JPS5984878A - ベンズアミド，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ベンズアミド，その製造方法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS5984878A JPS5984878A JP58146765A JP14676583A JPS5984878A JP S5984878 A JPS5984878 A JP S5984878A JP 58146765 A JP58146765 A JP 58146765A JP 14676583 A JP14676583 A JP 14676583A JP S5984878 A JPS5984878 A JP S5984878A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、ヒスタミンＨ２レセゾター遮断活性を有す
るタレイドベンズアミド、チオウレイドベンズアミド、
シアノグアニノノペ／ズアミド及びニトロエテンジアミ
ノペンズアミド並びにこれらの塩、その製造方法、並び
にこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する
。
るタレイドベンズアミド、チオウレイドベンズアミド、
シアノグアニノノペ／ズアミド及びニトロエテンジアミ
ノペンズアミド並びにこれらの塩、その製造方法、並び
にこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する
。
フランス国公開特許出願２，４７１，３７６は、次の一
般式［，１）で表わされる化合物及びその薬剤的に許容
できる酸付加塩を記載し、特許を請求している。
般式［，１）で表わされる化合物及びその薬剤的に許容
できる酸付加塩を記載し、特許を請求している。
一般式（１）
式中、Ｒはジメチルアミノ基又は１゛−ピロリジニル基
：Ｂ１及びＲ２は水素又は炭素数１ないし３のアルキル
基；Ｒ３は水素、炭素数１ないし３のアルキル基（任意
的にシアノ基、炭素数１ないし３のアルコキシル基、フ
ェニル基又は５員若しくは６員の複素環式基で置換され
ていてもよい）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基
、炭素数２ないし５のアルケニル基（任意的に炭素数１
ないし３のアルコキシル基、フェニル基、又はフェノキ
シ基、で置換されていてもよい）、炭素数６ないし１ｏ
のアリール基（任意的に水酸基、ハロゲン、ニトロ基、
スルファモイル基、炭素数１ないし３のアルキル基、炭
素数１ないし３のアルコキシル基、炭素数１ないし３の
アルカノイル基、炭素数２ないし４のアルコキシカルブ
ニル基、炭素数２ないし４のジアルキルアミン基又は炭
素数１ないし３のアルカンスルホニル基の１つ若しくは
２つで置換されていてもよい）、又は５員若しくは６員
の複素環式基（任意的忙オキン基、ハ０ダン、炭素数１
ないし３のアルキル基若しくは炭素数１ないし３のアル
コキシ基で置換されていてもよい）；Ｘは酸素又はイオ
ウを示す。
：Ｂ１及びＲ２は水素又は炭素数１ないし３のアルキル
基；Ｒ３は水素、炭素数１ないし３のアルキル基（任意
的にシアノ基、炭素数１ないし３のアルコキシル基、フ
ェニル基又は５員若しくは６員の複素環式基で置換され
ていてもよい）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基
、炭素数２ないし５のアルケニル基（任意的に炭素数１
ないし３のアルコキシル基、フェニル基、又はフェノキ
シ基、で置換されていてもよい）、炭素数６ないし１ｏ
のアリール基（任意的に水酸基、ハロゲン、ニトロ基、
スルファモイル基、炭素数１ないし３のアルキル基、炭
素数１ないし３のアルコキシル基、炭素数１ないし３の
アルカノイル基、炭素数２ないし４のアルコキシカルブ
ニル基、炭素数２ないし４のジアルキルアミン基又は炭
素数１ないし３のアルカンスルホニル基の１つ若しくは
２つで置換されていてもよい）、又は５員若しくは６員
の複素環式基（任意的忙オキン基、ハ０ダン、炭素数１
ないし３のアルキル基若しくは炭素数１ないし３のアル
コキシ基で置換されていてもよい）；Ｘは酸素又はイオ
ウを示す。
上述の特許に記載された化合物のうち、一般式〔Ｉ〕に
おいてＲがジ゛メチルアミノ基 Ｒ１及ヒＲ２カ水素、
Ｒ３が４−スルファモイルフェニル基である化合物、す
なわち、Ｎ−（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン
−２−イル−メチルチオ）エチル）−４−スルファモイ
ルベンズアミドのシュウ酸塩は、ラットにおける胃酸分
泌阻害活性において２．５４ｍｙ／ｋｇのＥＤ５ｏｉ示
゛す。
おいてＲがジ゛メチルアミノ基 Ｒ１及ヒＲ２カ水素、
Ｒ３が４−スルファモイルフェニル基である化合物、す
なわち、Ｎ−（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン
−２−イル−メチルチオ）エチル）−４−スルファモイ
ルベンズアミドのシュウ酸塩は、ラットにおける胃酸分
泌阻害活性において２．５４ｍｙ／ｋｇのＥＤ５ｏｉ示
゛す。
上述したフランス国特許は、その一般式におイテ、ベン
ゼン環上にワレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基
、又はニトロエテンジアミノ基を有するベンズアミドを
包含しない。
ゼン環上にワレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基
、又はニトロエテンジアミノ基を有するベンズアミドを
包含しない。
ベンズアミド９の７・エニル猿のメタ位にウレイド基、
チオウレイド基、グアニジノ基、又はニトロエテンジア
ミノ基を有する新規なベンズアミドは、ヒスタミンＨ２
レセプターをよく遮断する作用があることが発見された
。
チオウレイド基、グアニジノ基、又はニトロエテンジア
ミノ基を有する新規なベンズアミドは、ヒスタミンＨ２
レセプターをよく遮断する作用があることが発見された
。
従って、この発明の目的の１つは、下記一般式（、Ｉ［
）で表わされるベンズアミドを提供することである。
）で表わされるベンズアミドを提供することである。
一般式（Ｉｆ）
１
式中、Ａは酸素原子、イオウ原子、＝Ｎ−ＣＮ基、又は
＝ＣＨ−Ｎ０□基、Ｒは炭素数１なムし６のアルキル基
（任意的にフェニル基、ピリジル基、又はピリジルー１
−オキシド基で置換されていてもよい）ｆｔ示し、また
これらの薬剤的に許容できる塩も一般式ＣＩ）に含まれ
る。
＝ＣＨ−Ｎ０□基、Ｒは炭素数１なムし６のアルキル基
（任意的にフェニル基、ピリジル基、又はピリジルー１
−オキシド基で置換されていてもよい）ｆｔ示し、また
これらの薬剤的に許容できる塩も一般式ＣＩ）に含まれ
る。
薬剤的に許容できる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、 ４．４’−メチレン−ビス−（３−
ヒドロキシ−２−ナフトニート）（以後ハモエートとい
う）、２−す７タレンスルホネート（以後ナゾシレート
という）、メタンスルホネート（以後メシレートという
）、ハラトルエンスルホネート（以後トシレートトいう
）等の、無機酸又は有機酸から銹導される無毒性塩が包
含される。
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、 ４．４’−メチレン−ビス−（３−
ヒドロキシ−２−ナフトニート）（以後ハモエートとい
う）、２−す７タレンスルホネート（以後ナゾシレート
という）、メタンスルホネート（以後メシレートという
）、ハラトルエンスルホネート（以後トシレートトいう
）等の、無機酸又は有機酸から銹導される無毒性塩が包
含される。
この発明のもう一つの目的は、前記一般式［１［］の化
合物の製造方法を提供することである◇この製造方法は
、式〔■〕で表わされる３−アミノ−Ｎ−（２−（５−
ジメチルアミノメチルフラン−２−イル−メチルチオ）
エチル〕ベンズアミドを一般式〔■〕で表わされる化合
物で、２０℃ないし沸点温度の有機溶媒中で処理するこ
とから成る。
合物の製造方法を提供することである◇この製造方法は
、式〔■〕で表わされる３−アミノ−Ｎ−（２−（５−
ジメチルアミノメチルフラン−２−イル−メチルチオ）
エチル〕ベンズアミドを一般式〔■〕で表わされる化合
物で、２０℃ないし沸点温度の有機溶媒中で処理するこ
とから成る。
式〔ｌ）
Ｈ２
一般式〔■〕
Ｙ＝Ｃ＝Ｚ
（ただし、式中、Ｙは２つのメチルチオ基、２は＝Ｎ−
ＣＮ基又は＝ＣＨ−ＮＯ２基を示すか、あるいはＹは酸
素原子又はイオウ原子、２はＮ−Ｒ基（Ｒの意味は一般
式（Ｉｆ’）と同じ）を示す）Ｙが２つのメチルチオ基
を示し、２がＮ −ＣＮ基又はＣＩ −Ｎｏ２基である
場合には、得られた生成物をＲ−ＮＨ２（Ｒの意味は一
般式［ＩＤと同じ）の一般式で示されるアミンで処理す
る。得られた生成物を任意的に薬剤的に許容できる塩に
変えることもできる。
ＣＮ基又は＝ＣＨ−ＮＯ２基を示すか、あるいはＹは酸
素原子又はイオウ原子、２はＮ−Ｒ基（Ｒの意味は一般
式（Ｉｆ’）と同じ）を示す）Ｙが２つのメチルチオ基
を示し、２がＮ −ＣＮ基又はＣＩ −Ｎｏ２基である
場合には、得られた生成物をＲ−ＮＨ２（Ｒの意味は一
般式［ＩＤと同じ）の一般式で示されるアミンで処理す
る。得られた生成物を任意的に薬剤的に許容できる塩に
変えることもできる。
メタノール、エタノール及びインゾロパノールのような
アルコールが好ましい反応溶媒であシ、エタノールが特
に好ましい。
アルコールが好ましい反応溶媒であシ、エタノールが特
に好ましい。
さらＫこの発明の目的は、上記式〔■〕で表わされる新
規な中間体、３−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジメチルア
ミノメチルフラン−２−イル−メチルチオ）エチル］ベ
ンズアミド及びその付加塩全提供することである。
規な中間体、３−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジメチルア
ミノメチルフラン−２−イル−メチルチオ）エチル］ベ
ンズアミド及びその付加塩全提供することである。
文献に記載されておらず、フランス国公告特許出願２，
４７１，３７６にも含まれていないこの化合物は、この
発明の方法にとって重要な中間体であるだけでなく、欧
州公告特許出願６９，６６４に記載されたアミドベンズ
アミドの製造においても有用である。
４７１，３７６にも含まれていないこの化合物は、この
発明の方法にとって重要な中間体であるだけでなく、欧
州公告特許出願６９，６６４に記載されたアミドベンズ
アミドの製造においても有用である。
実際、式〔■〕で表わされる新規なアミンから出発する
と、上述した欧州特許出願明細書に記載された全系列の
アミドベンズアミドを、カルデン酸又は硫酸の官能誘導
体との単純な反応によってつくることができるというこ
とが見出された。従って、それぞれの合成において適当
な中間体をつくることが不要になる。
と、上述した欧州特許出願明細書に記載された全系列の
アミドベンズアミドを、カルデン酸又は硫酸の官能誘導
体との単純な反応によってつくることができるというこ
とが見出された。従って、それぞれの合成において適当
な中間体をつくることが不要になる。
３−アミノ−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミンメチルフ
ラン−２−イル−メチルチオ）エテル〕ベンズアミドは
、式〔ｖ〕で表わされる、対応するニトロ化合物を１鉄
のような金属と塩酸との反応によって生じる発生期水素
全還元剤として用いて還元することにより得ることがで
きる。
ラン−２−イル−メチルチオ）エテル〕ベンズアミドは
、式〔ｖ〕で表わされる、対応するニトロ化合物を１鉄
のような金属と塩酸との反応によって生じる発生期水素
全還元剤として用いて還元することにより得ることがで
きる。
式〔■〕
Ｏ２
生成物は常法によって油状物質として分離することがで
きる。この油状物質は高温又は室温においてさえかなり
不安定であり、冷却保存すべきである。塩の形態にあれ
ば保存上問題はない。シュウ酸塩が特に好ましい。
きる。この油状物質は高温又は室温においてさえかなり
不安定であり、冷却保存すべきである。塩の形態にあれ
ば保存上問題はない。シュウ酸塩が特に好ましい。
とにかく、この反応によって得られる遊離塩基、３−ア
ミノ−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミンメチルフラン−
２−イル−メチルチオ）エチル〕ベンズアミドは、この
発明のベンズアミドに転化するのに十分純粋である。
ミノ−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミンメチルフラン−
２−イル−メチルチオ）エチル〕ベンズアミドは、この
発明のベンズアミドに転化するのに十分純粋である。
式〔ｖ〕で表わされる出発化合物、すなわち３−二トロ
ーＮ−（２−（５−ツメチル゛ｒミノメチルフラン−２
−イル−メチルチオ）エチル〕ベンズ°１ミドもまた新
規物質であり、上述のフランス国公告特許出願２，４７
１，３７６に記載された方法によって容易につくること
ができる。
ーＮ−（２−（５−ツメチル゛ｒミノメチルフラン−２
−イル−メチルチオ）エチル〕ベンズ°１ミドもまた新
規物質であり、上述のフランス国公告特許出願２，４７
１，３７６に記載された方法によって容易につくること
ができる。
一般式［Ｕ）で表わされるベンズアミド及びその薬剤的
に許容できる塩は、ヒスタミンＨ２レセプターの選択的
拮抗剤として働き、従っで潰瘍の治療に有用である。
に許容できる塩は、ヒスタミンＨ２レセプターの選択的
拮抗剤として働き、従っで潰瘍の治療に有用である。
この発明の物質の、Ｈ２型レセプターに対する選択的活
性は、分離したモルモットの回腸音用いた、ヒスタミン
によって誘起される収縮試験において、当型の活性がな
いことにより確認されている。
性は、分離したモルモットの回腸音用いた、ヒスタミン
によって誘起される収縮試験において、当型の活性がな
いことにより確認されている。
この発明の化合物の、胃のヒスタミンＩＩ しセータ
ーに対する拮抗活性は、ゴーシュとシュイルド（Ｂｒ、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、
１９５８＋１３ 、５４ ）の方ａｗブラックら（Ｎ
ａｔｕｒｅ １９７２゜２３６ 、３８５ ）に従って
修飾した方法による、アトロビン投与ラットにおける、
ヒスタミンによって誘起される過分泌（（対する拮抗作
用に基づく抗分泌活性の測定試験によって確かめられて
いる。この試験では、胃酸の過分泌ｋ １５ ｍｃｍｏ
Ｌ／ ｋｇ ／時間に相当する下位最大投４ｆｆｔのヒ
スタミンを静脈内注射することによって誘起し、胃酸の
分泌を、生理的溶液を動物の冑に一定速度で海流させる
ことによって測定した。
ーに対する拮抗活性は、ゴーシュとシュイルド（Ｂｒ、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、
１９５８＋１３ 、５４ ）の方ａｗブラックら（Ｎ
ａｔｕｒｅ １９７２゜２３６ 、３８５ ）に従って
修飾した方法による、アトロビン投与ラットにおける、
ヒスタミンによって誘起される過分泌（（対する拮抗作
用に基づく抗分泌活性の測定試験によって確かめられて
いる。この試験では、胃酸の過分泌ｋ １５ ｍｃｍｏ
Ｌ／ ｋｇ ／時間に相当する下位最大投４ｆｆｔのヒ
スタミンを静脈内注射することによって誘起し、胃酸の
分泌を、生理的溶液を動物の冑に一定速度で海流させる
ことによって測定した。
第１表には、５Ｒ５７９１４，５Ｒ５７９３４，５Ｒ５
７９７０及び５Ｒ５８０２８のコード番号で示されるこ
の発明の代表的な４つの化合物と、３つの対照化合物、
すなわち２−シアノ−１−メチル−３−［２−〔〔（５
−メチル−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エ
チル］グアニノン（以下、国際的な非独占的名称である
「シメチジン」という）、Ｎ−［２−（［５−［（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕−チオ〕エチル］、
、、Ｎ／−メチル−２−ニドＯ−１，１−エタンジアミ
ン（以下、国際的な非独占的名称である「ラニチジン」
という）及びＮ−［２−（５−ノメチルアミノメチルフ
ラン−２−イルメチルチオ）エチル〕４−スルファモイ
ルベンズアミド（これは上述のフランス国公告特許出願
２．４７１，３７６に記載されており、以下「化合物Ａ
」という）が掲載されている。それぞれの化合物につい
てヒスタミンによって誘起された胃酸過分泌の５０％を
抑制するのに必要な投与量（静脈注射による１回当りの
投与量ｋ ｍｃｍｏｔ／ ｋｇで表わしたもの）、すな
わち１Ｄ５ｏとシメチジン’ｉｉ、ｏ。
７９７０及び５Ｒ５８０２８のコード番号で示されるこ
の発明の代表的な４つの化合物と、３つの対照化合物、
すなわち２−シアノ−１−メチル−３−［２−〔〔（５
−メチル−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エ
チル］グアニノン（以下、国際的な非独占的名称である
「シメチジン」という）、Ｎ−［２−（［５−［（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕−チオ〕エチル］、
、、Ｎ／−メチル−２−ニドＯ−１，１−エタンジアミ
ン（以下、国際的な非独占的名称である「ラニチジン」
という）及びＮ−［２−（５−ノメチルアミノメチルフ
ラン−２−イルメチルチオ）エチル〕４−スルファモイ
ルベンズアミド（これは上述のフランス国公告特許出願
２．４７１，３７６に記載されており、以下「化合物Ａ
」という）が掲載されている。それぞれの化合物につい
てヒスタミンによって誘起された胃酸過分泌の５０％を
抑制するのに必要な投与量（静脈注射による１回当りの
投与量ｋ ｍｃｍｏｔ／ ｋｇで表わしたもの）、すな
わち１Ｄ５ｏとシメチジン’ｉｉ、ｏ。
とした相対能力が示されている。ＩＤ５ｏは、胃のＨ２
遮断作用の指標となる。
遮断作用の指標となる。
第 １ 表
シメチジン ０．９５ １．
００ラニチジン ０．２５
３．８０化合物Ａ ２．２６
０．４２ＳＲ５７９１４０，４５２，１１ ＳＲ５７９３４１，５３０，６２ ＳＲ５７９７００，５０１，９０ ＳＲ５８０２８Ａ Ｏ，２３４，１３この
表より、この発明の代表的な化合物は全て化合物Ａよシ
も活性でおり、シメチジンと同等又はこれより活性であ
シ、その中の１つはラニチジンと少なくとも同等に活性
であることがわかる。
００ラニチジン ０．２５
３．８０化合物Ａ ２．２６
０．４２ＳＲ５７９１４０，４５２，１１ ＳＲ５７９３４１，５３０，６２ ＳＲ５７９７００，５０１，９０ ＳＲ５８０２８Ａ Ｏ，２３４，１３この
表より、この発明の代表的な化合物は全て化合物Ａよシ
も活性でおり、シメチジンと同等又はこれより活性であ
シ、その中の１つはラニチジンと少なくとも同等に活性
であることがわかる。
この発明の化合物の抗分泌活性を、エマスらの方法（Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＋ １９６０ ＋
３９ ＋７７１）に従・い、胃病管を有するネコを用い
、過分泌剤として６４０ ｍｃｇ／ｋｇ／にの投与量の
ジマグリト（ｄｉｍａｐｒｉｔ ） ｆ用いて評価した
。この条件下において、ジマデリトの潅流の１時間前に
胃内投与された、この発明の代表的な化合物である５Ｒ
５７９１４は、ジマプリトによって誘起された過分泌を
投与量に応じて抑制した。その活性は、対照化合物とし
て用いられたシメチジンの活性と少なくとも同等であっ
た。
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＋ １９６０ ＋
３９ ＋７７１）に従・い、胃病管を有するネコを用い
、過分泌剤として６４０ ｍｃｇ／ｋｇ／にの投与量の
ジマグリト（ｄｉｍａｐｒｉｔ ） ｆ用いて評価した
。この条件下において、ジマデリトの潅流の１時間前に
胃内投与された、この発明の代表的な化合物である５Ｒ
５７９１４は、ジマプリトによって誘起された過分泌を
投与量に応じて抑制した。その活性は、対照化合物とし
て用いられたシメチジンの活性と少なくとも同等であっ
た。
この発明の化、合物は、わずかに毒性を有するだけであ
シ、薬として有用である。
シ、薬として有用である。
この発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、
静脈内、経皮、又は経肛投与のために、上述の一般式〔
■〕で表わされる有効成分全従来の医薬担体と混合した
ものであって、胃酸過分泌及び潰瘍疾病の治療のために
動物又はヒトに投与される。投与のための適当な形態と
して、錠剤、カプセル、粉、粒、溶液及び懸濁液のよう
な経口投与のための形態、舌下及び経頬投与のための形
態、皮下、筋肉内、又は静脈内注射に有用な非経口投与
のための形態、並びに経直腸的投与のための形ａｔ−挙
げることができる。
静脈内、経皮、又は経肛投与のために、上述の一般式〔
■〕で表わされる有効成分全従来の医薬担体と混合した
ものであって、胃酸過分泌及び潰瘍疾病の治療のために
動物又はヒトに投与される。投与のための適当な形態と
して、錠剤、カプセル、粉、粒、溶液及び懸濁液のよう
な経口投与のための形態、舌下及び経頬投与のための形
態、皮下、筋肉内、又は静脈内注射に有用な非経口投与
のための形態、並びに経直腸的投与のための形ａｔ−挙
げることができる。
所望の抗分泌効果を得るための有効成分の投与量は、体
重１ ｋｇ当９１日当りＯ，Ｉないし１００■である。
重１ ｋｇ当９１日当りＯ，Ｉないし１００■である。
１回の投与薬は、医薬担体との混合物として１０ないし
１ｏｏｏｖ、好ましくは５０ないし５００１ｖの有効成
分を含む。このような投与薬を１日に１回ないし４回投
与して胃酸過分泌及び潰瘍疾病を治療する。
１ｏｏｏｖ、好ましくは５０ないし５００１ｖの有効成
分を含む。このような投与薬を１日に１回ないし４回投
与して胃酸過分泌及び潰瘍疾病を治療する。
実施例１
ａ）３−＝トｃ＋−Ｎ−（：２−（５−ジメチルアミン
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミド １００ｍｇの塩化メチレンに１０．７ｇの２−（５−ジ
メチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチ
ルアミンと５．８６ｇの４−ツメチルアミノピリジンと
が溶けた溶液に、５０ｍ１の塩化メチレン中に９．５Ｉ
の３−二トロペンゾイルクロリドが溶けた溶液ｔ１−５
℃ないし０℃の温度下でかきまぜながら一滴ずつ加えた
。
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミド １００ｍｇの塩化メチレンに１０．７ｇの２−（５−ジ
メチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチ
ルアミンと５．８６ｇの４−ツメチルアミノピリジンと
が溶けた溶液に、５０ｍ１の塩化メチレン中に９．５Ｉ
の３−二トロペンゾイルクロリドが溶けた溶液ｔ１−５
℃ないし０℃の温度下でかきまぜながら一滴ずつ加えた
。
この反応混合物全売ず０℃で３０分間かきまぜ、次に２
時間室温でかきまぜた後、減圧下で蒸発させて乾燥した
。残渣ｔ−ｔｏｏｍｚのＮ塩酸で抽出し、この酸溶液（
ｉ−３Ｑｄの酢酸エテルで２回洗い、ＰＨを７．８に調
整した。この混合物を１０チのエタノールを含む酢酸エ
チルで抽出し、この有機溶液を無水硫酸ナトリワム上で
乾鋒し。
時間室温でかきまぜた後、減圧下で蒸発させて乾燥した
。残渣ｔ−ｔｏｏｍｚのＮ塩酸で抽出し、この酸溶液（
ｉ−３Ｑｄの酢酸エテルで２回洗い、ＰＨを７．８に調
整した。この混合物を１０チのエタノールを含む酢酸エ
チルで抽出し、この有機溶液を無水硫酸ナトリワム上で
乾鋒し。
蒸発させた。その結果、遊離塩基（１６，Ｆ）が薄黄色
の油状物質として得られた。
の油状物質として得られた。
このようにして得られた油状物質をイソプロノ？ノール
ニ溶かし、シュウ酸のイソグ０パノール溶液で処理した
。その結果、１７．８ｇの３−二トローＮ−（２−（５
−ジメチルアミノメチルフラン−２−１ルメチルテオ）
エチル〕ベンズアミド・シュウ酸塩１に点１４６−１４
８℃）が得られた。
ニ溶かし、シュウ酸のイソグ０パノール溶液で処理した
。その結果、１７．８ｇの３−二トローＮ−（２−（５
−ジメチルアミノメチルフラン−２−１ルメチルテオ）
エチル〕ベンズアミド・シュウ酸塩１に点１４６−１４
８℃）が得られた。
ｂ） ３−アミノ−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミン
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミド １３．９の３−二トローＮ−（：２−（５−ジメチルア
ミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベン
ズアミドと予め２Ｎの塩酸で洗われた８ｆ！の金属鉄と
が５０ｍの水と５０ｍＪのメタノールとの混合物中に懸
濁された懸濁液に、−が５になるまで濃塩酸ｆｊ：ｉ滴
ずつかきまぜながら加え、２時間還流加熱した。冷却後
沈殿をろ過し、メタノールで完全に洗った。このように
して得られた溶液を減圧下で蒸発させ、メタノールを除
去した。水溶液のｐｉ（１水酸化ナトリウムで１０に調
整し、生じた沈殿をエタノールで洗った後除去した。溶
液ｆ：１０％のエタノールを含む４ Ｑ 〃＋Ｊの酢酸
エチルで４回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
乾燥した。その結果、９ｇの３−アミノ−Ｎ−（２−（
５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
）エチル〕ベンズアミドが油状物質として得られた。
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミド １３．９の３−二トローＮ−（：２−（５−ジメチルア
ミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベン
ズアミドと予め２Ｎの塩酸で洗われた８ｆ！の金属鉄と
が５０ｍの水と５０ｍＪのメタノールとの混合物中に懸
濁された懸濁液に、−が５になるまで濃塩酸ｆｊ：ｉ滴
ずつかきまぜながら加え、２時間還流加熱した。冷却後
沈殿をろ過し、メタノールで完全に洗った。このように
して得られた溶液を減圧下で蒸発させ、メタノールを除
去した。水溶液のｐｉ（１水酸化ナトリウムで１０に調
整し、生じた沈殿をエタノールで洗った後除去した。溶
液ｆ：１０％のエタノールを含む４ Ｑ 〃＋Ｊの酢酸
エチルで４回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
乾燥した。その結果、９ｇの３−アミノ−Ｎ−（２−（
５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
）エチル〕ベンズアミドが油状物質として得られた。
このようにして得られた生成物をエタノールＫｉかし、
シーワ酸の９５チエタノール溶液で処理した。その結果
、１３ｇの３−アミノ−Ｎ−（２−（５−ツメチルアミ
ノメチル７ランー２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズ
アミド・シーウ酸塩（融点１１２−１１５℃）が得られ
た。
シーワ酸の９５チエタノール溶液で処理した。その結果
、１３ｇの３−アミノ−Ｎ−（２−（５−ツメチルアミ
ノメチル７ランー２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズ
アミド・シーウ酸塩（融点１１２−１１５℃）が得られ
た。
実施例
１０ｍ１の絶対エタノール中に２．３ｇのイソシアン酸
メチルが溶けた溶液に、５０ｍ１の絶対エタノール中に
６ｇの３−アミノ−Ｎ−［：２−（５−ジメチルアミノ
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミドが溶けた溶液を一滴ずつ加えた。次に混合物乞室温
で３０分間放置し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣？希塩酸で処理し、この水溶液を
１００ ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、明らかに塩基
性−になるまで濃水酸化す） ＩＪウムで処理した。こ
の混合物’１ｌＯ（Ｉｌの酢酸エチルで３回抽出し、有
機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発乾燥させ几。
メチルが溶けた溶液に、５０ｍ１の絶対エタノール中に
６ｇの３−アミノ−Ｎ−［：２−（５−ジメチルアミノ
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミドが溶けた溶液を一滴ずつ加えた。次に混合物乞室温
で３０分間放置し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣？希塩酸で処理し、この水溶液を
１００ ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、明らかに塩基
性−になるまで濃水酸化す） ＩＪウムで処理した。こ
の混合物’１ｌＯ（Ｉｌの酢酸エチルで３回抽出し、有
機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発乾燥させ几。
その結果、３−（３−メチルワレイド）−Ｎ−（２−（
５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
〕エチル゛〕ベンズアミドが油状物質として得られた。
５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
〕エチル゛〕ベンズアミドが油状物質として得られた。
これゲインデロノぞノールに溶かし、１．５ｇのシュウ
酸がイソゾロノやノール中に溶けた溶液で処理し、白色
固体を得几。
酸がイソゾロノやノール中に溶けた溶液で処理し、白色
固体を得几。
これを９５％エタノールから再結晶させると４、５．
ｇの３−（３−メチルワレイド）−Ｎ−（２−（５−ジ
メチルアミノメチｌレフラン−２−イルメチルチオ）エ
チル〕ベンズアミド・シュウ酸塩（融点１５６〜１５８
℃、二１−ド番号５Ｒ５７９３４Ａ ）が得られ友。
ｇの３−（３−メチルワレイド）−Ｎ−（２−（５−ジ
メチルアミノメチｌレフラン−２−イルメチルチオ）エ
チル〕ベンズアミド・シュウ酸塩（融点１５６〜１５８
℃、二１−ド番号５Ｒ５７９３４Ａ ）が得られ友。
同様に、１０ｇの３−アミノ−Ｎ−（：２−（５−ジメ
チルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル
〕ベンズアミドが５０ ｒｔｔｌのエタノールに溶け７
’Ｃ溶液と、９ｇのイソシアン酸フェニルとを反応させ
、酢酸エチルから再り吉晶させることによって、７．５
ｇの３−（３−）工＝ル’）レイ’ｌ’）−Ｎ−（２−
（５−シ）ｆルアミノメチルフラン−２−イルメチルチ
オ）−エチル〕ベンズアミド（融点１３３〜１３５℃、
コード番号５Ｒ５７９７２）が得られた。
チルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル
〕ベンズアミドが５０ ｒｔｔｌのエタノールに溶け７
’Ｃ溶液と、９ｇのイソシアン酸フェニルとを反応させ
、酢酸エチルから再り吉晶させることによって、７．５
ｇの３−（３−）工＝ル’）レイ’ｌ’）−Ｎ−（２−
（５−シ）ｆルアミノメチルフラン−２−イルメチルチ
オ）−エチル〕ベンズアミド（融点１３３〜１３５℃、
コード番号５Ｒ５７９７２）が得られた。
同様に、５Ｊの３−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジメチル
アミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベ
ンズアミドと１．４ｇのインチオシアン酸が６０ｍ１の
エタノールに溶けた溶液から出発して、粗３−（３−メ
チルチオワレイド）−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミノ
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミドを得、これを９５％エタノールから再結晶させて、
２．５ｇの純物質（融点１５５〜１５７℃、コード番号
５Ｒ５７９１４）’を得た。
アミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベ
ンズアミドと１．４ｇのインチオシアン酸が６０ｍ１の
エタノールに溶けた溶液から出発して、粗３−（３−メ
チルチオワレイド）−Ｎ−（２−（５−ジメチルアミノ
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミドを得、これを９５％エタノールから再結晶させて、
２．５ｇの純物質（融点１５５〜１５７℃、コード番号
５Ｒ５７９１４）’を得た。
実施例３
２０９の３−アミノ−Ｎ−Ｌ２−（５−ジメチルアミン
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミドと８．８Ｉのジ５メチルシアノジテオイミノカルゴ
ネートとが１５０ｍＡ！の絶対エタノールに溶けた混合
物’に３０分間還流加熱し、減圧下で濃縮し、得られた
粗油状物質をシリカカラムに注ぎ、クロロホルムとメタ
ノールの４：１混合物で溶出し次。がなり純粋な分画を
集め、減圧下で溶媒を蒸発させた。その結果、６．５９
の３−（３−シアノ−２−メチルインチオウレイド）−
Ｎ−（２−（５−＆メチルアミノメチルフランー２−イ
ルメチルチオ）エチル〕ベンズアミドが油状物質として
得られ、こｔＬ’ｆ−１０ｍｌの３３％メチルアミンエ
タノール溶液と混会した。このようにして得られた混合
物を室温で４８時間放置し、過剰のメチルアミンを減圧
下で除去した。その結果、５Ｉの油状物質が得られ、こ
れをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルムとエタノールの１＝１混合物で溶出した。
メチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベンズア
ミドと８．８Ｉのジ５メチルシアノジテオイミノカルゴ
ネートとが１５０ｍＡ！の絶対エタノールに溶けた混合
物’に３０分間還流加熱し、減圧下で濃縮し、得られた
粗油状物質をシリカカラムに注ぎ、クロロホルムとメタ
ノールの４：１混合物で溶出し次。がなり純粋な分画を
集め、減圧下で溶媒を蒸発させた。その結果、６．５９
の３−（３−シアノ−２−メチルインチオウレイド）−
Ｎ−（２−（５−＆メチルアミノメチルフランー２−イ
ルメチルチオ）エチル〕ベンズアミドが油状物質として
得られ、こｔＬ’ｆ−１０ｍｌの３３％メチルアミンエ
タノール溶液と混会した。このようにして得られた混合
物を室温で４８時間放置し、過剰のメチルアミンを減圧
下で除去した。その結果、５Ｉの油状物質が得られ、こ
れをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルムとエタノールの１＝１混合物で溶出した。
純粋な分画を集めて蒸発させ、残渣をインプロパツール
から２回晶出させた。その結果、２゜５ｇの３−（２−
シアノ−３−メチルグアニジノ）−Ｎ−（２−（５−ジ
メチルアミンメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチ
ル〕ベンズアミド（融点１４０〜１４２℃）が得られた
。
から２回晶出させた。その結果、２゜５ｇの３−（２−
シアノ−３−メチルグアニジノ）−Ｎ−（２−（５−ジ
メチルアミンメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチ
ル〕ベンズアミド（融点１４０〜１４２℃）が得られた
。
上述の操作に従い、０．０２ ｍｏｔの１．１−ビス−
メチルチオ−２−二トロエテンが５０ｍ１のエタノール
中に溶けた溶液と、０．０２ ｍａｔの３−アミノ−Ｎ
＝（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イル
メチルチオ）エチル〕ベンズアミドとを反応させること
によって６５％の収率で３−［Ｎ−（１−メチルチオ−
２−ニトロエチニル）アミノ）−Ｎ−（２−（５−ジメ
チルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル
〕ベンズアミドを得た。これを次にエタノールに溶かし
、３３チメテルアミンエタノール溶液で処理して実際上
純粋な油状の３−〔Ｎ−（１−１チル７ミ／−２−ニト
ロエチニル）アミノ）−Ｎ−（２−（５〜ジメチルアミ
ノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ヘンズ
アミドを得た。これを９５％エタノール中でシュク酸塩
に転化した。２００ＦＩ＋７のエタノールから晶出させ
ると、４３％の収率で純粋なシェワ酸塩（融点１７５〜
１７７℃）が得られた。
メチルチオ−２−二トロエテンが５０ｍ１のエタノール
中に溶けた溶液と、０．０２ ｍａｔの３−アミノ−Ｎ
＝（２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イル
メチルチオ）エチル〕ベンズアミドとを反応させること
によって６５％の収率で３−［Ｎ−（１−メチルチオ−
２−ニトロエチニル）アミノ）−Ｎ−（２−（５−ジメ
チルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル
〕ベンズアミドを得た。これを次にエタノールに溶かし
、３３チメテルアミンエタノール溶液で処理して実際上
純粋な油状の３−〔Ｎ−（１−１チル７ミ／−２−ニト
ロエチニル）アミノ）−Ｎ−（２−（５〜ジメチルアミ
ノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ヘンズ
アミドを得た。これを９５％エタノール中でシュク酸塩
に転化した。２００ＦＩ＋７のエタノールから晶出させ
ると、４３％の収率で純粋なシェワ酸塩（融点１７５〜
１７７℃）が得られた。
実施例
実施列２又は３に記載された生成物の１つを含み、次の
組成を有する錠剤をつくった。
組成を有する錠剤をつくった。
活性物質 １５０ｍ１／微結晶
セルロース ７５ダタルク
１５１ｎ９ポリビニルピロリド７
３０ダカ 析出シリＸ？Ｆ／２５ダ ステアリン酸マグネシウム ５ｍ９潤
滑剤を除く全ての成分を混合機で１５分間よくかきまぜ
、次に水を徐々に加えて混合物を結着した。これ’ｋ
１．２５ ｔａ！ｎのふるいにかけた。
セルロース ７５ダタルク
１５１ｎ９ポリビニルピロリド７
３０ダカ 析出シリＸ？Ｆ／２５ダ ステアリン酸マグネシウム ５ｍ９潤
滑剤を除く全ての成分を混合機で１５分間よくかきまぜ
、次に水を徐々に加えて混合物を結着した。これ’ｋ
１．２５ ｔａ！ｎのふるいにかけた。
これらの粒を、残留水分が比較的小さな程匿（約２％）
になるまで流動床乾燥機で乾燥させた。均一な物質に潤
滑剤を加え、圧縮して錠剤をつくった。錠剤の重さは３
００■であった。
になるまで流動床乾燥機で乾燥させた。均一な物質に潤
滑剤を加え、圧縮して錠剤をつくった。錠剤の重さは３
００■であった。
同様にして、２５０〜の活性物質を含む錠剤をつくった
・ 実施例５ 実施例２又は３に記載された化合物の１つを含み、次の
組成を有するカプセルをつくった◎活性物質
２００■コーンスターチ
９０■タルク
１０ｒＩＵ！活性物質及び賦形剤をよくかきまぜ、得
られた混合物を寸法１のゼラチンカプセルに導入した。
・ 実施例５ 実施例２又は３に記載された化合物の１つを含み、次の
組成を有するカプセルをつくった◎活性物質
２００■コーンスターチ
９０■タルク
１０ｒＩＵ！活性物質及び賦形剤をよくかきまぜ、得
られた混合物を寸法１のゼラチンカプセルに導入した。
カプセルの内容物は３００１１１！９であった。
出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦特許庁長官
若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 特願昭５８−１４６７６５号 ２、発明の名称 事件との関係 特許出願人 一すノフイ ４、代理人 氏名 （５８４７） 弁理士 鈴 江 武 彦
５、袖正痛令の日刊 昭和５８年１１月２９日 ６ 補正の対象 明細伯 ７、補正の内容 別紙の辿り 明細書の浄居（内容に変更なＬ） ＝７５
若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 特願昭５８−１４６７６５号 ２、発明の名称 事件との関係 特許出願人 一すノフイ ４、代理人 氏名 （５８４７） 弁理士 鈴 江 武 彦
５、袖正痛令の日刊 昭和５８年１１月２９日 ６ 補正の対象 明細伯 ７、補正の内容 別紙の辿り 明細書の浄居（内容に変更なＬ） ＝７５
Claims (8)
- （１） 一般式 （ただし式中、Ａは酸素原子、イオウ原子、Ｎ−ＣＮ基
、又は０Ｈ−Ｎｏ２基、Ｒは任意的にフェニル基、ピリ
ジル基、又はピリジル１−オキシド基で置換されること
がある炭素数１ないし６のアルキル基を表わす） で表わされるベンズアミド及びその薬剤的に許容できる
付加塩。 - （２）３−（３−メチルチオウレイド）−Ｎ−［２−（
５−ツメチルアミノメチル７ランー２−イにメチルチオ
）エチル〕ベンズアミド又はその薬剤的に許容できる酸
付加塩である特許請求の範囲第１項記載のベンズアミド
及びその薬剤的に許容できる付加塩。 - （３）式 （２ で表わされる３−アミノ〜、Ｎ −（２−（５−ジメチ
ルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）−エチル
〕ベンズアミドと、 弐 Ｙ＝Ｃ＝Ｚ （ただし式中Ｙは２つのメチルチオ基、２はＮ−ＣＮ又
はＣＨ−Ｎｏ２基を表わすか、あるいはＹは酸素原子又
はイオウ原子、２はＮ−Ｒ基（ただし、Ｒは任意的にフ
ェニル基、ピリジル基、又はピリジル１−オキシド基で
置換されることがある炭素数１ないし６のアルキル基を
表わす）と全有機溶媒中で２０℃ないし該溶媒の沸点の
温度下で反応させ、かつＹが２つのメチルチオ基であり
、２がＮ−ＣＮ基又はＣＨ−Ｎｏ２基である場合には反
応生成物をさらに弐Ｒ−ＮＨ２（ただし式中、Ｒは任意
的にフェニル基、ビリノル基、又はピリジル１−オキシ
ド基で置換されることがある炭素数１ないし６のアルキ
ル基を表わす）で表わされるアミンで処理し、さらに任
意的に生成物を薬剤的に許容できる酸付加塩に転化する
ことから成る、 一般式 （ただし式中、Ａは酸素原子、イオワ原子、Ｎ−ＣＮ基
、又はＣＨ−Ｎｏ２基、Ｒは任意的にフェニル基、ピリ
ジル基、又はピリジル１−オキシド基で置換されること
がある炭素数１ないし６のアルキル基を表わす）で示さ
れるベンズアミド及びその薬剤的に許容できる塩の製造
方法。 - （４）出発物質３−アミノ−Ｎ−（：２−（５−ジメチ
ルアミンメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕
ベンズアミド又はその塩は、鉄と塩酸との反応によ−っ
て生じる発生期の水素全還元剤として用いて３−ニトロ
−Ｎ−［２−（５−ジメチルアミンメチルフラン−２−
イルメチルチオ）エチル］ベンズアミドを還元すること
によってつくられる、特許請求の範囲第３項記載の方法
。 - （５）式 で表わされる３−アミノ−Ｎ−（２−（５−ツメチルア
ミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エチル〕ベン
ズアミド及びその酸付加塩。 - （６） 特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
物を有効成分として含む医薬組成物。 - （７）１回当りの投与単位が、医薬担体との混合物とし
て１ｏないし１０００１１１９の有効成分ケ含む特許請
求の範囲第６項記載の組成物。 - （８）１回当りの投与単位が、１００ないしｓ ｏ ｏ
ｍｙの有効成分を含む特許請求の範囲第７項記載の組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214125A FR2531706A1 (fr) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8214125 | 1982-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5984878A true JPS5984878A (ja) | 1984-05-16 |
Family
ID=9276870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58146765A Pending JPS5984878A (ja) | 1982-08-13 | 1983-08-12 | ベンズアミド，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4492711A (ja) |
| EP (1) | EP0101379B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5984878A (ja) |
| AT (1) | ATE20062T1 (ja) |
| DE (1) | DE3363760D1 (ja) |
| FR (1) | FR2531706A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196133B (it) * | 1984-06-06 | 1988-11-10 | Ausonia Farma Srl | Derivati furanici con attivita' antiulcera |
| CH679582A5 (ja) * | 1988-07-18 | 1992-03-13 | Glaxo Group Ltd | |
| AU2031692A (en) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Zyma S.A. | Arylalkylamine derivatives |
| WO2003073962A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Salviac Limited | An embolic protection system |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
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|---|---|---|---|---|
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| AU547405B2 (en) * | 1981-07-08 | 1985-10-17 | Sanofi | Amidobenzamides |
-
1982
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-
1983
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