NO853937L - Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater. - Google Patents

Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater.

Info

Publication number
NO853937L
NO853937L NO853937A NO853937A NO853937L NO 853937 L NO853937 L NO 853937L NO 853937 A NO853937 A NO 853937A NO 853937 A NO853937 A NO 853937A NO 853937 L NO853937 L NO 853937L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
denotes
compound
Prior art date
Application number
NO853937A
Other languages
English (en)
Inventor
Elemer Ezer
Kalman Harsanyi
Hajnalka Vikar
Judit Matuz
Laszlo Szporny
Eszter Cholnoky
Csaba Kuthi
Ferenc Trischler
Bela Hegedues
Marta Kapolnas
Anna Kallay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NO853937L publication Critical patent/NO853937L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyridinderivater Nærmere bestemt angår oppfinnelsen nye pyridinderivater av formel I
hvori
R er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 carbonatomer,
Y er oxygen eller svovel, og hvis Y betegner et
svovelatom, er
Z fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4
carbonatomer,
B betegner en -CJ^-CP^-NCR<1>, R<2>)-gruppe, hvori
R<1>ogR<2>uavhengig betegner hydrogen, alkyl med 1-4
carbonatomer eller alkylfenyl med fra 1-4 carbonatomer i alkyldelen,
A er hydrogen; eller
hvis Y betegner et oxygenatom, danner
A og B sammen en valensbinding eller betegner separat
hydrogen,
Z er fenyl, eventuelt substituert med ett eller
flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, hydroxyl eller amino, forutsatt at hvis A og B separat betegner hydrogen, er Z forskjellig fra hydroxyl eller amino,
D er en -N(R<3>, R<4>)- eller -NH-E-gruppe, hydroxyl eller halogen, hvori R<3>og R<4>uavhengig betegner hydrogen, alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller alkylfenyl med fra 1-4 carbonatomer i alkyldelen, eller en R-C-gruppe, hvori R er som ovenfor
0
definert,
E betegner en gruppe av formel
og substituenten
er bundet til 3- eller 4-
stilling i pyridinringen,
forutsatt at hvis Y er oxygen og A og B sammen danner en valensbinding, er D forskjellig fra en -N(R<3>,R<4>)-gruppe, og syreaddisjonssalter derav.
Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel I ved følgende metoder:
a) for fremstilling av forbindelser av formel IA
hvori R, Z og D er som ovenfor definert,
a^) at et 2-halogenpyridinderivat av formel II
hvori R og Z er som ovenfor definert og X er halogen, omsettes med et thiolderivat av formel III
hvori D er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt derav; eller
a2) at et pyridin-2-thionderivat av formel IV
hvori Z og R er som ovenfor definert, omsettes med et 2-halogenethanderivat av formel V hvori E er som ovenfor definert og X er halogen, eller et syreaddisjonssalt derav, og om ønsket, at en forbindelse av formel IA, hvori Z er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, og R og D er som ovenfor definert, reduseres, eventuelt etter frigivelse fra saltet derav eller etter separering; b) for fremstilling av forbindelser av formel IB'
hvori
Z' er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4
carbonatomer,
D' er en -N(R<3>,R4)-gruppe, hvoriR<3>ogR<4>er som ovenfor definert, eller at en forbindelse av formel IA'
hvori R, Z' og D' er som ovenfor definert, reduseres; eller c) for fremstilling av forbindelser av formel IC
hvori Z', R, D, R<1>og R<2>er som ovenfor definert, eller at
en forbindelse av formel IB
hvori R, D og Z' er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel VI
hvori R-1- og R<2>er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt, og om ønsket, at det i en erholdt forbindelse av formel I, hvori R, A, B, Y, Z,R<1>,R<2>,R3,R4 og E er som ovenfor definert, omdannes en gruppe D til en annen gruppe som faller innunder definisjonen for D som ovenfor angitt,
og/eller om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et syreaddisjonssalt derav eller frigis derfra.
Forbindelsene av formel I er delvis farmasøytisk aktive, idet de i særdeleshet utviser verdifull antisår-aktivitet, analgesisk aktivitet og trombocyttaggregerings-inhiberende aktivitet, og er delvis mellomprodukter for fremstilling av andre farmasøytisk aktive pyridinderivater, f.eks. som beskrevet i ungarsk patentsøknad 3775/84.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse av formel I eller et syreaddisjonssalt derav i forbindelse med en farmasøytisk bærer og/eller eksipient.
I de ovenfor angitte formler angir uttrykket "alkyl med fra 1-4 carbonatomer" som angitt i definisjonen av R, Z, r<1>,R<2>,R<3>ogR<4>, rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-
butyl, sec.-butyl, tert.-butyl.
I definisjonen forR<1>,R<2>,R<3>ogR4 kan alkylfenyl-gruppen med fra 1-4 carbonatomer i alkyldelen inneholde som en alkylgruppe de ovenfor angitte rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper og er fortrinnsvis benzyl. I definisjonen for Z er fenylgruppen fortrinnsvis usubstituert eller bærer en .eller to substituenter. Foretrukne substituenter er klor og methyl. X som et halogenatom er fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom.
Strukturelt beslektede forbindelser er beskrevet i japansk patentsøknad 55-2920, publisert under nr. 56-100765, hvor mesteparten av disse inneholder en alkyl- eller di-alkylaminoalkoxysidekjede i 2-stilling. Ifølge den japanske patentsøknad har forbindelsene antimorfin-, muskelrelakser-ende, beroligende og cerebral blodstrømningsøkende aktivitet, uten at noen farmakologiske data-er angitt. Det finnes ingen beskrivelse som vil kunne antyde at de beskrevne forbindelser har noen antisår-, analgesisk eller trombocytt-aggregeringsinhiberende aktivitet, eller kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av andre farmasøytisk aktive forbindelser.
Pyridin-2-thiolderivater er beskrevet i japansk patentskrift 175108. Enkelte eksempler på de beskrevne forbindelser, som er strukturelt signifikant forskjellige fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for fagocytosis av leukocytter og makrofager og for behandling av reumatoid arthritis.
Ifølge fremgangsmåte a^) omsettes forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III, hvori substituentene er som tidligere definert, i et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som løsnings-middel anvendes fortrinnsvis lavere alkoholer med fra 1-4 carbonatomer, vann eller en blanding derav. Foretrukne syrebindende midler er alkalimetallhydroxyder, carbonater, alkoholater eller organiske baser slik som triethylamin eller kvartære ammoniumforbindelser. Reaksjonstemperaturen kan variere innen et vidt område, avhengig av det anvendte løsningsmiddel og mulige bireaksjoner. Det foretrekkes imidlertid å utføre reaksjonen mellom 25°C og 80°C for å oppnå en akseptabel reaksjonshastighet. Ved riktig valg av løsningsmiddel kan det oppnås at de uorganiske salter kan filtreres fra etter endt reaksjon. Etter fordampning av reaksjonsblandingen kan de krystallinske produkter renses ved omkrystallisering, og produktene som ikke kan krystalliseres i baseform, kan isoleres fra deres vandige løsninger ved ekstraksjon med vannublandbare organiske løsningsmidler slik som klorerte hydrocarboner, ethere eller ethylacetat, og fordampning av den organiske fase. Om ønsket kan produktet ytterligere renses ved destillasjon i vakuum. Produktene med dårlige krystallisasjonsegenskaper i baseform kan omdannes til tilsvarende, lett krystalliserbare syre-addis jonssalter , fortrinnsvis hydroklorider.
Fremgangsmåte a^) ifølge oppfinnelsen kan også utføres i et surt medium. I dette tilfelle omsettes reaktantene fortrinnsvis i en konsentrert vandig saltsyre-løsning ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
I fremgangsmåte a2) utføres omsetningen av forbindelsene av formel IV med forbindelsene av formel V hovedsakelig som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte a^), første variant, i nærvær av en base.
Reduksjonen av forbindelsene av formel IA, hvori Z er en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogener, og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, til de tilsvarende forbindelser av formel IB og reduksjonen av forbindelsene av formel IA<1>til de tilsvarende forbindelser av formel IB' (hvor substituentene er som tidligere definert), dvs. fremgangsmåte b), utføres med et reduksjons-middel som er egnet for omdannelse av carbonylforbindelser til hydroxyforbindelser. Egnede reduksjonsmidler omfatter f.eks. metaller eller komplekset metallhydrider slik som natriumtetrahydroborat. I dette tilfelle utføres reaksjonen i vann, lavere alkoholer med fra 1-4 carbonatomer eller blandinger derav. Hvis forbindelsene av formel IA erholdes i form av syreaddisjonssalter, frigis først basene fra deres salter. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 25 og 50°C, fortrinnsvis mellom 30 og 40°C. De erholdte hydroxy forbindelser utfelles generelt ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og kan filtreres fra i krystallinsk form. Ellers kan forbindelsene isoleres ved fordampning av reaksjonsblandingen og etterfølgende ekstraksjon.
Hvis reduksjonen gir en krystallinsk forbindelse, kan flere trinn kombineres, f.eks. kan produktet erholdt i fremgangsmåtevariant a^) eller a. 2) underkastes reduksjonen direkte uten isolering.
Fermgangsmåtevariant c) utføres generelt i en vandig saltsyreløsning, et protisk eller dipolart organisk løs-ningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved en temperatur mellom 80 og 130°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Når reaksjonen er fullført, fordampes løsningsmiddelet, og det erholdte produkt krystalliseres generelt fra et organisk løsningsmiddel, og om ønsket, renses ved omkrystallisasjon.
Forbindelsene av formel II anvendt som utgangsmateri-ale ved fremgangsmåtevariant a^) er delvis kjente, idet enkelte av disse er beskrevet i Europa patentsøknad 80010027.2 publisert under nr. 0032516, eller kan lett fremstilles etter kjente kjemiske reaksjoner [Org Synth Coll, vol. 4, 88 (1963); Wolfenstein og Hartwich, Ber, 48., 2034
(1915) ].
Forbindelsene av formel III anvendt i fremgangsmåtevariant a^), forbindelsene av formel V anvendt i fremgangsmåtevariant s.2)°9forbindelsene av formel VI-anvendt i fremgangsmåtevariant c) (D, X, R^ og R<2>er som ovenfor definert) er kjente, kommersielt tilgjengelige forbindelser eller kan lett fremstilles fra slike substanser.
Pyridin-2-thionderivatene av formel IV er enten kjente (spansk patentskrift 506366, 506367 og 506368) eller kan fremstilles fra kjente, kommersielt tilgjengelige forbindelser etter kjente metoder.
Utgangsforbindelsene av formel IA<*>anvendt i fremgangsmåtevariant b) er beskrevet i ungarsk patentsøknad 3775/84 og kan fremstilles ved de der beskrevne fremgangs-måter .
Forbindelsene av formel IB anvendt som utgangsmaterialer i fremgangsmåtevariant c) kan f.eks. fremstilles ved reduksjonstrinnet ifølge fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen eller ved reduksjon i henhold til fremgangsmåtevariant
b) .
Som ovenfor angitt, kan substituenten D i de nye
forbindelser av formel I omdannes til andre substituenter som faller innenfor definisjonen for D.
For eksempel kan forbindelser av formel I, hvori D betegner en -N(R<3>R<4>)-gruppe hvoriR<3>ogR<4>begge er hydrogen, omdannes til de tilsvarende forbindelser av formel I, hvori R<3>og/eller R<4>er en R-C-gruppe (R er som ovenfor
II
0
definert) ved acylering.
Fra forbindelsene av formel I, hvori R<3>og/eller R<4>er en R-C-gruppe (R er som ovenfor definert), kan i sin tur
O
acylgruppen elimineres på kjent måte ved hydrolyse, under dannelse av de tilsvarende primære aminer.
Forbindelsene av formel I kan omdannes til deres syreaddisjonssalter ved omsetning med egnede syrer.
Saltdannelsen kan f.eks. utføres i et inert organisk løsningsmiddel slik som en C^_5alifatisk alkohol, ved opp-løsning av forbindelsen av formel I i løsningsmiddelet og tilsetning av den valgte syre eller en løsning derav dannet med samme løsningsmiddel, til den første løsning inntil den blir sur. Deretter separeres syreaddisjonssal-tet og kan fjernes fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved filtrering.
Antisåraktiviteten av de nye forbindelser er blitt undersøkt ved følgende metode: Magenekrose fremkalt av sur ethanol ( cytobeskyttende aktivitet)
RG-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer. Vann ble gitt ad lib. Forbindelsene som skulle testes, ble administrert oralt 30 min. før oral administrer-, ing av en blanding av 1 ml konsentrert saltsyre og 50 ml absolutt ethanol i en dose på 0,5 ml/100 g kroppsvekt. En time senere ble dyrene avlivet med en overdose ether. Magene ble fjernet og åpnet langs hovedkrumningen. Etter rensing ble våtvekten av magene bestemt, og forskjellen mellom den erholdte våtvekt og våtvekten av magene av ubehandlede (kontroll) dyr ble beregnet for å bestemme graden av mage-ødem. Magene ble deretter tørket, og magelesjonene ble observert visuelt. Lengdene på lesjonene ble målt i mm (Derelanko og Long, Proe Soc Exp Biol and Med, 166, 394 /1981/), .og lengden av de midlere lesjoner pr. mage ble bestemt. Graden av cytobeskyttelse ble uttrykt i % i for-hold til kontrollen. Den statistiske vurdering av resul-tatene ble utført ved Student's test. De etterfølgende resultater ble erholdt:
A = N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea.
De aktive forbindelser av formel I kan formuleres for terapeutiske formål. Oppfinnelsen angår derfor også farma-søytiske preparater omfattende som aktiv bestanddel minst én forbindelse av formel I, i forbindelse med farmasøytiske og/ eller eksipienter. Konvensjonelle bærere for dette formål, og egnet.for parenteral eller enteral administrering så vel som andre additiver, kan anvendes. Som bærere kan anvendes faste eller væskeformige forbindelser, f.eks. vann, gelatin, lactose, stivelse, pectin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, vegetabilske oljer slik som peanøttolje, olivenolje etc. Forbindelsene kan formuleres som konvensjonelle farma-søytiske formuleringer, f.eks. i en fast form (globulær- og vinkelformede piller, drageer, f.eks. harde gelatinkapsler) eller væskeform (injiserbare oljeaktige eller vandige løs-ninger eller suspensjoner). Mengden av den faste bærer kan varieres innen vide grenser, men er fortrinnsvis mellom 25 mg og 1 g. Preparatene inneholder eventuelt også konvensjonelle farmasøytiske additiver slik som konserverings-midler, fuktemidler, salter for justering av osmotisk trykk, buffere, smaksgivende og luktgivende forbindelser.
Preparatene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved konvensjonelle teknikker innen den farmasøytiske industri når det gjelder faste formuleringer, f.eks. ved sikting, blanding, granulering og pressing av komponentene. Formuler-ingene kan også underkastes ytterligere behandlinger, f.eks.
.. sterilisering.
Forbindelsene av formel I er i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen substituerte methanoner, methanoler eller syreamider, avhengig av den funksjonelle gruppe som tjener som basis for angivelsen. For enkelhets skyld er forbindelsene i de etterfølgende eksempler angitt som pyridinderivater på basis av pyridinringen som er til stede i alle av disse, men betegnelsen svarende til Chemical Abstracts-nomenklaturen er også angitt.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i detalj i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3-( a- hydroxybenzyl)- pyridin. 2HC1 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- a- fenyl- 3- pyridin- methanol. 2HC1
31,50 g (0,107 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin-hydroklorid ble oppløst i 150 cm<3>50% vandig ethanol, pH ble justert til 10 med en vandig natriumhyd-roxydløsning, og 3,96 g (0,105 mol) natriumtet-rahydroborat ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen under omrøring, idet det ble sikret at den indre temperatur ble holdt mellom 35 og 40°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 time og
ble deretter fortynnet med 250 cm<3>vann. Den utfelte krystallinske substans ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropanol. 20,2 g (63,0%) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(a-hyroxybenzyl)-pyridin ble erholdt, som smelter ved 118-120°C.
8,0 g av den ovenfor erholdte base ble omdannet til det tilsvarende syreaddisjonssalt med saltsyre i isopropanol. Etter omkrystallisering fra isopropanol ble det erholdt 8,45 g (82,5%) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(a-hydroxy-benzyl ) -pyridin. 2HC1 , som smelter ved 173-175°C.
Analyse for C14<H>16<N>2OS.2HC1 (333,30):
Beregnet: C % = 50,46, H % = 5,44, N % = 8,41, S % = 9,62; funnet: C % = 50,30, H % = 5,40, N % = 8,34, S % = 9,35.
Eksempel 2
2-{[ 2-( N, N- dimethylamino)- ethyl]- thio}- 3-( a- hydroxybenzyl)-pyridin
2-{[ 2-( N, N- dimethylamino)- ethyl]- thio}- a- fenyl- 3- pyridin-methanol
13,2 g (0,05 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(a-hydroxybenzyl)-pyridin, 11,3 cm<3>85% maursyre og 9,4 g 35% formalin ble kokt i 20 timer, hvorpå 4,3 cm<3>konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen som deretter ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, pH ble justert til 12 med en 10% vandig natriumhydroxydløsning, og blandingen ble omrørt i flere timer. Blandingen ble ristet med ethylacetat, løsningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble krys-tallisert fra 25 cm<3>acetonitril. 11,22 g (79,2%) 2-{[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-thio}-3-(a-hydroxybenzyl)-pyridin ble erholdt, som smelter ved 88-89°C.
Analyse for C16<H>15<N>2OS (283,37):
Beregnet: N % = 9,89, S % = 11,33;
funnet: N % = 9,93, S % = 10,90.
IR-spektrum (KBr): 3300-2200 cm-<1>-OH
2780 cm-<1>-N-CH3
1592, 797, 750, 709 cm"<1>-Ar NMR-spektrum (CDC13):2,2 ppm s -N-CH3
Eksempel 3
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- pyridin- 3- carboxamid 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3- pyridin- carboxamid
I en varm løsning av 7,83 g (0,05 mol) 2-klor-nikotinsyreamid og 8,51 g (0,075 mol) cysteamin.HCl i 100 cm<3>ethanol ble tilsatt en løsning av 8,4 g (0,13 mol) 85% kaliumhydroxydløsning i 50 cm<3>ethanol i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble kokt i 30 min.-, det uorganiske salt ble filtrert fra, og løsningen ble fordampet. Det krystallinske urene produkt ble omkrystallisert fra ethanol. 6,33 g (64,2%) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-pyridin-3-carboxamid ble erholdt, som smelter ved 131-133°C.
Analyse for C8<H>11<O>N3S (197,25):
Beregnet: C % = 48,71, H % = 5,62, N % = 21,30, S % = 16,25; funnet: C % = 48,84, H % = 5,41, N % =21,36, S % = 16,02.
Eksempel 4 a, 2-{ bis-[( 2- aminoethyl)- thio]}- 3- benzyl- pyridin. 2HC1 a, 2- bis-[( 2- aminoethyl)- thio- 3- fenylmethyl- pyridin. 2HC1
En blanding av 5,2 g (0,02 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(a-hydroxybenzyl)-pyridin, 1,13 g (0,02 mol) cysteamin.HC1 og 4,0 cm<3>(4,72 g, 0,048 mol) konsentrert saltsyre ble kokt i tre timer, og etter avkjøling ble den erholdte gule olje triturert med isopropanol. De utfelte krystaller ble filtrert fra og omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann. 7,15 g (72,6%) a,2-bis-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzyl-pyridin.2HC1 ble erholdt, som smelter ved 259-261°C.
Analyse for C16<H>23<N>3<S>2Cl2(392,40):
Beregnet: C % = 48,97, H % = 5,90, N % = 10,71, S % = 16,34,
Cl % = 18,07;
funnet: C % = 48,71, H % = 5,72, N % = 10,48, S % = 15,93,
Cl % = 17,97.
Eksempel 5
N-{ 2-[( 3- benzoyl- 2- pyridyl)- thio]- ethyl}- N'- cyano- S- methyl-isothiourea
4,42 g (0,015 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin.HCl ble suspendert i 10 cm<3>vann, basen ble frigitt ved tilsetning av natriumcarbonat, hvorpå en løsning av 2,35
g (0,015 mol, 93,5%) cyaniminodithiocarbonsyre-dimethylester i 7,5 cm<3>ethanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt i en time. Etter avkjøling ble den utfelte krystallinske substans filtrert fra og omkrystallisert fra acetonitril. 4,05 g (75,7%) N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea ble erholdt, som
smelter ved 180-181°C.
Analyse for C^F^g^C^ (356,46):
Beregnet: C % = 57,28, H % = 4,52, N % = 15,72, S % = 17,99. funnet: C % = 57,32, H % = 4,32, N % = 15,87, S % = 17,55.
Eksempel 6
N'-{ 2-[( 3- benzoyl- 2- pyridyl)- thio]- ethyl}- N- cyano- N''-methyl- guanidin
6,63 g (0,051 mol) N-cyano-N,S-dimethyl-isothiourea ble oppløst i 100 ml varm ethanol, en løsning av 5,83 g (0,051 mol) cysteamin.HCl i 20 cm<3>vann ble dråpevis tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 4,11 g (0,103 mol) natriumhydroxyd i 16 cm<3>vann, og reaksjonsblandingen ble kokt i en time. Deretter ble en løsning av 11,18 g (0,051 mol) 3-benzoyl-2-klor-pyridin i 10 cm<3>ethanol tilsatt, og blandingen ble kokt i 3 0 timer. Etter fordampning ble residuet oppløst i diklormethan og ble ekstrahert med vann. Diklormethanfasen ble fordampet, residuet ble triturert med isopropanol, ble filtrert, tørket og omkrystallisert fra isopropanol. 9,3 g (53,3%) N'-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N-cyano-N''-methyl-guanidin ble erholdt, som smelter ved 132-133°C.
Analyse for C17<H>17<N>5OS (339,42):
Beregnet: C % = 60,16, H % = 5,05, N % = 20,63, S % = 9,45; funnet: C % = 60,17, H % = 4,92, N % = 20,76, S % = 9,37.
Eksempel 7
Fenyl- 2-{[ 2-/( 5- imino- l, 2- dihydro- l, 2, 4- triazol- 3- yl)-amino/- ethyl]- thio}- pyrid- 3- yl- keton
2-{[ 2 - 1 ( 5- imino- l, 2- dihydro- l, 2, 4- triazol- 3- yl)- amino/- ethyl]- thio}- 3- pyridinyl- fenyl- methanon
5,5 g (0,015 mol) N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea ble kokt med 16 cm<3>(16,48 g, 0,33 mol) hydrazinhydrat i en time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet i vakuum, og residuet ble<p>mkrystallisert fra vandig dimethylformamid. -2,8 g (54,8%) fenyl-2-{[(5-imino-l,2-dihydro-l,2,4-triazol-3-yl)-amino]-ethyl-thio}-pyrid-3-yl-keton ble erholdt, som smelter ved 230-232°C.
Analyse for C16<H>16<N>6OS (340,40):
Beregnet: C % = 56,45, H % = 4,74, N % = 24,69, 0 % = 4,70,
S % = 9,62;
funnet: C % = 56,38, H % = 4,59, N % = 24,65, 0 % = 4,82,
S % = 9,84. NMR-spektrum
Eksempel 8
3- benzoyl- 2-[( 2- hydroxyethyl)- thio]- pyridin. HCl {- 2-[(- 2- hydroxyethyl)- thio]- 3- pyridin}- fenyl- methanon. HCl
10,88 g (0,05 mol) 3-benzoyl-2-klorpyridin og 3,84 g (0,055 mol) 2-mercapto-ethanol ble oppløst i 30 cm<3>ethanol. Til løsningen ble tilsatt en løsning av 2,2 g (0,055 mol) natriumhydroxyd i 30 cm<3>ethanol, og reaksjonsblandingen ble kokt i 2 1/2 time. 0,78 g (0,01 mol) 2-mercapto-ethanol ble deretter tilsatt til blandingen som ble kokt i ytterligere 1 1/2 time. Det uorganiske salt ble filtrert fra, løsningen ble fordampet, residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med 1,2-diklorethan.
Den organiske fase ble vasket med 2 n natriumhydroxyd og deretter med vann, ble fordampet og omdannet til det tilsvarende hydroklorid med saltsyre i ethylacetat. Det erholdte 3^benzoyl-2-[(2-hydroxyethyl)-thio]-pyridin.HCl smelter ved 126-127°C.
Analyse for C-^H^NC^S.HCl (295,78):
Beregnet: C % = 56,85, N % = 4,74, S % = 10,84, Cl % = 11,99; funnet: C % = 56,68, N % = 4,68, S % = 10,53, Cl % = 11,63.
Eksempel . 9
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 4-( 2, 5, dimethyl- a- hydroxybenzyl)- 6-propyl- pyridin. HCl
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- a-( 2, 5, dimethylfenyl)- 6- propyl- 4-pyridin- methanol. HCl
28,78 g (0,10 mol) 4-(2,5-dimethylbenzoyl)-2-klor-6-propyl-pyridin og 17,04 g (0,15 mol) cysteamin.HCL ble opp-løst i 200 cm<3>ethanol, og til den varme løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 19,8 g (0,3 mol) 85% kaliumhyd-roxyd i 100 cm<3>ethanol. Suspensjonen ble kokt i 5 1/2 time og ble deretter fortynnet med 500 cm<3>vann. Løsningen ble ekstrahert med diisopropylether til pH 1, og med ethylacetat til pH 12. Det sistnevnte ekstrakt ble vasket med vann og fordampet. Residuet ble oppløst i 60 cm<3>av en 75% vandig ethanolløsning, hvorpå 1,3 g (0,035 mol) natriumtetrahydroborat ble tilsatt til løsningen under omrøring, idet den indre temperatur ble holdt på mellom 38 og 42°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 1/2 time, ble fortynnet med 150 cm<3>vann, ble ekstrahert med ether, og fra etherløsningen av basen ble det etter tørking fremstilt det tilsvarende hydroklorid med saltsyre i ether. Saltet ble filtrert fra og omkrystallisert fra vann. Det erholdte 2-[(2-aminoethyl)-thio]-4-(2,5-dimethyl-a-hydroxybenzyl)-6-propyl-pyridin.HCl smelter ved 69-72°C.
Analyse for C19<H>26<N>2OS.HCl (366,95):
Beregnet: S % = 8,74, Cl % = 9,66;
funnet: S % = 8,90, Cl % = 9,35.
NMR-spektrum (CDC13+ DMSO dg):
Eksempel 10
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- pyridin- 3- carboxylsyre. HCl 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- nikotinsyre. HCl
12,5 g cysteamin-hydroklorid og 15,76 g 2-klor-nikotinsyre ble oppløst i 100 cm<3>ethanol, og løsningen ble oppvarmet til kokning. 8,8 g fast natriumhydroxyd ble opp-løst i 12 cm<3>vann, og løsningen ble dråpevis tilsatt til den kokende løsning i løpet av en halv time. Etter to timer ble det utfelte salt filtrert fra mens det fremdeles var varmt. Løsningen ble deretter avkjølt og fikk stå, og bunn-fallet ble filtrert fra. Løsningen ble fordampet, residuet ble oppløst i vann, og løsningen ble surgjort med 2 n vandig saltsyreløsning. Den utfelte uomsatte 2-klor-nikotinsyre ble filtrert fra, og den vandige sure modervæske ble fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra en 50%-ig vandig ethanol- og deretter methanolløsning, under dannelse av 3,27 g 2-[(2-aminoethyl)-thio]-nikotinsyre-hydroklorid, som smelter ved 240-243°C.
Analyse for C9H11<C>1N202S (234,72):
Beregnet: C % = 40,93, H % = 4,72;
funnet: C % = 41,20, H % = 5,01.
NMR-spektrum

Claims (10)

1. Forbindelser av formel I
hvori R betegner hydrogen eller alkyl med fra 1-4 carbon atomer, Y er oxygen eller svovel, og hvis Y betegner et svovelatom, er Z fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, B betegner en -Ci^-CH^-NfR <1> , R <2> )-gruppe, hvoriR<1> og R <2> hver uavhengig betegner hydrogen, alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller alkylfenyl med fra 1-4 carbonatomer i alkyldelen, A er hydrogen; eller hvis Y betegner et oxygenatom, danner A og B sammen en valensbinding eller betegner separat hydrogen, Z er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, hydroxyl eller amino, forutsatt at hvis A og B separat betegner hydrogen, er Z forskjellig fra hydroxyl eller amino, D er en -N (R <3> , R <4> )-gruppe, hydroxyl eller halogen, hvoriR<3> og R <4> hver uavhengig betegner hydrogen, alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller alkylfenyl med fra 1-4 carbonatomer i alkyldelen, eller en R-C-gruppe, hvori R er som ovenfor definert, 0 E betegner en gruppe av formel
eller (c),
og substituenten
er bundet til 3- eller 4-stil- lingen av pyridinringen, forutsatt at hvis Y er oxygen og A og B sammen danner en valensbinding, er D forskjellig fra en -N (R<3> ,R<4> )-gruppe, og syreaddisjonssalter derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av pyridinderivater av formel I
. hvori R er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 carbonatomer, Y er oxygen eller svovel, og hvis Y betegner et svovelatom, er Z fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, B betegner en -CH2 -CH2 -N(R <1> , R <2> )-gruppe, hvoriR<1> og R<2> hver uavhengig betegner hydrogen, alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller alkylfenyl med fra 1-4 - carbonatomer i alkyldelen, A er hydrogen; eller hvis Y betegner et oxygenatom, danner A og B sammen en valensbinding eller betegner separat hydrogen, Z er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, hydroxyl eller amino, forutsatt at hvis A og B separat betegner hydrogen, er Z forskjellig fra hydroxyl eller-amino, D er en -N(R <3> , R <4> )-gruppe, hydroxyl eller halogen, hvoriR<3> og R <4> hver uavhengig betegner hydrogen med fra 1-4 carbonatomer eller alkylfenyl med fra 1-4 carbonatomer i alkyldelen, eller en R-C-gruppe II o hvori R er som tidligere definert, E betegner en gruppe av formelen
M eller (c),
og substituenten
er bundet til 3- eller 4-stilling av pyridinringen, forutsatt at hvis Y er oxygen og A og B sammen danner en valensbinding, er D forskjellig fra en -N (R<3> ,R<4> )-gruppe, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser av formel IA
hvori R, Z og D er som ovenfor definert, Sii ) et 2-halogenpyridinderivat-av formel II
hvori R og Z er som ovenfor definert og X er halogen, omsettes med et thiolderivat av formel III
hvori D er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt derav; eller a2 ) et pyridin-2-thionderivat av formel IV
hvori Z og R er som ovenfor definert, omsettes med et 2-halogenethahderivat av formel V X - CH2 - CH2 - D (v ) hvori D er som ovenfor definert og X er halogen, eller et syreaddisjonssalt derav, og om ønsket, at en forbindelse av formel IA, hvori Z er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer og hvor R og D er som ovenfor definert, reduseres, 'eventuelt etter frigivelse fra saltet derav eller etter separering;b) for fremstilling av forbindelser av formel IB'
hvori Z' er fenyl, eventuelt substituert med ett eller . flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, D <*> er en -N (R<3> ,R 4)-gruppe, hvoriR<3> ogR<4> er som ovenfor definert, at en forbindelse av formel IA'
hvori R, Z' og D' er som ovenfor definert, reduseres; ellerc) for fremstilling av forbindelser av formel IC
hvori Z', R, D, R <1> og R <2> er som ovenfor definert, at en forbindelse av formel IB
hvori R, D og Z' er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel VI
hvoriR<1> ogR<2> er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt derav, og om ønsket, at gruppen D i en erholdt forbindelse av formel I, hvori R, A, Y, B, Z,R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> og E er som ovenfor definert, omdannes til en annen gruppe som faller innenfor definisjonen for D, og/eller om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et syreaddisjonssalt derav eller frigis derfra.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, fremgangsmåtevariant ai) , karakterisert ved at reaksjonen utføres i et lø sningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel.
4. Fermgangsmåte ifølge krav 2, fremgangsmåtevariant ai) , karakterisert ved at reaksjonen utføres i konsentrert vandig saltsyreløsning ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, fremgangsmåtevariant a2) . karakterisert ved at reaksjonen utføres i en lavere alkohol i nærvær av et alkalimetallhydroxyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, fremgangsmåtevariant a2 ) eller b), karakterisert ved at reduksjonen av forbindelsene av formel IA eller IA', hvori Z er en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogener og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, og de andre substituenter er som definert i krav 2, utføres med et komplekst metallhydrid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at en forbindelse av formel I, hvori D betegner en NH2 _gruppe, R, Y, Y, B og Z er som definert i krav 2, methyleres med en blanding ,av maursyre og en vandig formaldehydløsning, under dannelse av forbindelser av formel I, hvori D er en -N(R <3> , R <4> )-gruppe, hvoriR<3> og R <4> begge er methyl, R, Y, A, B og Z er som ovenfor definert.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at en forbindelse av formel I, hvori D betegner en -NH2 _gruppe, R, Y, A, B og Z er som definert i. krav 2, omsettes med cyanimino-dithio-carbonsyredimethylester, under dannelse av en tilsvarende forbindelse av formel I, hvori D betegner en -NH-E-gruppe, hvori E er en gruppe (a), R, Y, A, B og Z er som definert i krav 2.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at en forbindelse av formel I, hvori D betegner en -NH-E-gruppe og E er en gruppe (a), omsettes med methylamin under dannelse av en tilsvarende forbindelse av formel I, hvori D er en -NH-E-gruppe, E er en gruppe (b) og R, S, Y, B og Z er som definert i krav 2.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at en forbindelse av formel I, hvori D er en -NH-E-gruppe og E betegner en gruppe (a), omsettes med hydrazinhydrat under dannelse av en tilsvarende forbindelse av formel I, hvori D er en -NH-E-gruppe, E betegner en gruppe (c) og R, A, Y, B og Z er som definert i krav 2.
NO853937A 1984-10-05 1985-10-04 Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater. NO853937L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843777A HU194830B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for the production of derivatives of piridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853937L true NO853937L (no) 1986-04-07

Family

ID=10965443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853937A NO853937L (no) 1984-10-05 1985-10-04 Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4624959A (no)
EP (1) EP0177054B1 (no)
JP (1) JPS6191173A (no)
KR (1) KR860003225A (no)
CN (1) CN85107279A (no)
AT (1) ATE40687T1 (no)
AU (1) AU580096B2 (no)
DD (1) DD238230A5 (no)
DE (1) DE3568164D1 (no)
DK (1) DK455185A (no)
ES (3) ES8705391A1 (no)
FI (1) FI853868L (no)
GR (1) GR852408B (no)
HU (1) HU194830B (no)
IL (1) IL76578A (no)
IN (1) IN162569B (no)
NO (1) NO853937L (no)
PH (1) PH21375A (no)
PL (1) PL147097B1 (no)
PT (1) PT81257B (no)
YU (1) YU158285A (no)
ZA (1) ZA857677B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59201461A (ja) * 1983-04-28 1984-11-15 Toshiba Corp 読み出し専用半導体記憶装置およびその製造方法
HU192875B (en) * 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
US5028716A (en) * 1989-01-30 1991-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives
CA2286862A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 David Mendel Combinatorial libraries of peptidomimetic aminothioether acids
AR029289A1 (es) 2000-07-05 2003-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
US4000285A (en) * 1975-04-03 1976-12-28 Smithkline Corporation 2,3-bis-(3-acyl-2-thioureido)-pyridines
US4260620A (en) * 1979-10-26 1981-04-07 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarboxylic acids
JPS5798262A (en) * 1980-12-10 1982-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivative
US4563895A (en) * 1984-08-20 1986-01-14 Aluminum Company Of America Apparatus and method for ultrasonic detection of inclusions in molten metals

Also Published As

Publication number Publication date
PL147097B1 (en) 1989-04-29
HU194830B (en) 1988-03-28
GR852408B (no) 1986-02-04
AU4833085A (en) 1986-04-10
PH21375A (en) 1987-10-15
ES8706636A1 (es) 1987-07-01
KR860003225A (ko) 1986-05-21
PT81257B (en) 1987-03-23
FI853868A0 (fi) 1985-10-04
IL76578A0 (en) 1986-02-28
ATE40687T1 (de) 1989-02-15
US4624959A (en) 1986-11-25
AU580096B2 (en) 1988-12-22
DE3568164D1 (en) 1989-03-16
DD238230A5 (de) 1986-08-13
ES547603A0 (es) 1987-05-01
ZA857677B (en) 1986-06-25
DK455185D0 (da) 1985-10-04
ES8706637A1 (es) 1987-07-01
ES554311A0 (es) 1987-07-01
EP0177054B1 (de) 1989-02-08
FI853868L (fi) 1986-04-06
ES8705391A1 (es) 1987-05-01
PT81257A (en) 1985-11-01
ES554310A0 (es) 1987-07-01
DK455185A (da) 1986-04-06
EP0177054A1 (de) 1986-04-09
HUT38908A (en) 1986-07-28
YU158285A (en) 1988-04-30
IL76578A (en) 1989-03-31
JPS6191173A (ja) 1986-05-09
PL255642A1 (en) 1987-10-05
IN162569B (no) 1988-06-11
CN85107279A (zh) 1986-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0254322B1 (en) Benzimidazole derivatives
CA1106849A (en) Imidazole derivatives
RU2067975C1 (ru) 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
US4673675A (en) 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
IL178965A (en) Process for preparing polymorphic forms of crystals of Atazanabir salt bisulfate salt, a new E3 polymorphic form and a pharmaceutical preparation containing E3
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
IE62792B1 (en) Pharmaceutical composition containing 1-(mono- or bis (Trifluoromethyl)-2-pyridinyl) piperazines
EP0112142B1 (en) Pyridine derivatives
US4083983A (en) Alkoxy pyridine compounds
NO834778L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater for anvendelse som histamin h1-antagonister
KR880001475B1 (ko) 피리미돈 유도체의 제조방법
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
NO853937L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater.
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
NO853935L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater
EP0039989B1 (en) Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0210025A2 (en) 5-Substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
NO842963L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
CA2001867A1 (en) Thiazole derivatives
EP0115132B1 (en) Pyrimidone derivatives
JPS5929665A (ja) ピペラジン誘導体及びその酸付加塩
JPS5984866A (ja) Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