FI77238B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77238B FI77238B FI842141A FI842141A FI77238B FI 77238 B FI77238 B FI 77238B FI 842141 A FI842141 A FI 842141A FI 842141 A FI842141 A FI 842141A FI 77238 B FI77238 B FI 77238B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- dihydrochloride
- piperazin
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 77238
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyylialkyyli-(piperatsinyyli tai homopiperatsinyyliJalkyylitioleja ja tiokar-bamaatteja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyltioler eller tiokarbamater Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyylialkyyli(piperatsinyyli tai homopiperatsi-nyyli)alkyylitioleja ja tiokarbamaatteja, joiden kaava I on R3 jT\_ '2 ^
Rl—(/ y-(CH=CH) j-CH-(CH2)m-N N-(CH2)m-SR (I) Y_|. y r4 o l! jossa R on vety tai -C-NH-A; A on 1 - 8 hiiliatominen alkyyli; 3-7 hiiliatominen sykloalkyyli; tai substituoimaton tai mono-, di- tai trisubstituoitu fenyyli, jossa kukin substituentti on toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatominen alkyyli, halogeeni, 1-3 hiiliatominen alkoksi, 1-3 hiiliatominen karboksyyliasyyli tai (1-3 hiiliatominen alkoksi) karbonyyli;
Rl on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R2 on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety tai metyyli; Y on -CH2- tai -CH2-CH2-? 2 77238 j on O tai 1; m on kokonaisluku 0 - 3 ja 0, kun j on 1; ja n on kokonaisluku 2-4, edellyttäen, että luvun n on oltava 3 tai 4, kun Rj_, R2, R3, R4 ja R ovat vety ja j ja m ovat 0 ja Y on -CH2-; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Koska nämä yhdisteet tehokkaasti inhiboivat välittäjäaineen vapautumista monissa solujärjestelmissä, ne ovat hyödyllisiä immunologisten tautien, tulehdustautien ja allergeenisten tautien hoidossa.
Japanilaisessa patentissa no. 68 13 468, abstrakti C.A. 70, 11720f (1969), on esitetty 2-[4-(2-metyylibentsyyli)piperat-sin-l-yyli]etaanitioli-dihydrokloridi synteettisenä välituotteena sedatiivisten ja haavaumien vastaisten lääkkeiden valmistuksessa.
2-(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli)-l-metyyli-etaanitiolilla on Chemical Abstract rekisterinumero (82627-25-6), mutta se ei ole vielä tullut kirjallisuudessa esiin.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2.551.355 on esitetty 2-[4-(2-aminobentsyyli)piperatsin-l-yyli]-2-okso-etaanitioli ja 2-[4-(2-amino-3,5-dibromibentsyyli)piperatsin-l-yyli]- 2-okso-etaanitioli antihistamiinisina ja antikonvulsiivisina aineina.
Seuraavassa on annettu yksittäisiä esimerkkejä yksittäisistä muuttujista A, R]_, R2, R3 ja R4.
A - Metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli tai niiden mahdolliset isomeerit; syklo-propyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai 3 77238 sykloheptyyli. Valinnaisia substituentteja fenyyliryhmässä: Metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai niiden mahdolliset isomeerit; fluori, kloori tai bromi; metoksi, etoksi, pro-poksi, butoksi tai niiden mahdolliset isomeerit; asetyyli, propionyyli tai butyryyli; metoksikarbonyyli, etoksikarbo-nyyli tai propoksikarbonyyli.
Rl - Fluori, kloori tai bromi; metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tai niiden mahdolliset isomeerit.
R2 - Metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli.
Hyvänä pidetty yhdisteiden alaryhmä muodostuu yhdisteistä, joiden kaava on «3
_/=\ /"K
Rl-^\ A-CH2-(CH2)m-N N-(CH2)n-SR (Ia) R4 0
II
jossa R on vety tai -C-NH-A; A on 1 - 8 hiiliatominen alkyyli, 3-7 hiiliatominen sykloalkyyli, tai substituoimaton tai mono-, di- tai tri-substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat kukin toisistaan riippumatta; 1-4 hiiliatominen alkyyli, halogeeni, 1-3 hiiliatominen alkoksi, 1-3 hiiliatominen kar-boksyyliasyyli, tai (1-3 hiiliatominen alkoksi) karbonyyli; 4 77238
Rl on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R3 on vety tai metyyli; m on kokonaisluku 0 - 3; ja n on kokonaisluku 2-4, edellyttäen, että luvun n on oltava 3 tai 4, kun Ri on vety tai 2-metyyli, R3 ja R ovat vetyjä ja m on 0; ja niiden toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.
Erityisen hyvänä pidetty A-ryhmä muodostuu kaavan Ia mukaisista yhdisteistä,
O
. . 1' joissa R on vety tai -C-NH-A; A on 1 - 3 hiiliatominen alkyyli; 5-6 hiiliatominen sykloalkyyli; substituoimaton tai mono-, di- tai tri-substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat kukin toisistaan riippumatta: 1-4 hiiliatominen alkyyli, fluori, kloori, bromi, metoksi, asetyyli tai karbetoksi;
Rl on vety, fluori, kloori, bromi tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R3 on vety tai metyyli; m on kokonaisluku 0-3; ja n on kokonaisluku 2-4, edellyttäen että luvun n on oltava 3 tai 4, kun Ri on vety tai 2-metyyli, R3 ja R ovat vetyjä ja m on 0; ja niiden toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.
5 77238
Kaavan I käsittävät yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava II on *3 _J~\ i2 ^
Rl —(f y-(CH=CH)j-CH-(CH2)m-N NH (II) \=y Y7 r4 jossa Ri, R2, R3, j, m ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava III on X - (CH2)n " Z (III) jossa X ja Z ovat identtisiä tai erilaisia halogeeneja ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, näin saatu alkyylihalogenidi, jonka kaava IV on «3 f2 ^
Rl-^ ^-(CH2=CH)j-CH-(CH2)m-N ^N-(CH2)n-Z (IV) R4 jossa Ri, R2, R3, R4, j, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, välituotteena saatu isotiouroniumhalogenidi hydrolysoidaan jolloin saadaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa R on vety, ja tämä lopputuote saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava V on A - N = C = 0 (V) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa R on -CO-NH-A.
6 77238
Kuvattu alkylointireaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, alemmassa, enintään 5 hiiliatomisessa alkanolissa, tetrahydrofu-raanissa tai asetonissa, vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, trialkyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa ja huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti. Reaktioaika riippuu lämpötilasta ja voi olla yhdestä tunnista useaan tuntiin.
Tämän jälkeen tapahtuva kaavan IV mukaisen fenyylialkyyli- pipe-ratsinyylialkyylihalogenidin reaktio tiourean kanssa suoritetaan samoissa liuottimissa ja emäksissä kuin mitä edellä on mainittu alkylointimenetelmän yhteydessä; reaktiolämpötila voi olla aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti. Isotiouroniumhalogenidi-välituotteen hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä vettä ja vahvaa epäorgaanista emästä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa aina reaktio-seoksen kiehumispisteeseen asti. Tällä reaktiolla saadaan vapaita kaavan I mukaisia tioleja.
Lopputuotteen, jossa R on -CO-NH-A, valmistamiseksi saatetaan edellä mainittu tioli reagoimaan kaavan V mukaisen isosyanaatin kanssa sopivan inertin liuottimen kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin, eetterin, tolueenin tai kloorattujen hiilivetyjen läsnäollessa ja valinnaisesti kun mukana on epäorgaanista tai orgaanista emästä kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia, trialkyyliamiinia tai pyri-diiniä.
Lämpötila voi olla aina refluksointilämpötilaan asti, kun taas reaktioaika riippuu lähtöaineesta ja käytetystä lämpötilasta ja voi olla 30 minuutista useaan tuntiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja muodostavat sen vuoksi happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä toksittomista, farmakologisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat suolat, jotka on muodostettu seu-raavien kanssa: halogeenivetyhappo, erityisesti suolahappo tai ♦ 7 77238 bromivetyhappo, typpihappo, rikkihappo, o-fosforihappo, sitruuna-happo, maleiinihappo, fumaarihappo, propionihappo, voihappo, etikkahappo, meripihkahappo, metaanisulfonihappo, bentseenisulfo-nihappo, p-tolueenisulfonihappo tai vastaava.
Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi kaavan II mukaiset yhdisteet on kuvattu brittiläisessä patentissa no 480,358 ja julkaisussa J.Am.Chem.Soc. 66_, 263 (1944).
Kaavan IV mukaiset yhdisteet tunnetaan esimerkiksi julkaisuista: Helv. Chim.Acta 1072 (1958) ja Monatshefte 82, 701 (1956).
Seuraavat esimerkit havainnollistavat käsillä olevaa keksintöä, ja alan ammattimiehet voivat niiden avulla keksinnön ymmärtää täydellisemmin. Kuitenkin on ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu ainoastaan jäljempänä annettuihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 3-(4-Bentsyylipiperatsin-1-yyli)propaanitioli-dihydrokloridi (a) 31,5 g 1-bromi-3-klooripropaania lisättiin seokseen, joka sisälsi 35 g 1-bentsyylipiperatsiinia, 150 ml dimetyylisulfoksidia ja 25 g kaliumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin vettä, reaktio-tuote uutettiin eetterillä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 35,6 g (55 % teoreettisesta) 1-bentsyyli-4-(3-klooripropyyli) pi-peratsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena.
(b) 15 g tioureaa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 35 g 1-bentsyy-li-4-(3-klooripropyyli) piperatsiini-dihydrokloridia, 20 g trie-tyyliamiinia ja 250 ml reagenssi-etanolia, ja seosta refluksoitiin 8 tuntia. Lisättiin liuos, joka sisälsi 10 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä, minkä jälkeen saatua seosta refluksoitiin vielä 4 tuntia. Etanoli poistettiin tyhjiössä ja vettä lisättiin jäännökseen, joka uutettiin metyleenikloridilla ja kuivattiin (nat- t 8 77238 riumsulfaatti). Suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 25,1 g (78 % teoreettisesta) 3-(4-bentsyylipipe-ratsin-1-yyli)propaantioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 270-273°C (haj.).
Esimerkki 2 N-Fenyyli-S-/3-(4-bentsyylipiperatsin-1-yyli)propyyli/-tiokarba-maatti-dihydrokloridimonohydraatti 1,6 g fenyyli-isosyanaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4.0 g 3-(4-bentsyylipiperatsin-1-yyli)propaanitioli-dihydroklori-dia ja 2,6 g trietyyliamiinia 50 mlzssa metyleenikloridia. Seosta reflukstoitiin 4 tuntia, pestiin vedellä ja kuivattiin (natrium-sulfaatti) . Suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 1,2 g (20 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-/3-(4-bentsyy-lipiperatsin-1-yyli)propyyli/tiokarbamaatti-dihydrokloridi-mono-hydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 216-219°C.
Esimerkki 3 3-/4-(4-Klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydro-kloridi (a) Käyttämällä esimerkissä 1(a) kuvattua menetelmää, 20,0 g 1-(4-klooribentsyyli)piperatsiiniä, 100 ml dimetyylisulfoksidia, 15,0 g kaliumhydroksidia ja 15,0 g 1-bromi-3-klooripropaania saatiin 25,1 g (74 % teoreettisesta) 1 -(4-klooribentsyyli)-4-(3-klooripro-pyyli) piperatsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena.
(b) Käyttämällä esimerkissä 1 (b) kuvattua menetelmää, saatettiin 6.0 g tioureaa reagoimaan seoksen kanssa, joka sisälsi 25,2 g 1- (4-klooribentsyyli-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia ja 8,7 g trietyyliamiinia 200 mlzssa reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 5,0 g natriumhydroksidia 50 mlz ssa vettä. Edellä kuvatulla jatkokäsittelyllä saatiin 16,6 g (75 % teoreettisesta) 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-1-yyli/pro-paanitioli-dihydrokloridia likaisenvalkoisena kiteisenä aineena, sp. 257-260OC.
t
Esimerkki 4 9 77238 N-Metyyli-S-/3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/-propyyliJ tiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menettelyä ja käytettiin 0,4 g metyyli-isosyanaattia, 2,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,7 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,75 g (32 % teoreettisesta) N-metyyli-S-{3-/4-(-klooribentsyyli)-piperatsin-1-yyli/propyy-lijtiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 240-243°C.
Esimerkki 5 N-Isopropyyli-S- /4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/-propyy-li tiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 0,5 g isopropyyli-isosyanaattia, 2,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,7 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,7 g (28 % teoreettisesta) N-isopropyyli-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/ propyylijtiokarbamaatti dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 247-250°C.
Esimerkki 6 N-Sykloheksyyli-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/-propyyli"} tiokarbamaattidihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 1,0 g sykloheksyyli-isosyanaattia, 2,1 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitiolia ja 10 ml metyleenikloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös kiteytyi seisotettaessa. Tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, liuotettiin eetteriin ja etanoliliuos kuivattiin (magnesiumsulfaatti).
Sen jälkeen suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen vesipitoisesta etanolista, Ψ 10 77238 jolloin saatiin 1,2 g (30 % teoreettisesta) N-sykloheksyyli-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli} tiokarbamaat-ti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. >165°C (haj.).
Esimerkki 7 N-Fenyyli-S-/3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/-propyyli} tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkin 2 menetelmää ja käytettiin 4,3 g fenyyli-isosyanaattia, 12,7 g 3-/4-(4-klooribenstyyli)piperatsin-1-yyli/ propaanitio-dihydrokloridia, 7,3 g trietyyliamiinia ja 100 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 9,1 g (53 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)-piperatsin-1-yyli/propyyli} tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. >230°C (haj.) .
Esimerkki 8 N-(4-n-Butyylifenyyli)-S- (3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,0 g 4-n-butyylifenyyli-isosyanaattia, 2,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,7 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,85 g (28 % teoreettisesta) N-(4-n-butyyfenyyli)-S- {3-/4-(4-klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 243-246°C.
Esimerkki 9 N-(4-Fluorifenyyli)-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/ propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 0,8 g 4-fluorifenyyli-isosyanaattia, 2,2 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia , 0,6 g trietyyliamiinia ja 25 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,41 g (47 % teoreettisesta) N-(4-fluorifenyyli)-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin- 1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena * 11 77238 kiteisenä aineena, sp. 250-252°C.
Esimerkki 10 N-(4-Kloorifenyyli)-S- {3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/ propyylifrtiokarbamaattidihydrokloridimonohydraatti Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,5 g 4-kloorifenyyli-isosyanaattia, 3,5 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,2 g trietyyli-amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,1 g (21 % teoreettisesta) N-(4-kloorifenyyli)-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi-monohyd-raattia likaisenvalkoisena kiteisenä aineena, sp. 243-245°C.
Esimerkki 11 N-(3,4-Dikloorifenyyli)-S- [3-/4-(4-klooribentsyyli)-piperatsin- 1- yyli/propyyli^tiokarbamaattidihydrokloridia
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää käyttämällä 1,6 g 3,4-dikloorifenyyli-isosyanaattia, 3,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,9 g trietyyli-amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,2 g (26 % teoreettisesta) N-(3,4-dikloorifenyyli)-S-£3-/4-(4-klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/propyylijtiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 227-230°C.
Esimerkki 12 N-(2-Metoksifenyyli)-S-/3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/ propyy1i}tiokarbamaattidihydroklor idi se skvihydraatti Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,3 g 2- metoksifenyyli-isosyanaattia, 3,0 g 3-/4-(4-klooribenstyyli)piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,9 g trietyyli-amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,9 g (20 % teoreettisesta) N-(2-metoksifenyyli)-S-^3-/4-(4-(klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/propyyliJtiokarbamaatti-dihydrokloridi-seskvi-hydraattia likaisenvalkoisena kiteisenä aineena, sp. 238-240°C.
t
Esimerkki 13 12 77238 N-(3-Metoksifenyyli)-S- /3-/4- (4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli'Vtiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,3g 3- metoksifenyyli-isosyanaattia, 3,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,9 g trietyyli-amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,35 g (32 % teoreettisesta) N-(3-metoksifenyyli)-S-^3/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridia likaisen-valkoisena kiteisenä aineena, sp. 238-240°C.
Esimerkki 14 N-(4-Metoksifenyyli)-S-/3/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/ propyyli}tiokarbamaattidihydrokloridimonohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 0,9 g 4- metoksifenyyli-isosyanaattia, 2,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,7 g trietyyliamii-nia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,72 g (25 % teoreettisesta) N-(4-metoksifenyyli)-S-{3-/4-(4-klooribenstyyli)piperatsin-1 -yyli/propyyli} t iokarbamaatt i-dihydroklodidi-monohyd-raattia likaisenvalkoisena kiteisenä aineena, sp. 235-237°C.
Esimerkki 15 N-(4- Asetyylifenyyli)-S^3-/4-(4-klooribentsvvli)piperat-' sin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaattidihydrokloridimonohydraatti Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,0 g 4-asetyylifenyyli-isosyanaattia, 2,0 g 3-/4-(4-klooribenstyyli) piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,7 g trietyyli-amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,83 g (29 % teoreettisesta) N-(4-asetyylifenyyli)-S-^3-/4-(4-klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi-monohyd-raattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 235-237°C.
Esimerkki 16 t ,3 77238 N-(4-Etoksikarbonyylifenyyli)-S-(3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/propyyliYtiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää käyttämämällä 1,1g 47etoksikarbonyylifenyyli-isosyanaattia, 2,0 g 3-/4-(4-kloori-bentsyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 0,7 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,85 g (28 % teoreettisesta) N-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-S-{3-/4 - (4-klooirbentsyyli) piperatsin-1 -yyli/propyyli*^ tiokarbamaat-ti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 231-233°C.
Esimerkki 17 3-/4-(4-Metyylibentsyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridi (a) Seosta, joka sisälsi 14,0 g 1 -(4-metyylibentsyyli)piperatsii-niä, 8,0 g kaliumhydroksidia ja 125 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 45 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 11,8 g 1-bromi-3-klooripropaania ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin (natriumsul-faatti) ja käsiteltiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 23,3 g (94 % teoreettisesta) 1-(4-metyylibentsyyli)-4-(3-kloo-ripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena .
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 7,7 g tioureaa, 23,0 g 1-(4-metyylibentsyyli)-4-(3-kloori-propyyli)piperatsiini-dihydrokloridia, 6,5 g trietyyliamiinia ja 250 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 6,0 g natriumhydroksidia 40 ml:ssa vettä. Edellä kuvatulla jatkokäsittelyllä saatiin 16,4 g (72 % teoreettisesta) 3-/4-(4-metyylibentsyyli) piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kitesenä aineena, sp. 273-277°C (haj.).
Esimerkki 18 N^Fenyyli-S-/3-/4- (4-metyyliberitsyyli)piperatsin-1-yyl i/propyylijr tiokarbamaatti-dihydrokloridiseskvihydraatti » 14 77238 l/oudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,4g fenyyli-isosyanaattia, 4,0 g 3-/4-(4-metyylibentsyyli)piperatsin-l-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,2 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,1 g (20 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-{3-/4-(4-metyylibentsyyli)piperatsin-1-yyli/pro-pyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi-seskvihydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 255-258°C.
Esimerkki 19 4-/4-(4-Klooribentsyyli)-2,5-dimetyylipiperatsin-l-yyli/propaani-tiolidihydrokloridi (a) 22,0 g 1-bromi-3-klooripropaania lisättiin seokseen, joka sisälsi 33,0 g 4-klooribenstyyli-2,5-dimetyylipiperatsiinia, 25,0 g kaiiumhydroksidia ja 125 ml dimetyylisulfoksidia. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vettä. Tuote uutettiin eetterillä ja uute kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 25,8 g (58 % teoreettisesta) 1-(4-klooribenstyyli)-2,5-dimetyyli-4-(3-klooripropyyli) piperatsiinia öljynä, joka voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 12,7 g tioureaa ja 26,0 g 1-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyyli-4- (3-klooripropyyli)piperatsiinia 250 mlrssa reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 10,0 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Edellä kuvatulla jatkokäsittelyllä saatiin 26,5g (83 % teoreettisesta) 3-/4-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyylipiperatsin-l -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 168-171°C.
Esimerkki 20 N-Fenyyli-S- <f3/4 — (4-klooribentsyyli) -2,5-dimetyylipiperatsin-1 -yyli/propyyliVtiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,2g fenyyli-isosyanaattia, 4,0 g 1-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyyli- 4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia, 2,0 g trLetyyli- f 15 77238 amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,1 g (22 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-(3-/4-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyy-lipiperatsin-1-yyli/propyyli tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 21S-218°C.
Esimerkki 21 3-/4-(1-Fenyylietyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 17(a) kuvattua menetelmää ja käytettiin 16,5 g 1-(l-fenyylietyyli)piperatsiinia, 8,0 g kaliumhydrok-sidia, 125 ml dimetyylisulfoksidia ja 9,5 g 1-bromi-3-klooripro-paania. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 28,0 g (96 % teoreettisesta) 1-(1-fenyylietyyli)-4-(3-klooripro-pyyli)piperatsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 9,8 g tioureaa, 29,0 g 1-(1-fenyylietyyli)-4-(3-klooripropyy-li)piperatsiini-dihydrokloridia, 8,3 trietyyliamiinia ja 250 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 6,0 g natriumhydroksidia 40 mlrssa vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 14,5 g (51 % teoreettisesta) 3-/4-(1-fenyylietyyli)piperatsin-1-yyli/-propaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 252-255°C.
Esimerkki 22 N-Fenyyli-S-^3-/4-(1-fenyylietyyli)piperatsin-1-yyli/propyyliV tiokarbamaattidihydrokloridi-dihydraatti
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,6 g fenyyli-isosyanaattia, 4,5 g 3-/4-(1-fenyylietyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,3 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,1 g (38 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-{3/4-(1-fenyylietyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}tio-karbamaatti-dihydrokloridi-dihydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 227-229°C.
16 77238
Esimerkki 23 3-(4-Fenetyylipiperatsin-1-yyli)propaanitioli-dihydrokloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 1(a) kuvattua menetelmää ja käytettiin 29,4 g 1-fenetyylipiperatsiinia, 25,0 g kaliumhydroksidia, 100 ml dimetyylisulfoksidia ja 24,0 g 1-bromi-3-klooripropaania. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 32,6 g (64 % teoreettisesta) 1-fenetyyli-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia likaisenvalkoisena kiteisenä aineena.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää käyttämällä 15,2 g tioureaa, 32,6 g 1-fenetyyli-4-(3-klooripropyyli)piperat-siini-dihydrokloridia, 20,0 g trietyyliamiinia ja 250 ml reagens-si-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 10,0 g natrium-hydroksidia 40 mlrssa vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 26,4 g (79 % teoreettisesta) 3-(4-fenetyylipipe-ratsin-1-yyli)propaanitioli-dihydrokloridia likaisenvalkoisena kiteisenä aineena, sp. 269-272°C.
Esimerkki 24 N-Fenyyli-S-/3(4-fenetyylipiperatsin-1-yyli)propyyli/tiokarbamaat-ti-dihydrokloridimonohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,4 g fenyyli-isosyanaattia, 4,0 g 3-(4-fenetyyli-piperatsin-1-yyli)propaanitioli-dihydrokloridia, 2,4 g trietyyliamiinia ja 50 ml mety-leenikloridia, jolloin saatiin 1,9 g (35 % teoreettisesta) N-fenyy-li-S-/3-(4-fenetyylipiperatsin-1-yyli)-propyyli/tiokarbamaatti-dihydrokloridi-monohydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 272-275°C.
Esimerkki 25 3-/4-(4-Kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 17(a) kuvattua menetelmää käyttämällä 6,5 g 1-(4-kloorifenetyyli)piperatsiiniä, 6,0 g kaliumhydroksidia, 124 ml dimetyylisulfoksidia ja 4,6 g 1-bromi-3-klooripropaania.
17 77238
Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 6,4 g (59 % teoreettisesta) 1-(4-kloorifenetyyli)-4-(3-klooripropyyli)pipe-ratsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,3 g tioureaa, 6,4 g 1 -(4-kloorifenetyyli)-4-(3-klooripro-pyyli)piperatsiini-dihydrokloridia, 1,6 g trietyyliamiinia ja 150 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 3,5 g natriumhydroksidia ja 40 ml vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 5,6 g (89 % teoreettisesta) 3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydroklori-dia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 279-281°C.
Esimerkki 26 N-Fenyyli-S-{3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli V tiokarbamaatti-dihydrokloridimonohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,6 g fenyyli-isosyanaattia, 5,0 g 3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,3 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 3,0 g (44 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-^3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/pro-pyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi-monohydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 237-239°C.
Esimerkki 27 N-(4-n-Butyylifenyyli)-S- f3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli^tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,4 g 4-n-butyylifenyyli-isosyanaattia, 3,0 g 3-/4-(4-kloorifenetyyli) piperatsin-1-yyli/propaantioli-dihydrokloridia, 0,8 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,1 g (25 % teoreettisesta) N-(4-n-butyylifenyyli)-S-{3-/4-(4-kloorifenetyyli) piperatsin-1-yyli/propyyli^tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 252-254°C.
Esimerkki 28 18 77238 N-(4-Metoksifenyyli)-S-{3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/ propyylffj tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,7g 4-metoksifenyyli-isosyanaattia, 4,0 g 3-/4-(4-kloorifenetyyli)pi-peratsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,1 g trietyyli-amiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,4 g (25 % teoreettisesta) N-(4-metoksifenyyli)-S-£3-/4-(4-kloorifenetyyli) piperatsin-1-yyli/propyyliJtiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 236-238°C.
Esimerkki 29 N-(3,4,5-Trimetoksifenyyli)-S-{3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli^tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 2,5 g 3,4,5-trimetoksifenyyli-isosyanaattia, 4,4g 3-/4-(4-kloorifenetyyli) piperatsin-1 -yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,2 g trietyy-liamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,6 g (23 % teoreettisesta) N-(3,d,5-trimetoksifenyyli)-S- £3-/4-(4-kloorifenetyyli) piperatsin-1 -yyli/propyylijtiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 239-241°C.
Esimerkki 30 3-/4-(3-Fenyylipropyyli)piperatsin-2-yyli/propaanitioli-dihydro-kloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 17 (a) kuvattua menetelmää ja käytettiin 36,0 g (3-fenyylipropyyli)piperatsiiniä, 25,0 g kaliumhydrok-sidia, 125 ml dimetyylisulfoksidia ja 28,0 g 1-bromi-3-klooripro-paania, jolloin saatiin 46,0 g (73 % teoreettisesta) 1-(3-fenyyli-propyyli)-4-(3-klooripropyyli)pipertatsiini-dihydrokloridia.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 19,0 g tioureaa, 44,0 g 1-(3-fenyylipropyyli)-4-(3-klooripropyyli) piperatsiini-dihydrokloridia, 25 g trietyyliamiinia ja 250 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 10,0 g 77238 natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 35/8 g (82 % teoreettisesta) 3-/4-(3-fenyylipropyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 237-239°C.
Esimerkki 31 N-Fenyyli-S-.(3-/4- (3-fenyylipropyyli) piperatsin-1-yyli/propyylii tiokarbamaattidihydrokloridimonohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,2g fenyyli-isosyanaattia, 4,0 g 3-/4-(3-fenyylipropyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 2,2 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,1 g (41 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-{3-/4-(3-fenyyli-propyyli)piperatsin-1-yyli/ propyyli]jtiokarbamaatti-dihydrokloridi-monohydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 240-243°C.
Esimerkki 32 3-(4-/3-(4-Kloorifenyyli)propyyli/piperatsin-1-yyli^propaanitioli-dihydrokloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 17(a) kuvattua menetelmää ja käytettiin 27,0 g 3-(4-kloorifenyyli)propyylipiperatsiiniä, 22,0 g ka-liumhydroksidia, 250 ml dimetyylisulfoksidia ja 17,7 g 1-bromi-3-klooripropaania, jolloin saatiin 22,9 g (54% teoreettisesta) 1-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 7,6 g tioureaa, 22,9 g 1-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiini-dihydrokloridia, 5,8 g trietyyliamiinia ja 250 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 10,0 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 14,1 g (65 % teoreettisesta) 3-·;[4-/3- (4-kloorifenyyli) propyyli/piperatsin-1 -yylijpropaani-tioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp.238-242°C.
Esimerkki 33 20 77238 N-(4-n-Butyylifenyyli)-S-^3-/4-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/-piperatsin-1 -yyli/propyylilrtiokarbamaattidihydrokloridi Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 2,5 g 4-n-butyylifenyyli-isosyanaattia, 5,0 g 3-^4-/3-(4-kloorifenyyli) propyyli/piperatsin-1-yyli^propaanitioli-dihydrokloridia, 1,4 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,7g (34 % teoreettisesta) N-(4-n-butyylifenyyli-S-^3-/4-/3-(4-kloori-fenyyli)propyyli/piperatsin-1-yyli/propyylij tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 270-272°C.
Esimerkki 34 3- /4-(4-Fluorifenyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydro-kloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 1(a) kuvattua menetelmää ja käytettiin 32,8 g 1-(4-fluoribentsyyli)piperatsiiniä, 30,0 g kalium-hydroksidia, 100 ml dimetyylisulfoksidia ja 27,0 g 1-bromi-3-klooripropaania. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 35,2 g (61 % teoreettisesta) 1-(4-fluoribentsyyli)-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 15,2 g tioureaa, 35,2 g 1-(4-fluoribentsyyli)-4-(3-klooripro-pyyli)piperatsiini-dihydrokloridia, 20,0 g trietyyliamiinia ja 200 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 10,0 g natriumhydroksidia ja 50 ml vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 15,5 g (58 % teoreettisesta) 3-/4-(4 —fluorifenyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitiolia. Suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 3-/4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 284-287°C (haj.).
Esimerkki 35 N-Fenyyli-S-£3-/4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}tio- karbamaatti-dihydrokloridi 21 77238 1,2 g fenyyli-isosyanaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,5 g 3-/4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-1-yyli/propaanitiolia 75 ml:ssa raetyleenikloridia, ja seosta, refluksoitiin 4 tuntia. Liuokseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia, minkä jälkeen pestiin vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 1,35 g (33 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-{3-/4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 250-252°C.
Esimerkki 36 2-/4-(4-Klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/etaanitioli-dihydroklo-ridi (a) Seosta, joka sisälsi 15, 0 g 1-(4-klooribentsyyli)piperatsii-niä, 14,4 g 1-bromi-2-kloorietaania ja 150 ml tetrahydrofuraania, refluksoitiin 8 tuntia. Liuotin poistettin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin 2N natriumhydroksidia. Tuote uutettiin metyleeni-kloridilla ja uute kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 13,8 g (56 % teoreettisesta) 1-(4-klooribenstyyli)-4-(2-kloori-etyyli)piperatsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 6,1 g tioureaa, 13,8 g 1 -(4-klooribentsyyli)-4-(2-kloorietyy-li)piperatsiini-dihydrokloridia, 4,1 g trietyyliamiinia ja 150 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 7,0 g natriumhydroksidia ja 50 ml vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 6,7 g (62 % teoreettisesta) 2-/4-(4-klooribenstyyli) piperatsin-1-yyli/etaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kitesenä aineena, sp. 244-247°C.
Esimerkki 37 N-Fenyyli-S-^2-/4- (4-klooribentsyyli) piperatsin-1-yyli/etyyli]- tiokarbamaatti-dihydrokloridi 22 77238
Noudatettiin esimerkissä 35 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1.3 g fenyyli-isosyanaattia, 3,0 g 2-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1 -yyli/etaanitiolia ja 100 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,2 g (43 % teoreettisesta) N-fenyyli-S-£2-/4-(4-kloori-bentsyyli)piperatsin-1-yyli/etyy1i}tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 232-236°C (haj.).
Esimerkki 38 N-Sykloheksyyli-S- (3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/pro·-pyyli^tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 35 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,7 g sykloheksyyli-isosyanaattia, 4,0 g 3-/4-(4-kloorifenetyyli) piperatsin-1-yyli/propaanitiolia ja 100 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 3,8 g (58 % teoreettisesta) N-sykloheksyyli-S-{3-/4-(4-kloorifenetyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 262-267°C.
Esimerkki 39 N-(4-Metoksifenyyli)-S-f3-/4-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/piperat-sin-1-yyli/propyyliV tiokarbamaatti-dihydrokloridi-hemihydraatti Noudatettiin esimerkissä 35 kuvattua menetelmää ja käytettiin 2,0 g 4-metoksifenyyli-isosyanaattia, 4,0 g 3-^4-/3-(4-kloorifenyy-li)propyyli/piperatsin-1-yyli/propaanitiolia ja 100 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 3,4 g (48 % teoreettisesta) N-(4-metok-sifenyyli)-S-{3-/4-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/piperatsin-1-yyli/ propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridi-hemihydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 240-244°C.
Esimerkki 40 N-(n-Heksyyli)-S-/3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/-pro-pyyli^tiokarbamaatti-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 35 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1.4 g n-heksyyli-isosyanaattia, 3,0 g 4-/4-(4-klooribentsyyli)pi-peratsin-1-yyli/propaanitiolia ja 100 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,7 g (51 % teoreettisesta) N-(n-heksyyli)-S-^3-/4- 23 77238 (4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}tiokarbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 249-252°C (haj.).
Esimerkki 41 3-(4-/4-(4-Kloorifenyyli)butyyli/piperatsin-1-yyli|propaanitioli-dihydrokloridi (a) Noudatettiin esimerkissä 1(a) kuvattua menetelmää ja käytettiin 10,0 g 4-(4-kloorifenyyli)butyylipiperatsiiniä, 47,2 g 1-bro-mi-3-klooripropaania, 150 ml dimetyylisulfoksidia ja 11,2 g ka-liumhydroksidia, jolloin saatiin 10,0 g (82 % teoreettisesta) 1-/4-(4-kloorifenyyli)butyyli/-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 266-268°C.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,0 g tioureaa, 4,0 g 1-/4-(4-kloorifenyyli)butyyli/-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia ja 50 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 4,0 g natriumhyd-roksidia 50 ml:ssa vettä. Vapaa emäs jatkokäsiteltiin edellä kuvatulla tavalla, minkä jälkeen puhdistettiin silikageelipylväässä (metyleenikloridirmetanoli, 97:3), saostettiin hydrokloridisuola-na ja kiteytettiin uudelleen reagenssi-etanolista, jolloin saatiin 0,6 g (16 % teoreettisesta) 3-(4-/4-(4-kloorifenyyli)butyyli/piperatsin-1 -yylijpropaanitio-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 254-259°C.
Esimerkki 42 N- (n-Heksyyli) -S-/*3-/4- (4-kloorifenyyli)butyyli/piperatsin-1 -yyli/ propyyli^tiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,0 g n-heksyyli-isosyanaattia, 2,6 g 3-£4-/4-(4-kloorifenyyli)butyyli/ piperatsin-1-yylij'propaanit iolia ja 25 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,4 g (32 % teoreettisesta) N-(n-heksyyli)-S-£3-/4-/4-(4-kloorifenyyli)butyyli/piperatsin-1-yyli/propyyli^tiokarba-maatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp.235-245°C (haj.).
24 77238
Esimerkki 43 3-(4-Kinnamyylipiperatsin-1-yyli)propaanitioli-dihydrokloridi (a) 6,0 g kinnamyylibromidia lisättiin sfeokseen, joka sisälsi 7,4 g 1-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridi-hemihydraat-tia, 6,1 g trietyyliamiinia ja 100 ml reagenssi-etanolia. Seosta refluksoitiin 4 tuntia ja sen jälkeen sekoitettin yön yli. Liuotin poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin sen jälkeen eetterillä ja uute kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Saatu öljy kromatografoitiin silikageelillä (metyleenikloridi/metanoli:9/1) ja saostettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 7,4 g (70 % teoreettisesta) 1-kinnamyyli-4-(3-klooripropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia.
(b) Noudatettiin esimerkissä 1(b) kuvattua menetelmää ja käytettiin 3,1 g tioureaa, 7,4 g 1-kinnamyyli-4-(3-klooripropyyli)pipe-ratsiini-dihydrokloridia, 4,1 g trietyyliamiinia ja 100 ml reagenssi-etanolia. Hydrolyysi suoritettiin käyttämällä 3,0 g natrium-hydroksidia 30 mltssa vettä. Jatkokäsittelemällä edellä kuvatulla tavalla saatiin 3,6 g (52 % teoreettisesta) 3-(4-kinnamyylipipe-ratsin-l -yyli) propaanitioli-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 249-252°C.
Esimerkki 44 N-(n-Heksyyli)-S-/3-(4-kinnamyylipiperatsin-1-yyli)propyyli/tio-karbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää käyttämällä 0,4 g n-heksyyli-isosyanaattia, 1,0 g 3-(4-kinnamyylipiperatsin-1-yyli) propaanitioli-dihydrokloridia, 0,6 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 0,44 g (31 % teoreettisesta) N-(n-heksyyli)-S-/3-(4-kinnamyylipiperatsin-1-yyli)propyyli/tio-karbamaatti-dihydrokloridia valkoisena kiteisenä aineena, sp.251-253°C.
Esimerkki 45 25 77238 3-/4- (4-Klooribentsyyli) homopiperatsin-1 -yyli/propaanitioli (a) 15,7 g 1-bromi-3-klooripropaania lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 15,0 g 1-(4-klooribentsyyli)homopiperatsii-nia ja 12,0 g kaiiumhydroksidia 50 ml:§sa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin 5-10°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisättiin jäävettä, tuote uutettiin eetterillä ja uute kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjiössä. Lopullinen puhdistaminen suoritettiin silikageelipyl-väässä (metyleenikloridi:metanoli, 9:1), ja liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 8,4 g (42 % teoreettisesta) 1-(4-kloo-ribentsyyli)-4-(3-klooripropyyli)-homopiperatsiinia öljynä.
(b) 4,1 g tioureaa lisättiin seokseen, joka sisälsi 8,0 g 1 — (4 — klooribentsyyli)-4-(3-klooripropyyli)homopiperatsiinia ja 100 ml reagenssi-etanolia. Seosta refluksoitiin 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Lisättiin liuosta, joka sisälsi 5,0 g natriumhydroksidia 30 ml:ssa vettä, ja saatua liuosta refluksoitiin 4 tuntia. Etanoli poistettiin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin metyleenikloridilla ja uute kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,1 g (39 % teoreettisesta) 3-/4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsin -1-yyli/propaanitiolia keltaisena öljynä.
Esimerkki 46 N-(n-Heksyyli)-S- \l-/4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsin-1 -yyli/ propyyli\tiokarbamaattidihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1,3g n-heksyyli-isosyanaattia, 3,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)homopipe-ratsin-1-yyli/propaanitiolia ja 75 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,3 g (33 % teoreettisesta) N-(n-heksyyli)-S-{3-/4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsin-1-yyli/propyylijtiokarbamaatti-dihydrokloridia nahan värisenä jauheena, sp. 183-187°C.
Esimerkki 47 N-(t-Butyyli)-S-f3-/4-(4-klOoribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propyy- li^tiokarbamaattidihydrokloridi-seskvihydraatti 26 77238
Noudatettiin esimerkissä 2 kuvattua menetelmää ja käytettiin 0,8 g t-butyyli-isosyanaattia, 3,0 g 3-/4-(4-klooribentsyyli)pi-peratsin-1-yyli/propaanitioli-dihydrokloridia, 1,6 g trietyyliamii-nia ja 75 ml metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,2 g (60 % teoreettisesta) N-(t-bytyyli)-S-^3-/4-(4-klooribenstyyli)piperatsin-1-yyli/propyyliitiokarbamaatti-dihydrokloridi-seskvihydraattia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 246-248°C.
Käsillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden toksittomilla, farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla, on hyödyllisiä farmakody-naamisia ominaisuuksia. Tarkemmin sanoen ne inhiboivat tehokkaasti väliteaineen vapautumista lämminveristen eläinten kuten rottien, marsujen ja ihmisten monissa solujärjestelmissä. Ne ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa allergeenisiä tauteja kuten allergeenista astmaa, riniittiä, konjuktiviittiä, heinäkuumetta, urttikariaa, ruoka-allergioita ja vastaavia.
Lisäksi on havaittu, että samanlaisia farmakologisia aktiivisuuksia voi olla myös edellä mainitussa japanilaisessa petentissa no 6813468 kuvatuilla yhdisteillä, jotka sen vuoksi eivät sisälly edelliseen kaavaan I, so. yhdisteillä, joissa n on 2, kun R on vety ja R.j on 2-metyyli. Japanilaisessa patentissa ei kuitenkaan ole mainittu tätä eikä mitään farmakologista aktiivisuutta.
Uudet yhdisteet inhiboivat niinkin alhaisessa konsentraatiossa kuin 1 mikromooli histamiini ja muiden anafylaksian välittäjäaineiden vapautumista jyvällisistä soluista kuten ihmisen basofiileista ja syöttösoluista. Mittaus suoritetaan seuraavalla menetelmällä: Välittäjäaineen vapautumista syöttösoluista ja basofiileista on osoitettu tapahtuvan monissa allergeenisissa taudeissa ja tulehdustaudeissa. Yhdisteiden aktiivisuus, jolla ne inhiboivat tällaisten välittäjäaineiden ei-sytotoksista eksosytoosia, voidaan arvioida in-vitro- malleilla, kuten esimerkiksi antigeenin ja vasta-aineen vuorovaikutuksen indusoima välittäjäaineen vapautumisen inhibiittio eristetyistä solujärjestelmistä.
27 7 7 2 3 8
Uusien yhdisteiden biologisen aktiivisuuden ja niiden aktiivi suuden laajuuden osoittamiseksi on tässä yhteydessä annettu arvoja, jotka on saatu tällaisten mallien esimerkeissä.
Tämä informaatio on annettu taulukossa I. Siinä mainitut solu-järjestelmät ovat seuraavat: RPMC: Rotan peritoneaalisten syöttösolujen preparaatti 1 GPBL: Marsun leukosyytit 2 HBL : Basofiilien suhteen rikastetut ihmisen leukosyytit 3
Mukana on myös vertailun vuoksi kliinisinä standardeina käytettyjen teofylliinin ja dinatriumkromoglykaatin (DSCG) aktiivisuudet näissä järjestelmissä.
TAULUKKO I
Välittäjäaineen vapautumisen inhibitio Yhdiste IC5o (/iM)* _____________________PRMC_____GPBL_____HBL__ N-Sykloheksyyli-S-{3-[4-(4- klooribentsyyli)piperatsin- 3 10 3 1-yyliIpropyyli} tiokarba- maattidihydrokloridi 3-[4-(4-kloorifenetyyli)- pieratsin-l-yyli]propaani- 6 55 tioli-dihydrokloridi N-(4-Metoksifenyyli)-s{3- [4-(4-kloorifenetyyli)-pipe- 6 40 3 ratsin-l-yyli ]propyyli } tio- karbamaattidihydrokloridi 28 7 7238 TAULUKKO I jatkuu Välittäjäaineen vapautumisen inhibitio Yhdiste Ic50 ______________________PRMC______GPBL__HBL__ N-(4-n-Butyylifenyyli)-S-{3-[4-[3-(4-kloorifenyyli)- propyyli]piperatsin-l-yyli]- 5 10 4 propyyli) tiokarbamaatti- dihydrokloridi
Teofylliini > 1000 200 400 DSCG_________________________________> 1000___ * Se solureaktioseoksessa tarvittu yhdistekonsentraatio, joka estää 50 %:sesti farmakologisten välittäjäaineiden vapautumisen kohdesoluista.
1 Y. Morita ja R.P. Siraganian, J. Immunol. 127, 1339 (1981).
2 m.A. Lett-Brown, D.O. Thueson ja J.A. Grant, Int. Arch. Allergy Appi. Immunol. 64, 241 (1981).
3 R.p. siraganian ja W. Hook teoksessa "Manual of Clinical Immunology", 2. painos, N.R. Rose ja H. Friedman, toim. s. 808, Washington, D.C. (1980).
Taulukko II esittää taulukon I täydennettyä viimeistä saraketta.
29 772 38
TAULUKKO II
Koeyhdiste Histamiinin vapautumisen in vitro inhibointi (Esim. no.) ihmisleukosyyteistä (basofiilit) IC5Q (μΜ) 1 140 2 310 3 4 6 5 7 2,6 8 760 9 11 10 47 13 140 14 100 15 100 17 24 22 67 25 5 26 25 27 30 28 5 29 9 33 5 36 3 37 3 38 10 39 13 40 77 45 3 46 12 . 47 58 30 77238
Farmaseuttista käyttöä varten käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa lämminverisille eläimille tooppisesti, peroraalisesti, parenteraalisesti tai hengitysteiden kautta aktiivisina ainesosina tavanomaisissa farmaseuttisissa seoksissa, so. seoksissa, jotka muodostuvat oleellisesti inertistä farmaseuttisesta kantajasta ja tehokkaasta määrästä aktiivista ainesosaa. Parhaana pidetään oraalista ja tooppista tietä.
Claims (3)
- 3i 77238 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyylialkyyli-(piperatsinyyli tai homopiperatsinyyli)alkyylitioleja ja tio-karbamaatteja, joiden kaava I on *3 r\ f2 /+\ Rl—V XV(CH=CH) j-CH-(CH2)m-N N-(CH2)m-SR (I) R4 0 . » jossa R on vety tai -C-NH-A? A on 1 - 8 hiiliatominen alkyyli; 3-7 hiiliatominen sykloalkyyli; tai substituoimaton tai mono-, di- tai trisubstituoitu fenyyli, jossa kukin substituentti on toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatominen alkyyli, halogeeni, 1-3 hiiliatominen alkoksi, 1-3 hiiliatominen karboksyyliasyyli tai (1-3 hiiliatominen alkoksi) karbonyyli; Rl on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R2 on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety tai metyyli; Y on -CH2- tai -CH2-CH2-; j on 0 tai 1; m on kokonaisluku 0 - 3 ja 0, kun j on 1; ja n on kokonaisluku 2-4, edellyttäen, että luvun n on oltava 3 tai 4, kun Ri, R2, R3, R4 ja R ovat vety ja j ja m ovat 0 ja Y on -CH2-; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava II on 32 7 7 2 3 8 r3 J-\
- ?2 R1 “V y-(CH=CH)j-CH-(CH2)m-N ^NH (II) R4 jossa R]_, R2, R3, j, m ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava III on X - (CH2)n - Z (III) jossa X ja Z ovat identtisiä tai erilaisia halogeeneja ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, näin saatu alkyylihalogenidi, jonka kaava IV on *3 jfΛ i2 Rl-ν' XV(CH2=CH)-j-CH-(CH2)m-N N-(CH2)n-Z (IV) \=/ ν,-ϊ' r4 jossa Ri, R2, R3, R4, j, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, välituotteena saatu isotiouroniumhalogenidi hydrolysoidaan jolloin saadaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa R on vety, ja tämä lopputuote saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava V on A - N = C = 0 (V) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa R on -CO-NH-A. 33 77238 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyDalkyltioler eller tiokarbamater med formeln I
- «3 /F\ ?2 /+\ Rl —^ ^-(CH=CH)j-CH-(CH2)m-N^ ^ N-(CH2)m-SR (I) R4 0 II där R är väte eller -C-NH-A; A är en alkyl med 1-8 kolatomer; en cykloalkyl med 3-7 kolatomer; eller en osubstituerad eller mono-, di- eller trisubstituerad fenyl, där varje substituent är oberoende av varandra en alkyl med 1-4 kolatomer, halogen, en alkoxi med 1-3 kolatomer, en karboxylacyl med 1-3 kolatomer, eller (1-3 kolatomers alkoxi) karbonyl; Rl är väte, halogen eller en alkyl med 1-4 kolatomer; R2 är väte eller en alkyl med 1-4 kolatomer; R3 och R4 är respektive oberoende av varandra väte eller metyl; Y är -CH2- eller -CH2-CH2-; j är 0 eller 1; m är ett heltal 0-3 och 0, da j är 1; och n är ett heltal 2-4, förutsatt, att talet n är 3 eller 4, da Ri, R2, R3, R4 och R är väte och j och m är 0 och Y är -CH2-; och deras farmaceutiskt acceptable salter, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49918883A | 1983-05-31 | 1983-05-31 | |
| US49918883 | 1983-05-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842141A0 FI842141A0 (fi) | 1984-05-29 |
| FI842141A FI842141A (fi) | 1984-12-01 |
| FI77238B true FI77238B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77238C FI77238C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=23984207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842141A FI77238C (fi) | 1983-05-31 | 1984-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0127182B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59227868A (fi) |
| KR (1) | KR900001188B1 (fi) |
| AT (1) | ATE24502T1 (fi) |
| AU (1) | AU566668B2 (fi) |
| CA (1) | CA1215979A (fi) |
| CS (1) | CS245792B2 (fi) |
| DD (1) | DD224591A5 (fi) |
| DE (1) | DE3461797D1 (fi) |
| DK (1) | DK163921C (fi) |
| ES (1) | ES8505981A1 (fi) |
| FI (1) | FI77238C (fi) |
| GR (1) | GR82001B (fi) |
| HU (1) | HU192405B (fi) |
| IE (1) | IE57841B1 (fi) |
| IL (1) | IL71970A (fi) |
| NO (1) | NO169895C (fi) |
| NZ (1) | NZ208334A (fi) |
| PH (1) | PH21555A (fi) |
| PL (1) | PL142332B1 (fi) |
| PT (1) | PT78667B (fi) |
| SU (1) | SU1355128A3 (fi) |
| YU (1) | YU43569B (fi) |
| ZA (1) | ZA844101B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1286198A (fr) * | 1961-04-07 | 1962-03-02 | Bayer Ag | Procédé de fabrication d'esters s-alkyliques, à substituants basiques, de l'acide phénylthiocarbamique |
| GB952142A (en) * | 1961-05-26 | 1964-03-11 | Miles Lab | Phenylpiperazinylalkyl carbamates |
-
1984
- 1984-05-29 FI FI842141A patent/FI77238C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 GR GR74863A patent/GR82001B/el unknown
- 1984-05-30 ZA ZA844101A patent/ZA844101B/xx unknown
- 1984-05-30 NO NO842154A patent/NO169895C/no unknown
- 1984-05-30 KR KR1019840003003A patent/KR900001188B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 DK DK268484A patent/DK163921C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 HU HU842102A patent/HU192405B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 PH PH30739A patent/PH21555A/en unknown
- 1984-05-30 CA CA000455423A patent/CA1215979A/en not_active Expired
- 1984-05-30 YU YU925/84A patent/YU43569B/xx unknown
- 1984-05-30 DD DD84263572A patent/DD224591A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 EP EP84106160A patent/EP0127182B1/en not_active Expired
- 1984-05-30 PL PL1984247953A patent/PL142332B1/pl unknown
- 1984-05-30 IL IL71970A patent/IL71970A/xx unknown
- 1984-05-30 SU SU843745557A patent/SU1355128A3/ru active
- 1984-05-30 DE DE8484106160T patent/DE3461797D1/de not_active Expired
- 1984-05-30 ES ES532930A patent/ES8505981A1/es not_active Expired
- 1984-05-30 CS CS844059A patent/CS245792B2/cs unknown
- 1984-05-30 IE IE1346/84A patent/IE57841B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 AT AT84106160T patent/ATE24502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 AU AU28878/84A patent/AU566668B2/en not_active Ceased
- 1984-05-31 PT PT78667A patent/PT78667B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 JP JP59109807A patent/JPS59227868A/ja active Pending
- 1984-05-31 NZ NZ208334A patent/NZ208334A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| US6284759B1 (en) | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| HU211256A9 (en) | New benzimidazolone derivatives | |
| NZ209480A (en) | 1-heteroaryl-4-pyrrolidinedionylalkyl piperazines and pharmaceutical compositions | |
| HU188852B (en) | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| CZ280182B6 (cs) | Terapeuticky účinné látky | |
| EP0549796A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| EP0191867B1 (en) | Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them | |
| WO2000018767A9 (en) | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| HU195213B (en) | Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| US4529728A (en) | 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity | |
| FI77238B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater. | |
| EP0138198B1 (en) | Isoindole diuretic derivatives | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| HU195200B (en) | Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI63937B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner | |
| US6252077B1 (en) | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| CS216218B2 (en) | Method of making the aminoizochinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM LTD. |