HU194830B - Process for the production of derivatives of piridine - Google Patents

Process for the production of derivatives of piridine Download PDF

Info

Publication number
HU194830B
HU194830B HU843777A HU377784A HU194830B HU 194830 B HU194830 B HU 194830B HU 843777 A HU843777 A HU 843777A HU 377784 A HU377784 A HU 377784A HU 194830 B HU194830 B HU 194830B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU843777A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38908A (en
Inventor
Elemer Ezer
Kalman Harsanyi
Janosne Vikar
Judit Matuz
Laszlo Szporny
Eszter Cholnoky
Csaba Kuthy
Ferenc Trischler
Bela Hegedues
Aurelne Kallay
Pap Marta Kapolnasne
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU843777A priority Critical patent/HU194830B/hu
Priority to PH32831A priority patent/PH21375A/en
Priority to CN198585107279A priority patent/CN85107279A/zh
Priority to US06/783,842 priority patent/US4624959A/en
Priority to DD85281463A priority patent/DD238230A5/de
Priority to DK455185A priority patent/DK455185A/da
Priority to FI853868A priority patent/FI853868L/fi
Priority to EP85112597A priority patent/EP0177054B1/de
Priority to YU01582/85A priority patent/YU158285A/xx
Priority to PL1985255642A priority patent/PL147097B1/pl
Priority to NO853937A priority patent/NO853937L/no
Priority to AT85112597T priority patent/ATE40687T1/de
Priority to PT81257A priority patent/PT81257B/pt
Priority to GR852408A priority patent/GR852408B/el
Priority to DE8585112597T priority patent/DE3568164D1/de
Priority to ES547603A priority patent/ES8705391A1/es
Priority to JP60221716A priority patent/JPS6191173A/ja
Priority to IL76578A priority patent/IL76578A/xx
Priority to ZA857677A priority patent/ZA857677B/xx
Priority to IN777/MAS/85A priority patent/IN162569B/en
Priority to AU48330/85A priority patent/AU580096B2/en
Priority to KR1019850007354A priority patent/KR860003225A/ko
Priority to ES554310A priority patent/ES8706636A1/es
Priority to ES554311A priority patent/ES8706637A1/es
Publication of HUT38908A publication Critical patent/HUT38908A/hu
Priority to US06/912,999 priority patent/US4691017A/en
Publication of HU194830B publication Critical patent/HU194830B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piridin-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány új, (I) általános képletű piridin-származókok — a képletben
R Jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Y oxigén- vagy kénatomot jelent,
Z jelentése adott esetben két 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, illetve Y oxigénatom jelentése esetén ezen felül hidroxil- vagy aminocsoport, és, ha Y Jelentése kónatom,
B amino-etil-csoportot ós
A hidrogénatomot jelent, míg ha Y jelentése oxigénatom,
A ós B együtt vegyértókvonalat képez vagy külön-külön hidrogénatomot jelent, azzal a friegkötóssel, hogy ha A ós B külön— külön hidrogénatomot jelent, Z hidroxil- és amin'ocso0órttQl áttérő jelentésű,
D egy -N(R3,R4) vagy -NH-E általános képletű csoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, ahol
R3 ós R hidrogénatomot vagy 1 -4 szónatomos alkilcsoportot jelent,
E jelentése egy (a), (b) vagy (c) képletű csoport
Y-B és a -C-Z szubsztituens a piridin-gyürű 3I
A vagy 4-helyzetóbe kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy ha Y oxigénatomot jelent ós A és B együtt vegyértókvonalat képez, Z jelentése pedig adott esetben két 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, D —N(R,R4) csoporttól eltérő jelentésű — ós savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következő módon történhet:
az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületek — a képletben R, Z ós D a tárgyi körben megadott jelentésű — előállítására egy (II) általános képletű 2-halogén-piridin-származékot — ahol R ós Z a tárgyi körben megadott jelentésű,
X halogénatomot jelent, egy (III) általános képletű tiolvegyülettel — ahol D a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; ós kívánt esetben
i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (IB’) általános kepletű vegyületek előállítására — ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű,
Z’ adott esetben két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,
D’ jelentése egy -N(R ,R4) általános képletű csoport, ahol R3 ós R a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (IA’) általános képletű vegyületet redukálunk; ós vagy kívánt esetben ii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IC) általános képletű ve2 gyületek — ahol Z’, R ós D a tárgyi körben, illetve az I) lépésben megadott jelentésű — előállítására egy (IB) általános képletű vegyületet — ahol R, D ós Z’ a fenti jelentésű — egy (VI) képletű vegyülettel — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; ós vagy kívánt esetben ül) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoportot Jelent, R, A, B és Z pedig a tárgyi körben megadott jelentésű egy megfelelő, D helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N-alkilezünk; vagy kívánt esetben iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D egy -NHE általános képletű csoportot, E pedig egy (a) csoportot jelent, R, A, B ós Z pedig a tárgyi körben megadott jelentésű, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D aminocsoportot jelent, R, Y, A, B és Z a fenti jelentésű, ciánimino-ditio-szénsav-dimetil-észterrel reagáltatunk; vagy kívánt esetben
v) olyan (I) általános képletű vegyületek elő állítására, amelyek képletében D egy NH E ál talános képletű csoportot jelent és E jelentése egy (c) képletű csoport, R, Y, A, B ós Z a tárgyi körben megadott jelentésű, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben D -NH-E általános képletű csoportot E pedig egy (a) csoportot jelent, R, Y, A, B ós Z a fenti jelentésű, hidrazln-hidránál reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (l) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek részben gyógyászatilag aktívak, különösen értékes fekélygátló, fájdalomcsillapító, vórlemezke aggregáció gátló hatást mutatnak, részben más, gyógyászatilag aktív piridin-származókok előállításának értékes intermedierjel. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed.
A fenti általános képletekben R, Z, R3 és R4 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, így metil-, etil-, n—propil—, I—propil-, n-butilszek-butil- ós terc-butil-csoportok.
Z jelentésében a fenilcsoport előnyösen nem szubsztituált vagy két helyettesítőt hor doz. A helyettesítők közül különösen előnyös a metilcsoport.
X halogénatomként fluor, klór-, bróm-vagy jódatomot jelenthet, ós előnyösen klór-, vagy brómatom.
Analóg szerkezetű vegyületekkel foglalkozik az 56-100765 számon közrebocsátott, 55-2920 számú japán szabadalmi bejelentés, amely többségükben a 2-helyzetben alkil- és dialkil-amino-alkoxi-oldalláncot tartalmazó piridin-származókokat ismertet. A bejelentés szerint a vegyületek antl-apomorfin, izom-relaxáns, nyugtató és az agyi keringést befolyásoló hatást mutatnak, a deklarált hatásokat azon-2194830 bán farmakológia! adatok nem támasztják alá. A vegyületeknek sem fekólygátló, vagy egyéb, korábban leírt hatásáról sem gyógyszeripari Intermedierként történő felhasználásáról nem történik említés.
Plridln-2-tiol-származókokat Ismertet a 175,108 számú japán szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyietektől egyértelműen eltérő szerkezetű plrldln-származókok egyes képviselői a leukoclták és a makrofágok fagocltózlsára és reumás gyulladások leküzdésére alkalmazhatók.
A találmány szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását — ahol a szubsztltuensek a korábban megadott jelentésűek — oldószerben, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Oldószerként célszerűen rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkoholok, víz vagy ezek elegye alkalmazható Savmegkötőszerkónt előnyösen alkállfóm-hidroxldokat, -karbonátokat, -alkoholátokat vagy szerves bázisokat, így például trietil-amint vagy kvaterner ammónlum-vegyületeket használunk. A reakció hőmérséklete — a reagensektől, az alkalmazott oldószertől és az esetleges mellókreakclóktól függően — széles határok között változhat, de megfelelő reakciósebesség elérése érdekében célszerű 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozni. Megfelelő oldószer választása esetén a szervetlen sók a reakció végén szűréssel eltávolíthatók A reakcióelegy bepárolása után a kristályos termékek átkrlstályosítással tisztíthatok, a bázisként nem kristályosodó anyagok pedig vízből, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így klórozott szénhidrogénekkel, éterekkel vagy etil-acetáttal végzett extrakcló után, a szerves fázis bepárlásával különíthetők el, és kívánt esetben vákuumdesztllláclóval tisztíthatok. A bázis formájában nem kristályosodó termékekből Jól kristályosodó savaddíciós sók, célszerűen hldrokloridok készíthetők.
A találmány szerlhti eljárás savas közegben is végrehajtható. Ilyenkor a reagenseket célszerűen tömény vizes sósav-oldatban, az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk.
A Z helyén adott esetben két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó/IA'/ általános képletű vegyületek redukcióját /IB7 általános képletű vegyietekké — ahol a szubsztituensek a korábbi jelentésűek — I) lépés valamely karbonilvegyületek hldroxlvegyületekkó alakítására alkalmas, ismert redukálószerrel végezzük, (gy redukálószerkónt például fémeket vagy komplex fóm-hldrldeket, így nátrium-tetrahldroborátot használhatunk. Ez esetben a reakciót vízben, rövldszónláncú /1-4 szénatomos/ alkoholokban vagy ezek elegyében végezzük. A reagáltatást 25 °C és 50 ”C, célszerűen 30 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A keletkező hidroxlvegyületek a reakcióelegyet vízzel hígítva általában kristályosán kiválnak, és ez esetben egyszerű szűréssel elkülöníthetők. Ellenkező esetben a vegyietek a reakcióelegy bepárlásával és azt követő extrakcióval nyerhetők ki.
A találmány szerinti II) lépést célszerűen vizes sósav-oldatban, protikus vagy dipoláros szerves oldószerben, például acetonitrilben hajtjuk végre, 80 “C és 130 “C közti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén. A reakció végén, az oldószer lepárlása után a kapott terméket általában valamilyen szerves oldószerből kristályosítjuk, majd kívánt esetben átkrlstályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulás! anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben Ismertek, így szerepelnek a 0032516 számon közrebocsátott, 80010027.2 számú európai szabadalmi bejelentésben, részben Ismert kémiai módszerekkel könnyen előáll ít ha tók [Org. Sy nth. Coll. Vol. 4,88 /1963/; Wolfensteln és Hartwich, Bér. 48, 2043 /1915/].
Az alapeljárásban használt (III) és az ii) lépésben alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek — D, X, R1 és R2 a korábban megadott jelentésű — ismert, kereskedelemben kapható anyagok, Illetve Ilyenekből ismert módon előállíthatok.
Az I) lépés /IA7 általános képletű kiindulási anyagai a párhuzamos 192875 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunkban szerepelnek, és az ott Ismertetett eljárásokkal állíthatók elő
Az Ii) lépésben használt /IB/ általános képletű kiindulási anyagokat például az I) lépés szerinti redukcióval állíthatjuk elő.
A D helyén N/R3, R4/ csoportot, és ezen belül R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű primer aminok aldehidekkel, illetve ketonokkal végrehajtott reduktív kondenzációjával szekunder, majd további reagens hozzáadásával tercier aminok állíthatók elő, amelyekben R és/vagy R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. A reakcióban redukálószerkónt előnyösen hangyasavat vagy valamilyen származékát használjuk.
Ugyancsak a D helyén -NH2 csoportot tartalmazó vegyületekből, cianimlno-ditloszónsav-dimetll-észterrel végzett reagáltatással előállíthatók a megfelelő, D helyén -NH-E általános képletű és E csoportként /a/ képletű csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek. A reagáltatást célszerűen vizes-alkoholos oldatban végezzük.
A D helyén -NH-E általános képletű csoportot, E csoportként pedig egy /cl képletű csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő, E csoportként egy /a/ képletű csoportot tartalmazó vegyület és hidrazln-hidrát reagáltatásával. Ha reagensként hidrazln-hidrátot alkalmazunk, a reagens feleslege egyben oldószerként is szolgálhat, de egyéb, protikus oldószereket is alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes intermedierek, amelyek például a párhuzamos, 192875 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunkban szereplő, a fekély-terápiában alkalmazható, gasztrocitoprotektív hatású új vegyületek előállításához használhatók fel. így a D he3
-3194830 lyón halogénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületek ós megfelelő amlnok reagáltatásával könnyen előállíthatok a megfelelő, a piridin- gyűrű 3- vagy 4-helyzetében -C-Z (Z a korábbi jelentésű) általános |( képletű csoportot tartalmazó 0 vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.
Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterálls adagolásra alkalmas, nem toxikus, inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnózium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vlvőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával ós préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezósnek is alávethetjük.
Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint szubsztituált metanolok, metanolok vagy savamidok, az elnevezés szempontjából kiemelt funkciós csoportnak megfelelően. Az egyszerűség ós áttekinthetőség kedvéért a következő példák mindegyikében a vegyületeket — a mindegyikükben előforduló plridin-gyűrű alapján — szubsztituált pirldlnekkónt említjük, azonban a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerinti elnevezést Is megadjuk.
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük.
/. példa
2-[(2-Amino-etil )-tio )-3-(u -hidroxi -benzil )-piridin.2HC!
2-[(2-Amino~etiU-tioj-u- fenii-3-piridin-metanol.2HCI 4
31,50 g (0,107 mól) 2-[(2-amlno-etll)-tlo]-3-benzoil-plridin.hidrokloridot 150 cm3 50 %-os vizes etanolban oldunk, vizes nátrium-hidroxid oldattal pH = 10-ig lúgosítunk, majd keverés közben 3,96 g (0,105 mól) nátrlum-tetrahidroborátot adagolunk az oldathoz, úgy, hogy a belső hőmérséklet 35-40 °C legyen. Ezután további 1,5 órán át kevertetjük, végül 250 cm3 vízzel hígítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, majd Izopropanolból átkristályosítjuk.
20,2 g (63,0 %) 2-[(2-amlno-etll)-tlo]-3-{«-hidroxl-benzll)-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 118-120 °C.
8,0 g fenti bázisból sósavas izopropanollal sót képezünk. Izopropanolból történő átkrlstályosítás után 8,45 g (82,5 %) 2-((2-amlno-etil)- tio]-3-(a- hidroxl-benzil)-pirldin.2HCI- ot kapunk, amelynek olvadáspontja 173-175 °C.
Analízis eredmények a C14H16N2OS.2 HCI összegképlet (Ms.333,30) alapján: számított: C % = 50,46, H % = 5,44, N % = 8,41, S % = 9,62;
talált: C % - 50,30, H % = 5,40, N % = 8,34, S°/o=9,35.
IR-spektrum (KBr): 3360, 3300 cm’1 -NH2 3400-2100 -OH
1590, 790, 765,
750, 722, 700 -Ar
NMR-spektrum (CDCb+OMSOdö)
2,9 ppm t -S-CH2I
3.3 ppm m -N-CH2I
6,1 ppm s HO-CH
I
7,0-8,0 ppm m piridin 4,5-H és fenil gyűrű
8.4 ppm 2xd piridin 6-H
2. példa
2-{12-(N,N-D imetil -amino )-e tiij-tio]~3~ -(u-hidroxi -benzil)-piridin
2-{ l2-(N,N~Dimetii-amino )-etil ]-tio )-«-fenil-3-piridin-metanol
13,02 g (0,05 mól) 2-[(2-amino-etil)-tio]-3-(«—hidroxi—benzil)—piridint 11,3 cm3 85 %-os hangyasavat ós 9,4 g 35 %-os formallnt 20 órán át forralunk, majd 4,3 cm3 tömény sósavat adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 10 %-os nátrlum-hidroxiddal pH=l2-re lúgosítjuk, ós kevertetjük néhány órát. Etil-acetáttal kirázzuk, majd az oldószer lehajtása után a visszamaradt anyagot 25 cm3 acetonitrilből átkristályosítjuk. 11,22 g (79,2 %) 2-[2-( N,N-dimetil-amino-etil)-tio]-3-(«-hidroxl—benzil)—piridint kapunk, mely 88-89 °C-on olvad.
Analízis eredmények a C-ι öHi 5N2OS összegképlet (Ms: 283,37) alapján: számított: N % = 9,89; S % = 11,33 %; talált: N % = 9,93; S % = 10,90 %.
IR spektrum (KBr) 3300-2200 cm 1 -OH 2780 ” -N-CH3
1592,797,750,709 ” -Ar
NMR spektrum (CDCI3) 2,2 ppm s -N-CH3
2,5 ” t -S-CH23,2 ” t -N-CH2-4194830
4,7 ” ‘b -O-H I
6,1 s HO-C-H I ,
6,8-7,7 m fenil gyűrű + piridin 4,5-H
8,3 2xd piridin 6-H
3. példa
2-[(2-Amino-etil)-tio]-piridin-3-karb~ oxamld
2-[(2-Amino-etil)-tio]-3-plridin-karboxamid
7,83 g (0,05 mól) 2-klór-nlkotlnsav-amid ós 8,51 g (0,075 mól) cIszteamln.HCI 100 cm3 etanollal készített forró oldatába 8,4 g (0,13 mól) 85%-os kálium-hidroxid 50 cm3 etanollal készített oldatát adagoljuk 30 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percig forraljuk, majd a szervetlen sót kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A kristályos nyers terméket etanolból átkrlstályosítJuk. 6,33 g (64,2%) 2-[(2-amlno-etll)-tio]-plrldln-3-karboxamldot kapunk, melynek olvadáspontja 131-133’C.
Analízis eredmények a CeHi 1ON3S összegképlet (Ms: 197,25) alapján: számított: C % -48,71, H % = 5,62, N % = 21,30, S% = 16,25;
talált: C % = 48,84, H % = 5,41, N % = 21,36, S%« 16,02.
IR-spektrum (KBr) 3370, 3180 cm -NH2 1640 >C=O 1620 ”amld-NH2
1572,730 -Ar
NMR-spektrum (DMSO de) 2,1 ppm *s -NH2
2.8 ppm m -S-CH23.2 ppm m -N-CH27.2 ppm q piridin 5-H
7.8 ppm 2xd piridin 4-H
8,6 ppm 2xd piridin 6-H
4. példa
GL,2-(bisz[(2-Amino-etil)-tio]}-3-benzil-piridin.2 HCt a,2-bisz[(2-Amino-etil)-tioj-3-fenil-metii-piridin2 HCI
5,2 g (0,02 mól) 2-[(2-amino-etil)-tio]-3-(a—hidroxi—benzil)—piridin, 1,13 g (0,02 mól) ciszteamln.HCI ós 4,0 cm3 (4,72 g, 0,048 mól) tömény sósav elegyét 3 órán át forraljuk, majd lehűtés után a kapott sárga olajat izopropanollal eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűrjük, majd aceton-víz elegyből átkristályosítjuk. 7,15 g (72,6%) a,2-blsz[(2-amino-etll)-tio]-3-benzil-piridin.2 HCI-t kapunk, melynek olvadáspontja 259-261 ’C.
Analízis eredmények a C16H23N3S2CI2 összegképlet (Ms:392,40) alapján: számított. C% 48,97, H% 5,90, N% 10,71, S% 16,34, Cl% 18,07;
talált: C% 48,71, H% 5,72, N% 10,48, S% 15,93, Cl% 17,97.
-1 l,
IR-spektrum (KBr) 3300-2300 cm -N H
I
1275 cm ' -S-CH21587, 788, 749, 693 cm'1 -Ar
NMR-spektrum (DMSO de) |
2,8-3,6 ppm m -S-CH2- és -N-CHp5.7 ppm s -S-CHI
7.6 ppm m fenil gyűrű + piridin 5-H
8,2 ppm 2xd piridin 4-H
8.7 ppm 2xd piridin 6-H
5. példa
N-{2-[(3~Benzoil-2-piridil)-tioj-etil}- N’ -ciano-S-metil-izotiokarbamid
4,42 g (0,015 mól) 2-[(2-amino—etil)-tio]-3-benzoll-pirldln.HCI-ot szuszpendálunk 10 cm3 vízben, nátrium-karbonáttal bázissá alakítjuk, majd hozzáadjuk 2,35 g (0,015 mól; 93,5 %-osJ clánimino-ditloszónsav-dimetll-ószter 7,5 cm3 etanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Lehűtés után a kivált kristályos anyagot szűrjük, majd acetonitrilből átkrIstályosítjuk 4,05 g (75,7 %) N-{2-[(3-benzoil-2-plrldll)-tlo]-etil}-N'-ciano-S-metll-lzotiokarbamldot kapunk, amelynek olvadáspontja 180-1 °C.
Analízis eredmények a C17H16N4OS2 öszszegkóplet (Ms: 356,46) alapján: számított : C%=57,28, H%=4,52, N%-15,72. S%=17,99;
talált: C%=57,32, H%=4,32, N%-15,87. S%=17,55.
, I
IR-spektrum (KBr) 3270 cm -NH 1633 ” >C=O
1540 ” >C=N1593, 782, 753, 708 ” -Ar
NMR-spektrum (DMSO dö) 2,5 ppm s -S-CH3 I
3.4 ppm m -S-CH2- ós -N-CH27,2 ppm 2xd piridin 5-H
7.5 ppm m fenil gyűrű
7.7 ppm 2xd piridin 4-H
8,4 ppm *b -NH
8.6 ppm 2xd piridin 6-H
6. példa
N'-{2-[(3-Benzoil-2-piridil)-tio]-etil}-N-ciano-N-metil-guanidln
6,63 g (0,051 mól) N-ciano-N,S-dimetil-izotiokarbamidot 100 ml etanolban forrón feloldunk, hozzácsepegtetjük 5,83 g (0,051 mól) ciszteamln. HCI 20 cmTvízzel készített oldatát, majcl 4,11 g (0,103 mól) nátrium -hidroxid 16 cm' vízzel készített oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Ezután hozzáadjuk 11,18 g (0,051 mól) 3-benzoil-2-klór-piridin 10 cm’ etanollal készített oldatát, és 30 órán át forraljuk, majd bepároljuk A maradékot diklór-metánban oldjuk ós vízzel extraháljuk. A diklór -metános fázist bepároljuk, a maradékot izopropanollal eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk ós Izopropanolból átkrlstályosítjuk. 9,3 g (53,3 %) Ν' -{2-[(3-benzoil-2-piridil)-tio]—etil)-N-ciano-N”-metll-guanidint kapunk, amelynek olvadáspontja 132-133 ’C.
Analízis eredmények a C17H17N5OS összegképlet (Ms: 339,42) alapján: számította % = 60,16, H % = 5,05, N % = 20,63, S % = 9,45;
-5194830 talált: C °/o = 60,17, H % = 4,92, N % = 20,76, S%= 9,37.
IR-spektrum (KBr) 3270 cm 1 >NH
2170 ” >C=N
1654 ” >C=O
1595 ” >ON788,750, 708 -Ar
NMR-spektrum (CDCI3)
2,8 ppm d->s >N-CH3
3,3 ppm m -S-CH2- és -N-CH26,6 ppm *m >NH
7,1 ppm q piridin 5-H
7.5 ppm m fenil gyűrű és piridin 4-H
8.5 2xd piridin 6-H
7. példa
Fenil-2-{[2-[(5-imino-1,2-dihidro-1,2,4- triazol-3-it )-amino ]-etil]-tio} -pirid- 3-ilketon
2- {[2-[( 5-lmino-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-3-il)-amino]-etil]-tio}-3-piridinil fenil metánon
5,5 g (0,015 mól) N-{2-[(3-benzoil-2-pirldil)-tio]-etil}-N’-ciano-S-metil-izotÍokarbamldot 16 cmJ (16,48 g; 0,33 mól) hidrazin- hldráttal 1 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes dimetil-formamidból átkristályositjuk. 2,8 g (54,8%) fent l-2-{[2-[(5—imlno-1,2-dlhldro-1,2,4-triazol-3-il)-amino]-etil]-tio}- pirid-3-II-ketont kapunk, amelynek olvadáspontja 230-232 ’C.
Analízis eredmények a C16H16N6OS összegképlet (Ms: 340,40) alapján: számított: C% 56,45, H% 4,74, N% 24,69, 0% 4,70, S% 9,62;
talált: C % 56,38, H % 4,59, N % 24,65,0 % 4,82, % 9,84.
IR-spektrum (KBr)
3420, 3320, 3230, 3110 cm 1> NH
1640 >C=O 1570 ” >C«N1602,804,751,692 ” -Ar
NMR-spektrum (CDCI3) |
3.3 ppm b -S-CH2- és -N-CH25,0-5,5 ” *b >NH
6,1 *s -NH2
6,9-7,3 ” m fenil gyűrű és piridin
4,5-H
8.3 ” 2xd piridin 6-H
8. példa
3- Benzoil-2[(2-hidroxi-etil)-tio]-plrldin .HCt{ 2-[( 2 -hidroxi -etil)- tio ]-3-piridinil} fenil metanon.HCI
10,88 g (0,05 mól) 3-benzoll-2-klór-plridlnt és 3,84 g (0,055 mól) 2-merkapto-etanolt oldunk 30 cm3 etanolban, majd hozzáadjuk 2,2 g (0,055 mól) nátrium-hidroxid 30 cm3 etanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk. Ekkor újabb 0,78 g (0,01 mól) merkapto-etanolt adunk hozzá és további 1,5 órán át forraljuk. A szervetlen sót kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradókot vízben oldjuk és
1,2-diklór-etánnal extraháljuk.
A szerves fázist 2 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, bepároljuk és sósavas etil— —acetáttal sót képezünk belőle. A kapott 2-[(2- hidroxi-etil)-tloj—3-benzoil- plrldln.HCl olvadáspontja 126-127 “C.
Analízis eredmények a C14H13NO2S.HCI összegképlet (Ms: 295,78) alapján: számított: C % = 56,85, N % = 4,74, S % = 10,84, Cl % = 11,99;
talált: C % = 56,58, N % = 4,68, S °/o = 10,53, Cl% = 11,63.
IR-spektrum (KBr) 3360 cm'1 -OH
3100-2100 ”-N+H
1660 C=O 1600,800,758,710 ” -Ar
NMR-spektrum (CDCI3)
3,6 ppm t -S-CH23,9 ppm t -O-CH27,4-7,8 ppm m fenil gyűrű és piridin 5-H
8,0 ppm 2xd piridin 4-H
8,8 ppm 2xd piridin 6-H
9,5 ppm ‘s -OH és -NH ’
I
9. példa
2-[(2-Amino-eti !)-tio]-4-(2,5-dimetil-a.-hldroxi-benzil)-6-propil-piridin.HCI
2-[( 2-Amino-etil)-tio]-a-(2,5-dimetilfenil )-6-propH-4-piridin-metanol .HCI
28,78 g (0,10 mól) 4-(2,5-dimetll-benzoil)- 2-klór-6-propil-piridIn és 17,04 g (0,15 mól) cIszteamln.HCI 200 cm3 etanollal készített forró oldatába becsöpögtetjük 19Ό g (0,3 mól) 85 %-os kálium-hidroxid 100 cm3 etanollal készített oldatát, és a szuszpenziót 5,5 órán át forraljuk, majd 500 cm3 vízzel hígítjuk. Az oldatot 1 pH-értéken diizopropil-óterrel, majd 12 pH-értéken etil-acetáttal extraháljuk. Az utóbbi extraktumot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradókot 60 cm3 75 %-os vizes etanolban oldjuk, majd keverés közben 1,3 g (0,035 mól) nátrium-tetrahidroborátot adagolunk az oldathoz úgy. hogy a belső hőmérséklet 38-42 ‘C legyen. Ezután további 2,5 órán át kevertetjük, 150 cm3 vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, és a szárított éteres bázis oldatból sósavas éterrel leválasztjuk a hidroklorid sót, szűrjük, majd vízből átkristályosítjuk. A keletkező 2-[(2-amlno-etil)-tioj-4-(2,5—dimetil—ix—hidroxi—benzil)—6-propil-piridin.HCI olvadáspontja 69-72 GC.
Analízis eredmények a C19H26N2OS.HCI összegképlet (Ms: 366,95) alapján: számított: S % = 8,74, Cl % = 9,66 talált: S % = 8,90, Cl % = 9,35.
IR-spektrum (KBr) |
3650-2200 cm'1 -OH és -NH
1632 ” -NH2 I
1050 ” -C-OH
1585,875,803,750 -Ar
-6194830
NMR-spektrum (CDCI3 + DMSO dö)
0,9 ppm t -CH3
1.7 ppm q-CH2-CH2-CH3
2.3 ppm s Ar-CH3
2,6 ppm t Ar-CH2-CH23.4 ppm b S-CH2-CH2-N
5.8 ppm s CH-OH
6,8-7,1 ppm m ArH
10. példa
2-[(2-Amino-etil)-tio]-plridin-3-karbonsav. HCI
2-[(2-amino-etil)-tiol-nikotinsav.HC\
12,5 g clszteamln-hldroklorldot ós 15,76 g 2-klór-nikotlnsavat 100 cm3 etanolban oldunk, forrásig melegítve. 8,8 g szilárd nátrlum-hldroxldot 12 cm3 vízben oldunk, ós az oldatot a forrásban lévő elegyhez csepegtetjük fél óra alatt. Két órai utánreakcló után a kivált sót forrón szűrjük. Ugyancsak kiszűrjük a hűtés és állás hatására kivált anyagot. Az oldatot bepároljuk, vízben oldjuk, 2 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált változatlan 2-klór-nlkotinsavat szűrjük, a vizes savas anyalúgot pedig bepároljuk. A maradókot 50 %-os etanolból, majd metanolból átkrlstályosítva 3,27 g 2-[(2-amlno-etil)-tio]-nlkotlnsav hldrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 240 - 243 “C.
Analízis eredmények a C8H11CIN2O2S öszszegkóplet alapján: (234,72): számított. C % - 40,93, H % = 4,72, talált: C °/o =41,20, H % = 5,01.
IR-spektrum (KBr):
3300-2100 cm 1 OH, NH3 f 1704 cm C = O 1590,760, 702 cm ' Ar
NMR-spektrum (CDCI3 + DMSOde) |
3,2 ppm m S-CH2 ós -N' -CH2
I
7,2, 8,2, 8,5 d plrldin-gyűrűs H-ek

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az/1/ általános képletű piridin-származókok — a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    Y oxigén- vagy kénatomot jelent,
    Z Jelentése adott esetben két 1-4 szónatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, Illetve Y oxigénatom jelentése esetén ezen felül hidroxil- vagy aminocsoport, ós, ha Y jelentése kónatom,
    B amino-etil-csoportot és A hidrogénatomot Jelent, míg ha Y Jelentése oxigénatom,
    A ós B együtt vegyórtókvonalat képez vagy külön-külön hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha A és B külön-külön hidrogénatomot Jelent, Z hidroxil- ós aminocsoporttól eltérő jelentésű,
    D egy-N/R,R4/ vagy -NH-E általános képletű csoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, ahol R3 ós R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    I2
    E jelentése egy /a/, Ibi vagy lel képletű csoport, Y-B ós a -C-Z szubsztituens a pirldin-gyürü 3- vagy 5 | 4-helyzetóbe kapcsolódik,
    A azzal a megkötéssel, hogy ha Y oxigénatomot jelent ós A ós B együtt vegyórtókvonalat képez, Z jelentése pedig adott esetben két 1 -4
    10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, D -N/R.R4/ csoporttól eltérő jelentésű — ós savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    1S az IV általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /IA/ általános képletű vegyületek — a képletben R, Z ós D a tárgyi körben megadott jelentésű — előállítására egy /II/ általános képletű 2-halogen-plrldln-származókot
    20 — ahol R ós Z a tárgyi körben megadott jelentésű,
    X halogénatomot jelent, egy /III/ általános képletű tiolvegyülettel — ahol D a tárgyi körben megadott jelentésű —
    25 vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; és kívánt esetben
    I) az 111 általános képletű vegyületek szükebb körébe eső /IB7 általános képletű vegyületek előállítására — ahol
    30 R a tárgyi körben megadott jelentésű,
    Z' adott esetben két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,
    D’ jelentése egy -N/R,R4/ általános képletű csoport, ahol R3 és R4 a tárgyi körben megadott
    35 jelentésű — egy /IA’/ általános képletű vegyületet redukálunk; és vagy kívánt esetben
    Ii) az III általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /IC/ általános képletű vegyületek — ahol Z', R ós D a tárgyi körben iliet40 ve az I) lépésben megadott jelentésű — előállítására egy /IB/ általános képletű vegyületet — ahol R, D, ós Z’ a fenti jelentésű — egy /VI/ képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; ós vagy kívánt esetben
    45 ili) olyan/1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D di/1-4 szénatomos alkil/-amino-csoportot jelent, R, A, B és Z pedig a tárgyi körben megadott jelentésű egy megfelelő, D helyén aminocsoportot tartalmazó
    50 /1/ általános képletű vegyületet N-alkilezünk vagy kívánt esetben iv) olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D egy -NHE általános képletű csoportot, E pedig egy /a/ cso55 portot jelent, R, A, B és Z pedig a tárgyi körben megadott jelentésű, egy megfelelő /1/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében D aminocsoportot Jelent, R, Y, A, B ós Z a fenti jelentésű, clánimino-ditioszónsav-dimetil-ész60 terrel reagáltatunk; vagy kívánt esetben
    v) olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D egy -NH-E általános képletű csoportot jelent ós E jelentése egy lel képletű csoport, R, Y, A, B és Z a tárgyi
    65 körben megadott jelentésű, egy megfelelő /1/ ál7
    -7194830 talános képletű vegyületet, amelyben D -NH-E általános képletű csoportot E pedig egy /a/ csoportot jelent, R, Y, A, B és Z a fenti Jelentésű, hldrazin-hldráttal reagáltatunk, és kívánt esetben egy /1/ általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében végezzük.
  3. 3. A 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként rövidszénláncú alkoholt, savmegkötőszerként alkállfóm-hidroxidot használunk.
  4. 4. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást tömény vizes só14 sav-oldatban, az elegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
  5. 5. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az I) lépésben a redukciót komplex fóm-hldrlddel végezzük.
  6. 6. Az 5. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fém-hldrldként nátrium-tetrahldroborátot használunk.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-6. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R, Y, A, Β, Z és D az
    1. Igénypontban megadott jelentésű — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját ismert, gyógyszerészeti célra alkalmas vlvőanyagokkal és adott esetben további adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU843777A 1984-10-05 1984-10-05 Process for the production of derivatives of piridine HU194830B (en)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843777A HU194830B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for the production of derivatives of piridine
PH32831A PH21375A (en) 1984-10-05 1985-09-24 Pyridine derivatives
CN198585107279A CN85107279A (zh) 1984-10-05 1985-09-30 吡啶衍生物的制备方法及其组合物
US06/783,842 US4624959A (en) 1984-10-05 1985-10-03 N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents
GR852408A GR852408B (hu) 1984-10-05 1985-10-04
ES547603A ES8705391A1 (es) 1984-10-05 1985-10-04 Un procedimiento para preparar derivados de piridina
FI853868A FI853868L (fi) 1984-10-05 1985-10-04 Pyridinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och farmaceutiska foereningar innehaollande dessa.
EP85112597A EP0177054B1 (de) 1984-10-05 1985-10-04 Neue Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
YU01582/85A YU158285A (en) 1984-10-05 1985-10-04 Process for obtaining new derivatives of pyridine
PL1985255642A PL147097B1 (en) 1984-10-05 1985-10-04 Method of obtaining novel pyridine derivatives
NO853937A NO853937L (no) 1984-10-05 1985-10-04 Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater.
AT85112597T ATE40687T1 (de) 1984-10-05 1985-10-04 Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
PT81257A PT81257B (en) 1984-10-05 1985-10-04 Process for the preparation of pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DD85281463A DD238230A5 (de) 1984-10-05 1985-10-04 Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten
DE8585112597T DE3568164D1 (en) 1984-10-05 1985-10-04 Pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK455185A DK455185A (da) 1984-10-05 1985-10-04 Pyridinderivater
JP60221716A JPS6191173A (ja) 1984-10-05 1985-10-04 ピリジン誘導体，その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
IL76578A IL76578A (en) 1984-10-05 1985-10-04 Pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA857677A ZA857677B (en) 1984-10-05 1985-10-04 Pyridine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IN777/MAS/85A IN162569B (hu) 1984-10-05 1985-10-04
AU48330/85A AU580096B2 (en) 1984-10-05 1985-10-04 Pyridine derivatives
KR1019850007354A KR860003225A (ko) 1984-10-05 1985-10-05 피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
ES554310A ES8706636A1 (es) 1984-10-05 1986-04-24 Un procedimiento para preparar derivados de piridina
ES554311A ES8706637A1 (es) 1984-10-05 1986-04-24 Un procedimiento para preparar derivados de piridina
US06/912,999 US4691017A (en) 1984-10-05 1986-09-26 2-hydroxy-and 2-halo-ethylthiopyridine intermediates for preparing antiulcer compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843777A HU194830B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for the production of derivatives of piridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38908A HUT38908A (en) 1986-07-28
HU194830B true HU194830B (en) 1988-03-28

Family

ID=10965443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843777A HU194830B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for the production of derivatives of piridine

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4624959A (hu)
EP (1) EP0177054B1 (hu)
JP (1) JPS6191173A (hu)
KR (1) KR860003225A (hu)
CN (1) CN85107279A (hu)
AT (1) ATE40687T1 (hu)
AU (1) AU580096B2 (hu)
DD (1) DD238230A5 (hu)
DE (1) DE3568164D1 (hu)
DK (1) DK455185A (hu)
ES (3) ES8705391A1 (hu)
FI (1) FI853868L (hu)
GR (1) GR852408B (hu)
HU (1) HU194830B (hu)
IL (1) IL76578A (hu)
IN (1) IN162569B (hu)
NO (1) NO853937L (hu)
PH (1) PH21375A (hu)
PL (1) PL147097B1 (hu)
PT (1) PT81257B (hu)
YU (1) YU158285A (hu)
ZA (1) ZA857677B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59201461A (ja) * 1983-04-28 1984-11-15 Toshiba Corp 読み出し専用半導体記憶装置およびその製造方法
HU192875B (en) * 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
US5028716A (en) * 1989-01-30 1991-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives
CA2286862A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 David Mendel Combinatorial libraries of peptidomimetic aminothioether acids
AR029289A1 (es) 2000-07-05 2003-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
US4000285A (en) * 1975-04-03 1976-12-28 Smithkline Corporation 2,3-bis-(3-acyl-2-thioureido)-pyridines
US4260620A (en) * 1979-10-26 1981-04-07 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarboxylic acids
JPS5798262A (en) * 1980-12-10 1982-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivative
US4563895A (en) * 1984-08-20 1986-01-14 Aluminum Company Of America Apparatus and method for ultrasonic detection of inclusions in molten metals

Also Published As

Publication number Publication date
GR852408B (hu) 1986-02-04
EP0177054B1 (de) 1989-02-08
PL255642A1 (en) 1987-10-05
ES554310A0 (es) 1987-07-01
ES8706637A1 (es) 1987-07-01
YU158285A (en) 1988-04-30
US4624959A (en) 1986-11-25
KR860003225A (ko) 1986-05-21
AU4833085A (en) 1986-04-10
IL76578A (en) 1989-03-31
ES8705391A1 (es) 1987-05-01
NO853937L (no) 1986-04-07
PL147097B1 (en) 1989-04-29
HUT38908A (en) 1986-07-28
ES554311A0 (es) 1987-07-01
EP0177054A1 (de) 1986-04-09
DE3568164D1 (en) 1989-03-16
PH21375A (en) 1987-10-15
FI853868A0 (fi) 1985-10-04
ES8706636A1 (es) 1987-07-01
DK455185A (da) 1986-04-06
ZA857677B (en) 1986-06-25
PT81257B (en) 1987-03-23
AU580096B2 (en) 1988-12-22
ATE40687T1 (de) 1989-02-15
ES547603A0 (es) 1987-05-01
CN85107279A (zh) 1986-09-17
JPS6191173A (ja) 1986-05-09
DD238230A5 (de) 1986-08-13
PT81257A (en) 1985-11-01
IN162569B (hu) 1988-06-11
FI853868L (fi) 1986-04-06
DK455185D0 (da) 1985-10-04
IL76578A0 (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
BG61260B1 (en) Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidinederivatives and antidiabetic or hypoglycamic agents containingthem
HU212133B (en) Therapeutic agents
EP0330065A1 (en) Sulfonamide compounds
HU195213B (en) Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
HU194830B (en) Process for the production of derivatives of piridine
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
EP0366006B1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
US3983134A (en) Ureylenethiophanes and their related compounds, and production thereof
JPH0515704B2 (hu)
EP0066799B1 (en) Nicotinic acid derivatives
JPS5834473B2 (ja) １，２，４↓−オキサジアゾ−ル誘導体
US4665173A (en) 2-acetyl- and 2-propionylpyridine selenosemicarbazones
PL139429B1 (en) Process for preparing novel,base-substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
AU764627B2 (en) Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
EP0220917B1 (en) 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
GB2111988A (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
FI77238B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee