Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydyny o wlasciwosciach przeciwwrzodowych, przeciwbólowych i hamuja¬ cych skupianie sie trombocytów, uzytecznych jako skladniki kompozycji farmaceutycznych lub jako zwiazki posrednie do wytwarzania innych aktyw¬ nych pochodnych pirydyny.Nowe pochodne pirydyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1 i ewen¬ tualnie moga miec postac kwasowych soli addy¬ cyjnych, w którym to wzorze 1 R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawio¬ na jednym lub wieksza liczba takich podstawni¬ ków, jak atom chlorowca i/lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub ami¬ nowa, D oznacza grupe o wzorze —NH—E—, w którym E oznacza grupe o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4, grupe hydroksylowa lub atom chlorowca.Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 sa aktywne farmaceutycznie, a takze moga sluzyc jako zwiazki posrednie do wytwarzania innych aktywnych po¬ chodnych pirydyny, np. ujawnionych w wegierskim zgloszeniu patentowym 3775/84.Ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie kompozycje farmaceutyczne zawierajace co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwasem w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym i/lub rozczynnikiem. 10 W powyzszych wzorach przy definiowaniu R i Z, okreslenie grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy, n-butylowy, izobutylowy, IIrz.-butylowy lub Illrz.-butylowy, X jako atom chlorowca ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzyst¬ nie bloru lub bromu.Strukturalnie pokrewne zwiazki zostaly opisane w japonskim zgloszeniu patentowym 55-2920, opu¬ blikowanym pod Nr 56-100765. Wiekszosc z nich za¬ wiera w polozeniu -2 boczny lancuch alkilowy lub dialkiloaminoalkoksylowy. Zgodnie z tym japon¬ skim zgloszeniem patentowym %yiazki te posiadaja 15 aktywnosc przeciwapomorfinowa, rozluzniajaca na¬ piecie miesni, zwiekszajaca przeplyw krwi przez mózg oraz posiadaja wlasciwosci uspokajajace, nie podano jednak zadnych liczbowych danych farma¬ kologicznych. Nie ma zatem zadnego ujawniania, które sugerowaloby, ze opisane zwiazki imaja wlas¬ ciwosci przeciwwrzódowe, przeciwbólowe lub ha¬ mujace skupianie sie trombocytów, lub tez, ze moga byc stosowane jako zwiazki przejsciowe do otrzymywania innych, farmaceutycznie aktywnych 25 zwiazków.Pochodne pirydyno-2-tiolu opisano w japonskim opisie patentowym Nr 175108. Niektóre z tych zwiazków, strukturalnie znacznie rózniace sie od zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku, moga byc stosowane przy fagocytozie leukocy- 20 30 147 097147 097 tów i makrofagów i do leczenia goscca postepuja¬ cego.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych-^pir^yny o wzorze 1 i ich soli, w którym to wzorze R, Z, D i E maja wyzej podane 5 znaczenie, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub atom siarki, linia przerywana oznacza ewentualne po¬ dwójne "wiazanie, a R i Z maja wyzej podane zna¬ czenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze Q—CH2— 10 —CH2—D, w którym Q oznacza atom chlorowca lub grupe HS—, a D ma wyzej podane znaczenie, lub z kwasowa' sola addycyjna tego zwiazku i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ ksztalca sie w sól lub uwalnia sie zwiazek o wzo- 15 rze 1 z jego soli. ¦ Reakcje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze Q—CH2—CH2—D, w których podstawniki maja znaczenia podane poprzednio, prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie w obecnosci czynnika 20 wiazacego kwas. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie nizsze alkohole o 1—4 atomach wegla, wode lub ich mieszaniny. Korzystnymi czynnikami wiazacymi kwas sa wodorotlenki metali alkalicz¬ nych, weglany, alkoholany lub zasady organiczne, 25 takie jak: trietyloaimina lub czwartorzedowe zwiaz¬ ki amoniowe. Temperatury reakcji moga sie zmie¬ niac w szerokim zakresie, zaleznie od zastosowane¬ go rozpuszczalnika i ewentualnych reakcji ubocz¬ nych. Korzystne jest jednakze prowadzenie reak- 3.° cji w temperaturze 250C—80°C celem uzyskania wlasciwej szybkosci reakcji. Wlasciwy dobór roz¬ puszczalnika moze umozliwic odsaczenie soli nie¬ organicznych po zakonczeniu reakcji.Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, krysta- 35 liczne produkty mozna oczyscic przez krystaliza¬ cje, natomiast produkty, które nie krystalizuja w formie zasady moga zostac wyodrebnione z ich wodnych roztworów przez ekstrakcje za pomoca niemieszajacych sie z woda rozpuszczalników, ta- 40 kich jak chlorowcowane weglowodory, etery lub octan etylu i nastepnie przez odparowanie fazy or¬ ganicznej. Ewentualnie, prdukt reakcji moze byc dalej oczyszczany za pomoca destylacji prózniowej.Zwiazki trudno krystalizujace w formie zasady mo- 45 ga zostac przeprowadzone w latwo krystalizujace sole addycyjne j(Pfcwasami, korzystnie chlorowo¬ dorki.Reakcje zwiazków o wzorach 5 i Q~CH2—CH2— —^D, w którym Q oznacza grupe tiolowa HS—, 50 mozna prowadzic równiez w srodowisku kwasnym.W tym przypadku reagenty korzystnie poddaje sie reakcji w stezonym roztworze kwasu solne¬ go, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik odparo- 55 wuje sie, a uzyskany produkt na ogól krystalizuje sie z rozpuszczalnika i, ewentualnie oczyszcza przez krystalizacje.Zwiazki o wzorze 5 stosowane jako substraty sa czesciowo znane, niektóre z nich opisane sa w 60 europejskim zgloszeniu patentowym Nr 80010027, opublikowanym pod Nr 0032516, lub tez moga byc . one latwo otrzymane za pomoca znanych reakcji chemicznych {Org. Synth. Coli. Vol. 4, 88 (1968), Wolfenstein i Hartwich, Ber. 48, 2034 (1915)]. 65 Zwiazki o wzorze Q—CH2—CHr-D, w którym Q i D maja wyzej podane znaczenie, sa znane i dostepne w handlu, albo moga byc latwo otrzy¬ mane z takich substancji.Zwiazki o wzorze 1 mozna' przeksztalcic w od¬ powiednie sole addycyjne z kwasami przez reakcje z odpowiednimi kwasami.Wytwarzanie soli mozna prowadzic, przykladowo w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol alifatyczny C o 1—6 atomach wegla przez rozpuszczenie zwiazku o wzorze 1 w roz¬ puszczalniku i dodawanie do otrzymanego w ten sposób roztworu wybranego kwasu lufo jego roz¬ tworu w tym samym rozpuszczalniku, az do od¬ czynu kwasnego. W ten sposób wytworzona sól mozna usunac z mieszaniny reakcyjnej, np. przez odsaczenie.Nowe zwiazki badano na aktywnosc przeciw- wrzodowa w sposób nastepujacy: Martwica zoladkowa indukowana zakwaszonym etanolem (dzialanie cytoochronne). Samice szczu¬ rów RG-Wister o wadze 120—150 g glodzone przez 24 