CZ280569B6 - 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents
4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280569B6 CZ280569B6 CS912624A CS262491A CZ280569B6 CZ 280569 B6 CZ280569 B6 CZ 280569B6 CS 912624 A CS912624 A CS 912624A CS 262491 A CS262491 A CS 262491A CZ 280569 B6 CZ280569 B6 CZ 280569B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- group
- pyrimidine
- dihydropyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .sub..n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší alkylovou/ skupinu nebo arylovou skupinu, R.sub.2.n., pokud je přítomen, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší alkylovou/ skupinu a R.sub.3 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu. Uvedené sloučeniny jsou použitelné jako analgetika a topické protizánětové prostředky pro léčení kožních onemocnění.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinů, které jsou použitelné jako analgetika a topické protizánětové prostředky pro léčení kožních onemocnění, a dále postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by projevovaly léčebné účinky jako sloučeniny podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří 4-substituované dihydropyrido [ 4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
R-^ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a monosubstituované fenylové skupiny, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný shora uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 pokud je přítomen znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a přerušované čáry znamenají popřípadě přítomné vazby, a farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin .
-1CZ 280569 B6
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží tedy dvě výhodné skupiny 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinů podle nároku podle vynálezu, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce III:
(III) ve kterém R^ a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a sloučeniny obecného vzorce II:
ve kterém R3, R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Do výhodné skupiny 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-dJpyrimidinů obecného vzorce III podle vynálezu patří sloučeniny, ve kterých R·^ znamená atom vodíku a R3 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R3 znamená atom vodíku a R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Mezi konkrétní výhodné 4-substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I podle vynálezu patří následující sloučeniny:
4-cyklohexyl-l,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin,
3.4- dihydro-4-methyl-3-fenylmethylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
3- butyl-3,4-dihydropyrido[4,3-dJpyrimidin,
1.4- dihydro-4-fenylpyrido[4,3-dJpyrimidin,
1.4- dihydro-2,4-dimethylpyrido[4,3-dJpyrimidin,
1.4- dihydro-4-methyl-2-fenylmethylpyrido[4,3-dJpyrimidin a
1.4- dihydro-4-methyl-2-fenylpyrido[4,3-dJpyrimidin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek pro léčení dermatos a dermatitid nebo pro zmírňování bolesti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinný podíl
4- substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I a vhodnou nosičovou látku.
-2CZ 280569 B6
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení dermatos a dermatitid a zmírňování bolesti .
Podstata postupu přípravy 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinů obecného vzorce III:
(III) ve kterém znamená:
R^ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a monosubstituované fenylové skupiny, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný shora uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina
| obecného | vzorce | X: | nh2 I | nh2 i |
| ó | ^r3 (X) | |||
| ve kterém R3 má uvede do reakce | již uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XI: |
oc2h5
I
Rl - C - oc2h5
I oc2h5 ve kterém má R-j^ již uvedený význam, za vzniku požadovaného produktu.
(XI)
-3CZ 280569 B6
Podstata postupu přípravy 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinů obecného vzorce II:
(Π) ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a monosubstituované fenylové skupiny, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný shora uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XIII:
ve které R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI:
oc2H5
I rx - c - OC2H5 (XI) oc2H5
-4CZ 280569 B6 ve kterém má R-^ již uvedený význam, za vzniku požadovaného produktu.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné jako analgetika a topické protizánětové prostředky pro léčení různých dermatos a dermatitid, mezi které patří například exogenní dermatitidy (například spálení kůže sluncem, fotoalergická dermatitida, kopřivka, kontaktní dermatitida a alergická dermatitida), endogenní dermatitidy (například atopická dermatitida, seborrheidní dermatitida, numulární dermatitida), dermatitidy neznámého původu (například obecná exfoliativní dermatitida) a jiné kožní onemocnění se zánětovou složkou (například lupénka).
Jak již bylo uvedeno, přerušované čáry v uvedeném obecném vzorci I znamenají popřípadě přítomné vazby, takže do rozsahu uvedeného vynálezu patří v zásadě dvě skupiny sloučenin obecného vzorce II a III. V popisné části a v patentových nárocích patří do rozsahu znázorněných sloučenin a sloučenin uvedených názvem všechny tyto formy, stejně jako všechny stereoisomery a tautomerní isomery, pokud takové isomery existují.
Pokud nebude uvedeno jinak, potom mají následující termíny uvedené významy v celé popisné části a patentových nárocích.
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terč, butylovou skupinu a pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Termínem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina, která je popřípadě mono-substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se připraví za použití jednoho nebo několika syntézních níže popsaných stupňů.
Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R^, R2 a R3 při následujícím popisu přípravy sloučenin obecného vzorce I shora uvedený význam.
Stupeň A
Sloučeniny obecného vzorce IV se uvede v reakci s Grignardovým činidlem obecného vzorce
R3'-Mg-Br, ve kterém R3' znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; tato reakce se provede o sobě známým rutinním způsobem a získá se sloučenina obecného vzorce V.
-5CZ 280569 B6
Výchozí sloučenina obecného vzorce IV je popsaná J. Turner-em v J. Org. Chem. 48 3401 /1983/.
Stupeň B
Sloučenina obecného vzorce V se uvede v reakci s pyridiniumdvojchromanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Tato reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě asi 0 až 150 °C.
/V/ + pyridinium dvojchroman
Stupeň C
Sloučenina obecného vzorce VII /která se získá ve stupni B, když R3 znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a která je stejná jako sloučenina obecného vzorce IV v případě, že R3 znamená atom vodíku/ se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Tato hydrolýza se typicky provádí v přítomnosti vodného NaOH rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, jakým je nižší alkanol při teplotě asi 20 až 120 °C.
-6CZ 280569 B6
Stupeň D
Sloučeniny obecného vzorce VIII se uvede v reakci s hydroxylaminhydrochloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX. Tato reakce se typicky provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jakým je pyridin, při teplotě asi 20 až 115 °C.
/VIII/ + nh2oh.hci
Stupeň E
Sloučenina obecného vzorce IX se hydrogenuje o sobě známým rutinním způsobem za použití Raneyovy slitiny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X. Jako příklad uvedené Raneyovy slitiny vhodné pro uvedenou hydrogenaci je slitina Al/Ni v poměru 50:50.
| nh2 I | nh2 1 | |
| - A | ||
| /XI/ + Raneyova | L J | 1 |
| slitina | ||
| (X) | ||
| Stupeň F | ||
| Sloučenina obecného vzorce | X se uvede | v reakci s ortho-este- |
rem obecného vzorce XI za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Tato reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je ledová kyselina octová, při teplotě asi 20 až 120 °C.
OEt /X/ + R-l - C - OEt ----------------> (III)
OEt (XI)
-7CZ 280569 B6
Stupeň G
Sloučenina obecného vzorce VII se uvede v reakci s primárním aminem obecného vzorce
za vzniku odpovídajícího iminu, potom se rezultující imin redukuje natriumborohydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII. Uvedená příprava iminu se typicky provádí za použití vhodného kyselého katalyzátoru, jakým je kyselina p-toluensulfonová, ve vhodném rozpouštědle, jakým je xylen, při teplotě 80 až 140 °C. Redukce iminu s natriumborohydridem se typicky provádí ve vhodném prostředí, jakým je směs isopropanolu a methanolu při teplotě asi 20 až 80 °C.
(VII) +
Stupeň H
Sloučenina obecného vzorce XII se hydrolyzuje v podstatě stejným způsobem, jakým se provádí hydrolýza ve stupni C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII.
/XII/ + h2o
-8CZ 280569 B6
Stupeň I
Sloučenina obecného vzorce XIII se uvede v reakci s ortho-esterem obecného vzorce XI v podstatě stejným způsobem jako ve stupni F za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
(XIII) + (XI) ------------> (II).
Sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu jsou použitelné jako topické prostředky pro léčení různých onemocnění, která již byla zmíněna v předcházející části popisu. Dermatologická účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodnocuje následujícími dermatologickými testovacími metodami.
Dermatologické testovací metody
Fosfolipázou A2 indukovaný edém tlapky /PIPE/
Schopnost sloučenin zabránit edému klapky krysích samečků Wistar /tělesná hmotnost 100 až 125 g/, indukovanému fosfolipázou A2 hadího jedu naja-naja, měřená při tomto testu prokazuje farmaceutickou použitelnost těchto sloučenin. Do chodidlové oblasti krysí levé zadní tlapky se injikuje samotná fosfolipáza A2 /3 jednotky/tlapka/ nebo společně s 0,1 M testované sloučeniny. Bezprostředně po uvedené injekci a dvě hodiny po aplikaci se tlapka ponoří do rtuťové lázně a měří se pomocí snímače dislokace tlapky /standard: hydrokortison EDg0 = 0,46 M/. O tom viz Giessler, A. J. a kol., Agents and Actions, sv. 10, Trends in Inflammation Research /1981/, str. 195.
An-Fosfolipázový test in vitro /PLA2/
Při tomto testu se kvantifikuje schopnost testované sloučeniny modulovat aktivitu fosfolipázy A2 /štěpení 14C-dipalmitoylfosfatidylcholinu v poloze 2 na kyselinu 14C-palmitovou/. Reakční směs obsahuje Tris-pufr /25 mM/, pH 8,0, chlorid vápenatý /2,0 mM/, bovinní sérový albumin /0,5 mg/, dipalmitoylfoafatidylcholin /8x10“5M/, /14C-palmitoyl/dipalmitoylfosfatidylcholin /6xl03 cpm/, prasečí pankreatická fosfolipáza A2 /3,2 jednotky/ a testovaná sloučenina. Tato směs se inkubuje při teplotě 37 C v nátřasném inkubátoru. Reakční směs se potom ochladí, potom se k ní přidá vnitřní standard za účelem stanovení izolace vzorku. Vzorky se zavedou na Cls-kolony a eluují ethanolem, přičemž se měří radioaktivita eluátu /standard: chinakrin IC50=3,5xlO-4M/. O tom viz Feyen, J. Η. M. a kol,. Journal of Chromatography 259 /1983/, str. 338 až 340.
Kyselinou arachidonovou indukovaný ušní edém /AAEE/
Účelem tohoto testu je stanovit schopnost testované topicky aplikované sloučeniny zabránit vzniku a rozvoji myšího ušního edému, indukovaného topickou aplikací kyseliny arachidonové. Myší samičce Swiss Webster se topicky aplikuje na obě uši vehikulum
-9CZ 280569 B6 nebo testovaná sloučenina /1 mg/ucho; 10 μΐ na vnější a vnitřní část ucha/. Po 30 minutách se na pravé ucho všech testovacích zvířat aplikuje kyselina arachidonová /4 mg/ ucho/, zatímco na levé ucho se aplikuje pouze samotné vehikulum. Po dalších šedesáti minutách se myši utratí a z každého ucha se oddělí výsek /4 mm/. Účinnost testovaných sloučenin byla vyhodnocena na základě rozdílu hmotnosti pravého a levého ucha /Standard: indomethacin ED50 = 1,5 mg/ucho/. O tom viz Young J. M. a kol., Invest. Dermatol., 80, /1983/, str. 48 až 52.
TPA-indukovaný ušní edém /TPAEE/
Účelem tohoto testu je stanovit schopnost testovaných topicky aplikovaných sloučenin zabránit vzniku a rozvoji ušního edému, indukovaného u myší produktem TPA /forbol-12-myristátacetát/. Myší samičce se topicky aplikuje TPA /10 μg/ucho/ na pravé ucho a samotné vehikulum na levé ucho. Testovaná sloučenina /10 μg/ucho/ se aplikuje na obě uši. Po pěti hodinách se pokusná zvířata utratí a z každého ucha se oddělí ušní výsek /4 mm/. Účinnost testovaných sloučenin se vyhodnotí na základě rozdílu hmotnosti pravého a levého ucha /standard: hydrokortison ED50 = 47 μg/ucho/. O tom viz Young, J. M. a kol., J. Invest. Dermatol., 80 /1983/, str. 48 až 52.
Uvedené dermatologické účinnosti některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Testovaná sloučenina | PIPE+ | pla+ 2 | AAEE | : TPAEE |
| /0,1 M/ | /0,01 M/ | /1 mg/ | /10 | μα/ |
| N-[3-[/butylamino/methyl]-4-pyridinyl]2,2-dimethylpropanamiddihydrochlorid | -45 % | |||
| alfa-methyl-alfa-[4/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl]methanol | -46 | % | ||
| N- [3-[-/fenylmethylamino/ethyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropionamiddihydrochlorid | -74 % | -44 | % | |
| 4-amino-alfa-methyl-N/fenylmethyl/-3-pyridinmethanamin | -45 | % | ||
| 3-[/fenylmethyl- | -51 % | -79 % |
amino/methyl]-4-pyridinamindihydrochlorid
-10CZ 280569 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Testovaná sloučenina | PIPE+ | pla+ 2 | AAEE TPAEE | |
| /0,1 M/ | /0,01 M/ | /1 mg/ | /10 | y-g/ |
| alfa-cyklohexyl-alfa- [4-/2,2-dimehylpropion- amido/-3-pyridinyl]methanol | -52 % | -55 | % | |
| /4-amino-3-pyridiny1/cyklohexylmethanonhydrochlorid | -82 % | -53 | % | |
| /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonoximhydrochlorid | -99 % | -34 | % | |
| /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanamindihydrochlorid | -36 % | -68 % | -72 | % -28 % |
| /4-amino-3-pyridiny1/fenylmethanonoximhydrochlorid | -32 | % | ||
| /4-amino-3-pyridinyl/benzenmethanamindihydrodihydrochlorid | -66 % | |||
| 4-cyklohexyl-l,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidindihydrochlorid | -44 % | |||
| 3,4-dihydro-4-methyl-3-fenylmethylpyrido- [4,3-d]pyrimidindihydro- | -55 | % |
chlorid +/ rozdíl edémů vs. kontrolní pokus
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné jako analgetika vzhledem k jejich schopnosti mírnit bolest u savců. Účinnost sloučenin podle vynálezu se testuje tak, že se sledují bolestné reakce myší, kterým byl aplikován 2-fenyl-l,4-benzochinon, což představuje standardní test pro vyhodnocení analgesie [Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 /1957/]. V následující tabulce 2 jsou uvedeny výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a pro referenční sloučeninu /propoxyphen/.
-11CZ 280569 B6
Tabulka 2
Analqetická účinnost
| Testovaná sloučenina | Procentrická | Dávka |
| inhibice bolestných projevů/svíjení/ /%/ | /mg/kg, sub- | |
| kutánně/ |
| alfa-methyl-alfa-[4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl]methanol | 89 | 20 |
| N-/3-acetyl-4-pyridinyl/- -2,2-dimethylpropanamid | 34 | 20 |
| 3-/butylamino/methyl- -4-pyridinamindihydrochlorid | 62 | 20 |
| 4-amino-alfa-methyl-N-/fenylmethyl/-3-pyridinmethanamin | 58 | 20 |
| 3-[/fenylmethylamino/methyl]-4-pyridinamindihydrochlorid | 40 | 20 |
| alfa-cyklohexyl-alfa-[4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl]methanol | 32 | 20 |
| 3,4-dihydro-4-methyl-3-fenylmethylpyrido[4,3-d]pyrimidindihydrochlorid | 85 | 20 |
| /referenční sloučenina/ propoxyphen | 50 | 3,9 |
Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou být podávána pacientovi některým ze známých způsobů, například perorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenosné ve formě sterilních roztoků. I když jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohou být formulovány a podány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, a to vzhledem k jejich stabilitě, schopnosti krystalizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnující soli anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé, jakož i organických kyselin, například kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny octové,
-12CZ 280569 B6 kyseliny jantarové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové a kyseliny šťavelové.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinové kapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smíšeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, vaflí, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinné látky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidla se bude pohybovat mezi 4 až asi 70 %, vtaženo na hmotnost dané dávkovači formy. Množství sloučeniny podle vynálezu přítomné v takové kompozici bude odpovídat požadovanému dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že perorální dávkovači jednotka obsahuje mezi 1,0 a 300 mg účinné látky.
Tablety, pilulka, kapsle, pastilky a obdobné galenické formy mohou také obsahovat následující přísady: pojivo, jakým je například mikrokrystalická celulosa, tragantová guma nebo želatina; excipient, jakým je například škrob nebo laktosa; desintegrační činidlo, jakým je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob; mazivo, jakým je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluzný prostředek, jakým je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jakým je například sacharosa nebo sacharín, nebo aromatizační přísadu, jakou je silice máty peprné, methylsalicylát nebo pomerančová aromatizační přísada.
V případě, že jednotkovou dávkovači formou je kapsle, potom tato kapsle může kromě shora uvedených materiálů obsahovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat i další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například materiály tvořící povlakové vrstvy. Tablety nebo pilulky mohou být takto ovrstveny cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinných sloučenin obsahovat také sacharosu jako sladidlo a některé konzervační přísady, barviva a aromatizační látky.
Materiály, které se používají pro přípravu uvedených kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a v použitých množstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mohou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % shora uvedené sloučeniny podle vynálezu, i když se množství účinné sloučeniny v těchto přípravcích může pohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnost přípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozicích je takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
-13CZ 280569 B6
Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možné uvést: 4-cyklohexyl-l,2-dihydropyrido[4,3-dJpyrimidin,
3.4- dihydro-4-methyl-3-fenylmethylpyrido[4,3-d Jpyrimidin,
3-butyl-3,4-dihydropyrido[4,3-dJpyrimidin,
1.4- dihydro-4-fenylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
1.4- dihydro-2,4-dimethylpyrido[4,3-dJpyrimidin,
1.4- dihydro-4-methyl-2-fenylmethylpyrido[4,3-dJpyrimidin a
1.4- dihydro-4-methyl-2-fenylpyrido[4,3-dJpyrimidin.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a rozsah vynálezu, vymezený formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Γ 3-Γ/Butylamino/methyl1-4-pyridinyl1-2,2-dimethylpropanamiddihydrochlorid ochladí a zahustí, potom se přečistí silikagelu, přičemž se jako eluční octanu ethylnatého v dichlormethanu.
Roztok N-3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanaminu [10 g; Turner, J. Org. Chem., 48, 3401 /1983/], n-butylaminu /7,1 g/ a monohydridu kyseliny p-toluensulfonové /0,1 g/ ve 150 ml toluenu se míchá při refluxní teplotě za současného odstraňování vody. Po šesti mžikovou soustava Získá se Výtěžek produktu:
hodinách se roztok chromatografií na použije 50% roztok olejovitý produkt. 8 gramů.
Roztok získaného iminu /sloučeného s 3 g získanými při další kondenzaci/ ve 100 ml isopropanolu a 25 ml methanolu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C s natriumborohydridem /5 g/, potom se ochladí a extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování se filtrát zahustí k získání olejoví tého produktu. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije 50% octan ethylnatý v dichlormethanu. Získá se olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 6,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se přečistí sloupcovou kapalinovou chromatografií na alumině, přičemž se jako eluční činidlo použije ether. Získá se olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 6 gramů.
Vzorek pro analýzu se získá převedením 2,5 g tohoto produktu ve směsi methanolu a etheru na dihydrochloridovou sůl.
Výtěžek získaného produktu: 2,7 gramu; teplota tání: 166 až 168 °C.
-14CZ 280569 B6
Elementární analýza:
C15H25N3·2HC1
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno: | 53,57 | 8,09 | 12,50 |
| nalezeno | 53,58 | 8,09 | 12,53. |
Příklad 2
N-Γ 3- Γ/Fenylmethylamino/methyl1-4-pyridinyl1-2,2-dimethylpropanamiddihydrochlorid
Roztok N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamidu /10 g/, benzylaminu /8 g/ a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové /0,1 g/ ve 125 ml toluenu se míchá při refluxní teplotě za současného odstraňování vody. Po dvou hodinách se roztok ochladí a zahustí a získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% octan ethylnatý v dichlormethanu/. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 11,3 gramu; teplota tání: 105 až 109 °C.
Roztok získaného iminu /11 g/ ve 100 ml isopropanolu a 25 ml methanolu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C s natriumborohydridem /5 g/, potom se ochladí, míchá s vodou a extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 12 gramů.
Tento olejovitý produkt se potom přečistí mžikovou chromatograf ii, přičemž se jako eluční soustava použije 50% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 5,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede ve směsi methanolu a etheru na dihydrochloridovou sůl.
Výtěžek produktu: 5,5 gramu; teplota tání: 168 až 170 °C.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizaci 3,2 g uvedeného
| produktu ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek krystalického produktu: 3 gramy; | ||||
| teplota tání: 168 až | 170 °C. | |||
| Elementární analýza: C18H23N30·2HC1 | ||||
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | ||
| vypočteno | 58,38 | 6,80 | 11,35 | |
| nalezeno | 57,95 | 6,83 | 11,21. |
-15CZ 280569 B6
Příklad 3 alfa-Methyl-alfa- Γ 4-/2,2-dimethyTpropionainido/-3-pyridiny! 1 methanol
K ledově chladnému roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamidu [8 g; Turner, J. Org. Chem., 48, 3401 až 3408 /1983/] se přidá methylmagnesiumbromid /3 M v etheru, 30 ml/. Po třiceti minutách se reakční směs míchá s nasyceným roztokem chloridu amonného, zalkanizuje uhličitanem sodným a extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 7 gramů.
Tento olejovitý produkt se nechá etheru a hexanu.
Výtěžek pevného produktu: 4,5 gramu; teplota tání: 100 až 102 °C.
vykrystalizovat ze směsi
Elementární analýza:
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 64,84 | 8,16 | 12,61 |
| nalezeno | 64,82 | 8,23 | 12,58. |
Příklad 4
N-/3-Acetyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamid
Roztok alfa-methyl-alfa-[4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl]methanolu /11 g/ a pyridiniumdvojchromanu /26 g / ve 100 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, potom se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá voskovitý produkt.
Výtěžek produktu: 11 gramů.
Tento voskovitý produkt se potom přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 7 gramů; teplota táni: 95 °C.
Šest gramů tohoto produktu se rekrystalizuje z hexanu. Výtěžek krystalického produktu: 4,8 gramu; teplota tání: 98 až 100 “C.
Analytický vzorek se získá rekrystalizací 3 gramů uvedeného produktu z hexanu.
-16CZ 280569 B6
| Výtěžek produktu: 2, | 7 gramu; | ||
| teplota tání: 98 až | 100 °C. | ||
| Elementární analýza: | |||
| c12h16n2°2 | |||
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 65,43 | 7,32 | 12,72 |
| nalezeno | 65,67 | 7,52 | 12,53. |
Příklad 5
N-[3-Γl-/Fenylmethvlamino/ethyl1-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropionamiddihydrochlorid
Roztok N-/3-acetyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamidu /8 gramů/, benzylaminu /12 g/ a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové /0,2 g/ ve 200 ml xylenu se míchá při teplotě zpětného toku za současného odstraňování vody. Po osmnácti hodinách se roztok ochladí a zahustí a získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 50% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 9,4 gramu; teplota tání: 112 až 115 °C.
Roztok získaného iminu /9,4 g/ ve 100 ml isopropanolu a 25 ml methanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C s natriumborohydridem /2,3 g/, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje octanem ethylnatým. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý zbytek.
Výtěžek olej ovitého produktu: 9 gramů.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 30% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po zahuštění příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 6,3 gramu.
Část /2,3 g/ tohoto produktu se převede ve směsi methanolu a etheru na dihydrochloridovou sůl ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 2,3 gramu; teplota táni: 205 °C.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru. Výtěžek krystalického produktu: 2,2 gramu;
teplota táni: 207 až 209 °C.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
| c/%/ | H/%/ | N/%/ |
| 59,37 | 7,08 | 10,94 |
| 59,20 | 6,92 | 10,89. |
-17CZ 280569 B6
Příklad 6
3-/Butvlamino/methvl-4-pvridinamindihydrochlorid
Roztok N-[3-[/butylamino/methyl] -4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamidu /7 g/ ve 150 ml methanolu a 15 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin, potom se zahustí a získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 25% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 4,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede ve směsi methanolu a etheru na dihydrochloridovou sůl mající formu pevné látky. Výtěžek produktu: 3,7 gramu; teplota tání: 258 až 260 ’C.
Elementární analýza:
c10H17N3·2HC1
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 47,62 | 7,59 | 16,67 |
| nalezeno | 47,53 | 7,50 | 16,44. |
Příklad 7
4-Amino-alfa-methyl-N-/fenylmethvl/-3-pyridinmethanamin
Roztok N-[3-[l-/fenylmethylamino/ethyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamidu /12,2 g/ ve 200 ml n-propanolu a 25 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu šestnácti hodin, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje směsí octanu ethylnatého a vody. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý zbytek.
Výtěžek produktu: 8,7 gramu.
Tento olejovitý zbytek se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 8 gramů.
Získaný olejovitý produkt se opětovně čistí mžikovou chromatograf ií, přičemž se tentokrát použije jako eluční soustava 10% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 7 gramů.
Po neúspěšných pokusech vyčistit uvedený olejovitý produkt ve formě soli, byla sůl převedena na volnou bázi, která byla přečištěna vysokotlakou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž jako eluční soustava byla použita směs 20% methanolu v dichlomethanu. Po odpaření příslušné frakce se získá olejovitý produkt.
-18CZ 280569 B6
Výtěžek produktu: 5,5 gramu.
Část tohoto produktu /3,5 g/ se ve směsi methanolu a etheru převede na dimaleátovou sůl, mající formu pevné látky.
Výtěžek produktu: 4,5 gramu; teplota tání: 78 až 80 °C /za rozkladu/.
Tato sůl byla převedena na volnou bázi mající formu pevného produktu, který byl rekrystalizován z 50% etheru v hexanu. Výtěžek krystalického produktu: 1,9 gramu;
teplota tání: 107 až 109 °C.
Elementární analýza:
C14H17N3
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 73,97 | 7,54 | 18,49 |
| nalezeno | 74,17 | 7,57 | 18,40. |
Příklad 8
3-Γ/Fenylmethylamino/methyl1-4-pyridinamindihvdrochlorid
Roztok N-[3-[/fenylmethylamino/methyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamidu /8 g/ ve 200 ml methanolu a 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje octanem ethylnatým. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt .
Výtěžek produktu: 7 gramů.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije 25% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 3,2 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede v methanolu na dihydrochloridovou sůl, mající krystalickou formu.
Výtěžek produktu: 2,5 gramu; teplota tání: 305 až 307 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza:
| C13H17C12N3 | |||
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 54,56 | 5,99 | 14,68 |
| nalezeno | 54,56 | 5,88 | 14,60. |
-19CZ 280569 B6
Příklad 9 alfa-Cyklohexyl-alf a- Γ 4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl ] methanol
K ledově chladnému roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2, 2-dimethylpropanamidu /10 g/ ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá cyklohexylmagnesiumchlorid /2,0 M v etheru, 35 ml/. Po třiceti minutách se reakční směs rozmíchá s nasyceným roztokem chloridu amonného, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Tento olejovitý produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% octan ethylnatý v dichlormethanu a potom octan ethylnatý. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 6 gramů.
Tento olejovitý produkt se nechá vykrystalizovat z hexanu. Výtěžek krystalického produktu: 2,5 gramu;
teplota tání: 148 až 150 °C.
Získaný pevný produkt se potom rekrystalizuje z acetonitrilu. Výtěžek krystalického produktu: 2,1 gramu;
teplota tání: 153 až 155 °C.
Elementární analýza:
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 70,31 | 9,02 | 9,65 |
| nalezeno | 70,11 | 9,08 | 9,65. |
Příklad 10
N-Γ 3-/Cvklohexvlkarbonvl/-4-pvridinyl1-2,2-dimethylpropanamidhydrochlorid
K roztoku alfa-cyklohexyl-alfa-[4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl]methanu /16 g/ se přidá pyridiniumdvojchroman /30 g/ a rezultující roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje směsí octanu ethylnatého a etheru. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá voskovítý produkt.
Výtěžek produktu: 12 gramů.
Tento voskovitý produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 11 gramů.
Tento produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije ether. Po odpaře
-20CZ 280569 B6 ní příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 9 gramů; teplota tání: 80 °C.
Tři gramy tohoto produktu se převedou na hydrochloridovou sůl v etheru, mající formu pevného produktu.
Výtěžek produktu: 3 gramy;
teplota tání: 212 až 215 °C.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:40.
Výtěžek krystalického produktu: 2,2 gramu; teplota tání: 216 až 218 C.
Elementární analýza:
C17H25C1N2°2
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 62,85 | 7,76 | 8,63 |
| nalezeno | 63,25 | 7,67 | 8,61. |
Příklad 11 /4-Amino-3-pvridinvl/cyklohexvlmethanonhvdrochlorid
Roztok N-[3-/cyklohexylkarbonyl/-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamidu /5,5 g/ ve 100 ml methanolu a 10 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu tří hodin při teplotě okolí, potom se zahustí, rozmíchá s vodou a extrahuje octanem ethylnatým. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá viskózní olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 4 gramy.
Tento produkt se převede ve směsi methanolu a etheru na hydrochloridovou sůl, mající formu pevného krystalického produktu: Výtěžek produktu: 4,2 gramu;
teplota tání: 266 až 270 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza:
C12H17C1N2°
| C/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 59,87 | 7,12 | 11,64 |
| nalezeno | 59,80 | 7,07 | 11,56 |
-21CZ 280569 B6
Příklad 12 /4-Amino-3 pyridinyl/cyklohexylmethanonoximhydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonu /5 g/ a hydroxylaminhydrochloridu /10 g/ v 70 ml pyridinu se míchá při teplotě 80 °C po dobu tří hodin, potom se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušená organická vrstva /sušení bylo provedeno nad bezvodým síranem hořečnatým/ se zahustí, přičemž se získá voskovitý produkt.
Výtěžek produktu: 9 gramů.
Získaný produkt se rozetře s acetonitrilem, přičemž se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 4,9 gramu; teplota tání: 155 až 158 ’C.
Tři gramy tohoto produktu se převedou ve směsi methanolu a etheru na hydrochloridovou sůl, mající formu pevného produktu. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 226 až 228 °C.
Elementární analýza:
C12H18 cin3o
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 56,35 | 7,09 | 16,43 |
| nalezeno | 56,30 | 7,17 | 16,07. |
Příklad 13 /4-Amino-3-pvridinyl/cyklohexvlmethanamindihydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonoximu /6 g/ ve 145 ml 95% ethanolu se rychle uvede do styku s Raneyovou slitinou /10,7 g, slitina Al/Ni 50:50/, potom se k němu přidá roztok hydroxidu sodného /11,4 g/ ve 145 ml vody. Vzhledem k tomu, že reakce je exotermní, provádí se pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a míchá po dobu čtyř hodin. Katalyzátor na bázi Raneyova niklu /pyroforický/ se odstraní filtrací a promyje 50% vodným roztokem ethanolu. Filtrát se zahustí odehnáním ethanolu a vodný zbytek se extrahuje dichlormethanem. Nad bezvodým síranem hořečnatým vysušená organická vrstva se zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento produkt se sloučí s 0,6 g produktu získaného ze zkušební redukce a sloučený produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento olejovitý produkt se konvertuje v methanolu na dihydrochloridovou sůl, potom se methanol odstraní odpařením. Zbytek se
-22CZ 280569 B6 rekrystalizuje z 50% methanolu v acetonitrilu. Výtěžek krystalického produktu: 4,2 gramu; teplota tání: 314 až 316 ’C /za rozkladu/.
Elementární
analýza:
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 51,80 | 7,61 | 15,11 |
| nalezeno | 51,78 | 7,45 | 15,03. |
Příklad 14 /4-Amino-3-pyridinvl/fenylmethanonoximhydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/fenylmethanolu /17 g; připravený z N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamidu za použití reakčního schéma popsaného v příkladu 9, příkladu 10 a příkladu 11 s výjimkou, že namísto cyklohexylmagnesiumchloridu se použije fenylmagnesiumchlorid a hydroxylaminhydrochloridu /24 g/ ve 150 ml pyridinu se míchá při teplotě 90 až 95 °C po dobu dvou hodin, potom se ochladí a zahustí. Zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Vysušená organická vrstva se zahustí, přičemž se získá voskovítý produkt. Výtěžek produktu: 20 gramů.
Tento produkt se rozetře s acetonitrilem, přičemž se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 13,6 gramu; teplota tání: 177 až 179 °C.
Filtrát se zahustí k získání oleje /4,3 g/, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% methanol v dichlormethanu. Po zahuštění příslušné frakce eluátu se získá další podíl produktu /1,8 g/ a celkový výtěžek tohoto produktu tedy činí 15,4 g. Osm gramů tohoto produktu se dále přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 6,9 gramu; teplota tání: 178 až 180 °C.
Část tohoto produktu /4,9 g/ se převede na hydrochloridovou sůl ve směsi methanolu a etheru, přičemž se získá krystalický produkt.
Výtěžek produktu: 3,3 gramu; teplota tání: 238 až 240 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza:
C12H12C1N3°
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 57,72 | 4,84 | 16,83 |
| nalezeno | 57,72 | 4,69 | 16,76 |
-23CZ 280569 B6
Příklad 15 /4-Amino-3-pyridinyl/benzenmethanamindihydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/fenylmethanonoximu /6 g/ ve 147 ml 95% ethanolu se rychle uvede do styku s Raneyovou slitinou /11 g, slitina Al/Ni 50:50/ a ke směsi se potom přidá roztok hydroxidu sodného /11,7 g/ ve 147 ml vody. Vzhledem k tomu, že reakce je exotermní, provádí se pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a míchá po dobu čtyř hodin. Katalyzátor na bázi Raneyova niklu /pyroforický/ se odstraní filtrací a promyje 50% vodným roztokem ethanolu. Filtrát se zahustí odehnáním ethanolu a vodný zbytek se extrahuje dichlormethanem. Nad bezvodým síranem hořečnatým vysušená organická vrstva se zahustí, přičemž se získá voskovitý produkt.
Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 4,2 gramu; teplota tání: 108 až 110 °C.
Tento pevný produkt se v methanolu převede na dihydrochloridovou sůl, potom se methanol odežene odpařením. Pevný zbytek se rekrystalizuje z 50% methanolu v acetonitrilu.
Výtěžek krystalického produktu: 3,7 gramu;
| teplota tání: 280 až 282 | °C /za rozkladu/. | ||
| Elementární | analýza: | ||
| C12H15C12N3 | |||
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 52,95 | 5,56 | 15,44 |
| nalezeno | 52,94 | 5,47 | 15,35. |
Příklad 16
4-Cyklohexyl-l,4-dihydropyridoΓ 4,3-d]pvrimidindihvdrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanaminu /4,7 g/ ve 30 ml triethylformiátu a 10 ml ledové kyseliny octové se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C, potom se ochladí a zahustí. Zbytek se míchá s vodou a zalkalizuje uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Nad bezvodým síranem hořečnatým vysušená organická fáze se zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 6 gramů.
Tento olejovitý produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava nejdříve použije 5% methanol v dichlormethanu a potom 10% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá viskózní olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 4,6 gramu.
-24CZ 280569 B6
Tento olejovitý produkt se převede v methanolu na dihydrochloridovou sůl etherem nasyceným chlorovodíkem, přičemž se získá krystalický produkt.
Výtěžek produktu: 4 gramy; teplota tání: 260 až 262 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza:
c13H19c12n3
| c/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 54,17 | 6,64 | 14,58 |
| nalezeno | 53,76 | 6,60 | 14,39 |
Příklad 17
3,4-Dihvdro-4-methvl-3-fenvlmethvlpyrido[4,3-dlpyrimidindihydrochlorid
Roztok 4-amino-alfa-methyl-N-/fenylmethyl/-3-pyridinmethanaminu /3g/ v triethylorthoformiátu /25 ml/ a ledové kyselině octové /8 ml/ se míchá při teplotě 100 až 105 °C po dobu jedné hodiny, potom se ochladí a zahustí. Zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Nad bezvodým síranem hořečnatým vysušená organická vrstva se zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 2,4 gramu.
Tento olejovitý produkt se přečisti mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu, přičemž se 10% methanol v octanu ethylnatém. eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 2,1 gramu.
jako eluční soustava použije Po odpaření příslušné frakce
Tento olejovitý produkt se převede ve směsi methanolu a etheru na dihydrochloridovou sůl, přičemž se tato sůl získá ve formě pevného produktu.
Výtěžek produktu: 2,1 gramu.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru. Výtěžek krystalického produktu: 1,8 gramu; teplota tání: 244 až 246 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza:
C15H17C12N3
| C/%/ | H/%/ | N/%/ | |
| vypočteno | 58,07 | 5,52 | 13,55 |
| nalezeno | 57,78 | 5,68 | 13,35. |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce ve kterém znamená:R^ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a monosubstituované fenylové skupiny, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný shora uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,R2 pokud je přítomen znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a přerušované čáry znamenají popřípadě přítomné vazby, a farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené do těchto sloučenin.
- 2. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny podle nároku 1, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce III:ve kterém R^ a R3 mají stejný význam jako v nároku 1.-26CZ 280569 B6
- 3. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-dJpyrimidiny podle nároku 1, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce II:ve kterém R3, R2 a R3 mají stejný význam jako v nároku 1.
- 4. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce III podle nároku 2, ve kterých R3 znamená atom vodíku a R3 má stejný význam jako v nároku 1.
- 5. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce II podle nároku 3, ve kterých R3 znamená atom vodíku a R2 a R3 mají stejný význam jako v nároku 1.
- 6. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:4-cyklohexyl-l,4-dihydropyrido[4,3-dJpyrimidin,3.4- dihydro-4-methyl-3-fenylmethylpyrido[4,3-dJpyrimidin,3-butyl-3,4-dihydropyrido[4,3-dJpyrimidin,1.4- dihydro-4-fenylpyrido[4,3-d]pyrimidin,1.4- dihydro-2,4-dimethylpyrido[4,3-dJpyrimidin,1.4- dihydro-4-methyl-2-fenylmethylpyrido[4,3-dJpyrimidin a1.4- dihydro-4-methyl-2-fenylpyrido[4,3-dJpyrimidin.
- 7. Farmaceutický prostředek pro léčení dermatos a dermatitid nebo pro zmírnění bolesti, vyznačující se tím, že obsahuje účinný podíl 4-substituované dihydropyrido[4,3-dJpyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a vhodnou nosičovou látku.
- 8. 4-Substituované dihydropyrido[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení dermatos a dermatitid a zmírňování bolesti.
- 9. Způsob přípravy 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-dJpyrimidinů obecného vzorce III:-27CZ 280569 B6 ve kterém znamená:R^ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a monosubstituované fenylové skupiny, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný shora uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aR3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, podle nároku 2, vyznačující sloučenina obecného vzorce X:se t i m, že se (X) ve kterém R3 má již uvedený význam, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI:oc2h5Rx - C - OC2H5 (XI) oc2h5 ve kterém má Rx již uvedený význam, za vzniku požadovaného produktu.
- 10.Způsob přípravy 4-substituovaných dihydropyrido[4,3-d]pyrimidinů obecného vzorce II:(Π)-28CZ 280569 B6 ve kterém znamená:atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a monosubstituované fenylové skupiny, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylové skupina, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný shora uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aR3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XIII:(ΧΙΠ) ve které R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI:Rx - C - OC2H5 (XI) ve kterém má R-^ již uvedený význam, za vzniku požadovaného produktu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/573,414 US5059602A (en) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS262491A3 CS262491A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280569B6 true CZ280569B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24291905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912624A CZ280569B6 (cs) | 1990-08-27 | 1991-08-26 | 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059602A (cs) |
| EP (1) | EP0480155B1 (cs) |
| JP (1) | JP3083180B2 (cs) |
| KR (1) | KR100218562B1 (cs) |
| AT (1) | ATE133670T1 (cs) |
| AU (1) | AU635150B2 (cs) |
| CA (1) | CA2049850C (cs) |
| CZ (1) | CZ280569B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116788T2 (cs) |
| DK (1) | DK0480155T3 (cs) |
| ES (1) | ES2082894T3 (cs) |
| FI (1) | FI914007A (cs) |
| GR (1) | GR3019085T3 (cs) |
| HU (1) | HUT59923A (cs) |
| IE (1) | IE72086B1 (cs) |
| IL (1) | IL99305A (cs) |
| NO (1) | NO913331L (cs) |
| NZ (1) | NZ239516A (cs) |
| PT (1) | PT98773B (cs) |
| SG (1) | SG48250A1 (cs) |
| YU (1) | YU144391A (cs) |
| ZA (1) | ZA916738B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095019A (en) * | 1990-08-27 | 1992-03-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US6008361A (en) * | 1996-04-09 | 1999-12-28 | Pfizer Inc. | Substituted pyridines |
| US6031105A (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-29 | Pfizer Inc | Substituted pyridines |
| WO2001087154A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Nuvasive, Inc. | Tissue discrimination and applications in medical procedures |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| NZ563186A (en) * | 2005-05-03 | 2011-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Antimicrobial agents |
| JP2009533315A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗菌剤 |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| NZ616673A (en) | 2009-02-20 | 2014-08-29 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1197466B (de) * | 1962-03-22 | 1965-07-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen |
| US3635973A (en) * | 1969-11-20 | 1972-01-18 | Sherwin Williams Co | Method of preparing 3-substituted pyridopyrimidinediones and lumazines |
| US3962264A (en) * | 1972-09-27 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Process for making 2-amino nicotinonitrile |
| JPS5813550B2 (ja) * | 1975-03-15 | 1983-03-14 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ |
| DE3438351A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502590A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-alkoxy-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502742A1 (de) * | 1985-01-28 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1990
- 1990-08-27 US US07/573,414 patent/US5059602A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-23 NZ NZ239516A patent/NZ239516A/en unknown
- 1991-08-23 FI FI914007A patent/FI914007A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-26 AU AU82719/91A patent/AU635150B2/en not_active Ceased
- 1991-08-26 HU HU912786A patent/HUT59923A/hu unknown
- 1991-08-26 PT PT98773A patent/PT98773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 ZA ZA916738A patent/ZA916738B/xx unknown
- 1991-08-26 CZ CS912624A patent/CZ280569B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 IL IL9930591A patent/IL99305A/xx active IP Right Grant
- 1991-08-26 KR KR1019910014788A patent/KR100218562B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 JP JP03213497A patent/JP3083180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 YU YU144391A patent/YU144391A/sh unknown
- 1991-08-26 CA CA002049850A patent/CA2049850C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 IE IE301091A patent/IE72086B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 NO NO91913331A patent/NO913331L/no unknown
- 1991-08-27 AT AT91114330T patent/ATE133670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-27 SG SG1996008290A patent/SG48250A1/en unknown
- 1991-08-27 EP EP91114330A patent/EP0480155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 DK DK91114330.3T patent/DK0480155T3/da active
- 1991-08-27 DE DE69116788T patent/DE69116788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 ES ES91114330T patent/ES2082894T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-22 GR GR960400501T patent/GR3019085T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69116788D1 (de) | 1996-03-14 |
| HUT59923A (en) | 1992-07-28 |
| CS262491A3 (en) | 1992-06-17 |
| JP3083180B2 (ja) | 2000-09-04 |
| AU635150B2 (en) | 1993-03-11 |
| EP0480155A2 (en) | 1992-04-15 |
| AU8271991A (en) | 1992-03-05 |
| GR3019085T3 (en) | 1996-05-31 |
| CA2049850A1 (en) | 1992-02-28 |
| EP0480155B1 (en) | 1996-01-31 |
| NO913331L (no) | 1992-02-28 |
| FI914007A0 (fi) | 1991-08-23 |
| US5059602A (en) | 1991-10-22 |
| IE913010A1 (en) | 1992-03-11 |
| DE69116788T2 (de) | 1996-07-18 |
| PT98773A (pt) | 1992-07-31 |
| KR100218562B1 (ko) | 1999-09-01 |
| IL99305A0 (en) | 1992-07-15 |
| NZ239516A (en) | 1994-04-27 |
| ATE133670T1 (de) | 1996-02-15 |
| IL99305A (en) | 1997-02-18 |
| SG48250A1 (en) | 1998-04-17 |
| ZA916738B (en) | 1992-04-29 |
| JPH04230684A (ja) | 1992-08-19 |
| HU912786D0 (en) | 1992-01-28 |
| NO913331D0 (no) | 1991-08-26 |
| FI914007A (fi) | 1992-02-28 |
| ES2082894T3 (es) | 1996-04-01 |
| EP0480155A3 (en) | 1992-04-29 |
| DK0480155T3 (da) | 1996-06-10 |
| IE72086B1 (en) | 1997-03-12 |
| CA2049850C (en) | 2002-03-05 |
| PT98773B (pt) | 1999-01-29 |
| KR920004387A (ko) | 1992-03-27 |
| YU144391A (sh) | 1995-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187768B (en) | Process for producing new piperidine derivatives | |
| EP0405425A2 (en) | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US20040171828A1 (en) | Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one | |
| CZ293863B6 (cs) | @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| CZ280569B6 (cs) | 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| CS100192A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives | |
| KR930000167B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI66611C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US5095019A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| IE904679A1 (en) | Aminopyridinylmethanols and Aminomethylpyridinamines and¹related compounds, a process for their preparation and their¹use as medicaments | |
| EP0475352B1 (en) | 3-(1H-Indazol-3-yl)-4-pyridinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| IE912851A1 (en) | 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPS62135461A (ja) | 新規２，２’−ビ−１ｈ−イミダゾ−ル類 | |
| CA1178960A (en) | Pyrimidone derivatives | |
| JPH1072439A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPH0739423B2 (ja) | ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000826 |