CS245792B2

CS245792B2 - Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyl)-alkylthioles and-thiocarbomates

Info

Publication number: CS245792B2
Application number: CS844059A
Authority: CS
Inventors: Karl Hargrave; John P Devlin; Edward L Barsumian
Original assignee: Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date: 1983-05-31
Filing date: 1984-05-30
Publication date: 1986-10-16
Also published as: CA1215979A; FI77238B; GR82001B; NO169895B; PL142332B1; AU2887884A; NZ208334A; PH21555A; FI77238C; NO842154L; FI842141A0; HU192405B; SU1355128A3; YU92584A; JPS59227868A; IL71970A0; PL247953A1; CS405984A2; ES8505981A1; YU43569B

Description

Vynález se . týká nových substituovaných fenyla’kyl(piperazinyl nebo homopiperazinyljalkylthiolů a -thiokarbamátů, jejich netoxických adičních solí s kyselinami, způsobu výroby těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky a jejich použití jako léčiv. Vzhledem k tomu, že zmíněné látky účinně inhibují uvolňování mediátoru v četných buněčných systémech, jsou užitečné při léčbě imunologických, zánětlivých a ' alergických chorob.

V japonském patentovém spisu č. 68 13 468 [C. A. 70, 11 720f (19619)] je popsán 2-(4-(2-methylbenzyl) piperaziny 1-1-yl ] ethanthiol-dihydrochiorid jako syntetický mezipro dukt při výrobě sedativních a antiulceračních léčiv.

2- (4-benzylpiperazin-l-yl)-1-methylethanthiol je zařazen do rejstříku Chemical Abstract Registry pod č. 82 627-25-6, nebyl však dosud popsán v literatuře.

DE-OS č. 2 551 355 popisuje 2-[4-(2-aminobenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethanthiol a 2- [ 4- (2-amino-3,5-dibrombenzyl )piperazin-l-yl]-2-oxoethanthiol jako antihistaminika a antikonvulsiva.

Vynález popisuje nové substituované fenylalkyl(piperazinyl nebo homopiperazinyl)alkylthioly nebo -thiokarbamáty obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom vodíku nebo skupinu c—NH—A,

A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo mono-, di- nebo trisubstltuovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trihalogenmethylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, acylové zbytky karboxylových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, kyanoskupinu a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, každý ze symbolů

Ri, R2 a Из, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu ; s 1 až 4 atomy · uhlíku, trihalogenmethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v · každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, každý ze symbolů

Rd a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, · znamená atom · vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, · ..... .

. R'i, · R7, Ra · a · Rg, které mohou -být · stejné · nebo rozdílné, znamenají vždy atom · vodíku nebo methylovou skupinu,

Y představuje skupinu -CH2- nebo -CH2-CH2-, j · je číslo · o hodnotě · 0 · nebo 1, k · a · m · jsou čísla o · hodnotě 0 až 3, · jejichž součet není vyšší než 6 a musí být 0 v případě, že j má hodnotu 1 a n je číslo o hodnotě 2 až 4 s tím omezením, že n musí mít hodnotu 3 nebo 4 v případě, že Ri znamená atom vodíku nebo 2-methylovou skupinu, R2, R3, Ri, Rs, R6, R7, Ra, Ro a R znamenají atomy vodíku, j, k a m mají hodnotu 0 a Y znamená · skupinu-CH2-, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Jako konkrétní příklady zbytků ve významu symbolů A, Ri, R·?, R3, R4 a Rs se uvádějí:

pro A methylová, ethylová,propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová nebo její možné isomery, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina. Případnými substituenty na fenylovém kruhu jsou například: methylová, ethylová, propylová, butylová skupina nebo její možné isomery, atomy fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo její možné isomery, acetylová, proplonylová nebo butyrylová skupina, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová nebo propoxykarbonylová skupina, dimethylaminoskupina, N-methylethylamlnoskupina, diethylaminoskupina, N-ethylpropylaminoskupina, N-methylpropylaminoskupina nebo dipropylaminoskupina;

pro Ri, R2 a Rs atomy fluoru, chloru nebo bromu, · methylová, ethylová, propylová, butylová skupina nebo její možné isomery, trifluormethylová nebo trichlormethylová skupina, dimethylaminoskupina, N-methylethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-ethylpropylaminoskupina, N-methylpropylaminoskupina · nebo dipropylaminoskupina, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová nebo propoxykarbonylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina,· propoxyskupina, butoxyskupina nebo její možné isomery;

pro Rd a Rs methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina.

Výhodnou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce Ia

ve kterém

R znamená atom vodíku nebo zbytek —C—NH—A, až · 7 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo mono-, di- · nebo trisubstltuovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trihalogenmethylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, acylové zbytky karboxylových kyselin s 1 až

A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, · cykloalkylovou skupinu · se 3

215792 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, kyanoskupinu a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu,

Rg a R7 nezávisle na sobé představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, m je číslo o hodnotě 0 až 3 a n je číslo o hodnotě 2 až 4 s tím omezením, že n musí mít hodnotu 3 nebo 4 v případě, že Ri znamená atom vodíku nebo 2-methylovou skupinu, Re, R2 a R představují atomy vodíku a m má hodnotu 0, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Zvlášť výhodnou podskupinu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce la, v němž

R znamená atom vodíku nebo zbytek

O —C—NH—A,

A představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo mono-, di- či trisubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, acetylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu,

Ri znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo dimethvlaminoskupinu,

R> a Rz nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, m je číslo o hodnotě 0 až 3 a n je číslo o hodnotě 2 až 4 s tím omezením, že n musí mít hodnotu 3 nebo 4 v případě, že Ri znamená atom vodíku nebo 2-methylovou skupinu, Re, R7 a R představují atomy vodíku a m má hodnotu 0, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit tak, že se fenylalkylpiperazin nebo -homopiperazin obecného vzorce II

ve kterém

Ri, R2, R3, Rd, Rs, R6, R7, Rs, Re, j, k, m a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylhalogenidem obecného vzorce III

X—(СНг).!—Z (III) ve kterém

X a Z znamenají stejné nebo rozdílné atomy halogenů a n má shora uvedený význam, za vzniku alkylhalogenidu obecného vzorce IV

(lv ’ ve kterém

Ri, Rz, R3, Rd, Rs, Re, R7, Re, R9 Y, Z, j, k, man mají shora uvedený význam, tento alkylhalogenid se reakcí s thiomočovinou s následující hydrolýzou intermediárního isothiouroniumhalogenidu převede na výsledný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, který se pak popřípadě podrobí reakci s isokyanátem obecného vzorce V

A—N=C=O (V) ve kterém

A má shora uvedený význam, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I, v němž R znamená seskupení —CO—NH—A.

Shora popsanou alkylační reakci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nižší alkanol obsahující do 5 atomů uhlíku, tetrahydrofuran nebo aceton, v přítomnosti silné anorganické nebo organické báze, jako hydroxidu sodného či draselného, trialkylaminu nebo pyridinu, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až do varu reakční siněsi. Reakční doba je závislá na teplotě a může se pohybovat od 1 do několika hodin.

Následující reakce fenylalkyl-piperazinylalkylhalogenidu obecného vzorce IV s thiomočovinou se provádí ve stejných rozpouštědlech a za použití stejných bází, jaké byly Uvedeny v souvislosti s alkylaci. Reakční teplota se může pohybovat až do teploty varu reakční směsi. Hydrolýzou intermediárního isothiouroniumhalogenidu je možno uskutečnit přidáním vody a silné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo draselného, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až do teploty varu reakční směsi. Touto reakcí se získají volné thioly odpovídající obecnému vzorci I.

К přípravě finálního produktu, v němž R znamená seskupení —CO—NH—A, se shora zmíněný thiol podrobí reakci s isokyanátem obecného vzorce V v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, jako dioxanu, tetrahydrofuranu, etheru, toulenu nebo chlorovaného uhlovodíku, a popřípadě v přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako uhličitanu sodného či draselného, trialkylaminu nebo pyridinu. Je možno pracovat při reakční teplotě až do varu pod zpětným chladičem. Reakční doba závisí na výchozích látkách a na reakční teplotě, a může se pohybovat od 30 minut do několika hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou bazické, a proto tvoří adičinjí s-oili s ianoirgainiiíckými nebo organickými kyselinami. Jako příklady netoxických, farmakologicky upotřebitelných adičních solí s kyselinami lze uvést soli s halogenvodíkovými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou orthofosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou propionovou, kyselinou máselnou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou apod.

Výchozí látky jsou známé nebo je lze připravit o sobě známými metodami.

Tak například sloučeniny obecného vzorce II jsou popsány v britském patentovém spisu č. 480 358 a v J. Am. Chem. Soc. 66, 263 (944).

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé například z Helv. Chim. Acta 41, 1 072 (1958) a z Monatshefte 87 701 (1956).

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

3-(4-benzylpiperazin-l-yl Jpropanthiol-dihycirochlorid

a) К směsi 35 g 1-benzylpiperazinu, 150 ml diinethylsulfoxidu a 25 g hydroxidu draselného se přidá 31,5 g l-brom-3-chlorpropanu. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, к vzniklému roztoku se přidá voda a reakční produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové se vysráží žádaná sůl. Získá se 35,6 g (55 % teorie) l-benzyl-4-(3 chlorpropyl)piperazin-dihy drochloridu ve formě bílé krystalické látky.

b) К roztoku 35 g l-benzyl-4-(3-chlorpropyljpiperazin-dihydrochloridu a 20 g triethylaminu ve 250 ml ethanolu se přidá 15 g thiomočoviny a směs se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po přidání roztoku 10 g hydroxidu sodného v 50 ml vody se výsledná směs ještě další 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu, к zbytku se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a přidáním etherické chlorovodíkové kyseliny se vysráží žádaná sůl. Získá se 25,1 g (78 % teorie) 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu při 270 až 273 °C.

Příklad 2

Monohydrát N-fenyl-S- [ 3- (4-benzylpiperazin-1 yl) propyl ] thiokarbamát-dihydrochloridu

К roztoku 4,0 g 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)propanthiol-dihydrochloridu a 2,6 g triethylaminu v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,6 g fenylisokyanátu. Reakční směs se hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Po vysrážení žádané soli etherlckou kyselinou chlorovodíkovou se získá 1,2 g (20 % teorie) monohydrátu N-f enyl-S- [ 3 · (4-benzylp lperazin-1-yl) propyl ] thiokarbamát-dihydrochloridu ve forbě bílé krystalické látky o teplotě tání 216 až 219 stupňů Celsia.

P ř í k 1 a d 3

3- [ 4- (4 chlorbenzyl )piperazin-l-yl jpropanthiol-dihydrochlorid

a) Postupem popsaným v příkladu la) se za použití 20,0 g l-( 4-chlorbenzyl )piperazinu, 1CÓ ml dimethylsulfoxidu, 15.0 g 1-brom-3-chlořpropanu získá 25,1 g (74 °/o teorie)

1- (4-ch'lořbenzyl )-4-( 3-c hlorpropyl) piperazin-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky.

b) Za použití postupu popsaného v· příkladu lb) se 6,0 g thiomočoviny nechá reagovat s 25,2 g 1-(4-chlorbenzyl)-4 (3-chlorpropyl )piperazin-dihydrochloridu a 8,7 g triethylaminu ve 200 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 5,0 g hydroxidu ' sodného v 50 ml vody. Po analogickém zpracování reakční směsi jako výše se získá 16,6 g (75 procent teorie) 3-[4-(4-chlorbrnzyl) piperazin-l-yl jpropanthiol-dihydrochloridu ve formě špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 257 až 260 °C.

Příklad 4

N-meťhyl-S - (3- [ 4- (4-chlorbenzy) piperazin-1-yl] propyl’ thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 0,4 g methylisokyanátu., 2,0 g 3-(4-( 4-chlorbenzyl )piperazln-l-yl] propanthiol-dihydrochloridu, 0,7 g triethylamínu a 50 ml ' methylenchloridu. Získá se 0,75 g (32 procent teorie) N-n.rtl·ll^l-S^-^[3-( 4-(4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl jpropyljthiokarbamát-dihyďrochloridu ve formě bílé krystalické látky - o- teplotě tání 240 až 243 °C.

P r í k í. a. d 5

N-isopropyl-S-(3- [ 4- (4-chlorbenzy )piperazin-1 - yl]přópyl)thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 0,5 g isopropylisokyanátu, 2,2 g 3-(4-( 4-c blorbenzy i ) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 0,7 g triethylamínu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0,7 g 28 % teorie).. . N-isopropyl-S-)3-[ 4-( 4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl ] propyl thiokarbamát-dihydrochloridu· ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 247 až 250 °C.

Příklad 6

N-cyk!ohexyl-S-{3- [ 4- (4-chlorbenzyl) pipera10 zin-l-yl ] propyl thiokarbamát-dihydrochlorid

Směs 1,0 g cyklohexylisokyanátu, 2,1 g 3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] pr opanthiolu a 10 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek stáním zkrystaluje. Produkt se překrystaluje z vodného ethanolu, rozpustí se v etheru, etherický roztok se vysuší síranem hořečnatým a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se z něj vysráží žádaná sůl. Po dvojnásobném překrystalování z vodného ethanolu se získá 1,2 g (30 % teorie ) N-cyklohexyl-S-^- [ 4- (4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl ] propyl thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu nad 165 °C.

P ř í k 1 a d 7

N-f enyl-S-[3- [ 4- (4-chlorbenzyl )piperazin-1-yl ] propyl]--thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 4,3 g fenylisokyanátu, 12,7 g 3-[4- (4-cblorbenzy i ) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 7,3 g triethylamínu a 100 mililitrů methylenchloridu. Získá se 9,1 g (53 % teorie) N-fenyl)S--3-)4-)4-chlorben) zyl) piperazin-l-yl) propylthiokarbamát-dihyťrochloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu nad 230 °C.

Příklad 8

N- (4-n-butylf enyl) -S-;3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyl’thiokarbamátdihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,0 g 4-n-butylfenylísokyanátu, 2,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ]propanthiol-dihydrochloridu, 0,7 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0,85 g (28 % teorie) N-(4-n-butylfenyl)-S-(3- [ 4- ( 4--^1Ь1<^11Ь^П2:^1 ) piperazin-l-yl ] propyl]thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 243 až 246 °C.

Příklad 9

N- (f luorf énvl) -S--3 - [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyl] thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 0,8 g 4-fluorfenylisokyanátu, 2,2 g 3- [ 4-- 4- сЬ1огЬ6гп711 piperazin--lyll propanthiol-dihyťrochloridu, 0,6 g triethylamínu a 25 ml methylenchloridu. Získá se 1,41 g (47 procent teorie) N-(4-fluorfenyl)-S-]3-[4-(4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyllthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 250 až 252 °C.

Příklad 10

Monohydrát N- (4-chlorf enyl)-S-{3- [ 4- (4-сЬ1огЬепгу1)р1регагт-1-у1]ргору1ЬЫокагbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použžití 1,5 g 4-chlorfenylisokyanátu, 3,5 gramu 3- [ 4 (4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 1,2 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se1,1 g (21 % teorie) monohydrátu N-(4-chlorf enyl )-S-(3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-1-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 243 až 245 °C.

Příklad 11

N- (3,4-dichlorf enyl) -S-;3- [ 4- (4-chlorbenzylpiperazin-l-yl ] propyl;thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,6 g 3,4-dichlorfenylisokyanátu, 3,0 g 3-[ 4 chlorbenzyl)piperazin-l-yl] propanthiol-dihydrochloridu, 0,9 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 1,2 g (26 % teorie) N-(3,4-dichlorfenyl)-S-[3-[4[ 4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl Jpropyljthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 227 až 230 °C.

Příklad 12

Seskvihydrát N-(2-methoxyfenyl)-S-[3-[4-(4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyl; thiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,3 g 2-methoxyfenylisokyanátu, 3,0 g 3-[4 (4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propanthiol-dihydrochloridu, 0,9 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0,9 g (20 % teorie) seskvihydrátu N-(2-methoxyf enyl) -S-{3 - [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-1-yl ] propylthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě špinavě bílých krystalů a teplotě tání 238 až 240 °C.

P ř í к 1 a d 1 3

N (3-methoxyf enyl)-S-J3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl ] propylthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,3 g 3-methoxyfenylisokyanátu, 3.0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yljpropanthiol-dihydrochloridu, 0,9 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 1,35 g (32 % teorie) N-(3-methoxyfenyl)-S-{3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] pr op у 1J thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 238 až 240 °C.

Příklad 14

Monohydrát N- (4-methoxyf enyl) -S-[3 [ 4- (4chlorbenzyl) -piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 0,9 g 4-methoxyfenylisokyanátu, 2,0 g 3-(4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propanthiol-dihydrochloridu, 0,7 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0,72 gramu (25 % teorie) monohydrátu N-(4-methoxyf enyl ) -S-J3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyrthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě špinavě bílých krystalů ό teplotě tání 235 až 237 °C.

P ř í к 1 a d 1 5

Monohydrát N- (4-acetylfenyl)-S-{3-[4- (4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propyl(thiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,0 g 4-acetylfenylisokynátu, 2,0 g 3-(4-( 4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 0,7 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0,83 g (29 procent teorie) monohydrátu N-(.4-acetylf enyl)-S-J3- [ 4- (4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]prcipyrthiokeirbismát-dihydírciclťcírid ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 235 až 237 °C.

P ř í к 1 a d 1 6

N-(4-ethoxykarbonylf enyl)-S-^3-[ 4-( 4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,1 g 4-ethoxykarbonylfenylisokyanátu, 2,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propanthiol dihydrochloridu, 0,7 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0.85 g (28 % teorie) N-(4-ethoxykarbonylf enyl) -S-J3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-lyl ] propylthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 231 až 233 °C.

Přikladl?

3- [ 4- (4-methylbenzy 1) piperazin-l-yl ] pr opanthiol-dihydrochlorid

a) Směs 14,0 g l(4-methylbenzyl Jpiperazinu, 8,0 g hydroxidu draselného a 125 ml dimethylsulfoxidu se 45 minut míchá, pak se к ní přidá 11,8 g l-brom-3-chlorpropanu a výsledná směs se míchá ještě další hodinu. Po přidání vody se produkt extrahuje etherem, extrakt se vysuší síranem sodným a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové se z něj vysráží 23,3 g (94 % teorie) l-(4-methylbenzyl) -4- (3-chlorpropyl) piperazin14

-díhydrochloridu ve formě bílé krystalické látky.

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu 1b) za použití 7,7 g thiomočoviny, 23,0 g 1- (4-methylbenzyl) -4- [ 3-chlorpropyl) piperazin-dihydrochloridu, 6,5 g triethylaminu a 250 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 6,0 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Po shora popsaném zpracování se získá

16,4 g (72 % teorie) 3-[4-(4-methylbenzyl)piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu při 273 až 277 °C.

Příklad 18

Seskvihydrát N-f enyl-S-^3- [ 4- (4-methylbenzyl ) piperazin ] propyljthiokarbamát-dihydrochlorldu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,4 g fenylisokyanátu, 4,4 g 3-[4- (4-methylbenzyl) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 1,2 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 1,1 g (20 procent teorie) seskvihydrátu N-fenyl-S-í3-(4-( 4-methylbenzyl) piperazin-l-yl) propy Vthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 255 až 258 stupňů Celsia.

P ř í к 1 a d 1 9

3-(4-( 4-chlorbenzyl) -2,5-dimethylpiperazin-1-yl) propanthiol-ť ihydrochlorid

a) К směsi 33,0 g 4-chlorbenzyl-2,5-dimethylpiperazinu, 25,0 g hydroxidu draselného a 125 ml dimethylsulfoxidu se přidá 22,0 g l-brom-3-chlorpropanu. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к němu přidá voda a produkt se extrahuje etherem. Etherický extrakt se vysuší síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 25,8 gramu (58 % teorie) olejovitého l-(4-chlorbenzyl ) -2,5-dimethyl-4- (3-chlorpropyl) piperazinu, který je vhodný pro použití v následující reakci.

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu lb), za použití 12,7 g thiomočoviny a 26,0 g 1- (4-chlorbenzyl)-2,5 dimethyl-4-(3-chlorpropyl)piperazlnu ve 250 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 10,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vocly. Po shora popsaném zpracování se získá 26,5 g (83 % teorie) 3-(4-( 4-chlorbenzyl) -2,5-dimethy lpíperazin-1-yl] propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 168 až 171 °C.

Příklad 20

N fenyl S-j3- [4-(4-chlorbenzyl )-2,5-dimeíhylpiperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za .použití 1,2 g fenylisoikyanáitu, 4,0 g l-(4-chlorbenzyl) -2,5-dimethyl-4-( 3-chlorpropyl )piperazin-díhydrochloridu, 2,0 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 1,1 g (22 % teorie) N-fenyl-S-|3-[4-(4-chlorbenzyl) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl ] propyl thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 215 až 218 °C.

Příklad 21 [ 4 (1-fenylethyl)piperazin-l-yl] propanthiol-dihydrochloridu

a] Opakuje se postup popsaný v příkladu 17a), za použití 16,5 g (1-fenylethyl Jpiperazinu, 8,0 g hydroxidu draselného, 125 ml dimethylsulfoxidu a 9,5 g l-brom-3-chlorpropanu. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 28,0 g (96 % teorie) 1-(1-fenylethyl )-4-(3 chlorpropyl Jpiperazin-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky.

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu lb), za použití 9,8 g thiomočoviny, 29,0 g 1-

- (1-fenylethyl) -4- (3-chlorpropyl) plperazin-dihydrochloridu, 8,3 g triethylaminu a 250 mililitrů ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 6,0 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 14,5 g (51 % teorie] 3-(4-(1-f enylethyl) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 252 až 255 °C.

Příklad 22

Dihydrát N-fenyl-S-)3- [ 4 - (1-fenylethyl)piperazin-l-yl ] propyl’thiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,6 g fenylisokyanátu, 4,5 g 3-[4-

- (1-fenylethyl) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 1,3 g triethylaminu a 50 ml methylenchlori ’.u. Získá se 2,1 g (38 % teorie) dihydrátu N fenyl-S-'3- [4- (1-fenylethyl) piperazin-l-yl Jpropyl thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 227 až 229 °C.

Příklad 23

3- (4-fenethylpiperazin-l yl )propanthiol-dihydrochlorid

a) Opakuje se postup popsaný v příkladu la), za použití 29,4 g 1-fenethylpiperazinu, 25,0 g hydroxidu draselného, 100 ml dimetylsulfoxidu a 24,0 g l-brom-3-chlorpropanu. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 32,6 g (64 °/o teorie) 1-fenethyl-4- (3 chlorpropyl)piperazin-dihydrochloridu ve formě špinavě bílé krystalické látky.

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu 1b ), za použití 15,2 g 'thišoiinoOoviny, 32,6 g 1-f enethyl-4- (3-chlorpropyl} piperazin-dihydrochloridu, 20,0 g triethylaoinu a. 250 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 10,0 g hydroxidu sodného ve 40 ol vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 26,4 g (79 % teorie) 3-(4-fenethylpiperazin-l-yl)propanthiol-dihydrochloridu ve formě špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 269 až 272 °C.

Příklad 2 4

Monohydrát N-fenyl-S- [ 3- (4-f enethylpiperazin-l-yl) propyl ] thiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,4 g fenylisokyanátu, 4,0 g 3-(4-f enethylpiperazin- 1-y 1) pr opanthiol-dihydrochloridu, 2,4 g trimethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 1,9 g (35 % teorie) monohydrátu N-fenyl-S- [ 3- ( 4-f enethylpiperazin-l-yl)propyl] thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 272 až 275 °C.

Příklad 25

3-(4-( 4-chlof enethyl) piperazin-l-yl ] propan- thiol-dihydrochlorid

a) Opakuje se postup popsaný v příkladu 17a),. za použití 6,5 g l-(4-chlofenethyl)piperazinu, 6,0 g hydroxidu draselného, 125 ml dimethylsulfoxldu a 4,6 g l-brom-3-chlorpropanu. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 6,4 g (59 % teorie) l-(4-chlorfenethyl) -4- (3-chlorpropyl )piperazin-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky.

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu lb), za použití 1,3 g thiomočoviny, 6,4 g 1- (4-chl orf enethyl)-4- (3-chlorpropyl Jpiperazin-dihydrochloridu, 1,6 g triethylaminu a 150 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 3,5 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 5,6 g (89 % teorie) 3-(4-

- (4-chlorf enethyl) piperazin-l-yl Jpropanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 279 až 281 °C.

Příklad 26

Monohydrát N-fenyl-S-(3- ( 4- (4-chlorfenethyl) piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,6 g fenylisokyanátu, 5,0 g 3-(4-

- (4-cldorf enethyl) piperazin-l-yl ] propanthioi-dihydrochiorldu, 1,3 g triethylaminu a 50 ml oethyienchloridu. Získá se 3,0 g (44 procent teorie) monohydrátu N-fenyl-S-i3-[4-

- (4-chlorfenethy 1) piperazin-l-yl ] propyljthi16 karbamát-dihydrochloridu . ve formě - bílé krystalické látky o teplotě tání 237 až 239 ^CC,

Příklad 27

N- (4-n-butylf enyl) -S-j3- ( 4- (4-c Ыог f enethy i ) piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,4 g 4-n-butylfenyl-isokyanátu, 3,0 g 3-[4-(4-сЫо1^е11е1Ьу l)piperazin-l-yl]propanthiol-dihydrochloridu, 0,8 g triethylaminu a 50 ml oethylenchloridu. Získá se 1,1 g (25 % teorie) N-(4-n-butylfenyl )-S-3--4-( 4-c No г f en ethyl) piperazin-l-yl ] pr opyl. thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 252 až 254 °C.

Příklad 2 8

N - (4-methoxyf enyl )-S-{3[4-( 4-chlorfenethyl ) piperazin-l-yl ] propyllthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,7 g 4-methoxyfenylisokyanátu, 4,0 g. . 3_:[4-(4-ctllorfenelthyl) piperazin-l-yl )propanthiol-dihydrochloridu, . 1,1 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá . se

1,4 g (25 % teorie) N-(4-methoxyfenyl--S-J3-(4-( 4-c h lorf enethy 1) piperazin-l-yl jpropyljthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 236 až 238 stupňů Celsia.

P ř í k 1 a d . 2 9

N - (3,4,5-trimethoxyf enyl) -S-f3- ( 4- (4-chlorfenethyl jpiperazintl-yljpropylίthiokarbaoátt -dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 2,5 g 3,4,5-trioethoxyfenylisokyanátu, 4,4 g 3-[4-(4-chlorfenethyl)piperazin-l-y^propanthiol-dihydrochloridu, 1,2 g .triethylaiminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 1,6 g (23 % teorie) N-(3,4.5·trioethoxyf enyl) -—3- ( 4- (4-chloríenethyl)plperazin-1-yl ] propylthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě krystalické látky o teplotě tání 239 až 241 °C.

Příklad 30

3-(4-( 3-f enylpropyl ^pe^zm-hyl ] propanthiol-dihydrochlorid

a) Opakuje se postup popsaný v příkladu

17a), za použití 36,0 g (3-f enylpropyl )piperazinu, 25,0 g hydroxidu draselného, 125 ml dimethyisulfoxidu a 28,0 g l-brom-S-chlorpropanu. Získá se 46,0 g (73 % teorie) 1-(3-f enylpropyl) -4- (3-chlorpropyl jpiperazin- dihy dro c hloridu,

18

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu lb J, za použití 19,0 g thiomočoviny, 44,0 g 1- (3 f enylpropyl) -4- (3-c h 1 orprop у 1) piperazin-dihydrochloridu, 25 . - g triethylaminu a 250 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 10,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 35,8 g (82 % teorie) 3-(4-(3-fenylpropyl) piperazin-l-yl ]propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 237 až 239 °C.

Příklad 31

Monohydrát N-fenyl-S-!3-[ 4-(3-fenylpropyl )piperazin-l-yl]propyi;thiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,2 g fenylisokyanátu, 4,4 g 3-[4-

- (3-f enylpropyl) ' plperazin-1-yl ] propanthiol-dihydrochloridu, 2,2 g triethylaminu a 50 mililitrů methylenchloridu. Získá - se 2,1 . g (41 °/o teorie) monohydrátu N-fenyl-S-!3--4-

- (3-f enylpropyl) piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dlhydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 240 až 243 stupňů Celsia.

Příklad 32

3-(4- [ 3- (4-chlorf enyl) propyl ] piperazin-l-yl{propanthiol-dihydrochlorid

a) Opakuje se postup popsaný v příkladu 17a), za použití 27,0 g 3-(4-chlorfenyl)propylpiperazinu, 22,0 g . hydroxidu draselného, 250 ml dimethylsulfoxidu - a 17,7 g l-brom-3-chlorpropanu. Získá se 22,9 g (54 % teorie) 1-(3-( 4-chlorf enyl) propyl ] -4- (3-chlorpropyl )piperazin-dihydrochloridu.

b) - Opakuje se postup popsaný v příkladu lb), za použití 7,6 g thiomočoviny, 22,9 g 1-(3-( 4-chlorf enyl jpropyl ] -4- (3-chlorf enyl) piperazin-dlhydrochloridu, 5,8 g triethylaminu a 250 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 10,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 14,1 g (65 % teorie) 3-(4-(3-(4-chlorf enyl) propyl ] piperazin - 1-yldihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 238 až 242 °C.

P ř í k 1 a d 3 3 zin-l-ylpropyl)thiokarbamát-dihydrochloridu - ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 270 až 272 °C.

Příklad 34

3-(4-(4 f luorbenzyl )piperazin-l-yl] propanthiol-dihydrochlorid

a) Opakuje se postup popsaný v příkladu la) , za použití 32,8 g l-[ 4-f luorbenzyl )piperazinu, 30,0 g hydroxidu draselného, 100 ml dimethylsulfoxidu a 27,0 g l-brom-3-chlorpropanu. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 35,2 g (61 % teorie) 1- (4 fluorbenzy 1) -4- (3-^^lilorpropyl )piperazin-dihydrochlorldu ve formě bílé krystalické látky.

b] - Opakuje se postup popsaný v příkladu lb) , za použití 15,2 g thiomočoviny, 35,2 g 1- (4-f luorbenzyl) piperazin-dihydrochloridu, 20,0 g triethylaminu a 200 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 10,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 15,5 g (58 % teorie) 3-[4-(4-f luorbenzyl Jpiperazin-l-yl]propanthiolu. Po vysrážení žádané soli etherickou kyselinou chlorovodíkovou se získá . 3-(4-(4 fluorbenzyl)piperazin-l-yl]propanthiol-dihydrochlorid ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu při 284 až 287 °C.

Příklad 35

N-fenyl-S-(3-[ 4- (4-f luorbenzyl )piperazin-1-yl ] propyl . thiokarbamát-dihydrochlorid

K roztoku 2,5 g 3-[4-(4-fluorbenzyi)piperazin-l-yl]propanthiolu v 75 ml methylenchloridu se přidá 1,2 g fenylisokyanátu a směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po dalším přídavku 100 ml methylenchloridu se výsledný roztok promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží žádaná sůl, která po překrystalování z vodného ethanolu poskytne 1,35 g (33 % teorie) N-fenyl-S--3--4-(4-fluorbeuzyl) piperazin-l-yl ] propyl thiokarbamát-díhydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 250 až 252 °C.

Příklad 3 6

2- (4-(4 - chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] ethanthiol-dihydrochlorid

a) Směs 15,0 g 1-(4 chlorbenzyl Jpiperazinu, 14,4 g l-brom-2-chlorethanolu a 150 ml tetrahydrofuranu se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. R^í^^^p^Duštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 2 N hydroxid -sodný a produkt se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sod-

N- (4-n-butylf enyl) -S - (3-(4- [ 3- (4-chlorf enyl) propyl ] piperazin-l-yl(propyl)thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 2,5 g 4-n-butylfenylisokyanátu, 5,0 gramu 3-(4- [ 3 - (4-chlorf enyl) propyl ] piperazin-l-yΓpropanthiol-dihydrochioridu, 1,4 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu.

Získá se 2,7 g (34 % teorie) N-(4-n-butylfeny 1) - S -(3-(4- [ 3- (4-chlorf eny 1) propyl ] pipera245792 ným, zahustí se a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové se vysráží žádaná sůl. Získá se 13,8 g (56 % teorie] l-(4-chlorbenzyl Jpiperazln-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky.

b ] Opakuje se postup popsaný v příkladu lb], za použití 6,1 g thiomočoviny, 13,8 g 1- (4 chlorbenzyl ] -4- (2-chlorethyl ] piperazin-dihydrochloridu, 4,1 g triethyaminu a 150 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 7,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 6,7 g (62 % teorie] 2-[4-(4-chlorbenzyl piperazin-l-yl Jethanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 244 až 247 “C.

Příklad 37

N-f enyl-S-^- [ 4 - (4-chlorbenzyl ] piperazin-1-yl ] etliyl thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 35, za použili 1,3 g fenylisokyanátu, 3,0 g 2-[4- (4-chlorbenzyl ] piperazin-1-y 1 ] ethanthiolu a 100 ml methylenchloridu. Získá se 2,2 g (43 % teorie] N-fenyl-S-;2-[4-(4-chlorbenzyl ) piperazin-l-yl ] ethylthiokarbamát-dihydrocliloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu při 232 až 236 °C.

Příklad 38

N-cyklohexyl-S-[3- [ 4- (4-chlorf enethyl ] piperazm-l-yljpropylthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 35, zn pcužítí 1.7 g oyklioihe^x^y^;lsjriiky^?'cin,_tŤt:u, 4,0 g

3--4-( 4-chlorfenethyl) piperazin-l-yl ] propanthiolu a 100 ml methylenchloridu. Získá se 3,8 g (58 % teorie) N-cyklohexyl-S-;3-[4-(4-chlorfenethyl)piperazin-l-yl] propyl thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 262 až 267 stupňů Celsia.

Příklad 39

I· Icmihydrát N- (4-methoxyf enyl) -S-(3-(4- [ 3- (4-chlorfenyl ] propyl ] piperazin-l-ylpropyl)thiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 35, za použití 2,0 g 4-methoxyfenylisokyanátu, 4,0 g 3 · í4-[S-(4-chlorfenyl)propyl)piperaziQ-1~ylprop.^;<nthiolii a 100 ml methylenchloridu.. Získá se 3,4 g (48 % teorie] hemihydrátu N- (4-methoxyfenyl ] ^-(3-{4- [ 3- (4-chlorfenyl ] propyl ] piperazin-l-ylpr opyl)thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 240 až 244 °C.

Příklad 40

N- (n-hexy!) -S-{3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyllthlúkarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 35, za použití 1,4 g n-hexylisokyanátu, 3,0 g 3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propanthiolu a 100 ml methylenchloridu. Získá se 2,7 g (51 °/o teorie) N-(n-hexyl)-S-|S-(4-(4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ) propyl; thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu při 249 až 252 °C.

Příklad 41

3-!4- [ 4- (4-chlorfenyl )butyl ] piperazin-1-y.l}propanthiol-dihydrochlorid

a) Postup popsaný v příkladu la] se opakuje za použití 10,0 g 4-(4-chlorfenyl)butylpiperazinu, 47,2 g l-brom-3-chlorpropanu, 150 ml dimethylsulfoxidu a 11,2 g hydroxidu draselného. Získá se 10,0 g (82 · % · teorie) 1-(4-( 4-chlorfenyl) butyl ] -4- (3-(^)^-lo]rpropyl)piperazin-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o · teplotě tání 266 až 268 stupňů Celsia.

b] Opakuje se ·postup popsaný v příkladu lb), za použití 1,0 g thiomočoviny, 4,0 g 1- [ 4- (4-chlorfenyl ] butyl )-4-( 3-chlo г propy 1) piperazin-dihydrochloridu a 50 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 4,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi k izolaci volné báze, následujícím vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu (směs methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako eluční činidlo), vysrážení hydrochloridu a překrystalování z ethanolu se získá 0,6 g (16 % teorie) 3-4-.-4--4-chlorfenyl)butyl)piperazin · 1-yl · propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 254 až 259 °C.

P ř í k 1 a d 4 2

N- (n-hexyl) -S-(3-;4- [ 4- (4-chlorfenyl Jbutyl ] piperazln-1-y Ipropyl thiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje · se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,0 g n-hexylisokyanátu, 2,6 g 0-•{4- [ 4- (4-chlorf enyl Jbutyl ] piperazin-l-yl}propanthiolu a 25 ml methylenchloridu. Získá se 1,4 g (32 % teorie) N-O-hexylj-S-^-[4- [ · 4- (4-chlorfenyl) butyl Jpiperazi n-l-yl|propyl,thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky tající za rozkladu při 235 až 245 °C.

Příklad 43

3- (4-cinnamylpiperazin-l-yl) propanthiol-dihydrochlorid

a) K směsi 7,4 g l-( 3-chlorpropyl )pipe razin-dihydrochlorid-hemihydrátu, 6,1 g triethylaminu a 100 ml ethanolu se přidá 6,0 g cinnamylbromidu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se přes, noc míchá, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem' hořečnatým a zahustí se. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9:1) jako elučního činidla: Etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží

7,4 · · g (70 % teorie) · l-cinna.myl-4-(3-chlorpropyl) piperazin-dihydTochloridu.

b) Opakuje se postup popsaný v příkladu lb), za použití 3,1 g thiomočoviny, 7,4 g 1-cinnamyl-4- (3-chlorpropyl) piperazin-dihydrochloridu, 4,1 g triethylaminu a 100 ml ethanolu. Hydrolýza se provádí roztokem 3,0 .gramu hydroxidu sodného ve 30 ml vody. Po shora popsaném zpracování reakční směsi se získá 3,6 g (52 · % teorie) 3-(4-cinnamylpiperazin-l-yl) propanthiol-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 249 až 252 °C.

Příklad 44

N- (n-hexyl) -S- [ 3- (4-cmnamylpiperazin-1-yl) propyl jthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 0,4 g n-hexylisokyanátu, 1,0 g 3- (4-c inna my 1p ip eeazin-l-y 1) propanthiol-dihydrochloridu, 0,6 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Získá se 0,44 g (31 % teorie) N- (n-hexyl) -S- [ 3- (4-cinnamylpiperazin-l-yl) propyl ] thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 251 až 253 °C.

Příklad 45

3-(4-( 4-chlorbenzyl) homopiperazin-l-yl ] propanthiol

a) K ochlazenému roztoku 15,0 g l-(4-chlorbenzyljhomopiperazinu a 12,0 g hydroxidu draselného v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidá 15,7 g l-brom-3-chlorpropanu. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 5 až 10 °C, pak dalších 30 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda s ledem a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí , se ve vakuu. Konečné čištění produktu se provádí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla z eluátu ve vakuu se získá 8,4 gramu (42 % teorie) olejovitého l-[4-chlorbenzyl) -4- (3-c b lorpro p у 1) homopiperazinu.

b) Směsi 8,0 g l-( 4-chlorbenzyl )-4-(,3-chlorpropyl)homopiperazinu a 100 ml ethanolu se přidá 4,1 g thiomočoviny. ' Směs se nejprve 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok 5,0 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody a výsledný roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se 3,1 g (39 % teorie) 3-[4-(4-chlorbenzyl]h^c^mopiper.azin-l-yl]propanthiolu ve formě žlutého oleje.

P ř í k 1 a d 4 6

N- (n-hexyl) -S-{3- [ 4- (4-chlorbenzyl) homopiperazin-l-yl ] propylthiokarbamát-dihydrochlorid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 1,3 g n-hexylisokyanátu, 3,0 g 3- [ 4- (4-chlorbenzyl) homopiperazin-l-yl ] propanthiolu a 75 ml methylenchloridu. Získá se 1,3 g [33 % teorie) N-[ n-hexyl )-S-[3- [ 4- (4-chlorbenzyl) homopiperazin-l-yl ] propyl thiokarbamát-dihydrochloridu ve formě červenohnědého prášku o teplotě tání 183 až 187 °C.

Příklad 47

Seskvihydrát N- (terc.butyl )-S-;3- [ 4- (4-chlorbenzyl ) piperazin-l-yl ] propylthiokarbamát-dihydrochloridu

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, za použití 0,8 g terc.butylisokyanátu, 3,0 g 3-(4-( 4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl J propanthiol-dihydrochloridu, 1,6 g triethylaminu a 75 ml methylenchloridu. Získá se 2,2 g (60 procent teorie) seskvihydrátu N-(terc.butyl ) -S-[3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propylthiokarbamát-dihydrochloridu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 246 až 248 °C.

Sloučeniny podle vynálezu, tj. látky shora uvedeného vzorce I a jejich netoxické, farmakologicky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, mají užitečné farmakodynamické vlastnosti. Tyto sloučeniny se zejména vyznačují silnou inhibicí uvolňování mediátoru v četných buněčných systémech teplokrevných živočichů, jako jsou krysy, morčata a lidé, a jsou proto užitečné při léčbě alergických onemocnění, jako jsou alergická asthma, rýma, zánět spojivek, senná rýma, kopřivka, alergie na potraviny apod.

Mimoto se předpokládá, že i sloučeniny popsané ve shora zmíněném japonském patentovém spisu č. 6 813 468, a vymykající se tedy z rámce shora uvedeného obecného vzorce I, jmenovitě pak ty sloučeniny, v nichž n má hodnotu 2 v případě, že R znamená atom vodíku a Ri představuje 2-methylovou skupinu, mohou vykazovat obdobnou farmakologickou účinnost. Žádná farmako24 5 logická účinnost pro tyto sloučeniny však ve shora citovaném japonském patentovém spisu není uvedena.

Nové sloučeniny podle vynálezu inhibují již v tak nízké koncentraci jako 1 ,«rnol, uvolňování histaminu a jiných medíátorů anafylaxe z buněk obsahujících granula, jako jsou lidské basofily a tukové buňky. Tato jejich účinnost se zjišťuje následujícím způsobem.

Uvolňování medíátorů z tukových buněk a basofilů je předpokládáno u mnoha alergických a zánětlivých chorob. Účinnost popisovaných sloučenin co do inhibice necytotoxické exocytózy takovýchto mediátorů je možno hodnotit na modelech in vitro jako inhibici uvolňování medíátorů z izolovaných buněčných systémů po vyvolání interakce mezi antigenem a protilátkou.

V následující části jsou uvedeny údaje získané s několika takovýmito modely. Tyto údaje ilustrují biologickou účinnost nových sloučenin a široké spektrum jejich účinku.

Výše zmíněné údaje jsou shrnuty do níže testovaná látka uve'ené tabulky. Testy byly prováděny s následujícími buněčnými systémy:

RPMC preparát tukových buněk krysího peritonea [viz Y. Moryta a R. P. . Siraganian, J. Immunol. 127,1339 (1981)]

GPBL morčecí leukocyty [viz M. A. Lett-Brown, D. O. Thueson a J. A. Grant, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol ' 64, 241 (1981)]

HBL lidské leukocyty obohacené a basofily [viz R. P. Siraganian a W. Hook, „Manual of Clinical Immunology“, 2. vydání, N. R. Rose a H. Friedman (editoři), str. 606, Washington, D. C. (1980)].

Tabulka obsahuje rovněž srovnávací hodnoty zjištěné při aplikaci klinických standardů, jimiž jsou theofilin a dinatrium-cromoglykát, na výše zmíněné systémy.

inhibice uvolňování mediátorů IC50 (μΐηοΐ) ^x)

RPMC GPBL HBL

N-cyklohexyl-S j3- [ 4- (4-c hl orbenzyl) piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-dihydrochlorid

3-[4-( 4-chlorf enethyl) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochlorid.

N- (4-methoxyíenyl) - S-{3- [ 4- (4-chlorf enethyl )piperazin-l-yl ]propyl)thiokarbamát-dihydrochlorid

N- (4-n-butylf enyl) -S-[3-[4- [ 3- (4chlorf enyl) propyl ] piperazin-l-yl|propyljthiokarbamát-dihydrochlorid theofylin

10 3

5 5

40 3

10 4 > 1000 200 400 dmatrium-cromoglykát > 1000

Legenda:

x) koncentrace testované látky potřebné k 50% inhibici uvolňování fairmakologických mediátorů z cílových buněk v příslušném buněčném systému.

К farmaceutickým účelům se sloučeniny podle vynálezu podávají teplokrevným živočichům místně, orálně, parenterálně nebo prostřednictvím dýchacích cest jako účinné složky v běžných farmaceutických prostředcích, tj. v prostředcích sestávajících v zásadě z inertního farmaceutického nosiče a účinného množství aktivní látky. Výhodná je orální a místní aplikace.

К orální aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na sirupy, tablety, kapsle, pilulky apod. S výhodou jsou tyto prostředky v jednotkových dávkovačích formách nebo v takové formě, která umožňuje, aby si pacient sám mohl jednotkovou dávku aplikovat. К přípravě prostředku ve formě tablety, prášku nebo pastilky je možno použít libovolný farmaceutický nosič vhodný pro výrobu pevných prostředků. Jako příklady takovýchto nosičů lze uvést různé škroby, laktózu, glukčzu, sacharózu, dihydrogenfosforečnan vápenatý a křídu. Popisované prostředky mohou rovněž být ve formě kapslí (například želatinových) obsahujících žádanou účinnou látku, ve formě sirupů, kapalných roztoků nebo suspenzí. Mezi vhodné kapalné farmaceutické nosiče náležejí ethylalkohol, glycerin, vodný roztok chloridu sodného, voda, propylenglykol a roztok sorbitolu. Tyto nosiče je možno spolu s aromatickými přísadami a barvivý používat к přípravě sirupů.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikovat jinou než orální cestou a pro tento způsob podání je možno, v souladu se standardní farmaceutickou praxí, připravovat příslušné prostředky, například pro rektální aplikaci čípky, nebo injekční preparáty ve formě volných či nevodných roztoků, suspenzí či emulzí ve farmaceuticky přijatelné kapalině, jako je sterilní apyrogenní voda nebo parenterálně přijatelný olej nebo směs kapalin, kteréžto kapaliny mohou obsahovat bakteriostatická činidla, antioxidanty, ochranné látky, pufry nebo další rozpustné látky к úpravě roztoku do isotonického stavu s krví, zahušťovadla, suspendační činidla nebo jiné farmaceutické upotřebitelné přísady. Tyto prostředky se vyrábějí v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou ampule nebo pohotovostní injekční preparáty, nebo v zásobnících obsahujících několik dávek, jako jsou lahvičky, z nichž je možno příslušnou dávku vždy odebrat, nebo ve formě pevného preparátu či koncentrátu, který je možno použít к přípravě injekčního prostředku.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž vhodně upravovat pro aplikaci pomocí dýchacích cest, například jako aerosolí nebo roztoky pro aplikaci ve formě mlhy, nebo jako mikrojemný prášek pro vdechování, kde může být účinná látka obsažena buď samotná, nebo v kombinaci s inertním nosičem jako laktózou. V takovémto případě mají mít částice účinné látky účelně průměr nižší než 20 ^m, s výhodou nižší než ΙΟμίη. Je-li to žádoucí, mohou tyto preparáty obsahovat rovněž malá množství jiných antialergických činidel, antiastmatik a bronchodilatačních činidel, například sympatomimeticky působících aminů, jako jsou isoprenalin, isoetharin, metaproterenol, salbutamol, fenyleirin, fenoterol a efedrin, xanthinových derivátů, jako jsou theofilin a aminofylin, a kortikosteroidů, jako jsou prednisolon a adrenální stimulantia, jako adreno-kortikotropní hormon (ACTH).

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž přítomny v mastích, krémech, lotionech, gelech, aerosolech a roztocích pro místní aplikaci na kůži, do nosu nebo oka.

Roztoky к místní aplikaci do nosu a oka mohou kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat ještě vhodné pufry, činidla к úpravě toxicity, ochranné látky proti mikrobům, antioxidanty a činidla zvyšující viskozitu ve vodném prostředí. Jako příklady těchto činidel zvyšujících viskozitu se uvádějí polyvinylalkohol, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polysorbáty nebo glycerin. Používané ochranné látky proti mikrobům mohou zahrnovat benzalkonium-chlorid, thimerosal, cnlorbutanol nebo fenylethylalkohol. Prostředky к místní aplikaci do oka mohou mít rovně formu mastí, kde je účinná látka obsažena ve vhodném inertním masťovém základu tvořeném minerálním olejem, přírodní vaselinou, polyethylenglykoly nebo deriváty lanolinu, spolu s antimikrobiálními činidly.

Kromě těchto dávkovačích forem je možno к aplikaci na kůži vyrábět rovněž kožní nátěry.

Ve všech shora uvedených prostředcích může jednotková dávka obsahovat od 0,005 do 500 mg účinné složky. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu závisí na použité sloučenině, na stavu pacienta a na četnosti a způsobu podání, obecně se však pohybuje v rozmezí od 0,0001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.

К výhodné místní aplikaci se používá 0,001 až 0,5%, s výhodou 0,01 až 0,1% roztok.

Jak odpovídá běžné praxi, jsou к těmto prostředkům přiloženy psané nebo tištěné návody к použití pro danou oblast použití v medicíně, což v tomto případě znamená, že se zmíněné prostředky používají jako analergická činidla к profylaxi a léčbě, například astmatu, senné rýmy, rýmy nebo alergických ekzémů.

Přípravu a vlastnosti prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu ilustrují následující příklady.

Pro přípravu farmaceutických prostředků se sloučeniny obecného vzorce I obvyklým způsobem mísí s příslušnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami a barvivý, a zpracovávají se například na tablety či kapsle nebo se, za přídavku příslušných pomocných látek, suspendují nosti 1,91 g, z nichž každá představuje jednotkovou dávku obsahující 10 . mg účinné látky.

Příklad 49

Mast

Složení:

složka množství nebo rozpouštějí ve vodě nebo oleji, například kukuřičném oleji.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat orálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Jako injekční prostředí se s výhodou používá voda obsahující stabilizační činidla, solubilizační činidla nebo/a pufry běžně používané k přípravě injekčních roztoků. Mezi přísady tohoto typu náležejí například vinanové, citrátové a acetátové pufry, ethanol, propylenglykol, polyethylenglykol, složitější sloučeniny shora uvedených látek (například ethylencíiamintetraoctová kyselina), antioxidanty (jako siřičitan sodný, pyrosiřičitan sodný nebo askorbová kyselina), polymery o vysoké molekulové hmotnosti (jako kapalné polyethylenoxidy) k úpravě viskozity, a polyethylenové deriváty anhydridů sorbitolu.

Je-li to nutné, lze přidávat také ochranné látky, jako jsou kyselina benzoová, methylnebo propylparaben, benzalkonium-chlorid a jiné kvartérní amoniové sloučeniny.

Mezi použitelné pevné nosiče náležejí například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, mastek, oxid křemičitý, dikalciumfosfát a polymery s vysokou molekulovou hmotností (jako polyethylenglykol).

Prostředky určené k orálnímu podání mohou popřípadě obsahovat chuťové přísady nebo/a sladidla. . K místní aplikaci lze sloučeniny podle vynálezu rovněž používat ve formě prášků nebo mastí. K tomuto účelu se tyto sloučeniny mísí například s práškovými, fyziologicky snášitelnými ředidly nebo běžnými masťovými základy.

Následující příklady ilustrují složení a přípravu několika jednotkových dávkovačích forem obsahujících jako účinnou složku podle vynálezu a představují nejlepší prostředky k aplikaci sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, míní se všemi uváděnými díly díly hmotnostní.

Příklad 48

Tablety

Složení:

složka	množství
N-f enyl-S-;3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propyVthiokarbamát-dihydrochlorid	0,010 dílu
kyselina stearová	0,010 dílu
dextróza	1,890 dílu
celkem	1,910 dílu
Příprava:

3-(4-( 4-chlormethyl) piperazin-l-yl ] propanthiol-dihydrochlorid 2,000 dílů dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 dílu pyrosiřičitan sodný 0,050 dílu směs stejných dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu 20,000 dílů bílá vaselina 5,000. dílů syntetický bergamotový olej 0,075 dílu destilovaná voda doplnit do 100,000 dílů

Příprava: ,

Shorauvedené složky se vhodným způsobem promísí do homogenity za vzniku masti, která ve 100 g obsahuje 2,0 g účinné látky. Příklad 50

Inhalační aerosol

Složení:

složka množství

N-cyklohexyl-S-!3- [ 4- (4-chlorbenzyl ) piperazin-l-yl ] propyl} thiokarbamát-dihydrochlorld 1,00 dílu sójový lecithin 0,20 dílu směs hnacích plynů (Freon 11, 12 a 14) doplnit do 100,00 dílů Příprava:

Shora uvedené složky se . obvyklým způsobem smísí a vzniklým prostředkem se plní aerosolové zásobníky opatřené dávkovacím ventilem, který při jednom stisku uvolní 0,5 až 2,0 mg účinné látky.

Příklad 51

Roztok pro podkožní injekce

Jednotlivé složky se běžným způsobem smísí a ze směsi se vylisují tablety o hmot245792

ЗЛ množství monohydrogenfosforečnan

Složení:

složka

N - (4-methoxyf eny 1) -S-[3- [4(4-chlorf enethyl) piperazin-l-yl ] propyljthiokarbamát-

-dihydrochlorid	5,0	dílu
pyrosiřičitan sodný	1,0	dílu
sodná sůl ethylendiamin-
tetraoctove kyseliny	0,5	dílu
chlorid sodný	8,5	dílu
redestilovaná voda doplnit do	1 000,0	dílu

Příprava:

Jednotlivé složky se rozpustí v dostatečném množství redestilované vody, roztok se dalším množstvím redestilované vody zředí na shora uvedenou koncentraci, filtrací se zbaví suspendovaných částic a filtrátem se plní za aseptických podmínek ampule o objemu 1 ml, které se pak sterilizují a zataví. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad 52

Roztok к místní aplikaci (oční nebo nosní)

Složení:

složka množství

N- (4-n-butylfenyl) -S-'3-J4- [ 3- (4-chlorf eny 1) propyl ] piperazin-l-yrpropyl)thiokarbamát’ dihydrochlorid 0,020 dílu

dvojsodný		0,758	dílu
dihydrogenfosforečnan sodi	aý	0,184	dílu
chlorid sodný		0,365	dílu
polyvinylalkohol		3,500	dílu
benzalkonium chlorid		0,010	dílu
destilovaná voda doplnit	clo	100,000	dílu
Příprava:
Shora uvedené složky se	obv	yklým zp	iŮSO-
bem rozpustí na vodný rozl	tok,	který se	zfil-

truje s tím, že roztok pro oční aplikaci vyžaduje sterilní filtraci. Každý mililitr výsledného roztoku obsahuje 0,2 mg účinné látky.

V příkladech 48 až 52 je možno příslušnou účinnou látku vždy nahradit kteroukoli ze sloučenin obecného vzorce I nebo její solí. Obdobně i množství účinných látek, uváděná v těchto ilustrativních příkladech je možno měnit tak, aby se získala jednotková dávka spadající do shora uvedeného rozmezí. Aby se vyhovělo konkrétním požadavkům, je možno měnit rovněž množství a charakter inertních farmaceutických nosičů a pomocných látek.

Způsob podle vynálezu byl ilustrován několika konkrétními provedeními, je ovšem pochopitelné, že vynález není nikterak omezen pouze na tato provedení, ale že je možno provádět různé změny a modifikace, které se nevymykají z ducha vynálezu a z rozsahu následující definice předmětu vynálezu.

Claims

Způsob výroby nových substituovaných fenylalkyl{piperazinyl nebo homopiperazi nyl)alkylthiolů a -thiokarbamátú obecného vzorce I ve kterém

R znamená atom vodíku nebo skupinu

O _C—NH—A, nebo mono-, di- nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, trihalogenmethylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, acylové zbytky karboxylových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlí

A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou ku v alkoxylové části, nitroskupinu, kyanoskupinu a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 a 3 atomy uhlíku, každý ze symbolů Ri, Rz a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, zkaždý ze symbolů R4 a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy nebo fenylovou skupinu,

Rs, R7, Rs a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku methylovou skupinu,

Y představuje skupinu -CH2- nebo -CH2-CH2-, j je šišlo o hodnotě 0 nebo 1, kam jsou čísla o hodnotě 0 až 3, jejichž součet není vyšší než 6 a _ musí být 0 v případě, že j má hodnotu 1 a n je číslo o hodnotě* 2 až 4 s tím omezením, že n musí mít hodnotu 3 nebo 4 v případě, že Rt znamená atom vodíku nebo 2-methylovou skupinu, R2, R3, Rt, Rs, Re, R7, Re, R9 a R znamenají atomy vodíku, μ k, a m mají hodnotu 0 a Y znamená skupinu -CH2-, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se fenylalkylpiperazin nebo homopiperazin obecného vzorce II ve kterém

Ri, R2, Rs, R4, Rs, R6, R7, Rs, R9, j, k, m a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylhalogenidem obecného vzorce III

X—(CH2)-.—Z (III) ve kterém

X a Z znamenají stejné nebo rozdílné atomy halogenů a n má shora uvedený význam, ^: za vzniku alkylhalogenidu obecného vzorce IV ve kterém

Rl, Rz, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, Y, Z, j, k, man mají shora uvedený význam, tento alkylhalogenid se reakcí s thiomočovinou s následující hydrolýzou intermediárního isothiouroniumhalogenidu převede na výsledný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, který se pak popřípadě podrobí reakci s isokyanátem obecného vzorce V

A—N=-C=O (V) ve kterém

A má shora uvedený význam, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I, v němž R znamená seskupení -CO-NH-A, a získaný produkt se popřípadě převede na svou netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Severografia, n. p., závod 7, Most