godziny. Wode podawano do woli. Badane zwiazki podawano doustnie, na 30 minut przed doustnym podaniem mieszaniny 1 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml absolutnego etanolu w dawkach 0,5 ml/100 g wagi ciala. Godzine pózniej zwierzeta uspiono eterem. Zoladki usunieto i otwar¬ to wzdluz glównej krzywizny. Po oczyszczeniu, oznaczono wage niewysuszonych zoladków i obli¬ czono róznice miedzy ta waga a waga niewysuszo¬ nych zoladków zwierzat kontrolnych (nie podda¬ nych dzialaniu zwiazku) — celem oznaczenia stop¬ nia (wielkosci) obrzeku zoladkowego. Zoladki na¬ stepnie suszono i obserwowano wzrokowo uszko¬ dzenia zoladka. Mierzono dlugosci tych uszkodzen w milimetrach (Derelanko i Long. Proc. Soc. Exp.Biol. and Med. 166, 394 (1981) i podawano jako dlugosc sredniego uszkodzenia na zoladek. Stopien aktywnosci cytoochronnej wyrazano w °/o w stosun¬ ku do zwierzat kontrolnych. Statystyczna ocene wyników przeprowadzono wedlug testu Studenta.Otrzymano nastepujace wyniki: Zwiazek badany A Zahamowanie obrzeku zoladkowego EDW Cmgfcg. p.o.) 40.0 Uszkodzenia krwotoczne EDM (mg/kg. p.o.) 50.0 A = N-{2j[(3-benzoilo-2-pirydylo)-tio]-etylo}-N'-cy- jano-s^metylo-izotiomocznik.Zwiazki aktywne o wzorze 1 moga byc przygoto¬ wane do celów terapeutycznych jako srodki w po¬ staci mieszanin farmaceutycznych, zawierajacych co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 jako sklad¬ nik aktywny, w polaczeniu z nosnikiem farmaceu¬ tycznym i zaróbka. Do tego celu moga byc stoso¬ wane tradycyjne, odpowiednie przy podawaniu po¬ zajelitowym i dojelitowym nosniki, jak równiez in¬ ne dodatki. Stosowane moga byc nosniki stale lub ciekle, takie jak na przyklad: woda, zelatyna, lak-147 097 5 toza, skrobia, pektyna, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, talk, oleje roslinne, takie, jak olej z orzeszków ziemnych, oliwek itp.Zwiazki moga byc przygotowane w sposób po¬ wszechnie stosowany w farmacji, dla przykladu w postaci stalej, np. tabletki, .pigulki, drazetki tj. twarde kapsulki zelatynowe, lub cieklej np. ole¬ iste lub wodne roztwory do wstrzykniec lub za¬ wiesiny. Ilosc nosnika stalego waha sie w szero¬ kich granicach, korzystnie 25 mg—1 g. Do mie¬ szaniny dodaje sie równiez ewentualnie tradycyjne dodatki farmaceutyczne, takie jak srodki ochronne, zwilzajace, sole wyrównujace cisnienie osmotyczne, bufory oraz substancje smakowe i zapachowe.[Preparaty farmaceutyczne moga byc wytwarza¬ ne technikami powszechnie stosowanymi w prze¬ mysle farmaceutycznym. W przypadku wytwarza¬ nia mieszanin stalych sa to: przesiewanie, wmiesza¬ nie, granulowanie i prasowanie skladników. Pre¬ paraty moga byc równiez poddane dalszym obrób¬ kom, np. wyjalowieniu.Zwiazki o wzorze 1 zgodnie z wymogami no¬ menklatury stosowanymi w Chemical Abstracts moga byc nazywane zaleznie od rodzaju grupy funkcyjnej, która stanowi podstawe nazewnictwa.W ponizszych przykladach, dla uproszczenia, zwiaz¬ ki sa traktowane jako pochodne pirydyny, gdyz zawsze wystepuje w nich pierscien pirydynowy, przy czym równiez podano nazwy zgodne z wy¬ mogami Chemical Abstracts.Sposób wedlug wynalazku ilustruja bardziej szczególowo nastepujace przyklady.Przyklad I. 2-[<2-Aminoetylo)-tio]-pirydyno-3- -karboksyamid; 2-i[(2-Aminoetylo)-tio]-3-pirydyno- -karboksyamid Do goracego roztworu 7,83 g (0,05 mola) amidu kwasu 2-chloronikotynowego i 8,51 g (0,075 mola) chlorowodorku cysteaminy w 100 ml etanolu do¬ dawano przez 30 minut 85% roztwór wodorotlenku potasowego w 50 ml etanolu.Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia przez 30 minut, sole nieorganiczne od¬ saczono i roztwór odparowano. Surowy staly pro¬ dukt krystalizowano z etanolu uzyskujac 6,33 g (64,2%) 2H[(2-aminoetylo)-tioJ^pirydyno-3-karboksy- amidu o temperaturze topnienia 131—133°C.Analiza dla CeHuONfS i(197,25): Obliczono: C% = 48,71, H% = 5,62, N% = 21,30, S% =46,25 Znaleziono: C°/o = 48,84, H% = 5,41, N% = 21,36, S% = 16,02 IR PC=0), 1620 cm"1 ,(—NH2 amidowe), 1372, 730 cm-1 (—Ar). NMR (DMS0^d8): 2,1 ppm (xs, —NH2), 2,8 ppm (m, -^S—CH2—), 3,2 ppm (m, —N—CHz—), 7,2 ppm (q, wodór-5 pirydyny), 7,8 ppm (2xd, wo- dór-4 pirydyny), 8,6 ppm (2xd, wodór-6 pirydyny).Przyklad II. Dwuchlorowodorek a,2-{bis<[{2- aminoetylo)-tio] }-3-benzylopirydyny; Dwuchlorowo- dorek a,2^bis-<[(2-Aminoetylo)-tio]-3-fenylometylopi- rydyny Mieszanine 5,2 g (0,02 mola) 24<2aminoetyloHio]- 3-(a-hydroksybenzylo)-pirydyny, 1,13 g (0,02 mola) chlorowodorku cysteaminy i 4 ml (4,72 g, 0,048 mola) stezonego kwasu solnego ogrzewano w tem-x 6 peraturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochlodzeniu powstaly zólty olej roztarto z izopropanolem. Kry- .staliczny osad odsaczono i krystalizowano z mie¬ szaniny aceton-woda uzyskujac 7,15 g <72,6%) 5 a,2-bis-/[(2-aminoetylo)-tio]-3^benzylopirydyny w po¬ staci dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 259—261°C.Analiza dla C16H2«N8S2Cl2 (392,40): Obliczono: C% = 48,97, H% '== 5,90, N% = 10,71 10 S% = 16,34, Cl% = 18,07; Znaleziono: C% = 48,71, H% = 5,72, N% = 10,48, S% = 15,93, Cr%= 17,97 IR (KBr): 3300—2300 cm-1 (—N+ H), 1275 cm"1 15 (^S—CH2—), 1587, 788, 749, 693 cm"1 (—Ar).NMR (DMSO—d6): 2,8—3,6 ppm (m, —S—CH2— i -^N^CH2), 5,7 ppm (s, —S—CH—), 7,6 ppm (pierscien fenylowy + wodór-5 pirydyny), 8,2 ppm (2xd, wodór-4 pirydyny), 8,7 ppm (2xd, wodór-6 pirydyny).Przyklad Iii. N'-{24(3-Benzoilo-2-pirydylo)- -tio]-etylo}-N-cyjano-N"^metylo-guanidyna 6,63 g (0,051 mola) N-cyjano-N,S-dimetylo-izotio- mocznika rozpuszczono w 100 ml goracego etanolu i do otrzymanego roztworu dodawano kroplami roztwór 5,83 g (0,051 mola) chlorowodorku cyste¬ aminy w 20 ml wody oraz nastepnie roztwór 4,11 g (0,103 mola) wodorotlenku wodnego w 16 ml wody. 30 Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine. Nastepnie dodano roz¬ twór 11.18 g (0,051 mola) 3-benzoilo-2-chloropiry- dyny w 10 ml etanolu i calosc ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia przez 30 godzin. Po odparowa- 35 niu pozostalosci rozpuszczono w dichlorometanie i ekstrahowano woda. Warstwe dichlorometanowa odparowano i pozostalosc roztworzono w izopropa- nolu. Osad odsaczono, suszono i krystalizowano z izopropanolu uzyskujac 9,3 g (53,3%) N'-i{2-/[(3-ben- 40 zoilo-2-pirydylo)-tio] -etylo}-N-cyjano-N"-metylo- -guanidyny o temperaturze topnienia 132—133°C.Analiza dla Ci7H17N5OS (339,42): Obliczono: C% = 60,16, H% = 5,05, N% = 20,63, S% = 9,45, 45 Znaleziono: C% = 60,17, H% = 4,92, N% = 20,76, S%=9,37.IR (KBr): 3270 cm"1 (NR), 2170 cm-1 (C =*= N—), 1654 cm-1 pC = 0), 1595 om"1 p C = N—), 788, 750, T08 om-i (—Ar). NMR (CDC18): 2,8 ppm 50 (d^s, N—CH8), 3,3 ppm (im, —S—CH2— i —N-^CH2), 6,6 ppm (xm, ^ NH), 7,1 ppm (q, wo¬ dór-5 pirydyny), 7,5 ppm (m, pierscien fenylowy, wodór-4 pirydyny), 8,5 ppm (2xd, wodór-6 pirydy¬ ny). 55 Przyklad IV. Chlorowodorek 3-benzoilo-2- -4[(2-hydroksyetylo)-tio] -pizydyny. Chlorowodorek {2-i[(2-hydroksyetylo)-tio]-3-pizydynylo}-fenylometa- nonu 10,88 g (0,05 mola) 3^benzoilo-2-chloropirydyny 60 i 3,84 g (0,055 mola) 2Hmerkapto-etanolu rozpusz¬ czono w 30 ml etanolu. Do tego roztworu dodano rozitwÓT 2,2 g (0,055 mola) wodorotlenku sodowego w 30 ml etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia przez 2,5 godzin. Na- 65 stepnie do mieszaniny dodano 0,78 g (0,01 mola)147 097 8 2-merkapto-etanolu i calosc ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia przez dalsze 1,5 godziny. Po odsacze¬ niu soli nieorganicznych, roztwór odparowano, ,a pozostalosc roztworzono w wodzie i ekstrahowano z 1,2-dichloroetanu.Warstwe organiczna przemyto 2n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego a nastepnie woda, odparowa¬ no i przeksztalcono w chlorowodorek dzialaniem roztworu chlorowodorku w octanie etylu. Otrzyma¬ no chlorowodorek 3-benzoilo-2-[(2-hydroksyetylo)- -tio]Jpirydyny o temperaturze topnienia 126—127°C.Analiza dla C14H18N02S HCl (295,78): Obliczono: C% = 56,85, N*/o = 4,74, SVo = 10,84, Cl»/o = 11,99, Znaleziono: C°/o = 56,68, N*/o = 4,68, S°/o = 10,53, Cl»/o = 11,63.IR (KBr): 3360 cm"1 (—OH), 3100—2100 cm-1 (_N+H), 1600 cm-1 (C= O), 1600, 800, 758, 710 cm"1 (-Ar).NMR (CDC18): 3,6 ppm (t, -£—CH2—), 3,9 ppm (t, —Ó—CH2—), 7,4 ppm — 7,8 ppm (m, pierscien fenylowy, wodór-5 pirydyny), 8,0 ppm (2xd, wo- dór-4 pirydyny), 8,8 ppm (2xd, wodór-4 pirydyny), 8,8 ppm (2xd, wodór-6 pirydyny), 9,5 ppm (xs, —OH i —NH+). i Przyklad V. Chlorowodorek 2-[(2-Aminoety- lo)-tio]-4-(2,5^dimetylo-a-hydroksybenzylo)-6-propy- lo-pirydyny; Chlorowodorek 2-{(2-Aminoetylo)-tio]- -a-(2,5-dimetyloifenylo)-6Hpropylo-4^pirydyno-meta- nolu Roztwór 28,78 g (0,10 mola) 4-(2,5-dimetylobenzo- ilo)-2-chloro-6^propylo-pirydyny i 17,04 g (0,15 mo¬ la) chlorowodorku cysteaminy w 200 ml etanolu dodawano kroplami do goracego roztworu 19,8 g (0,3 mola) 85% wodorotlenku potasowego w 100 ml etanolu. Zawiesine ogrzewano ^w temperaturze wrze¬ nia przez 5,5 godziny, po czym rozcienczono ja 500 ml wody. Roztwór ekstrahowano eterem izo- ipropylowym przy pH 1 oraz octanem etylu przy pH 12. Ten drugi ekstrakt przemyto woda i odpa¬ rowano. Pozostalosc rozpuszczono w 60 ml 75°/o wodnego roztworu etanolu, po czym dodawano mieszajac 1,3 g (0,035 mola) borowodorku sodowe¬ go, przestrzegajac warunków temperaturowych prowadzenia reakcji miedzy 38°C a 42°C.Nastepnie calosc mieszano przez dalsze 2,5 godzi¬ ny, rozcienczono 150 ml wody, ekstrahowano ete¬ rem i z roztworu eterowego, po osuszeniu, sporza¬ dzono odpowiadajacy chlorowodorek za pomoca kwa¬ su solnego w roztworze eterowym. Sól odsaczono i rekrystalizowano z wody. Otrzymano chlorowodo¬ rek 2-![(2-aminoetylo)-tio]-4-(2,5-dimetylo-a-hydro- ksybenzylo)-61propylo-pirydyny o temperaturze top¬ nienia 69—72°C.Analiza dla C19H2«N2OS HCl (366,96) Obliczono: S°/o =8,74, Cl% = 9,66; Znaleziono: S°/o =8,30, CF/o = 9,35. i IR (KBr): 3650 — 2Z00 cm-1 (—OH i —NH), 1632 cm-1 (—NH2), 1050 cm"1 (—C—OH), 1535 8^5, 8^3, 750 cm"1 (—Ar). NMR (CDClg + DMSO-d*): 0.9 r^-n (t, —CH8) 1,7 ppm (q, —CH^CH2^CH3), 2,3 ppm (s, Ar—CH8), 2,6 ppm (Ar—CH*—CH2), 3,4 ppm (b, s-CH2CH2—N), 5,8 ppm (s, CH—OH),. 6,8—7,1 ppm (m, ArH).Przyklad VI. Chlorowodorek kwasu 24(2-ami- noetylo)-tio]-pirydyno-3-karboksylowego; Chlorowo- 5 dorek kwasu 2-[(2-aminoetylo)-tio]-nikotynowego 12,5 g chlorowodorku cysteaminy i 15,76 g kwasu 2-chloro-nikotynowego rozpuszczono w 100 ml eta¬ nolu i roztwór doprowadzono do wrzenia. Nastepnie dodano do niego w ciagu pól godziny roztwór 8,8 g 10 stalego wodorotlenku sodowego w 12 ml wody. Po dwóch godzinach odsaczono na goraco wytworzona sól. Roztwór ochlodzono i pozostawiono w tempe¬ raturze pokojowej, po czym osad odsaczono. Roztwór odparowano, pozostalosc zas rozpuszczono w wodzie 15 i roztwór zakwaszono 2n kwasem solnym. Odsaczo¬ no nieprzereagowany kwas 2-chloronikotynowy, a lugi macierzyste odparowano.Pozostalosc krystalizowano z 50°/o wodnego roz¬ tworu etanolu, nastepnie z metanolu, uzyskujac 20 3,27 g chlorowodorku kwasu [(2-aminoetylo)-tio]-ni¬ kotynowego o temperaturze topnienia 240—243°C.Analiza dla CgHuCINgOzS (234,72): Obliczono: C»/o = 40,93, H»/o = 4,72; Znaleziono: C°/» = 41,20, H°/o = 5,01. 25 IR (KBr): 3300—2100 cm"1 (OH, NH8+), 1704 cm-1 (C = O), 1590, 760, 702 cm"1 (Ar).NMR (CDC18 + DMSO-d6): 3,2 ppm (m, S—CH2 i i —N+ —CH2—), 7,2, 8,2, 8,5 ppm (d, pierscien piry- 30 dynowy). ... -;.t^ Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ rydyny o wzorze 1 i ich kwasowych soli addycyj¬ nych, w którym to wzorze 1 R oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawio- 40 na jednym lub wieksza liczba takich podstawni¬ ków, jak atom chlorowca i/lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub ami¬ nowa, D oznacza grupe o wzorze —NH—E—, w którym E oznacza grupe o wzorze 2, o wzorze 3 45 lub o wzorze 4, grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub atom siarki, linia przerywana oznacza ewentualnie po¬ dwójne wiazanie, a R i Z maja wyzej podane zna- 50 czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Q—CH2—CH2—D, w którym Q oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe HS—, a D ma wyzej podane zna¬ czenie, lub z jego kwasowa sola addycyjna i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca 55 sie w sól lub uwalnia sie zwiazek o wzorze 1 z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas. 60 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nizszym alkoholu jako roz- DUS7C7-ilniku a jako srodek wiazacy kwas stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 65 przypadku poddawania reakcji pochodnej tiolu lub147 097 10 jej kwasowej soli addycyjnej, reakcje te prowadzi sie w stezonym, wodnym roztworze kwasu solnego w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Q—CH2—CH2—D, w którym Q oznacza atom chlo¬ rowca, a D ma znaczenie podane w zastrz. 1, re¬ akcje te prowadzi sie w nizszym alkoholu, a jako srodek wiazacy kwas stosuje sie wodorotlenek me- w przypadku poddawania reakcji zwiazku o wzorze 5 talu alkalicznego. 0 II c-z R N S-CH2-CH2-D W?or 1 C=NCN SCH3 Wzór 2 -C=NCN NH-CH3 Wzór 3 NH-C—hJ ^NX-NH2 0 c-z R N^X' Wzór !* Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL