水介质母液。残留物在50%乙醇水溶液中重结晶，然后再在甲醇溶液中重结晶，制得3.27克2-[（2-氨乙基）-硫]-烟酸的盐酸加成盐，其熔点为240～243℃。
分析：C9H11ClN2O2S（234.72）
计算：C%＝40.93    H%＝4.72
实验：C%＝41.20    H%＝5.01
红外光谱（KBr）3300-2100 cm-1OH NH+ 3
1704 cm-1C＝O
1590，760，702 cm-1Ar
核磁共振谱（CDCl3+DMSOd6）
3.2ppm m S-CH2和
Figure 85107279_IMG58
CH2
7.2，8.2，8.5ppm    d    吡啶环H-S

Claims (13)

1、一种组合物，它含有至少一种作为有效成份的有效量的化学式(Ⅰ)表示的化合物或其酸加成盐，和至少一种药用载体和/或稀释剂，
Figure 85107279_IMG2
其中，R表示氢或含有1～4个碳原子的烷基。
Y表示氧或硫，并且如果Y表示硫，则Z表示被一个或多个卤素和/或含有1～4个碳原子的烷基选择性地取代了的苯基，
B表示原子团-CH2-CH2-N(R1，R2)，其中R1、R2各自为氢，有1～4个碳原子的烷基，或烷基部分有1～4个碳原子的烷苯基，
A表示氢，或者当Y表示氧原子时，
A和B共同表示单键或各自代表氢，
Z表示被一个或多个卤原子和/或含有1～4个碳原子的烷基选择性地取代了的苯基，氢氧基或氨基；但有下述先决条件，当A和B各自代表氢时，Z不为氢氧根或氨基，
D表示-N(R3，R4)或-NH-E，OH或卤素，其中，R3和R4各自表示氢，含有1～4个碳原子的烷基，或烷基部含有1～4个碳原子的烷苯基，或基团 ，其中R的定义如上文，
E代表化学式(a)，(b)，(c)表示的基团
并且，取代基Y-B是连到苯环的3-或4-位上，
Figure 85107279_IMG5
并且有下述先决条件，如果Y表示氢且A和B共同代表单键，D不为-N(R3，R4)集团。
2、制备化学式（Ⅰ）代表的吡啶衍生物及酸加成盐的工艺方法，
Figure 85107279_IMG6
其中，
R表示氢或含有1～4个碳原子的烷基，
Y表示氧或硫，且如果Y表示硫原子，则
Z表示被一个或多个囟原子和/或含有1～4个碳原子的烷基取代了的苯基，
B表示原子团-CH2-CH2-N（R1，R2），其中R1和R2各自表示氢，含有1～4个碳原子的烷基，或烷基部有1～4个碳原子的烷苯基，
A表示氢，或者，如果Y代表氧原子，
A和B共同表示单键或各自表示氢，
Z表示被一个或多个囟原子和/或含有1～4个碳原子的烷基选择性地取代的苯基，氢氧根或氨基;且有下述先决条件，如果A和B各自代表氢时，Z不为氢氧根或氨基，
D表示基团-N（R3，R4）或-NH-E，氢氧根或囟素，且其中，R3和R4各自表示氢，含1～4个碳原子的烷基，或烷基部有1～4个碳原子的烷苯基，或基团
Figure 85107279_IMG7
，其中R的定义如上文，
E表示由化学式（a），（b），或（c）表示的基团，
Figure 85107279_IMG8
并且，取代基Y-B是连到苯环的3-或4-位上，
Figure 85107279_IMG9
并且有下述先决条件，如果Y为氢并且A和B共同代表一单键，则D不得为-N（R3，R4）原子团;
该方法包括：
（a）制备化学式（ⅠA）表示的化合物，
其中R，Z和D如前文定义，
（a1）化学式（Ⅱ）表示的2-囟代吡啶衍生物，
Figure 85107279_IMG11
其中R和Z如前文定义，Z表示囟素，
与化学式（Ⅲ）表示的硫醇衍生物或与它的酸加盐反应;
其中D的定义如上文;
（a2）化学式（Ⅳ）表示的吡啶-2-硫酮，
其中Z和R定义如上文，与化学式（Ⅴ）代表的2-囟代乙烷衍生物或其酸加成盐反应，
其中D的定义如上文，且X表示囟素，
如果需要，可以选择性地在它的酸加成盐离解后或者分离以后，还原化学式（ⅠA）所表示的化合物，在化学式（ⅠA）中，Z表示被一个或多个囟原子和/或含有1～4个碳原子的烷基取代的苯基，R和D定义如上文;
（b）制备化学式（ⅠB′）所表示的化合物，
Figure 85107279_IMG13
其中，
Z1表示被一个或多个囟原子和/或含有1～4个碳原子取代的苯基，
D1表示基团-N（R3，R4），其中R3和R4定义如上文，是依靠还原化学式（ⅠA′）所表示的化合物，
其中R，Z1和D1如前文定义，
（c）制备化学式（ⅠC）所表示的化合物
Figure 85107279_IMG15
其中，Z1，R，D，R1和R2的定义如上文所述，
用化学式（ⅠB）表示的化合物，
Figure 85107279_IMG16
其中R，D和Z的定义如上文，与化学式（Ⅵ）表示的化合物或与它的酸加成盐反应，式（Ⅵ）中R1和R2的定义如上文，
Figure 85107279_IMG17
如果需要，得到的R，A，Y，B，Z，R1，R2，R3，R4和E如前文定义的化学式所表示的化合物中，基团D可以转变成前文对D定义的范围内的其他形式的基团，
如果需要，得到的化学式（Ⅰ）表示的化合物可以转化成它的酸加成盐，或使其从它的酸加成盐中离解出来。
3、权利要求2所述的工艺方法，该方法的变异方法a1）中，反应是在某种溶剂中，在有酸束缚剂存在的条件下进行。
4、权利要求3所述的工艺方法，其中，使用低级醇作为溶剂，使用碱金属的氢氧化物作为酸束缚剂。
5、权利要求2所述的工艺方法，该方法的变异方法a1）中，反应是在浓盐酸水溶液中，在反应混合物的沸腾温度下进行。
6、权利要求2所述的工艺方法，该方法的变异方法a2）中，反应是在某种低级醇中在碱金属的氢氧化物存在的条件下进行。
7、权利要求2所述的工艺方法，该方法的变异方法a2）或b）中，化学式（ⅠA）或（ⅠA′）分别表示的化合物的还原反应是依靠络合金属氢化物完成，式中Z表示一个或多个囟原子和/或含1～4个碳原子的烷基取代了的苯基且其他取代基如权利要求3中所述。
8、权利要求7所述的工艺方法，其中作为络合金属氢化物使用的是四氢硼酸钠。
9、权利要求2所述的工艺方法，其中化学式（Ⅰ）表示的化合物，式中D表示NH2，R，Y，B和Z如权利要求2所定义，是用甲酸和甲醛的混合水溶液进行甲基化以制备化学式（Ⅰ）中D表示基团-N（R3，R4），R3和R4都为甲基，R，Y，A，B和Z如上文所述的化合物。
10、权利要求2所述的工艺方法，其中用D表示-NH2，R，Y，A，B和Z如权利要求2所述的化学式（Ⅰ）表示的化合物与氰亚氨基-二硫代碳酸二甲酯反应以制备相应的化学式（Ⅰ）中，D表示-NH-E，E为说明书中基团（a），R，Y，B，和Z如权利要求2所述的化合物。
11、权利要求2所述的工艺方法，其中用化学式（Ⅰ）中D为-NH-E，E为说明书中基团（a）表示的化合物与甲基氨反应以制备相应的化学式（1）中，D表示基团-NH-E，E为说明书中基团（b）而R，S，Y，B，和Z如权利要求2中定义所表示的化合物。
12、权利要求2所述的工艺方法，其中，用化学式（Ⅰ）中，D表示-NH-E，E为说明书中基团（a）所表示的化合物与水合肼反应以制备相应的化学式（Ⅰ）中，D表示基团-NH-E，E为说明书中基团（c），且R，Y，B和Z如权利要求2中定义所表示的化合物。
13、制备药剂组合物的方法，该方法包括，将至少一种化学式（Ⅰ）所表示的化合物或其药物上适用的酸加成盐与至少一种通用的药物载体和/或稀释剂相混合。
CN198585107279A 1984-10-05 1985-09-30 吡啶衍生物的制备方法及其组合物 Pending CN85107279A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU3777/84 1984-10-05
HU843777A HU194830B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for the production of derivatives of piridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN85107279A true CN85107279A (zh) 1986-09-17

Family

ID=10965443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN198585107279A Pending CN85107279A (zh) 1984-10-05 1985-09-30 吡啶衍生物的制备方法及其组合物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4624959A (zh)
EP (1) EP0177054B1 (zh)
JP (1) JPS6191173A (zh)
KR (1) KR860003225A (zh)
CN (1) CN85107279A (zh)
AT (1) ATE40687T1 (zh)
AU (1) AU580096B2 (zh)
DD (1) DD238230A5 (zh)
DE (1) DE3568164D1 (zh)
DK (1) DK455185A (zh)
ES (3) ES8705391A1 (zh)
FI (1) FI853868L (zh)
GR (1) GR852408B (zh)
HU (1) HU194830B (zh)
IL (1) IL76578A (zh)
IN (1) IN162569B (zh)
NO (1) NO853937L (zh)
PH (1) PH21375A (zh)
PL (1) PL147097B1 (zh)
PT (1) PT81257B (zh)
YU (1) YU158285A (zh)
ZA (1) ZA857677B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59201461A (ja) * 1983-04-28 1984-11-15 Toshiba Corp 読み出し専用半導体記憶装置およびその製造方法
HU192875B (en) * 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
US5028716A (en) * 1989-01-30 1991-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives
CA2286862A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 David Mendel Combinatorial libraries of peptidomimetic aminothioether acids
AR029289A1 (es) 2000-07-05 2003-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
US4000285A (en) * 1975-04-03 1976-12-28 Smithkline Corporation 2,3-bis-(3-acyl-2-thioureido)-pyridines
US4260620A (en) * 1979-10-26 1981-04-07 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarboxylic acids
JPS5798262A (en) * 1980-12-10 1982-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivative
US4563895A (en) * 1984-08-20 1986-01-14 Aluminum Company Of America Apparatus and method for ultrasonic detection of inclusions in molten metals

Also Published As

Publication number Publication date
GR852408B (zh) 1986-02-04
EP0177054B1 (de) 1989-02-08
PL255642A1 (en) 1987-10-05
ES554310A0 (es) 1987-07-01
ES8706637A1 (es) 1987-07-01
YU158285A (en) 1988-04-30
US4624959A (en) 1986-11-25
KR860003225A (ko) 1986-05-21
HU194830B (en) 1988-03-28
AU4833085A (en) 1986-04-10
IL76578A (en) 1989-03-31
ES8705391A1 (es) 1987-05-01
NO853937L (no) 1986-04-07
PL147097B1 (en) 1989-04-29
HUT38908A (en) 1986-07-28
ES554311A0 (es) 1987-07-01
EP0177054A1 (de) 1986-04-09
DE3568164D1 (en) 1989-03-16
PH21375A (en) 1987-10-15
FI853868A0 (fi) 1985-10-04
ES8706636A1 (es) 1987-07-01
DK455185A (da) 1986-04-06
ZA857677B (en) 1986-06-25
PT81257B (en) 1987-03-23
AU580096B2 (en) 1988-12-22
ATE40687T1 (de) 1989-02-15
ES547603A0 (es) 1987-05-01
JPS6191173A (ja) 1986-05-09
DD238230A5 (de) 1986-08-13
PT81257A (en) 1985-11-01
IN162569B (zh) 1988-06-11
FI853868L (fi) 1986-04-06
DK455185D0 (da) 1985-10-04
IL76578A0 (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1052227C (zh) 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1146415C (zh) 取代的3,5-二苯基-1,2,4-三唑及其作为药用金属螯合剂的用途
CN1051074C (zh) 异噁唑－4－羧酰胺及羟基亚烷基氰基乙酰胺用于制备药物的用途
CN1083431C (zh) 新的杂环化合物
CN1094490C (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN101031548A (zh) N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n'－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的盐及其制备
CN87102873A (zh) 苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法
CN1212690A (zh) 新的由1－(哌嗪－1－基)－芳基－(氧基/氨基)－羰基/－4－芳基－哌啶衍生的作为选择性5－HT1Dβ受体拮抗剂的哌啶类化合物
CN1675193A (zh) 1－甲基－2－(4－脒基苯基氨甲基)－苯并咪唑－5－基－羧酸－(n－2－吡啶基－n－2－羟基羰基乙基－酰胺的新颖前药，其制法及其作为药物制剂的用途
CN1798744A (zh) 作为nmda/nr2b拮抗剂的3－氟－哌啶化合物
EP0045980A1 (fr) Composés utiles notamment pour la préparation d'aminopipéridines ayant des propriétés anorexigènes
CN1017245B (zh) 咪唑啉酮化合物的制备方法
CN100349872C (zh) 制备胺衍生物的方法
CN1023219C (zh) 取代的咪唑衍生物的制备方法
CN85107279A (zh) 吡啶衍生物的制备方法及其组合物
CN1067985C (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN1023014C (zh) 麦角灵衍生物的制备方法
CN1278789A (zh) 作为磷脂酶抑制剂的9,10－二氢－9,10－桥亚乙基蒽衍生物
CN1126738C (zh) 苯甲酰胺衍生物及含有它们的药物
CN1030700A (zh) 一种药物组合物的制法
CN87104641A (zh) 4-(芳酰氨基)哌啶丁酰氨衍生物
CN1121403C (zh) 喹喔啉二酮
CN85107284A (zh) 制备2-吡啶硫醇类衍生物和含有它们的药物配方的方法
CN1144784C (zh) 二苯基烷基-四氢吡啶类化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN87100363A (zh) 2-苯并咪唑基烷硫基(或亚硫酰基或磺酰剂)衍生物，其制备方法和药物应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication